药物组合物的制作方法
专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA(以下简称为HMG-CoA)还原酶抑制剂的药物组合物。
另外，本发明还涉及预防或治疗动脉硬化或黄瘤(特别是动脉硬化)的方法，包括将N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药理有效量同时给予或者间隔时间分别给予恒温动物(特别是人)。
背景技术：
随着饮食的欧美化和人口的高龄化等，粥样动脉硬化不断增加。粥样动脉硬化是心肌梗塞和脑梗塞、脑溢血等的主要原因，因此一直在寻求其有效的预防方法和治疗方法。作为引起粥样动脉硬化的危险因素，除高脂血(特别是高胆固醇血病)以外，还可以例举高血压、基于胰岛素抗性的糖代谢异常。另外，这些危险因素作为并发症(综合症X)发病的情况较多，认为病因相互关联〔Diabetes，第37卷，第1595页(1988年)〕。
为了预防或治疗粥样动脉硬化，迄今为止不断进行了抑制高脂血、高血压或胰岛素抗性等各种危险因素的尝试。但是，已知普伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂虽然能够改善高脂血，结果发挥粥样动脉硬化的抑制效果，但对于严重的高脂血或动脉硬化患者来说，单一药物的效果并不能说很充分〔Biochim.Biophys.Acta，第960卷，第294页(1988年)〕。因此，还需要更新型作用的药物和疗法。
另外，对于高脂血和动脉硬化，已知将2种以上具有降脂作用的药物联合用药是有效的〔The Washington Manual of MedicalTherapeutics，第29版，Department of Medicine，WashingtonUniversity School of Medicine(1998年)〕。另外，还指出了将新型作用机理的降脂药和现有药物联合用药的有效性〔Diabete&Metabolisme(Paris)，第21卷，第139页(1995年)〕。例如在WO97/16184号公报中具体公开了将2，6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙酰基〕氨基磺酸酯以及atorvastatin联合用药的药物组合物。
但是，哪种药物与HMG-CoA还原酶抑制剂组合真正有效，并且能够成为安全的降脂药或者动脉硬化的预防药或治疗药，依然存在很多不明之处。另外，由于有的药物毒性强〔例如，Drugs of the Future，第25卷，第171页(2000年)〕，认为回避其毒性在与其它药物的联合用药治疗方法中很重要，亦即，认为最重要的是选择哪种药物。
发明公开本发明人等鉴于预防和治疗动脉硬化的重要性，反复进行了各种研究，结果发现通过联合使用N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂，可以提高降脂作用、对于大动脉的动脉硬化的发展抑制效果、对于在四肢关节部位发病的黄瘤的发病抑制效果，而且毒性弱，因此作为动脉硬化或黄瘤(特别是动脉硬化)的预防药或治疗药(特别是治疗药)有用，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物(优选用于预防或治疗动脉硬化或者黄瘤的药物组合物)。
另外，本发明的另一目的在于提供一种预防或治疗动脉硬化或者黄瘤的方法，包括将N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药理有效量同时给予或者间隔时间分别给予恒温动物(特别是人)。
本发明的药物组合物的有效成分是N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂。
在本发明的药物组合物中，N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺是记载于WO97/12860号(EP0866059、USP6063806)的实施例4中具有下述结构式的化合物。 本发明药物组合物的有效成分之一HMG-CoA还原酶抑制剂本来作为高脂血的治疗剂使用，来源于微生物的天然物质、由其衍生的半合成物质以及全合成化合物均包括在内，例如可以是特开昭57-2240号(USP4346227)记载的(+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-〔(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-〔(S)-2-甲基丁酰氧基〕-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基〕庚酸(以下简称为普伐他汀，Pravastatin)、特开昭57-163374号(USP4231938)记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-〔2-〔(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基〕乙基〕-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯(以下简称为洛伐他汀，Lovastatin)、特开昭56-122375号(USP4444784)记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-〔2-〔(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基〕乙基〕-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯(以下简称为辛伐他汀，Simvastatin)、特表昭60-500015号(USP4739073)记载的(±)(3R*，5S*，6E)-7-〔3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为氟伐他汀，Fluvastatin)、特开平1-216974号(USP5006530)记载的(3R，5S，6E)-7-〔4-(4-氟苯基)-2，6-二(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基吡啶-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为Rivastatin)、特开平3-58967号(USP5273995)记载的(3R，5S)-7-〔2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-基〕-3，5-二羟基庚酸(以下简称为Atorvastatin)、特开平1-279866号(USP5854259和USP5856336)记载的(E)-3，5-二羟基-7-〔4’-(4”-氟苯基)-2’-环丙基-喹啉-3’-基〕-6-庚烯酸(以下简称为Pitavastatin)、或者特开平5-178841号(USP5260440)记载的(+)-(3R，5S)-7-〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基〕-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸(以下简称为Rosuvastatin)等他汀(statin)化合物。另外，本发明药物组合物的有效成分HMG-CoA还原酶抑制剂也包括记载了上述HMG-CoA还原酶抑制剂的公报中公开的其它HMG-CoA还原酶抑制剂。
作为这种HMG-CoA还原酶抑制剂，优选普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，更优选普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，更优选普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin，进一步优选普伐他汀或Atorvastatin，特别优选普伐他汀。
以下是HMG-CoA还原酶抑制剂的代表性物质的平面结构式。
辛伐他汀 氟伐他汀 Rivastatin Atorvastatin Rosuvastatin Pitava statin本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或HMG-CoA还原酶抑制剂可以根据需要按照常规方法制成盐。例如，可以通过在溶剂中(例如可以是醚类、酯类或醇类，优选醚类)，与相应的酸在室温下处理5分钟至30分钟，过滤收集析出的晶体，或者在减压条件下蒸馏除去溶剂得到。作为这种盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐等羧酸盐；或者谷氨酸盐或天冬氨酸盐等氨基酸盐。
另外，本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或HMG-CoA还原酶抑制剂可以根据需要按照常规方法与碱进行处理，从而分别制成相应的可药用盐。例如，可以通过在溶剂中(例如可以是醚类、酯类或醇类，优选醚类)，与相应的碱在室温下处理5分钟至30分钟，过滤收集析出的晶体，或者在减压条件下蒸馏除去溶剂得到。作为这种盐，例如可以是钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐等无机盐，叔辛胺盐、二苯甲胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苯甲基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苯甲基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等胺盐等有机盐，优选碱金属盐(特别是钠盐或钙盐)。
另外，本发明药物组合物的有效成分HMG-CoA还原酶抑制剂中，普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin或Pitavastatin包括其内酯闭环体或其可药用盐(优选钠盐或钙盐等)。
本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂存在各种几何异构体，或者在含有手性碳的场合存在立体异构体，各种异构体或者这些异构体的混合物均包括在本发明中。
本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂可以作为各种水合物存在，各种水合物或者这些水合物的混合物均包括在本发明中。
在本发明中，“同时”给药只要是能够在几乎相同的时间给药的给药形态即可，并没有特别的限定，优选作为单一的组合物给药。
在本发明中，“间隔时间分别”给药只要是能够在不同的时间分别给药的给药形态即可，并没有特别的限定，例如首先给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐，接着在确定的时间后给予HMG-CoA还原酶抑制剂，或者首先给予HMG-CoA还原酶抑制剂，接着在确定的时间后给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐。
在本发明的药物组合物中，优选例如下述药物组合物，(1)HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin的药物组合物，(2)HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin的药物组合物，(3)HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin的药物组合物，(4)HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀或Atorvastatin的药物组合物，(5)HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀的药物组合物，(6)HMG-CoA还原酶抑制剂为Atorvastatin的药物组合物，更优选例如下述药物组合物，(7)用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，(8)如(7)所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，(9)如(7)所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，(10)如(7)所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin，
(11)如(7)所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀或Atorvastatin，特别优选例如下述药物组合物，(12)如(7)所述的药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及Atorvastatin，(13)如(7)所述的药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及普伐他汀。
发明效果本发明的用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，对于大动脉的动脉硬化，具有优良的发展抑制效果，对于在四肢关节部位发病的黄瘤，具有优良的发病抑制效果，且毒性弱，因此作为针对恒温动物(特别是人)的动脉硬化或黄瘤(特别是动脉硬化)的预防药或治疗药(特别是治疗药)有用。
工业实用性本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐可以按照W097/12860(EP0866059、USP6063806)记载的方法容易地制备。
另外，本发明药物组合物的有效成分HMG-CoA还原酶抑制剂可以按照特开昭57-2240号(USP4346227)、特开昭57-163374号(USP4231938)、特开昭56-122375号(USP4444784)、特表昭60-500015号(USP4739073)、特开平1-216974号(USP5006530)、特开平3-58967号(USP5273995)、特开平1-279866号(USP5854259和USP5856336)或特开平5-178841号(USP5260440)记载的方法容易地制备。
本发明的用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，具有优良的降脂作用，另外，对于大动脉的动脉硬化，具有优良的发展抑制效果，对于在四肢关节部位发病的黄瘤，具有优良的发病抑制效果，且毒性弱，因此作为动脉硬化或黄瘤(特别是动脉硬化)的预防药或治疗药(特别是治疗药)有用。另外，本发明的N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂组合使用，与分别单独给药的场合相比，显示优良的效果。
本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂可以分别单独配制成各自的单位给药形态，或者混合在物理上配制成1个单位给药形态。
使用本发明的药物组合物作为上述疾病的预防药或治疗药时，可以将本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂两者本身，或者与适当的药理学上允许的赋形剂、稀释剂等混合，作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服给药，或者作为注射剂或栓剂等非口服给药。
这些制剂可以使用赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；茁酶多糖等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等无机赋形剂)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶态二氧化硅；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物)、崩解剂(例如低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学修饰的淀粉、纤维素类)、乳化剂(例如膨润土、蜂胶等胶态粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；月桂基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢醋酸；以及山梨酸)、矫味剂(例如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等)、稀释剂等添加剂，按照众所周知的方法制备。
本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的给药量和给药比例可以根据各药物的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件改变。
其给药量根据症状、年龄等不同，对于成人可以1日1次至6次，根据症状同时或间隔时间分别给药，口服给药时，分别为每次下限0.1mg(优选0.5mg)、上限1000mg(优选500mg)，非口服给药时，分别为每次下限0.01mg(优选0.05mg)、上限100mg(优选50mg)。
另外，HMG-CoA还原酶抑制剂与作为本来的用途---抗高脂血剂的用量相比，本发明中预防或治疗动脉硬化的用途的场合，其用量可以降低，另外，由于与N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐联用产生的优良效果，给药量可以进一步降低。
另外，本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐与HMG-CoA还原酶抑制剂的给药量比例也可以大幅度改变，例如N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐与HMG-CoA还原酶抑制剂的给药量比例，按重量比计，可以在1∶500至500∶1的范围内，优选1∶100至100∶1，更优选1∶10至10∶1，最优选1∶5至5∶1。
特别是N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐与普伐他汀的给药量比例，按重量比计，优选为1∶2.5至2.5∶1，N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐与Atorvastatin的给药量比例，按重量比计，优选为1∶2.5至5∶1。
发明的最佳实施方式以下，例举实施例和制剂例更详细地说明本发明，但是本发明的范围并不限于此。
实施例1降脂作用实验使用11周龄的雄性F1b仓鼠。动物在金属笼中饲养，使之自由摄取含有0.05％胆固醇和10％椰子油的饲料以及水。药物作为5％阿拉伯胶溶液中的悬浊液，1日1次，口服给药7天。最终给药后断食17小时，在麻醉下采集血液。采用酶法测定血清脂质。结果如表1所示。另外，表中VLDL表示极低密度脂蛋白，LDL表示低密度脂蛋白，HDL表示高密度脂蛋白，化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐。表1胆固醇浓度 致动脉粥样化TC VLDL+LDL HDL 指数对照 253.0189.4 63.6 3.0普伐他汀(3mg/kg) 244.0170.6 73.3 2.3化合物A(30mg/kg) 170.9109.0 62.0 1.8化合物A+普伐他汀 151.186.9 64.2 1.4(30mg/kg)+(3mg/kg)普伐他汀的单独给药组以及N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐的单独给药组分别使血清总胆固醇以及血清VLDL+LDL胆固醇降低，但将两种药物联用，其效果进一步提高。另外，对于发展成动脉硬化的难易程度的指标---致动脉粥样化指数(VLDL+LDL胆固醇/HDL胆固醇)，普伐他汀的单独给药组以及N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐的单独给药组也分别使该值降低，但将两种药物联用，其效果进一步提高。
实施例2对于高胆固醇饲料负荷兔的动脉硬化病变发展的作用用含有0.5％胆固醇、3％花生油和3％椰子油的饲料(RC-4，Oriental酵母工业株式会社，日本)饲养体重1.0～1.5kg的雄性新西兰白兔(北山Labes株式会社，日本)合计10周。限制饲料的摄取，给予的饲料量每1只在最初的2周为40g，接着的4周为50g，最后4周为60g。负荷开始2周后，进行外科手术，在右大腿部的隐动脉至横隔膜附近插入灭菌的尼龙丝，在右大腿动脉至腹部大动脉引起慢性内皮损伤。尼龙丝在试验期间的8周内处于固定、保持在插入位置的状态。在高胆固醇饲料负荷2周后以总胆固醇值为基础将动物分组。在上述手术后，将HMG-CoA还原酶抑制剂以及ACAT抑制剂分别单独给药或者联合给药8周。
(i)动脉硬化病变面积为了进行形态学解析，用连接在计算机上的数码相机(商标名Coolpix 900，Canon株式会社)对实施了手术的右大腿动脉进行摄影。使用Photo-retouch软件(商标名Adobe Photoshop 5.0，AdobeSystems公司)以及NIH Imaging软件(产品名Scionimage 1.61cMacOs，Scion公司)计算动脉硬化病变面积相对于大动脉内腔表面积的比例，评价大动脉的动脉硬化程度。
(ii)细胞外脂质静脉注射戊巴比妥钠(25mg/kg)将兔麻醉，在100mmHg的一定压力下使用生理盐水灌流。灌流后，将大动脉摘除，进行摄影。对于右大腿动脉，进行大动脉横断切片的病变解析。用Met hanol Carnoy固定液将右大腿动脉固定至少24小时以上。将检体用石蜡包埋后，制作各5μm的切片。对于1个检体，以80μm的间隔在4个部位切断，对于每个断面，各制作5张连续切片。使用各连续切片内的1张，进行Elastica-Masson染色。使用连接在Leica制显微镜上的数码相机(产品名Fujix CCD camera system HC-2500，富士写真Film株式会社)，以2.5倍率对各切片进行摄影。为了研究病变部位的质的变化，使用Adobe Photoshop 5.0，对各构成成分的面积进行提取。进行了Elastica-Masson染色的切片中，将染成淡绿色的区域定义为细胞外基质(ECM)，将白色区域的细胞外空泡或空隙定义为细胞外脂质(ECD)。使用Adobe Photoshop 5.0和Scion image 1.61c MacOs，测定各切片的病变部位中的白色区域面积，计算出平均值。
结果如表2所示。表中的化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐。
表2动脉硬化病变面积 细胞外脂质(mm2)率(％)对照 57.4 15.5普伐他汀(10mg/kg)58.3 16.6化合物A(5mg/kg) 45.8 10.7化合物A+普伐他汀 40.9 3.0(5mg/kg)+(10mg/kg)由上述结果可以确认化合物A一种药物能够减少大腿动脉的动脉硬化病变面积和细胞外脂质，而普伐他汀一种药物没有作用，通过联合给予两种药物，其作用协同增强。
制剂例1片剂将普伐他汀钠盐(10.0mg)、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐(30.0mg)、乳糖(408.0mg)、玉米淀粉(50.0mg)和硬脂酸镁(2.0mg)混合，用压片机压片，制成1片500mg的片剂。该片剂根据需要可以实施包衣(优选糖衣)。
权利要求
1.一种药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivas tat in、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
3.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
4.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin。
5.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀或Atorvastatin。
6.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀。
7.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为Atorvastatin。
8.一种药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
10.如权利要求8所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
11.如权利要求8所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin。
12.如权利要求8所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀或Atorvastatin。
13.如权利要求8所述的药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及Atorvastatin。
14.如权利要求8所述的药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及普伐他汀。
全文摘要
本发明涉及用于同时给予或者间隔时间分别给予N－(1－辛基－5－羧甲基－4，6－二甲基二氢吲哚－7－基)－2，2－二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG－CoA还原酶抑制剂的药物组合物。
文档编号A61K31/505GK1473042SQ01818472
公开日2004年2月4日 申请日期2001年8月29日 优先权日2000年9月1日
发明者古滨孝文, 稻叶寿守, 守 申请人:三共株式会社
技术领域：
本发明涉及用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA(以下简称为HMG-CoA)还原酶抑制剂的药物组合物。
另外，本发明还涉及预防或治疗动脉硬化或黄瘤(特别是动脉硬化)的方法，包括将N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药理有效量同时给予或者间隔时间分别给予恒温动物(特别是人)。
背景技术：
随着饮食的欧美化和人口的高龄化等，粥样动脉硬化不断增加。粥样动脉硬化是心肌梗塞和脑梗塞、脑溢血等的主要原因，因此一直在寻求其有效的预防方法和治疗方法。作为引起粥样动脉硬化的危险因素，除高脂血(特别是高胆固醇血病)以外，还可以例举高血压、基于胰岛素抗性的糖代谢异常。另外，这些危险因素作为并发症(综合症X)发病的情况较多，认为病因相互关联〔Diabetes，第37卷，第1595页(1988年)〕。
为了预防或治疗粥样动脉硬化，迄今为止不断进行了抑制高脂血、高血压或胰岛素抗性等各种危险因素的尝试。但是，已知普伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂虽然能够改善高脂血，结果发挥粥样动脉硬化的抑制效果，但对于严重的高脂血或动脉硬化患者来说，单一药物的效果并不能说很充分〔Biochim.Biophys.Acta，第960卷，第294页(1988年)〕。因此，还需要更新型作用的药物和疗法。
另外，对于高脂血和动脉硬化，已知将2种以上具有降脂作用的药物联合用药是有效的〔The Washington Manual of MedicalTherapeutics，第29版，Department of Medicine，WashingtonUniversity School of Medicine(1998年)〕。另外，还指出了将新型作用机理的降脂药和现有药物联合用药的有效性〔Diabete&Metabolisme(Paris)，第21卷，第139页(1995年)〕。例如在WO97/16184号公报中具体公开了将2，6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙酰基〕氨基磺酸酯以及atorvastatin联合用药的药物组合物。
但是，哪种药物与HMG-CoA还原酶抑制剂组合真正有效，并且能够成为安全的降脂药或者动脉硬化的预防药或治疗药，依然存在很多不明之处。另外，由于有的药物毒性强〔例如，Drugs of the Future，第25卷，第171页(2000年)〕，认为回避其毒性在与其它药物的联合用药治疗方法中很重要，亦即，认为最重要的是选择哪种药物。
发明公开本发明人等鉴于预防和治疗动脉硬化的重要性，反复进行了各种研究，结果发现通过联合使用N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂，可以提高降脂作用、对于大动脉的动脉硬化的发展抑制效果、对于在四肢关节部位发病的黄瘤的发病抑制效果，而且毒性弱，因此作为动脉硬化或黄瘤(特别是动脉硬化)的预防药或治疗药(特别是治疗药)有用，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物(优选用于预防或治疗动脉硬化或者黄瘤的药物组合物)。
另外，本发明的另一目的在于提供一种预防或治疗动脉硬化或者黄瘤的方法，包括将N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药理有效量同时给予或者间隔时间分别给予恒温动物(特别是人)。
本发明的药物组合物的有效成分是N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂。
在本发明的药物组合物中，N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺是记载于WO97/12860号(EP0866059、USP6063806)的实施例4中具有下述结构式的化合物。 本发明药物组合物的有效成分之一HMG-CoA还原酶抑制剂本来作为高脂血的治疗剂使用，来源于微生物的天然物质、由其衍生的半合成物质以及全合成化合物均包括在内，例如可以是特开昭57-2240号(USP4346227)记载的(+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-〔(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-〔(S)-2-甲基丁酰氧基〕-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基〕庚酸(以下简称为普伐他汀，Pravastatin)、特开昭57-163374号(USP4231938)记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-〔2-〔(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基〕乙基〕-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯(以下简称为洛伐他汀，Lovastatin)、特开昭56-122375号(USP4444784)记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-〔2-〔(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基〕乙基〕-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯(以下简称为辛伐他汀，Simvastatin)、特表昭60-500015号(USP4739073)记载的(±)(3R*，5S*，6E)-7-〔3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为氟伐他汀，Fluvastatin)、特开平1-216974号(USP5006530)记载的(3R，5S，6E)-7-〔4-(4-氟苯基)-2，6-二(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基吡啶-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为Rivastatin)、特开平3-58967号(USP5273995)记载的(3R，5S)-7-〔2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-基〕-3，5-二羟基庚酸(以下简称为Atorvastatin)、特开平1-279866号(USP5854259和USP5856336)记载的(E)-3，5-二羟基-7-〔4’-(4”-氟苯基)-2’-环丙基-喹啉-3’-基〕-6-庚烯酸(以下简称为Pitavastatin)、或者特开平5-178841号(USP5260440)记载的(+)-(3R，5S)-7-〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基〕-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸(以下简称为Rosuvastatin)等他汀(statin)化合物。另外，本发明药物组合物的有效成分HMG-CoA还原酶抑制剂也包括记载了上述HMG-CoA还原酶抑制剂的公报中公开的其它HMG-CoA还原酶抑制剂。
作为这种HMG-CoA还原酶抑制剂，优选普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，更优选普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，更优选普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin，进一步优选普伐他汀或Atorvastatin，特别优选普伐他汀。
以下是HMG-CoA还原酶抑制剂的代表性物质的平面结构式。
辛伐他汀 氟伐他汀 Rivastatin Atorvastatin Rosuvastatin Pitava statin本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或HMG-CoA还原酶抑制剂可以根据需要按照常规方法制成盐。例如，可以通过在溶剂中(例如可以是醚类、酯类或醇类，优选醚类)，与相应的酸在室温下处理5分钟至30分钟，过滤收集析出的晶体，或者在减压条件下蒸馏除去溶剂得到。作为这种盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐等羧酸盐；或者谷氨酸盐或天冬氨酸盐等氨基酸盐。
另外，本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或HMG-CoA还原酶抑制剂可以根据需要按照常规方法与碱进行处理，从而分别制成相应的可药用盐。例如，可以通过在溶剂中(例如可以是醚类、酯类或醇类，优选醚类)，与相应的碱在室温下处理5分钟至30分钟，过滤收集析出的晶体，或者在减压条件下蒸馏除去溶剂得到。作为这种盐，例如可以是钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐等无机盐，叔辛胺盐、二苯甲胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苯甲基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苯甲基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等胺盐等有机盐，优选碱金属盐(特别是钠盐或钙盐)。
另外，本发明药物组合物的有效成分HMG-CoA还原酶抑制剂中，普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin或Pitavastatin包括其内酯闭环体或其可药用盐(优选钠盐或钙盐等)。
本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂存在各种几何异构体，或者在含有手性碳的场合存在立体异构体，各种异构体或者这些异构体的混合物均包括在本发明中。
本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂可以作为各种水合物存在，各种水合物或者这些水合物的混合物均包括在本发明中。
在本发明中，“同时”给药只要是能够在几乎相同的时间给药的给药形态即可，并没有特别的限定，优选作为单一的组合物给药。
在本发明中，“间隔时间分别”给药只要是能够在不同的时间分别给药的给药形态即可，并没有特别的限定，例如首先给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐，接着在确定的时间后给予HMG-CoA还原酶抑制剂，或者首先给予HMG-CoA还原酶抑制剂，接着在确定的时间后给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐。
在本发明的药物组合物中，优选例如下述药物组合物，(1)HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin的药物组合物，(2)HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin的药物组合物，(3)HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin的药物组合物，(4)HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀或Atorvastatin的药物组合物，(5)HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀的药物组合物，(6)HMG-CoA还原酶抑制剂为Atorvastatin的药物组合物，更优选例如下述药物组合物，(7)用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，(8)如(7)所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，(9)如(7)所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，(10)如(7)所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin，
(11)如(7)所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀或Atorvastatin，特别优选例如下述药物组合物，(12)如(7)所述的药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及Atorvastatin，(13)如(7)所述的药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及普伐他汀。
发明效果本发明的用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，对于大动脉的动脉硬化，具有优良的发展抑制效果，对于在四肢关节部位发病的黄瘤，具有优良的发病抑制效果，且毒性弱，因此作为针对恒温动物(特别是人)的动脉硬化或黄瘤(特别是动脉硬化)的预防药或治疗药(特别是治疗药)有用。
工业实用性本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐可以按照W097/12860(EP0866059、USP6063806)记载的方法容易地制备。
另外，本发明药物组合物的有效成分HMG-CoA还原酶抑制剂可以按照特开昭57-2240号(USP4346227)、特开昭57-163374号(USP4231938)、特开昭56-122375号(USP4444784)、特表昭60-500015号(USP4739073)、特开平1-216974号(USP5006530)、特开平3-58967号(USP5273995)、特开平1-279866号(USP5854259和USP5856336)或特开平5-178841号(USP5260440)记载的方法容易地制备。
本发明的用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，具有优良的降脂作用，另外，对于大动脉的动脉硬化，具有优良的发展抑制效果，对于在四肢关节部位发病的黄瘤，具有优良的发病抑制效果，且毒性弱，因此作为动脉硬化或黄瘤(特别是动脉硬化)的预防药或治疗药(特别是治疗药)有用。另外，本发明的N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂组合使用，与分别单独给药的场合相比，显示优良的效果。
本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂可以分别单独配制成各自的单位给药形态，或者混合在物理上配制成1个单位给药形态。
使用本发明的药物组合物作为上述疾病的预防药或治疗药时，可以将本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂两者本身，或者与适当的药理学上允许的赋形剂、稀释剂等混合，作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服给药，或者作为注射剂或栓剂等非口服给药。
这些制剂可以使用赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；茁酶多糖等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等无机赋形剂)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶态二氧化硅；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物)、崩解剂(例如低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学修饰的淀粉、纤维素类)、乳化剂(例如膨润土、蜂胶等胶态粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；月桂基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢醋酸；以及山梨酸)、矫味剂(例如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等)、稀释剂等添加剂，按照众所周知的方法制备。
本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂的给药量和给药比例可以根据各药物的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件改变。
其给药量根据症状、年龄等不同，对于成人可以1日1次至6次，根据症状同时或间隔时间分别给药，口服给药时，分别为每次下限0.1mg(优选0.5mg)、上限1000mg(优选500mg)，非口服给药时，分别为每次下限0.01mg(优选0.05mg)、上限100mg(优选50mg)。
另外，HMG-CoA还原酶抑制剂与作为本来的用途---抗高脂血剂的用量相比，本发明中预防或治疗动脉硬化的用途的场合，其用量可以降低，另外，由于与N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐联用产生的优良效果，给药量可以进一步降低。
另外，本发明药物组合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐与HMG-CoA还原酶抑制剂的给药量比例也可以大幅度改变，例如N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐与HMG-CoA还原酶抑制剂的给药量比例，按重量比计，可以在1∶500至500∶1的范围内，优选1∶100至100∶1，更优选1∶10至10∶1，最优选1∶5至5∶1。
特别是N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐与普伐他汀的给药量比例，按重量比计，优选为1∶2.5至2.5∶1，N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐与Atorvastatin的给药量比例，按重量比计，优选为1∶2.5至5∶1。
发明的最佳实施方式以下，例举实施例和制剂例更详细地说明本发明，但是本发明的范围并不限于此。
实施例1降脂作用实验使用11周龄的雄性F1b仓鼠。动物在金属笼中饲养，使之自由摄取含有0.05％胆固醇和10％椰子油的饲料以及水。药物作为5％阿拉伯胶溶液中的悬浊液，1日1次，口服给药7天。最终给药后断食17小时，在麻醉下采集血液。采用酶法测定血清脂质。结果如表1所示。另外，表中VLDL表示极低密度脂蛋白，LDL表示低密度脂蛋白，HDL表示高密度脂蛋白，化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐。表1胆固醇浓度 致动脉粥样化TC VLDL+LDL HDL 指数对照 253.0189.4 63.6 3.0普伐他汀(3mg/kg) 244.0170.6 73.3 2.3化合物A(30mg/kg) 170.9109.0 62.0 1.8化合物A+普伐他汀 151.186.9 64.2 1.4(30mg/kg)+(3mg/kg)普伐他汀的单独给药组以及N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐的单独给药组分别使血清总胆固醇以及血清VLDL+LDL胆固醇降低，但将两种药物联用，其效果进一步提高。另外，对于发展成动脉硬化的难易程度的指标---致动脉粥样化指数(VLDL+LDL胆固醇/HDL胆固醇)，普伐他汀的单独给药组以及N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐的单独给药组也分别使该值降低，但将两种药物联用，其效果进一步提高。
实施例2对于高胆固醇饲料负荷兔的动脉硬化病变发展的作用用含有0.5％胆固醇、3％花生油和3％椰子油的饲料(RC-4，Oriental酵母工业株式会社，日本)饲养体重1.0～1.5kg的雄性新西兰白兔(北山Labes株式会社，日本)合计10周。限制饲料的摄取，给予的饲料量每1只在最初的2周为40g，接着的4周为50g，最后4周为60g。负荷开始2周后，进行外科手术，在右大腿部的隐动脉至横隔膜附近插入灭菌的尼龙丝，在右大腿动脉至腹部大动脉引起慢性内皮损伤。尼龙丝在试验期间的8周内处于固定、保持在插入位置的状态。在高胆固醇饲料负荷2周后以总胆固醇值为基础将动物分组。在上述手术后，将HMG-CoA还原酶抑制剂以及ACAT抑制剂分别单独给药或者联合给药8周。
(i)动脉硬化病变面积为了进行形态学解析，用连接在计算机上的数码相机(商标名Coolpix 900，Canon株式会社)对实施了手术的右大腿动脉进行摄影。使用Photo-retouch软件(商标名Adobe Photoshop 5.0，AdobeSystems公司)以及NIH Imaging软件(产品名Scionimage 1.61cMacOs，Scion公司)计算动脉硬化病变面积相对于大动脉内腔表面积的比例，评价大动脉的动脉硬化程度。
(ii)细胞外脂质静脉注射戊巴比妥钠(25mg/kg)将兔麻醉，在100mmHg的一定压力下使用生理盐水灌流。灌流后，将大动脉摘除，进行摄影。对于右大腿动脉，进行大动脉横断切片的病变解析。用Met hanol Carnoy固定液将右大腿动脉固定至少24小时以上。将检体用石蜡包埋后，制作各5μm的切片。对于1个检体，以80μm的间隔在4个部位切断，对于每个断面，各制作5张连续切片。使用各连续切片内的1张，进行Elastica-Masson染色。使用连接在Leica制显微镜上的数码相机(产品名Fujix CCD camera system HC-2500，富士写真Film株式会社)，以2.5倍率对各切片进行摄影。为了研究病变部位的质的变化，使用Adobe Photoshop 5.0，对各构成成分的面积进行提取。进行了Elastica-Masson染色的切片中，将染成淡绿色的区域定义为细胞外基质(ECM)，将白色区域的细胞外空泡或空隙定义为细胞外脂质(ECD)。使用Adobe Photoshop 5.0和Scion image 1.61c MacOs，测定各切片的病变部位中的白色区域面积，计算出平均值。
结果如表2所示。表中的化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐。
表2动脉硬化病变面积 细胞外脂质(mm2)率(％)对照 57.4 15.5普伐他汀(10mg/kg)58.3 16.6化合物A(5mg/kg) 45.8 10.7化合物A+普伐他汀 40.9 3.0(5mg/kg)+(10mg/kg)由上述结果可以确认化合物A一种药物能够减少大腿动脉的动脉硬化病变面积和细胞外脂质，而普伐他汀一种药物没有作用，通过联合给予两种药物，其作用协同增强。
制剂例1片剂将普伐他汀钠盐(10.0mg)、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐(30.0mg)、乳糖(408.0mg)、玉米淀粉(50.0mg)和硬脂酸镁(2.0mg)混合，用压片机压片，制成1片500mg的片剂。该片剂根据需要可以实施包衣(优选糖衣)。
权利要求
1.一种药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivas tat in、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
3.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
4.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin。
5.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀或Atorvastatin。
6.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀。
7.如权利要求1所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为Atorvastatin。
8.一种药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
10.如权利要求8所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
11.如权利要求8所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin。
12.如权利要求8所述的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀或Atorvastatin。
13.如权利要求8所述的药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及Atorvastatin。
14.如权利要求8所述的药物组合物，用于同时给予或者间隔时间分别给予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐以及普伐他汀。
全文摘要
本发明涉及用于同时给予或者间隔时间分别给予N－(1－辛基－5－羧甲基－4，6－二甲基二氢吲哚－7－基)－2，2－二甲基丙酰胺或其可药用盐以及HMG－CoA还原酶抑制剂的药物组合物。
文档编号A61K31/505GK1473042SQ01818472
公开日2004年2月4日 申请日期2001年8月29日 优先权日2000年9月1日
发明者古滨孝文, 稻叶寿守, 守 申请人:三共株式会社
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