嘧啶衍生物及其作为神经肽y受体配体的用途的制作方法
专利名称：嘧啶衍生物及其作为神经肽y受体配体的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的嘧啶衍生物，其可用作神经肽Y(NPY)受体配体，特别是神经肽Y(NPY)拮抗剂。
本发明特别涉及式I的化合物 其中R1和R2各自独立地是烷基，环烷基或芳烷基，或R1和R2之一是氢，另一个是烷基，氨基烷基或环丙基，或R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成4-到10-元的杂环环，其任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基，烷基，或CONR5R6；R3是烷基，环烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基烷基，羟基烷氧基，芳烷基或氨基；R4是芳基或杂芳基，其中R4不是硝基-呋喃基或硝基-噻吩基；R5和R6各自独立地是氢或烷基；A1是CH或N；A2是CH或N；其中A1和A2之一是N，另一个是CH；及其药用盐和酯。
式I的化合物和它们的药用盐和酯是新的，并且具有有价值的药理特性。它们是神经肽配体，例如神经肽受体拮抗剂，并且特别是，它们是选择性神经肽Y Y5受体拮抗剂。
神经肽Y是一段36个氨基酸的肽，其广泛分布在中枢和周围神经系统中。通过它的不同受体亚型，该肽介导许多生理效应。动物研究已表明神经肽Y是食物摄取的有效刺激物，并且已证实神经肽YY5的活化导致饮食亢进和生热作用降低。因此，在Y5受体亚型拮抗神经肽Y的化合物代表了一种治疗饮食紊乱例如肥胖和饮食亢进的方法。
当前的方法是针对药物干预来促使体重减轻或防止体重增加。这是通过干预食欲控制来实现，所述食欲控制是由下丘脑介导的，下丘脑是已证实为控制食物摄取的一个重要的脑部区域。于此，神经肽(NPY)已被证实是几种动物中食物摄取的最强的中枢递质之一。NPY水平增加导致极度的食物摄取。已报道神经肽Y(NPY)的各种受体在饮食控制和体重增加中起一定的作用。干扰这些受体很可能降低食欲并且降低体重增加。体重的减轻和长期的保持对相关的风险因子例如关节炎和糖尿病具有有益的作用。
因此，式I的化合物可被用于预防或治疗关节炎，糖尿病和尤其是饮食紊乱和肥胖。
本发明的目的是式I的化合物，它们的前述盐和酯本身和它们的作为治疗活性物质的应用，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，包含所述化合物的药物，它们的药用盐和酯，所述化合物、溶剂化物和盐用于预防和/或治疗疾病，尤其是在治疗或预防关节炎，糖尿病，特别是饮食紊乱例如饮食亢进和特别是肥胖的应用，和所述化合物和盐用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防关节炎，糖尿病，肾衰竭和特别是饮食紊乱和肥胖。
在本发明中，术语“烷基”，单独或联合使用，表示直链或支链的具有1-8个碳原子的烷基，优选直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基，特别优选直链或支链的具有1-4个碳原子的烷基。直链或支化的C1-C8烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基，和异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“环烷基”，单独或联合使用，表示具有3-8个碳原子的环烷基，优选具有3-6个碳原子的环烷基。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基环己基，环庚基，和环辛基，优选环丙基。
术语″卤代烷基″，单独或联合使用，表示如上文定义的烷基或环烷基，优选烷基，其中一个到三个氢原子已经被卤原子置换。优选的实例是三氯甲基或三氟甲基。特别优选的是三氟甲基。
术语″烷基硫烷基″，单独或联合使用，是指烷基-S-基团，其中烷基是如上文定义的。
术语″烷基磺酰基″，单独或联合使用， 基团，其中烷基是如上文定义的。
术语″氨基磺酰基″，单独或联合使用，是指 基团，其中氨基是如上文定义的。
术语″羟基烷基″，单独或联合使用，表示如上文所述的烷基基团，其中一个或二个，优选一个氢原子已经被羟基基团所置换。优选的实例是羟基甲基。
术语″烷氧基″，单独或联合使用，表示式烷基-O-基团，其中术语″烷基″具有前文所给出的含义，例如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羟基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语″烷氧基烷基″，单独或联合使用，表示如上文所述的烷基基团，其中一个或二个，优选一个氢原子已经被烷氧基基团置换。优选的实例是甲氧基甲基和乙氧基甲基。
术语″羟基烷氧基烷基″，单独或联合使用，表示如上文所述的烷基基团，其中一个或二个，优选一个氢原子已经被羟基烷氧基基团置换。优选的实例是羟基乙氧基甲基。
术语″烷氧基烷氧基″，单独或联合使用，表示式烷基-O-烷基-O-基团，其中术语″烷基″具有前文所给出的含义。优选的实例是2-甲氧基乙氧基。
术语″羟基烷氧基″，单独或联合使用，表示如上文所述的烷氧基基团，其中一个氢原子已经被羟基基团置换。实例有3-羟基丙氧基和优选2-羟基乙氧基。
术语″芳基″，单独或联合使用，表示苯基或萘基基团，优选地是苯基基团，其任选地带有一个到四个，优选地一个到三个，特别优选的一个或二个独立地选自如下的取代基卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，氰基，氨基，-O-(CH2)1-3-O-，羟基，杂环基，烷基硫烷基，烷基磺酰基，芳烷氧基，烷氧基羰基，羟基烷基，氨基磺酰基和烷基磺酰基氨基。芳基的优选的取代基是卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，氰基，氨基，-O-(CH2)1-O-，羟基，四唑基，烷基硫烷基，烷基磺酰基，芳烷氧基，烷氧基羰基，羟基烷基和氨基磺酰基。特别优选的芳基的取代基是三氟甲基，硝基，氯，氟，烷氧基，氰基，二甲基氨基，-O-(CH2)-O-，羟基，2H-四唑-5-基，烷基硫烷基，烷基磺酰基，苄氧基，烷氧基羰基，羟基甲基，二氨基磺酰基和伯氨基。此类芳基基团的实例是三氟甲基苯基，硝基苯基，氯苯基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，氰基苯基，二氯苯基，二甲基氨基苯基，2-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基，羟基苯基，(2H-四唑-5-基)-苯基，甲基硫烷基，甲基磺酰基，氟苯基，苄氧基-苯基，甲氧基羰基-苯基，二氟苯基，羟基亚甲基-苯基，氯代氟代苯基，二甲基氨基磺酰基苯基和氨基苯基。
术语″芳烷基″，单独或联合使用，表示如上文定义的烷基或环烷基基团，其中一个氢原子已经被苯基或萘基基团置换，其任选地带有一个或多个取代基，该取代基各自独立地选自如下的取代基卤素，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，硝基等等。芳烷基基团的实例是苄基，被羟基、烷氧基或卤素，优选地氟取代的苄基。特别优选的是苄基。
术语″杂环基″，当用于定义术语芳基时，单独或联合使用，表示单-或双环的碳环环，其具有5到10，优选地5到6个环原子，含有一个到五个杂原子，优选地一个到四个杂原子，该杂原子独立地选自氮，氧或硫，优选氮。任选地，该杂环基基团独立地被烷基或卤素单，二-或三取代。此类杂环基基团的实例是吡咯基，四唑基，噁唑基，咪唑基，噻唑基和嘧啶基。优选的实例是2H-四唑-5-基。
术语″杂芳基″，单独或联合使用，表示芳香的单-或双环的碳环环，其具有5到10，优选5到6个环原子，含有一个到三个杂原子，优选一个杂原子，该杂原子例如独立地选自氮，氧或硫。杂芳基基团的实例是嘧啶基，吡啶基，噻吩基，噁唑基，噻唑基和呋喃基。任选地，该杂芳基基团独立地被甲基或卤素单，二-或三取代。优选的实例是噻吩基，吡啶基，呋喃基和2，6-二甲基-嘧啶-4-基。
术语“氨基”，单独或联合使用，表示通过氮原子连接的伯，仲，或叔氨基，仲氨基携带烷基或环烷基取代基，叔氨基携带两个相似的或不同的烷基或环烷基取代基或两个氮原子取代基一起形成一个环，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是伯氨基。
术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，特别是氟或氯。
术语″药用盐″指保留游离碱或游离酸生物有效性和特性的盐，它们并非不合生物需要的。这些盐是通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、oxylic acid、马来酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成的。另外这些盐可以通过向游离酸加成无机碱或有机碱制备。来源于无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺盐，取代的胺包括天然取代的胺，环胺和碱离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶，哌啶，polymine树脂等。式I的化合物也可以两性离子的形式存在。
式I的化合物也可被溶剂化，如水化。溶剂化作用在制造过程中进行，或可例如作为最初的无水的式I化合物的吸湿性(水合)的结果发生。术语药用盐也包括生理可用的溶剂合物。
“药用酯”表示通式(I)的化合物在功能基团可被衍生(derivatised)以提供能在体内变回成母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，例如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和新戊酰氧甲基酯。此外，任何类似于在代谢上不稳定的酯，在体内能产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的生理上可接受的等价物也在本发明的范围内。
术语“脂酶抑制剂”表示能抑制脂酶例如胃和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利号4,598,089中所述的奥利司他(orlistat)和lipstatin是脂酶的强抑制剂。Lipstatin是微生物源的天然产物，奥利司他是lipstatin氢化的产物。其它脂酶抑制剂包括一类通常称作panclicins的化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等1994)。术语“脂酶抑制剂”也指聚合物结合的脂酶抑制剂，例如在国际专利申请WO 99/34786(Geltex药物有限公司(Geltex Pharmaceuticals Inc.))中所述。这些聚合物特征在于它们已被抑制脂酶的一个或多个基团取代。术语“脂酶抑制剂”也包含这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选指奥利司他。
奥利司他是已知用于控制或预防肥胖和高血脂的化合物。参见1986年7月1日颁布的美国专利号4,598,089，其也公开了制备奥利司他的方法，和美国专利号6,004,996，该专利公开了合适的药物组合物。在例如国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中描述了其它的合适药物组合物。在欧洲专利申请公开号185,359,189,577,443,449，和524,495中公开了奥利司他的另外的制备方法。
优选奥利司他以每天60-720毫克分两到三次口服。优选的是其中脂酶抑制剂每天180-360毫克，最优选360毫克给受治者给药，优选每天分两次或尤其三次给药。受治者优选是肥胖或超重的人，即体重指数是25或更大的人。通常，优选在摄入含有脂肪的膳食约1到2小时内服用脂酶抑制剂。通常，对于如上所述给药脂酶抑制剂，优选对有严重家族肥胖史和体重指数是25或更大的人进行用药治疗。
奥利司他可以以常规的口服组合物形式如片剂，包衣片剂，硬或软的明胶胶囊，乳液或混悬液对人给药。例如可用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体是乳糖，其它糖和糖醇如山梨醇，甘露醇，麦牙糖糊精或其它填充剂；表面活性剂如十二烷基硫酸钠，Brij96或吐温80；崩解剂如淀粉甘醇酸钠，玉米淀粉或它们的衍生物；聚合物如聚维酮，交联聚维酮，滑石，硬脂酸或它的盐等。例如，适合于软明胶胶囊的载体是例如植物油，蜡，脂肪，半-固体和液体多元醇等。而且，药物制剂可包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂和抗氧剂。它们也可以包含其它有治疗价值的物质。该制剂可以方便地以单位剂型形式存在，并且可通过制药领域中已知的任何方法来制备。优选地，奥利司他可分别依照实施例和美国专利第6,004,996中的剂型给药。
式I化合物可以含有几个不对称中心，并可以以旋光纯对映体，对映体的混合物，例如外消旋体，旋光纯的非对映体，非对映体混合物，非对映体外消旋体，或非对映体外消旋体的混合物的形式存在。
本发明的一个优选的方面是式I的化合物，其中R3是烷基或氨基和特别优选的甲基或甲基氨基。最优选的是甲基。
本发明的另一个优选的方面是式I的化合物，其中A1是CH和A2是N。特别优选的是式I的化合物，其中A1是N和A2是CH。
也优选的式I的化合物是那些化合物，其中R1和R2的一个是氢，另一个是烷基，氨基烷基或环丙基，或R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成4-到10-元的杂环环，其任选地被一个或二个取代基取代，该取代基独立地选自烷基，羟基，或烷氧基。优选的4-到10-元的杂环环是碳环环，其除了R1和R2连接的N原子外，任选地含有一个或二个，优选地一个另外的杂原子，该杂原子独立地选自O，N和S，其中N和特别O是优选的。这些杂环环的实例是氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，六亚甲基亚胺，吗啉，硫代吗啉，哌嗪和四氢异喹啉。优选的由R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成的4-到10-元的杂环环是吡咯烷，哌啶，吗啉，四氢-异喹啉和氮杂环丁烷。特别优选的式I的化合物是那些，其中R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成吡咯烷或氮杂环丁烷，其任选地被烷基取代。最优选的是吡咯烷和甲基-氮杂环丁烷。
特别优选的式I的化合物是那些，其中R4是苯基，其任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代卤素，羟基，烷氧基，氨基，氰基，卤代烷基，硝基，2H-四唑-5-基，烷硫基，烷基磺酰基，苄氧基，烷氧基羰基，羟基烷基，氨基磺酰基，-O-CH2-O-，或R4是噻吩基，呋喃基或吡啶基。
本发明的另一个方面是式Ib的化合物 其中双键*是Z双键，和A1、A2和R1到R4如前文所定义。Z双键是指R4和嘧啶环是在该双键的同一侧。特别优选的是式Ia的化合物 其中双键*是E双键，和A1，A2和R1到R4如前文所定义。E双键是指R4和嘧啶环不是在该双键的同一侧。
优选的式I的化合物的实例是(E)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-2-甲基-4-哌啶-1-基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-4-甲基-6-哌啶-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；
(E)-4-{2-甲基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-吗啉；(E)-4-{6-甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-吗啉；(E)-2-{2-甲基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；(E)-2-{6-甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；(E)-2-甲基-4-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-甲基-4-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-哌啶-1-基-嘧啶；(E)-4-甲基-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-哌啶-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-嘧啶；(E)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-4-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-环丙基-{2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-胺；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-[2-(4-环丙基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-环丙基-胺；(E)-3-{2-[4-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶；(E)-3-{2-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-3-[2-(4-丁基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-二甲基-{4-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-胺；(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；
(E)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-{2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-3-{2-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-{2-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-乙烯基}-嘧啶；(E)-4-甲基-2-[2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯；(E)-{3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲醇；(E)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(4-氟-3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E-)4-甲氧基-N，N-二甲基-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯磺酰胺；(E)-4-甲基-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基胺；(E)-2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-4-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-4-甲基-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-甲基-[2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-胺；(E)-甲基-[2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-胺。
特别优选的式I的化合物的实例是(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；
(E)-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-{2-[4-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-{3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲醇；(E)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(4-氟-3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-甲基-[2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-胺。
制备式I的化合物的方法是本发明的一个目的。
除非相反地指出，在所述方法的下述描述中所使用的取代基和符号具有上述给出的含义。
式I的化合物可通过如下的方法制备根据反应路线1，式II的化合物，其中的Hal是指氯代或溴代，可以在合适的溶剂例如甲醇，异丙醇或THF中-或不用溶剂-与相应的胺选择性地得到通式III的氨基衍生物。然后，通式III的化合物可以在Pd-催化的偶联反应(Heck-type反应；综述参见M.Beller等′Palladium-catalysedolefination of aryl halides and related transformations′，Transition Metals forOrganic Synthesis，Vol 1，1998，Wiley-VCH)中与上文所述的合适的链烯XI，在DMF中的膦类，例如三-(o-甲苯基)膦或三-t-丁基膦存在下和与作为碱的NaHCO3或CsCO3反应得到通式I的化合物。在获得各种异构体的混合物，这些异构体可以通过色谱分离。备选地，化合物III可以与式CH≡C-R4(XIV)的相应的乙炔衍生物在具有Pd(PPh3)4，作为碱和溶剂的三乙胺中的CuI的Sanagashira-型偶联中反应(一般的方法参见K.Sonogashirain Synthesis，1977 p 777)，随后或通过用在作为溶剂的乙醇或苯的Lindlar催化剂(一般的方法参见X.Huang，Synthesis，1995，p 769)，或用在合适的溶剂例如THF中的双(2-甲氧基)氢化铝钠(Red-Al)氢化进行还原(一般的方法参见M.F.Semmelhack，J.Org.Chem.，1975 p 3619)。反应路线1 (b)备选地，根据反应路线1，通式I的化合物可以从IV型化合物与合适的醛XII在作为溶剂的乙酸酐或丙酸酐中，于升高的温度下以类似于A.Fujita(Chem.Pharm Bull，1965，p 1183)所述的方式反应而获得。
(c)另一个备选的方案总结在反应路线2中，由如下的步骤组成式V的甲基羟基嘧啶与合适的醛进行上述的醛醇-型缩合反应得到式VI的化合物。在R3是Me的情况下，或是一个这种Me基团与该醛(基于A2和A1定义)选择性地反应，所获得的混合物通过色谱分离给出通式VI的化合物。转化成式I的化合物可以通过标准的反应顺序实现，包括用例如POCl3(或POBr3)卤化给出VII型化合物和随后如上所述的用合适的胺取代。
反应路线2 (d)另一个备选的制备I型化合物的方案由如下的步骤组成通式VIII的嘧啶基醛与合适的Wittig盐如反应路线3所述反应，或缩合合适地取代的IX型Wittig盐与相应的醛。
式IX的化合物可以通过本领域中已知的标准的转化从VIII获得(醛的还原，卤化，随后是Wittig盐形成)。根据反应条件的不同，可以获得(E)和(Z)异构体的混合物，其通过色谱方法(例如制备型HPLC)分离，或分别以主要产物的形式获得热动力学更稳定的(E)-异构体1a或动力学有利的(Z)-异构体1b。因此，例如，在作为溶剂的THF中的‘无盐’和‘高稀释度′的条件下，可以选择性地获得(Z)异构体，而在锂盐存在和在‘高浓度′的条件下，可以获得(E)异构体(一般性的综述参见W.CarruthersSomeModem Methods of Organic Synthesis，2th Ed.，Cambridge Texts in Chemistryand Biochemistry，1978，和B.E.Maryanoff；J.Org.Chem.1986，p 3302)。
反应路线3 R’指例如苯基制备中间体通式III的原料或是在文献中已知的，或可以如下获得的应用经典的嘧啶合成方法，和随后是从脒(或脲)和丙二酸衍生物的官能基团转化，如反应路线4所示-考虑到定义A2和A1和R3。如上所述，可以用例如POCl3或POBr3完成卤化嘧啶-二醇中间体X，以便提供通式II的化合物。
反应路线4 R3不是烷氧基或氨基A2是CH，A1是NA2是CH，A1是N和其中的R”是例如烷基备选地，例如在R3是烷氧基或氨基和A2是CH和A1是N的情况下，通式III的化合物可以从2，4，6-三溴代嘧啶(Langley等，JACS，1956 p.2136)通过顺序的取代反应，随后是如获得产物的混合物的情况下的色谱分离获得-类似于上文所述的并且基本上在本领域是已知的方法。
反应路线5
式IV化合物基本上在文献中是已知的(例如J.Org.Chem.1987.p.1017)，从中通过氧化，随后是文献例如H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull，1984，p 2005中所述的一般方法可以获得式VIII的嘧啶基醛。通式V的化合物或是商购的，描述于文献中或是易于通过嘧啶合成的标准的方法获得，类似于反应路线4所述的顺序。因此，从根据反应路线4的脒与乙酰乙酸烷基酯的缩合，可以获得通式V的化合物，其中A2是N，A1是CH。如同反应路线4 Xb，用乙脒置换脲，和在R3是烷氧基或氨基的情况下，类似于Xa，反应路线4，从甲基脒和丙二酸酯(或对于R3是氨基，为烷基氰基乙酸酯)，随后是文献中已知的官能基团转化，可以制备式V的化合物(A2是CH，A1是N，R3不是烷氧基或氨基)。
在根据任一个所述的反应获得根据式Ia和Ib的混合物的情况下，通过本领域已知的方法例如色谱进行分离是可能的。
制备式I的化合物的优选的方法包含下述反应之一 在式XI的化合物的存在下，反应根据式III的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代。在优选的方面，上述的反应在过渡金属催化剂，特别是钯的存在下和特别是在膦的存在下进行的。 在式XII的化合物的存在下，反应根据式IV的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义； 在式XIII的化合物的存在下，反应根据式VII的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代； 在式XIV的化合物的存在下，反应根据式III的化合物并且随后还原，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代。
本发明的还包括式III VI和VII的中间体。
式III的优选的中间体是2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；2-溴-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺。
优选的式VI和VII的中间体是(E)4-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-6-甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；
(E)-4-氯-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-4-氯-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；4-氯-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-4-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-4-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-4-氯-2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基-硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-4-氯-6-甲基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯；(E)-4-氯-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；
(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-N，N-二甲基苯磺酰胺；(E)-4-氯-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-甲基-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；4-氯-2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶。
上述用作治疗活性物质的式I的化合物是本发明的另一个目的。
本发明的另一个目的是上述化合物，该化合物用于生产预防和治疗疾病的药物，所述疾病是由与NPY受体相关的紊乱引起的，该化合物特别用于生产预防和治疗关节炎，糖尿病，和特别是饮食紊乱和肥胖的药物。
类似地，本发明的一个目的是包含上述式I的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
优选的是这种组合物，其另外包含治疗有效量的脂酶抑制剂。特别优选的是上述组合物，其中脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明的一个目的也是应用上述化合物来生产药物，特别是用来治疗和预防关节炎，心血管疾病，糖尿病，肾衰竭和特别是饮食紊乱和肥胖的药物的用途。
本发明的另一个目的包含按照所述方法之一制造的化合物。
本发明的另一个目的是一种治疗和预防关节炎，糖尿病和特别是饮食紊乱和肥胖的方法，在该方法中给药治疗有效量的上述化合物。
按照本发明的另一个方面，提供了一种在需要这种治疗人中治疗肥胖的方法，该方法包含对人给药治疗有效量的按照式I的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂，特别优选地，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个主题是所提及的方法，其中所述给药是同时、分开或连续地给药。
本发明的另一个优选的实施方案是式I的化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖的药物中的应用，所述患者也接受脂酶抑制剂的治疗，特别优选地，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。检测程序小鼠NPY5受体cDNA的克隆使用特异引物和Pfu DNA聚合酶(Stratagene)，从小鼠脑cDNA扩增编码小鼠NPY5(mNPY5)受体的全长cDNA，所述引物的设计是基于公开的序列。利用Eco RI和XhoI限制位点将扩增产物克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3中。测序阳性克隆，并选择编码公开序列的一个克隆来产生稳定的细胞克隆。稳定的转染按照制造商的用法说明书，使用脂转染胺试剂(Gibco BRL)用10μg的mNPY5 DNA转染人胚肾293(HEK293)细胞。转染后两天，进行遗传霉素选择(1mg/mI)，并分离了几个稳定的克隆。将一个克隆另外用于药理表征。放射性配体竞争结合通过三次冷冻/解冻循环，在低渗Tris缓冲液(5mM，pH 7.4，1mMMgCl2)中裂解表达重组小鼠NPY5-受体(mNPY5)的人胚肾293细胞(HEK293)，然后搅匀并在72,000×g离心15分钟。用包含25mM MgCl2和250mM蔗糖的75mM Tris缓冲液(pH 7.4)，0.1mM苯基甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-邻二氮杂菲(pheneanthrolin)洗涤沉淀两次，然后重悬于相同的缓冲液中，以等份的形式保存于-80℃。使用牛血清白蛋白(BSA)作为标准物，按照Lowry的方法鉴定蛋白质。
放射性配体竞争结合分析在250μl 25mM Hepes缓冲液(pH 7.4，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2)，和0.01％含5μg蛋白质的NaN3，100pM[125I]标记的肽YY(PYY)和10μl包含增加量的未标记的测试蛋白质的DMSO中进行。在22℃孵育1小时后，通过用玻璃纤维过滤器过滤来分离结合的和游离的配体。在1μM未标记的PYY存在的条件下，评估非特异性结合。特异性结合定义为总结合和非特异性结合之间的差异。IC50值定义为取代50％结合[125I]标记的神经肽Y的拮抗剂的浓度。结合数据logit/log转化后，通过直线回归分析确定IC50值。
在使用本发明的代表性化合物作为测试化合物进行的前述检验中获得的结果示于下表中
优选的上述化合物具有低于1000nM的IC50值；更优选的化合物具有低于100nM、特别是低于10nM的IC50值。最优选的化合物具有低于1nM的IC50值。已通过利用前述试验获得了这些结果。
式I的化合物和它们的药用盐，溶剂合物和酯可用作药物(如以药物制剂的形式)。该药物制剂可体内给药，例如口服给药(如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬或软的明胶胶囊，溶液，乳液或混悬液的形式)，鼻腔内给药(如以鼻喷雾的形式)或直肠内给药(如以栓剂的形式给药)。然而，也可进行胃肠外给药，例如肌肉内或静脉内给药(如以注射溶液的形式)。
式I的化合物和它们的药用盐，溶剂合物和酯可用制药上惰性的，无机的或有机的辅剂加工处理来生产片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石，硬脂酸或它的盐等可被用作例如片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的辅剂。
软明胶胶囊的合适的辅剂是例如植物油，蜡，脂肪，半-固体物质和液态多元醇等。
生产溶液和糖浆的合适的辅剂是例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。
对于注射溶液而言合适的辅剂是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
对于栓剂而言合适的辅剂是例如天然的或硬化油，蜡，脂肪，半-固体或液态多元醇等。
而且，药物制剂可包含防腐剂，增溶剂，增加粘度的物质，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可包含其它治疗上有价值的物质。
依照本发明，式I的化合物和它们的药用盐，溶剂合物和酯可用于预防和治疗关节炎，糖尿病，特别是饮食紊乱和肥胖。剂量可在一个宽的界限内变化，当然在每一个具体的病例中应适于个体的需要。通常，在口服给药的情况下，日剂量为约0.1mg-20mg/kg体重，优选约0.5mg-4mg/kg体重(如约300mg/人)是合适的，该剂量可分成优选1-3个单独的剂量，其可由例如相同的量组成。然而，显然当显示需要时，上述提供的上限可被超越。
通过实施例将在下文举例说明本发明，所述实施例不具有限制特性。
相应地，制备实施例1和2反应2，4-二甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1987，52，1017；200mg，1.13mmol)与3-三氟甲基苯甲醛(196mg，1.13mmol)，得到(E)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶(59mg，16％)，灰白色固体。ISP质谱，m/e334.2(M+1理论值C18H18F3N3334)。
(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶(33mg，9％)白色固体。ISP质谱，m/e334.3(M+1理论值C18H18F3N3334)。
(E)-4-甲基-6-哌啶-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶(33mg，8％)，浅黄色油。ISP质谱，m/e348.4(M+1理论值C19H20F3N3348)。
(E)-4-{6-甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-吗啉(54mg，15％)，灰白色固体。ISP质谱，m/e350.3(M+1理论值C18H18F3N3O350)。
(E)-2-{6-甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉(58mg，18％)，黄色油。ISP质谱，m/e396.3(M+1理论值C23H20F3N3396).
制备原料b)在室温下搅拌4-氯-2，6-二甲基嘧啶(Chem.Ber.1902，35，1575；1.24g，8.70mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(3.47g，26.1mmol)的混合物3小时。然后，将所形成的固体溶解在甲苯(15ml)和1M磷酸钾缓冲水溶液(pH6.85，15ml)中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和蒸发。在己烷(150ml)中重结晶得到2-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(1.71g，82％)，结晶的浅黄色固体。EI质谱，m/e239.1(M理论值C15H17N3239)。实施例9反应2，4-二甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1987，52，1017；200mg，1.13mmol)与3-硝基苯甲醛(196mg，1.30mmol)，得到(E)-2-甲基-4-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶)(41mg，12％)，黄色固体。EI质谱，m/e310.1(M理论值C17H18N4O2310)。
(E)-4-甲基-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-哌啶-1-基-嘧啶(22mg，6％)，黄色固体。ISP质谱，m/e325.4(M+1理论值C23H20F3N3325)。
制备原料b)在室温下用1.41g(10mmol)3-氯苯甲醛处理在乙酸酐(2.8ml)中的1.24g(10mmol)2，4-二甲基-6-羟基嘧啶和在145℃下加热该混合物5小时，直到根据TLC分析，该反应已经完成。将该反应混合物冷却到室温，抽滤已经结晶固体和用乙醚洗涤给出1.92g(78％)所需的(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇，灰白色结晶。EI质谱，m/e246.1(M理论值C13H11ClN2O246)。
c)用1.83ml(20mmol)POCl3处理0.246g(1mmol)(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇，并且随后在130℃加热4.5小时。冷却该混合物到室温，真空浓缩，在EtOAc，水和饱和的KHCO3之间分配该残留物。分离该有机层，磷酸钠干燥和真空浓缩。将该残留物应用到用CH2C12/己烷(3∶2)作为洗脱剂的短的硅胶柱。合并该纯化的级分，并且真空浓缩给出188mg(71％)所需的(E)-4-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶白色固体。EI质谱，m/e264(M理论值C13H10Cl2N2264)
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(3.19ml，34.8mmol)中的(E)-6-甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-嘧啶-4-醇(0.38g，1.74mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-6-甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-嘧啶(0.236g，57％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e236(M理论值C11H9ClN2S236)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和4-甲氧基苯甲醛(1.36g，10mmol)获得(E)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.304g，12.5％)，黄色固体。EI质谱，m/e242.1(M理论值C14H14N2O2242)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(2.27ml，24.76mmol)中的(E)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.3g，1.24mmol)4.5小时获得(E)-4-氯-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.306g，94％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e260.1(M理论值C14H13ClN20260)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.86g，15mmol)和2，4-二甲氧基苯甲醛(2.7g，15mmol)获得(E)-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.864g，21％)，黄色固体。EI质谱，m/e272.1(M理论值C15H16N2O3272)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(2.24ml，24.5mmol)中的(E)-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.33g，1.22mmol)4.5小时，获得4-氯-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.21g，60％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e290(M理论值C15H15ClN2O2290)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和4-氰基苯甲醛(1.31g，10mmol)，获得(E)-4-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈(2.13g，90％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e237.1(M理论值C14H11N3O237)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(5.49ml，60mmol)中的(E)-4-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈(0.71g，3mmol)4.5小时，获得(E)-4-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈(0.59g，76％)，粉红色固体。EI质谱，m/e255(M理论值C14H10ClN3255)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和3，4-二氯苯甲醛(1.75g，10mmol)获得(E)-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.96g，70％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e280(M理论值C13H10Cl2N2O280)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(3.66ml，40mmol)中的(E)-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.56g，2mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.345g，58％)，粉红色固体。EI质谱，m/e298(M理论值C13H9Cl3N2298)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和2，4-二氯苯甲醛(1.75g，10mmol)获得(E)-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.08g，74％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e280(M理论值C13H10Cl2N2O280)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(3.26ml，35.6mmol)中的(E)-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.5g，1.78mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.491g，92％)，粉红色固体。EI质谱，m/e298(M理论值C13H9Cl3N2298)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(7.7ml，84.3mmol)中的(E)-3-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈(1g，4.21mmol)4.5小时，获得(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈(1.07g，99％)，橙色固体。EI质谱，m/e255(M理论值C14H10ClN3255)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.5g，12mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(1.8g，12mmol)获得(E)-2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(3.1g)，黑色油，其不需进一步的纯化而用于下一步骤。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(14.3ml，157mmol)中的2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2g，7.8mmol)4.5小时获得了(E)-4-氯-2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.38g，18.5％)，暗黑色油。EI质谱，m/e273(M理论值C15H16ClN3273)。实施例28a)类似于实施例12a)，从(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯-6-甲基-嘧啶(60mg，0.22mmol)和吡咯烷(2ml，24mmol)获得(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(55mg，81％)，灰白色无定形的固体。ISP质谱，m/e310.2(M+1理论值C18H19N3O2310)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.5g，12mmol)和胡椒醛(1.8g，12mmol)获得(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.76g，24.5％)，黄色固体。EI质谱，m/e256(M理论值C14H14N2O3256)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(3.5ml，39mmol)中的(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.5g，1.95mmol)4.5小时获得了(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯-6-甲基-嘧啶(0.48g，90％)，黄色固体。ISP质谱，m/e275.2(M+1理论值C14H11Cl2N2275)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.5g，12mmol)和3-甲氧基苯甲醛(1.6g，12mmol)获得(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.84g，29％)，黄色固体。EI质谱，m/e242(M理论值C14H14N2O2242)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(4.6ml，29.5mmol)中的(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.6g，2.48mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.53g，82％)，橙色固体。ISP质谱，m/e261.2(M+1理论值C14H13ClN2O261)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(2g，16.1mmol)和4-甲硫基苯甲醛(2.45g，16.1mmol)获得(E)-6-甲基-2-[2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-醇(3.27g，78％)，黄色固体。EI质谱，m/e258.1(M理论值C14H14N2OS258)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(14ml，0.15mol)中的(E)-6-甲基-2-[2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-醇(2g，7.74mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶(1.99g，93％)，灰白色固体。EI质谱，m/e276.1(M理论值C14H13ClN2S276)。
在0℃下，向实施例35的产物150mg(0.48mmol)(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基-硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶在10ml CH2Cl2中的溶液中加入356mg(1.44mmol)m-氯过氧苯甲酸并且然后，在室温下搅拌该混合物2小时，直至根据TLC分析，反应完成。将该反应混合物在冷的KHCO3和CH2Cl2水溶液之间分配，并且用CH2Cl2萃取该水层两次。将该合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将该残留物应用到硅胶柱，使用MeOH/CH2Cl2(梯度2％-30％)作为洗脱剂。合并该纯化的级分并且真空浓缩给出所需的2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶，(E/Z)-混合物(1/1)，无定形的，灰白色。ISP质谱，m/e344.3(M+1理论值C18H21N3OS344)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和3-氟苯甲醛(1.24g，10mmol)获得(E)-6-甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-醇(1.22g，53％)，浅-黄色固体。EI质谱，m/e230.1(M理论值C13H11FN2O230)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(9ml，0.1mol)中的(E)-6-甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-醇1(1.12g，4.86mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-嘧啶(1g，86％)，白色固体。EI质谱，m/e248(M理论值C14H13ClFN2248)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(2g，16.1mmol)和3-苄氧基苯甲醛(3.42g，16.1mmol)获得(E)-2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.8g，54％)，灰白色固体。EI质谱，m/e318(M理论值C20H18N2O2318)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(8.65ml，0.094mol)中的(E)-2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.5g，4.7mmol)4.5小时，获得(E)-2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-4-氯-6-甲基-嘧啶(1g，86％)，浅-黄色固体。EI质谱，m/e336(M理论值C20H17ClN2O336)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.86g，15mmol)和3-甲氧基羰基苯甲醛(2.46g，15mmol)，获得(E)-3-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯(3.16g，78％)，黄色固体。ISN质谱，m/e269.3(M-H理论值C15H14N2O3269)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(13.6ml，0.15mol)中的(E)-3-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯(2g，7.4mmol)4.5小时，获得(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯(0.97g，45％)，浅-黄色固体。EI质谱，m/e288.1(M理论值C15H13ClN2O2288)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(11.83ml，0.12mol)中的所获得的2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.54g，6.2mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(1.1g，66.5％)，浅-黄色固体。EI质谱，m/e266(M理论值C13H9F2N2Cl266)。实施例43a)类似于实施例12a)，从(E)-4-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(106mg，0.4mmol)和吡咯烷(1.65ml，20mmol)，获得(E)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(60mg，37％)，灰白色固体。ISP质谱，m/e302.2(M+1理论值C17H17F2N3302)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和2，4-二氟苯甲醛(1.03ml，10mmol)，获得(E)-2-[2-(2，4-二氟氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.48g，60％)，白色固体。EI质谱，m/e248(M理论值C13H10F2N2O2248)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(10.96ml，0.12mol)中的(E)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.48g，6mmol)4.5小时获得了(E)-4-氯-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(1g，63％)，黄色固体。EI质谱，m/e266.1(M理论值C13H9F2N2Cl266)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和3-氯-4-氟苯甲醛(1.58g，10mmol)，获得(E)-2-[2-(3-氯-4-氟氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2g，75％)，灰白色固体。EI质谱，m/e264(M理论值C13H10ClFN2O264)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(12.83ml，0.14mol)中的(E)-2-[2-(3-氯-4-氟氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.85g，7mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(1.65g，83％)，黄色固体。EI质谱，m/e282(M+1理论值C13H9Cl2FN2282)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.02g，8.2mmol)和3-甲酰基-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(2g，8.2mmol)，获得(E)-3-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(2g，69％)，灰白色固体。EI质谱，m/e349(M理论值C16H19N3O4S349)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(10.48ml，0.11mol)中的(E)-3-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(2g，5.7mmol)4.5小时，获得从(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(1.43g，68％)，黄色固体。EI质谱，m/e367.1(M理论值C16H18N3O3SCl367)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和3-硝基-苯甲醛(1.5g，10mmol)，获得(E)-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.1g，84％)，灰白色固体。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(9.16ml，0.1mol)中的(E)-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.28g，5mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.97g，71％)，灰白色固体。EI质谱，m/e275(M理论值C13H10ClN3O2275)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(2g，16.1mmol)和3，5-二氯-苯甲醛(2.8g，16mmol)，获得2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(4.24g，93％)，浅-红色固体。ISP质谱，m/e281.1(M+1理论值C13H10Cl2N2O281)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(19.6ml，0.21mol)中的2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(3g，10.6mmol)4.5小时，获得4-氯-2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(2.74g，86％)，浅-红色固体。EI质谱，m/e298.1(M理论值C13H9C3N2298)。实施例49a)在室温下，在氩气氛下向100mg(0.5mmol)2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶在0.5ml DMF中的搅拌的溶液中加入67mg(0.25mmol)三-(o-甲苯基)膦，5.5mg(0.025mmol)乙酸钯(II)，17mg(0.2mmol)NaHCO3，随后是263mg(2.5mmol)2-乙烯基吡啶。将该混合物在130℃加热48小时，冷却到室温并且加入1.5ml饱和的NaCl水溶液。用2ml EtOAc/Et2O(2/1)萃取该混合物4-次，用饱和的NaCl水溶液洗涤该合并的有机层，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将该残留物应用到硅胶柱，使用己烷/EtOAc作为洗脱剂(梯度1/1到1/9)作为洗脱剂。合并该纯化的级分并且真空浓缩，给出26mg(20％)所需的(E)-4-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶，黄色固体。ISP质谱，m/e267.3(M+1理论值C16H18N4267)。
制备原料b)在冰-冷却下滴加0.71g(10mmol)吡咯烷处理溶解在5ml异丙醇中的0.815g(5mmol)2，4-二氯-6-甲基嘧啶。在室温下搅拌该混合物1小时，真空浓缩。将该残留物在使用CH2Cl2/AcOEt(4/1)作为洗脱剂的硅胶色谱柱上浓缩，给出0.72g(73％)所需的2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶，灰白色固体。EI质谱，m/e197(M理论值C9H12N3Cl197)。
制备原料b)类似于实施例49b)，从(2，6-二溴代-嘧啶-4-基)-甲基-胺(500mg，1.9mmol)和吡咯烷(266mg，3.8mmol)，获得(2-溴-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺(412mg，85.6％)，白色固体。ISP质谱，m/e257.1(M+1理论值C9H13BrN4257)。
c)上述的原料(2，6-二溴代-嘧啶-4-基)-甲基-胺是从2，4，6-三溴代嘧啶(JACS，78，2136)用在EtOH中的甲基胺处理而制备，其是白色固体，熔点201-202℃。
权利要求
1.式I的化合物 其中R1和R2各自独立地是烷基，环烷基或芳烷基，或R1和R2之一是氢，另一个是烷基，氨基烷基或环丙基，或R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成4-到10-元的杂环环，其任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基烷基，或CONR5R6；R3是烷基，环烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基烷基，羟基烷氧基，芳烷基或氨基；R4是芳基或杂芳基，其中R4不是硝基-呋喃基或硝基-噻吩基；R5和R6各自独立地是氢或烷基；A1是CH或N；A2是CH或N；其中A1和A2之一是N，另一个是CH；及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3是烷基或氨基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是甲基或甲基氨基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中A1是CH和A2是N。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中A1是N和A2是CH。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1和R2中的一个是氢，另一个是烷基、氨基烷基或环丙基，或R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成4-到10-元的杂环环，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代烷基，羟基，或烷氧基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成任选地被烷基取代的吡咯烷或氮杂环丁烷环。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4是苯基，其任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代卤素，羟基，烷氧基，氨基，氰基，卤代烷基，硝基，2H-四唑-5-基，烷硫基，烷基磺酰基，苄氧基，烷氧基羰基，羟基烷基，氨基磺酰基，-O-CH2-O-，或R4是噻吩基，呋喃基或吡啶基。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，具有式Ia 其中双键*是E双键和A1、A2和R1到R4如权利要求1-8中任一项所定义。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其选自(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-{2-[4-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-{3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲醇；(E)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(4-氟-3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-甲基-[2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-胺。
11.制备根据权利要求1-10中任一项的化合物的方法，包含下述反应之一 在式XI的化合物的存在下，反应根据式III的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代； 在式XII的化合物的存在下，反应根据式IV的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义； 在式XIII的化合物的存在下，反应根据式VII的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代； 在式XIV的化合物的存在下，反应根据式III的化合物并且随后还原，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代。
12.按照权利要求1-10任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
13.按照权利要求1-10任一项的化合物，其用于制备预防和治疗由与NPY受体相关的紊乱所引起的疾病的药物。
14.一种包含权利要求1-10任一项的化合物和治疗上惰性的载体的药物组合物。
15.按照权利要求1-10任一项的化合物用于制备治疗和预防关节炎，糖尿病，饮食紊乱和肥胖的药物的用途。
16.权利要求1-10任一项的化合物，其按照权利要求11制备。
17.一种治疗和预防关节炎，糖尿病，饮食紊乱和肥胖的方法，该方法包含给药治疗有效量的按照权利要求1-10任一项的化合物。
18.一种治疗需要这种治疗的患有肥胖的人的方法，该方法包含对该人给药治疗有效量的按照权利要求1-10任一项的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂。
19.按照权利要求18的方法，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
20.按照权利要求18和19的方法，该方法是同时、分开或顺序地给药。
21.按照权利要求1-10任一项的化合物在制备用于治疗和预防患者的肥胖的药物中的应用，所述患者还正接受脂酶抑制剂的治疗。
22.按照权利要求21的应用，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
23.按照权利要求14的药物组合物，其还包含一种治疗有效量的脂酶抑制剂。
24.按照权利要求23的药物组合物，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
25.如上所描述的本发明。
全文摘要
式(I)的化合物以及它们的药用盐和酯，其中R
文档编号A61P19/02GK1473156SQ01818634
公开日2004年2月4日 申请日期2001年11月6日 优先权日2000年11月10日
发明者沃克·布罗伊, 富兰克·道岑贝格, 帕特里奇奥·马太, 维尔纳·奈德哈德, 菲利普·普夫利格纳, 奈德哈德, 普夫利格纳, 道岑贝格, 奇奥 马太, 沃克 布罗伊 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及新的嘧啶衍生物，其可用作神经肽Y(NPY)受体配体，特别是神经肽Y(NPY)拮抗剂。
本发明特别涉及式I的化合物 其中R1和R2各自独立地是烷基，环烷基或芳烷基，或R1和R2之一是氢，另一个是烷基，氨基烷基或环丙基，或R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成4-到10-元的杂环环，其任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基，烷基，或CONR5R6；R3是烷基，环烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基烷基，羟基烷氧基，芳烷基或氨基；R4是芳基或杂芳基，其中R4不是硝基-呋喃基或硝基-噻吩基；R5和R6各自独立地是氢或烷基；A1是CH或N；A2是CH或N；其中A1和A2之一是N，另一个是CH；及其药用盐和酯。
式I的化合物和它们的药用盐和酯是新的，并且具有有价值的药理特性。它们是神经肽配体，例如神经肽受体拮抗剂，并且特别是，它们是选择性神经肽Y Y5受体拮抗剂。
神经肽Y是一段36个氨基酸的肽，其广泛分布在中枢和周围神经系统中。通过它的不同受体亚型，该肽介导许多生理效应。动物研究已表明神经肽Y是食物摄取的有效刺激物，并且已证实神经肽YY5的活化导致饮食亢进和生热作用降低。因此，在Y5受体亚型拮抗神经肽Y的化合物代表了一种治疗饮食紊乱例如肥胖和饮食亢进的方法。
当前的方法是针对药物干预来促使体重减轻或防止体重增加。这是通过干预食欲控制来实现，所述食欲控制是由下丘脑介导的，下丘脑是已证实为控制食物摄取的一个重要的脑部区域。于此，神经肽(NPY)已被证实是几种动物中食物摄取的最强的中枢递质之一。NPY水平增加导致极度的食物摄取。已报道神经肽Y(NPY)的各种受体在饮食控制和体重增加中起一定的作用。干扰这些受体很可能降低食欲并且降低体重增加。体重的减轻和长期的保持对相关的风险因子例如关节炎和糖尿病具有有益的作用。
因此，式I的化合物可被用于预防或治疗关节炎，糖尿病和尤其是饮食紊乱和肥胖。
本发明的目的是式I的化合物，它们的前述盐和酯本身和它们的作为治疗活性物质的应用，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，包含所述化合物的药物，它们的药用盐和酯，所述化合物、溶剂化物和盐用于预防和/或治疗疾病，尤其是在治疗或预防关节炎，糖尿病，特别是饮食紊乱例如饮食亢进和特别是肥胖的应用，和所述化合物和盐用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防关节炎，糖尿病，肾衰竭和特别是饮食紊乱和肥胖。
在本发明中，术语“烷基”，单独或联合使用，表示直链或支链的具有1-8个碳原子的烷基，优选直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基，特别优选直链或支链的具有1-4个碳原子的烷基。直链或支化的C1-C8烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基，和异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“环烷基”，单独或联合使用，表示具有3-8个碳原子的环烷基，优选具有3-6个碳原子的环烷基。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基环己基，环庚基，和环辛基，优选环丙基。
术语″卤代烷基″，单独或联合使用，表示如上文定义的烷基或环烷基，优选烷基，其中一个到三个氢原子已经被卤原子置换。优选的实例是三氯甲基或三氟甲基。特别优选的是三氟甲基。
术语″烷基硫烷基″，单独或联合使用，是指烷基-S-基团，其中烷基是如上文定义的。
术语″烷基磺酰基″，单独或联合使用， 基团，其中烷基是如上文定义的。
术语″氨基磺酰基″，单独或联合使用，是指 基团，其中氨基是如上文定义的。
术语″羟基烷基″，单独或联合使用，表示如上文所述的烷基基团，其中一个或二个，优选一个氢原子已经被羟基基团所置换。优选的实例是羟基甲基。
术语″烷氧基″，单独或联合使用，表示式烷基-O-基团，其中术语″烷基″具有前文所给出的含义，例如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羟基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语″烷氧基烷基″，单独或联合使用，表示如上文所述的烷基基团，其中一个或二个，优选一个氢原子已经被烷氧基基团置换。优选的实例是甲氧基甲基和乙氧基甲基。
术语″羟基烷氧基烷基″，单独或联合使用，表示如上文所述的烷基基团，其中一个或二个，优选一个氢原子已经被羟基烷氧基基团置换。优选的实例是羟基乙氧基甲基。
术语″烷氧基烷氧基″，单独或联合使用，表示式烷基-O-烷基-O-基团，其中术语″烷基″具有前文所给出的含义。优选的实例是2-甲氧基乙氧基。
术语″羟基烷氧基″，单独或联合使用，表示如上文所述的烷氧基基团，其中一个氢原子已经被羟基基团置换。实例有3-羟基丙氧基和优选2-羟基乙氧基。
术语″芳基″，单独或联合使用，表示苯基或萘基基团，优选地是苯基基团，其任选地带有一个到四个，优选地一个到三个，特别优选的一个或二个独立地选自如下的取代基卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，氰基，氨基，-O-(CH2)1-3-O-，羟基，杂环基，烷基硫烷基，烷基磺酰基，芳烷氧基，烷氧基羰基，羟基烷基，氨基磺酰基和烷基磺酰基氨基。芳基的优选的取代基是卤素，卤代烷基，硝基，烷氧基，氰基，氨基，-O-(CH2)1-O-，羟基，四唑基，烷基硫烷基，烷基磺酰基，芳烷氧基，烷氧基羰基，羟基烷基和氨基磺酰基。特别优选的芳基的取代基是三氟甲基，硝基，氯，氟，烷氧基，氰基，二甲基氨基，-O-(CH2)-O-，羟基，2H-四唑-5-基，烷基硫烷基，烷基磺酰基，苄氧基，烷氧基羰基，羟基甲基，二氨基磺酰基和伯氨基。此类芳基基团的实例是三氟甲基苯基，硝基苯基，氯苯基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，氰基苯基，二氯苯基，二甲基氨基苯基，2-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基，羟基苯基，(2H-四唑-5-基)-苯基，甲基硫烷基，甲基磺酰基，氟苯基，苄氧基-苯基，甲氧基羰基-苯基，二氟苯基，羟基亚甲基-苯基，氯代氟代苯基，二甲基氨基磺酰基苯基和氨基苯基。
术语″芳烷基″，单独或联合使用，表示如上文定义的烷基或环烷基基团，其中一个氢原子已经被苯基或萘基基团置换，其任选地带有一个或多个取代基，该取代基各自独立地选自如下的取代基卤素，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，硝基等等。芳烷基基团的实例是苄基，被羟基、烷氧基或卤素，优选地氟取代的苄基。特别优选的是苄基。
术语″杂环基″，当用于定义术语芳基时，单独或联合使用，表示单-或双环的碳环环，其具有5到10，优选地5到6个环原子，含有一个到五个杂原子，优选地一个到四个杂原子，该杂原子独立地选自氮，氧或硫，优选氮。任选地，该杂环基基团独立地被烷基或卤素单，二-或三取代。此类杂环基基团的实例是吡咯基，四唑基，噁唑基，咪唑基，噻唑基和嘧啶基。优选的实例是2H-四唑-5-基。
术语″杂芳基″，单独或联合使用，表示芳香的单-或双环的碳环环，其具有5到10，优选5到6个环原子，含有一个到三个杂原子，优选一个杂原子，该杂原子例如独立地选自氮，氧或硫。杂芳基基团的实例是嘧啶基，吡啶基，噻吩基，噁唑基，噻唑基和呋喃基。任选地，该杂芳基基团独立地被甲基或卤素单，二-或三取代。优选的实例是噻吩基，吡啶基，呋喃基和2，6-二甲基-嘧啶-4-基。
术语“氨基”，单独或联合使用，表示通过氮原子连接的伯，仲，或叔氨基，仲氨基携带烷基或环烷基取代基，叔氨基携带两个相似的或不同的烷基或环烷基取代基或两个氮原子取代基一起形成一个环，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是伯氨基。
术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，特别是氟或氯。
术语″药用盐″指保留游离碱或游离酸生物有效性和特性的盐，它们并非不合生物需要的。这些盐是通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、oxylic acid、马来酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成的。另外这些盐可以通过向游离酸加成无机碱或有机碱制备。来源于无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺盐，取代的胺包括天然取代的胺，环胺和碱离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶，哌啶，polymine树脂等。式I的化合物也可以两性离子的形式存在。
式I的化合物也可被溶剂化，如水化。溶剂化作用在制造过程中进行，或可例如作为最初的无水的式I化合物的吸湿性(水合)的结果发生。术语药用盐也包括生理可用的溶剂合物。
“药用酯”表示通式(I)的化合物在功能基团可被衍生(derivatised)以提供能在体内变回成母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，例如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和新戊酰氧甲基酯。此外，任何类似于在代谢上不稳定的酯，在体内能产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的生理上可接受的等价物也在本发明的范围内。
术语“脂酶抑制剂”表示能抑制脂酶例如胃和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利号4,598,089中所述的奥利司他(orlistat)和lipstatin是脂酶的强抑制剂。Lipstatin是微生物源的天然产物，奥利司他是lipstatin氢化的产物。其它脂酶抑制剂包括一类通常称作panclicins的化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等1994)。术语“脂酶抑制剂”也指聚合物结合的脂酶抑制剂，例如在国际专利申请WO 99/34786(Geltex药物有限公司(Geltex Pharmaceuticals Inc.))中所述。这些聚合物特征在于它们已被抑制脂酶的一个或多个基团取代。术语“脂酶抑制剂”也包含这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选指奥利司他。
奥利司他是已知用于控制或预防肥胖和高血脂的化合物。参见1986年7月1日颁布的美国专利号4,598,089，其也公开了制备奥利司他的方法，和美国专利号6,004,996，该专利公开了合适的药物组合物。在例如国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中描述了其它的合适药物组合物。在欧洲专利申请公开号185,359,189,577,443,449，和524,495中公开了奥利司他的另外的制备方法。
优选奥利司他以每天60-720毫克分两到三次口服。优选的是其中脂酶抑制剂每天180-360毫克，最优选360毫克给受治者给药，优选每天分两次或尤其三次给药。受治者优选是肥胖或超重的人，即体重指数是25或更大的人。通常，优选在摄入含有脂肪的膳食约1到2小时内服用脂酶抑制剂。通常，对于如上所述给药脂酶抑制剂，优选对有严重家族肥胖史和体重指数是25或更大的人进行用药治疗。
奥利司他可以以常规的口服组合物形式如片剂，包衣片剂，硬或软的明胶胶囊，乳液或混悬液对人给药。例如可用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体是乳糖，其它糖和糖醇如山梨醇，甘露醇，麦牙糖糊精或其它填充剂；表面活性剂如十二烷基硫酸钠，Brij96或吐温80；崩解剂如淀粉甘醇酸钠，玉米淀粉或它们的衍生物；聚合物如聚维酮，交联聚维酮，滑石，硬脂酸或它的盐等。例如，适合于软明胶胶囊的载体是例如植物油，蜡，脂肪，半-固体和液体多元醇等。而且，药物制剂可包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂和抗氧剂。它们也可以包含其它有治疗价值的物质。该制剂可以方便地以单位剂型形式存在，并且可通过制药领域中已知的任何方法来制备。优选地，奥利司他可分别依照实施例和美国专利第6,004,996中的剂型给药。
式I化合物可以含有几个不对称中心，并可以以旋光纯对映体，对映体的混合物，例如外消旋体，旋光纯的非对映体，非对映体混合物，非对映体外消旋体，或非对映体外消旋体的混合物的形式存在。
本发明的一个优选的方面是式I的化合物，其中R3是烷基或氨基和特别优选的甲基或甲基氨基。最优选的是甲基。
本发明的另一个优选的方面是式I的化合物，其中A1是CH和A2是N。特别优选的是式I的化合物，其中A1是N和A2是CH。
也优选的式I的化合物是那些化合物，其中R1和R2的一个是氢，另一个是烷基，氨基烷基或环丙基，或R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成4-到10-元的杂环环，其任选地被一个或二个取代基取代，该取代基独立地选自烷基，羟基，或烷氧基。优选的4-到10-元的杂环环是碳环环，其除了R1和R2连接的N原子外，任选地含有一个或二个，优选地一个另外的杂原子，该杂原子独立地选自O，N和S，其中N和特别O是优选的。这些杂环环的实例是氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，六亚甲基亚胺，吗啉，硫代吗啉，哌嗪和四氢异喹啉。优选的由R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成的4-到10-元的杂环环是吡咯烷，哌啶，吗啉，四氢-异喹啉和氮杂环丁烷。特别优选的式I的化合物是那些，其中R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成吡咯烷或氮杂环丁烷，其任选地被烷基取代。最优选的是吡咯烷和甲基-氮杂环丁烷。
特别优选的式I的化合物是那些，其中R4是苯基，其任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代卤素，羟基，烷氧基，氨基，氰基，卤代烷基，硝基，2H-四唑-5-基，烷硫基，烷基磺酰基，苄氧基，烷氧基羰基，羟基烷基，氨基磺酰基，-O-CH2-O-，或R4是噻吩基，呋喃基或吡啶基。
本发明的另一个方面是式Ib的化合物 其中双键*是Z双键，和A1、A2和R1到R4如前文所定义。Z双键是指R4和嘧啶环是在该双键的同一侧。特别优选的是式Ia的化合物 其中双键*是E双键，和A1，A2和R1到R4如前文所定义。E双键是指R4和嘧啶环不是在该双键的同一侧。
优选的式I的化合物的实例是(E)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-2-甲基-4-哌啶-1-基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-4-甲基-6-哌啶-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；
(E)-4-{2-甲基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-吗啉；(E)-4-{6-甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-吗啉；(E)-2-{2-甲基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；(E)-2-{6-甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；(E)-2-甲基-4-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-甲基-4-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-哌啶-1-基-嘧啶；(E)-4-甲基-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-哌啶-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-嘧啶；(E)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-4-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-环丙基-{2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-胺；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-[2-(4-环丙基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-环丙基-胺；(E)-3-{2-[4-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶；(E)-3-{2-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-3-[2-(4-丁基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-二甲基-{4-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-胺；(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；
(E)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-{2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-3-{2-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-{2-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-乙烯基}-嘧啶；(E)-4-甲基-2-[2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯；(E)-{3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲醇；(E)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(4-氟-3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E-)4-甲氧基-N，N-二甲基-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯磺酰胺；(E)-4-甲基-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基胺；(E)-2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-4-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-4-甲基-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-甲基-[2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-胺；(E)-甲基-[2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-胺。
特别优选的式I的化合物的实例是(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；
(E)-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-{2-[4-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-{3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲醇；(E)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(4-氟-3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-甲基-[2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-胺。
制备式I的化合物的方法是本发明的一个目的。
除非相反地指出，在所述方法的下述描述中所使用的取代基和符号具有上述给出的含义。
式I的化合物可通过如下的方法制备根据反应路线1，式II的化合物，其中的Hal是指氯代或溴代，可以在合适的溶剂例如甲醇，异丙醇或THF中-或不用溶剂-与相应的胺选择性地得到通式III的氨基衍生物。然后，通式III的化合物可以在Pd-催化的偶联反应(Heck-type反应；综述参见M.Beller等′Palladium-catalysedolefination of aryl halides and related transformations′，Transition Metals forOrganic Synthesis，Vol 1，1998，Wiley-VCH)中与上文所述的合适的链烯XI，在DMF中的膦类，例如三-(o-甲苯基)膦或三-t-丁基膦存在下和与作为碱的NaHCO3或CsCO3反应得到通式I的化合物。在获得各种异构体的混合物，这些异构体可以通过色谱分离。备选地，化合物III可以与式CH≡C-R4(XIV)的相应的乙炔衍生物在具有Pd(PPh3)4，作为碱和溶剂的三乙胺中的CuI的Sanagashira-型偶联中反应(一般的方法参见K.Sonogashirain Synthesis，1977 p 777)，随后或通过用在作为溶剂的乙醇或苯的Lindlar催化剂(一般的方法参见X.Huang，Synthesis，1995，p 769)，或用在合适的溶剂例如THF中的双(2-甲氧基)氢化铝钠(Red-Al)氢化进行还原(一般的方法参见M.F.Semmelhack，J.Org.Chem.，1975 p 3619)。反应路线1 (b)备选地，根据反应路线1，通式I的化合物可以从IV型化合物与合适的醛XII在作为溶剂的乙酸酐或丙酸酐中，于升高的温度下以类似于A.Fujita(Chem.Pharm Bull，1965，p 1183)所述的方式反应而获得。
(c)另一个备选的方案总结在反应路线2中，由如下的步骤组成式V的甲基羟基嘧啶与合适的醛进行上述的醛醇-型缩合反应得到式VI的化合物。在R3是Me的情况下，或是一个这种Me基团与该醛(基于A2和A1定义)选择性地反应，所获得的混合物通过色谱分离给出通式VI的化合物。转化成式I的化合物可以通过标准的反应顺序实现，包括用例如POCl3(或POBr3)卤化给出VII型化合物和随后如上所述的用合适的胺取代。
反应路线2 (d)另一个备选的制备I型化合物的方案由如下的步骤组成通式VIII的嘧啶基醛与合适的Wittig盐如反应路线3所述反应，或缩合合适地取代的IX型Wittig盐与相应的醛。
式IX的化合物可以通过本领域中已知的标准的转化从VIII获得(醛的还原，卤化，随后是Wittig盐形成)。根据反应条件的不同，可以获得(E)和(Z)异构体的混合物，其通过色谱方法(例如制备型HPLC)分离，或分别以主要产物的形式获得热动力学更稳定的(E)-异构体1a或动力学有利的(Z)-异构体1b。因此，例如，在作为溶剂的THF中的‘无盐’和‘高稀释度′的条件下，可以选择性地获得(Z)异构体，而在锂盐存在和在‘高浓度′的条件下，可以获得(E)异构体(一般性的综述参见W.CarruthersSomeModem Methods of Organic Synthesis，2th Ed.，Cambridge Texts in Chemistryand Biochemistry，1978，和B.E.Maryanoff；J.Org.Chem.1986，p 3302)。
反应路线3 R’指例如苯基制备中间体通式III的原料或是在文献中已知的，或可以如下获得的应用经典的嘧啶合成方法，和随后是从脒(或脲)和丙二酸衍生物的官能基团转化，如反应路线4所示-考虑到定义A2和A1和R3。如上所述，可以用例如POCl3或POBr3完成卤化嘧啶-二醇中间体X，以便提供通式II的化合物。
反应路线4 R3不是烷氧基或氨基A2是CH，A1是NA2是CH，A1是N和其中的R”是例如烷基备选地，例如在R3是烷氧基或氨基和A2是CH和A1是N的情况下，通式III的化合物可以从2，4，6-三溴代嘧啶(Langley等，JACS，1956 p.2136)通过顺序的取代反应，随后是如获得产物的混合物的情况下的色谱分离获得-类似于上文所述的并且基本上在本领域是已知的方法。
反应路线5
式IV化合物基本上在文献中是已知的(例如J.Org.Chem.1987.p.1017)，从中通过氧化，随后是文献例如H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull，1984，p 2005中所述的一般方法可以获得式VIII的嘧啶基醛。通式V的化合物或是商购的，描述于文献中或是易于通过嘧啶合成的标准的方法获得，类似于反应路线4所述的顺序。因此，从根据反应路线4的脒与乙酰乙酸烷基酯的缩合，可以获得通式V的化合物，其中A2是N，A1是CH。如同反应路线4 Xb，用乙脒置换脲，和在R3是烷氧基或氨基的情况下，类似于Xa，反应路线4，从甲基脒和丙二酸酯(或对于R3是氨基，为烷基氰基乙酸酯)，随后是文献中已知的官能基团转化，可以制备式V的化合物(A2是CH，A1是N，R3不是烷氧基或氨基)。
在根据任一个所述的反应获得根据式Ia和Ib的混合物的情况下，通过本领域已知的方法例如色谱进行分离是可能的。
制备式I的化合物的优选的方法包含下述反应之一 在式XI的化合物的存在下，反应根据式III的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代。在优选的方面，上述的反应在过渡金属催化剂，特别是钯的存在下和特别是在膦的存在下进行的。 在式XII的化合物的存在下，反应根据式IV的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义； 在式XIII的化合物的存在下，反应根据式VII的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代； 在式XIV的化合物的存在下，反应根据式III的化合物并且随后还原，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代。
本发明的还包括式III VI和VII的中间体。
式III的优选的中间体是2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；2-溴-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺。
优选的式VI和VII的中间体是(E)4-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-6-甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；
(E)-4-氯-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-4-氯-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；4-氯-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-4-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-4-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-4-氯-2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基-硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-4-氯-6-甲基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯；(E)-4-氯-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；
(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-N，N-二甲基苯磺酰胺；(E)-4-氯-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶；(E)-4-甲基-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；4-氯-2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶。
上述用作治疗活性物质的式I的化合物是本发明的另一个目的。
本发明的另一个目的是上述化合物，该化合物用于生产预防和治疗疾病的药物，所述疾病是由与NPY受体相关的紊乱引起的，该化合物特别用于生产预防和治疗关节炎，糖尿病，和特别是饮食紊乱和肥胖的药物。
类似地，本发明的一个目的是包含上述式I的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
优选的是这种组合物，其另外包含治疗有效量的脂酶抑制剂。特别优选的是上述组合物，其中脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明的一个目的也是应用上述化合物来生产药物，特别是用来治疗和预防关节炎，心血管疾病，糖尿病，肾衰竭和特别是饮食紊乱和肥胖的药物的用途。
本发明的另一个目的包含按照所述方法之一制造的化合物。
本发明的另一个目的是一种治疗和预防关节炎，糖尿病和特别是饮食紊乱和肥胖的方法，在该方法中给药治疗有效量的上述化合物。
按照本发明的另一个方面，提供了一种在需要这种治疗人中治疗肥胖的方法，该方法包含对人给药治疗有效量的按照式I的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂，特别优选地，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个主题是所提及的方法，其中所述给药是同时、分开或连续地给药。
本发明的另一个优选的实施方案是式I的化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖的药物中的应用，所述患者也接受脂酶抑制剂的治疗，特别优选地，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。检测程序小鼠NPY5受体cDNA的克隆使用特异引物和Pfu DNA聚合酶(Stratagene)，从小鼠脑cDNA扩增编码小鼠NPY5(mNPY5)受体的全长cDNA，所述引物的设计是基于公开的序列。利用Eco RI和XhoI限制位点将扩增产物克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3中。测序阳性克隆，并选择编码公开序列的一个克隆来产生稳定的细胞克隆。稳定的转染按照制造商的用法说明书，使用脂转染胺试剂(Gibco BRL)用10μg的mNPY5 DNA转染人胚肾293(HEK293)细胞。转染后两天，进行遗传霉素选择(1mg/mI)，并分离了几个稳定的克隆。将一个克隆另外用于药理表征。放射性配体竞争结合通过三次冷冻/解冻循环，在低渗Tris缓冲液(5mM，pH 7.4，1mMMgCl2)中裂解表达重组小鼠NPY5-受体(mNPY5)的人胚肾293细胞(HEK293)，然后搅匀并在72,000×g离心15分钟。用包含25mM MgCl2和250mM蔗糖的75mM Tris缓冲液(pH 7.4)，0.1mM苯基甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-邻二氮杂菲(pheneanthrolin)洗涤沉淀两次，然后重悬于相同的缓冲液中，以等份的形式保存于-80℃。使用牛血清白蛋白(BSA)作为标准物，按照Lowry的方法鉴定蛋白质。
放射性配体竞争结合分析在250μl 25mM Hepes缓冲液(pH 7.4，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2)，和0.01％含5μg蛋白质的NaN3，100pM[125I]标记的肽YY(PYY)和10μl包含增加量的未标记的测试蛋白质的DMSO中进行。在22℃孵育1小时后，通过用玻璃纤维过滤器过滤来分离结合的和游离的配体。在1μM未标记的PYY存在的条件下，评估非特异性结合。特异性结合定义为总结合和非特异性结合之间的差异。IC50值定义为取代50％结合[125I]标记的神经肽Y的拮抗剂的浓度。结合数据logit/log转化后，通过直线回归分析确定IC50值。
在使用本发明的代表性化合物作为测试化合物进行的前述检验中获得的结果示于下表中
优选的上述化合物具有低于1000nM的IC50值；更优选的化合物具有低于100nM、特别是低于10nM的IC50值。最优选的化合物具有低于1nM的IC50值。已通过利用前述试验获得了这些结果。
式I的化合物和它们的药用盐，溶剂合物和酯可用作药物(如以药物制剂的形式)。该药物制剂可体内给药，例如口服给药(如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬或软的明胶胶囊，溶液，乳液或混悬液的形式)，鼻腔内给药(如以鼻喷雾的形式)或直肠内给药(如以栓剂的形式给药)。然而，也可进行胃肠外给药，例如肌肉内或静脉内给药(如以注射溶液的形式)。
式I的化合物和它们的药用盐，溶剂合物和酯可用制药上惰性的，无机的或有机的辅剂加工处理来生产片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石，硬脂酸或它的盐等可被用作例如片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的辅剂。
软明胶胶囊的合适的辅剂是例如植物油，蜡，脂肪，半-固体物质和液态多元醇等。
生产溶液和糖浆的合适的辅剂是例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。
对于注射溶液而言合适的辅剂是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
对于栓剂而言合适的辅剂是例如天然的或硬化油，蜡，脂肪，半-固体或液态多元醇等。
而且，药物制剂可包含防腐剂，增溶剂，增加粘度的物质，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可包含其它治疗上有价值的物质。
依照本发明，式I的化合物和它们的药用盐，溶剂合物和酯可用于预防和治疗关节炎，糖尿病，特别是饮食紊乱和肥胖。剂量可在一个宽的界限内变化，当然在每一个具体的病例中应适于个体的需要。通常，在口服给药的情况下，日剂量为约0.1mg-20mg/kg体重，优选约0.5mg-4mg/kg体重(如约300mg/人)是合适的，该剂量可分成优选1-3个单独的剂量，其可由例如相同的量组成。然而，显然当显示需要时，上述提供的上限可被超越。
通过实施例将在下文举例说明本发明，所述实施例不具有限制特性。
相应地，制备实施例1和2反应2，4-二甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1987，52，1017；200mg，1.13mmol)与3-三氟甲基苯甲醛(196mg，1.13mmol)，得到(E)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶(59mg，16％)，灰白色固体。ISP质谱，m/e334.2(M+1理论值C18H18F3N3334)。
(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶(33mg，9％)白色固体。ISP质谱，m/e334.3(M+1理论值C18H18F3N3334)。
(E)-4-甲基-6-哌啶-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶(33mg，8％)，浅黄色油。ISP质谱，m/e348.4(M+1理论值C19H20F3N3348)。
(E)-4-{6-甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-吗啉(54mg，15％)，灰白色固体。ISP质谱，m/e350.3(M+1理论值C18H18F3N3O350)。
(E)-2-{6-甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉(58mg，18％)，黄色油。ISP质谱，m/e396.3(M+1理论值C23H20F3N3396).
制备原料b)在室温下搅拌4-氯-2，6-二甲基嘧啶(Chem.Ber.1902，35，1575；1.24g，8.70mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(3.47g，26.1mmol)的混合物3小时。然后，将所形成的固体溶解在甲苯(15ml)和1M磷酸钾缓冲水溶液(pH6.85，15ml)中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和蒸发。在己烷(150ml)中重结晶得到2-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(1.71g，82％)，结晶的浅黄色固体。EI质谱，m/e239.1(M理论值C15H17N3239)。实施例9反应2，4-二甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1987，52，1017；200mg，1.13mmol)与3-硝基苯甲醛(196mg，1.30mmol)，得到(E)-2-甲基-4-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶)(41mg，12％)，黄色固体。EI质谱，m/e310.1(M理论值C17H18N4O2310)。
(E)-4-甲基-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-哌啶-1-基-嘧啶(22mg，6％)，黄色固体。ISP质谱，m/e325.4(M+1理论值C23H20F3N3325)。
制备原料b)在室温下用1.41g(10mmol)3-氯苯甲醛处理在乙酸酐(2.8ml)中的1.24g(10mmol)2，4-二甲基-6-羟基嘧啶和在145℃下加热该混合物5小时，直到根据TLC分析，该反应已经完成。将该反应混合物冷却到室温，抽滤已经结晶固体和用乙醚洗涤给出1.92g(78％)所需的(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇，灰白色结晶。EI质谱，m/e246.1(M理论值C13H11ClN2O246)。
c)用1.83ml(20mmol)POCl3处理0.246g(1mmol)(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇，并且随后在130℃加热4.5小时。冷却该混合物到室温，真空浓缩，在EtOAc，水和饱和的KHCO3之间分配该残留物。分离该有机层，磷酸钠干燥和真空浓缩。将该残留物应用到用CH2C12/己烷(3∶2)作为洗脱剂的短的硅胶柱。合并该纯化的级分，并且真空浓缩给出188mg(71％)所需的(E)-4-氯-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶白色固体。EI质谱，m/e264(M理论值C13H10Cl2N2264)
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(3.19ml，34.8mmol)中的(E)-6-甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-嘧啶-4-醇(0.38g，1.74mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-6-甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-嘧啶(0.236g，57％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e236(M理论值C11H9ClN2S236)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和4-甲氧基苯甲醛(1.36g，10mmol)获得(E)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.304g，12.5％)，黄色固体。EI质谱，m/e242.1(M理论值C14H14N2O2242)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(2.27ml，24.76mmol)中的(E)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.3g，1.24mmol)4.5小时获得(E)-4-氯-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.306g，94％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e260.1(M理论值C14H13ClN20260)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.86g，15mmol)和2，4-二甲氧基苯甲醛(2.7g，15mmol)获得(E)-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.864g，21％)，黄色固体。EI质谱，m/e272.1(M理论值C15H16N2O3272)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(2.24ml，24.5mmol)中的(E)-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.33g，1.22mmol)4.5小时，获得4-氯-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.21g，60％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e290(M理论值C15H15ClN2O2290)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和4-氰基苯甲醛(1.31g，10mmol)，获得(E)-4-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈(2.13g，90％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e237.1(M理论值C14H11N3O237)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(5.49ml，60mmol)中的(E)-4-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈(0.71g，3mmol)4.5小时，获得(E)-4-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈(0.59g，76％)，粉红色固体。EI质谱，m/e255(M理论值C14H10ClN3255)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和3，4-二氯苯甲醛(1.75g，10mmol)获得(E)-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.96g，70％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e280(M理论值C13H10Cl2N2O280)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(3.66ml，40mmol)中的(E)-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.56g，2mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.345g，58％)，粉红色固体。EI质谱，m/e298(M理论值C13H9Cl3N2298)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和2，4-二氯苯甲醛(1.75g，10mmol)获得(E)-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.08g，74％)，浅黄色固体。EI质谱，m/e280(M理论值C13H10Cl2N2O280)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(3.26ml，35.6mmol)中的(E)-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.5g，1.78mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.491g，92％)，粉红色固体。EI质谱，m/e298(M理论值C13H9Cl3N2298)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(7.7ml，84.3mmol)中的(E)-3-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈(1g，4.21mmol)4.5小时，获得(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈(1.07g，99％)，橙色固体。EI质谱，m/e255(M理论值C14H10ClN3255)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.5g，12mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(1.8g，12mmol)获得(E)-2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(3.1g)，黑色油，其不需进一步的纯化而用于下一步骤。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(14.3ml，157mmol)中的2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2g，7.8mmol)4.5小时获得了(E)-4-氯-2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.38g，18.5％)，暗黑色油。EI质谱，m/e273(M理论值C15H16ClN3273)。实施例28a)类似于实施例12a)，从(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯-6-甲基-嘧啶(60mg，0.22mmol)和吡咯烷(2ml，24mmol)获得(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(55mg，81％)，灰白色无定形的固体。ISP质谱，m/e310.2(M+1理论值C18H19N3O2310)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.5g，12mmol)和胡椒醛(1.8g，12mmol)获得(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.76g，24.5％)，黄色固体。EI质谱，m/e256(M理论值C14H14N2O3256)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(3.5ml，39mmol)中的(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.5g，1.95mmol)4.5小时获得了(E)-2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯-6-甲基-嘧啶(0.48g，90％)，黄色固体。ISP质谱，m/e275.2(M+1理论值C14H11Cl2N2275)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.5g，12mmol)和3-甲氧基苯甲醛(1.6g，12mmol)获得(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.84g，29％)，黄色固体。EI质谱，m/e242(M理论值C14H14N2O2242)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(4.6ml，29.5mmol)中的(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(0.6g，2.48mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.53g，82％)，橙色固体。ISP质谱，m/e261.2(M+1理论值C14H13ClN2O261)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(2g，16.1mmol)和4-甲硫基苯甲醛(2.45g，16.1mmol)获得(E)-6-甲基-2-[2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-醇(3.27g，78％)，黄色固体。EI质谱，m/e258.1(M理论值C14H14N2OS258)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(14ml，0.15mol)中的(E)-6-甲基-2-[2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-醇(2g，7.74mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶(1.99g，93％)，灰白色固体。EI质谱，m/e276.1(M理论值C14H13ClN2S276)。
在0℃下，向实施例35的产物150mg(0.48mmol)(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基-硫烷基-苯基)-乙烯基]-嘧啶在10ml CH2Cl2中的溶液中加入356mg(1.44mmol)m-氯过氧苯甲酸并且然后，在室温下搅拌该混合物2小时，直至根据TLC分析，反应完成。将该反应混合物在冷的KHCO3和CH2Cl2水溶液之间分配，并且用CH2Cl2萃取该水层两次。将该合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将该残留物应用到硅胶柱，使用MeOH/CH2Cl2(梯度2％-30％)作为洗脱剂。合并该纯化的级分并且真空浓缩给出所需的2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶，(E/Z)-混合物(1/1)，无定形的，灰白色。ISP质谱，m/e344.3(M+1理论值C18H21N3OS344)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和3-氟苯甲醛(1.24g，10mmol)获得(E)-6-甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-醇(1.22g，53％)，浅-黄色固体。EI质谱，m/e230.1(M理论值C13H11FN2O230)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(9ml，0.1mol)中的(E)-6-甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-嘧啶-4-醇1(1.12g，4.86mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-6-甲基-2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-嘧啶(1g，86％)，白色固体。EI质谱，m/e248(M理论值C14H13ClFN2248)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(2g，16.1mmol)和3-苄氧基苯甲醛(3.42g，16.1mmol)获得(E)-2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.8g，54％)，灰白色固体。EI质谱，m/e318(M理论值C20H18N2O2318)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(8.65ml，0.094mol)中的(E)-2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.5g，4.7mmol)4.5小时，获得(E)-2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-4-氯-6-甲基-嘧啶(1g，86％)，浅-黄色固体。EI质谱，m/e336(M理论值C20H17ClN2O336)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.86g，15mmol)和3-甲氧基羰基苯甲醛(2.46g，15mmol)，获得(E)-3-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯(3.16g，78％)，黄色固体。ISN质谱，m/e269.3(M-H理论值C15H14N2O3269)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(13.6ml，0.15mol)中的(E)-3-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯(2g，7.4mmol)4.5小时，获得(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯(0.97g，45％)，浅-黄色固体。EI质谱，m/e288.1(M理论值C15H13ClN2O2288)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(11.83ml，0.12mol)中的所获得的2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.54g，6.2mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(1.1g，66.5％)，浅-黄色固体。EI质谱，m/e266(M理论值C13H9F2N2Cl266)。实施例43a)类似于实施例12a)，从(E)-4-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(106mg，0.4mmol)和吡咯烷(1.65ml，20mmol)，获得(E)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(60mg，37％)，灰白色固体。ISP质谱，m/e302.2(M+1理论值C17H17F2N3302)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和2，4-二氟苯甲醛(1.03ml，10mmol)，获得(E)-2-[2-(2，4-二氟氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.48g，60％)，白色固体。EI质谱，m/e248(M理论值C13H10F2N2O2248)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(10.96ml，0.12mol)中的(E)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.48g，6mmol)4.5小时获得了(E)-4-氯-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(1g，63％)，黄色固体。EI质谱，m/e266.1(M理论值C13H9F2N2Cl266)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和3-氯-4-氟苯甲醛(1.58g，10mmol)，获得(E)-2-[2-(3-氯-4-氟氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2g，75％)，灰白色固体。EI质谱，m/e264(M理论值C13H10ClFN2O264)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(12.83ml，0.14mol)中的(E)-2-[2-(3-氯-4-氟氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.85g，7mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(1.65g，83％)，黄色固体。EI质谱，m/e282(M+1理论值C13H9Cl2FN2282)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.02g，8.2mmol)和3-甲酰基-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(2g，8.2mmol)，获得(E)-3-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(2g，69％)，灰白色固体。EI质谱，m/e349(M理论值C16H19N3O4S349)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(10.48ml，0.11mol)中的(E)-3-[2-(4-羟基-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(2g，5.7mmol)4.5小时，获得从(E)-3-[2-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(1.43g，68％)，黄色固体。EI质谱，m/e367.1(M理论值C16H18N3O3SCl367)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(1.24g，10mmol)和3-硝基-苯甲醛(1.5g，10mmol)，获得(E)-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.1g，84％)，灰白色固体。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(9.16ml，0.1mol)中的(E)-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.28g，5mmol)4.5小时，获得(E)-4-氯-2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(0.97g，71％)，灰白色固体。EI质谱，m/e275(M理论值C13H10ClN3O2275)。
制备原料b)类似于实施例12b)，从在乙酸酐中的2，4-二甲基-6-羟基嘧啶(2g，16.1mmol)和3，5-二氯-苯甲醛(2.8g，16mmol)，获得2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(4.24g，93％)，浅-红色固体。ISP质谱，m/e281.1(M+1理论值C13H10Cl2N2O281)。
c)类似于实施例12c)，通过在130℃加热在POCl3(19.6ml，0.21mol)中的2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(3g，10.6mmol)4.5小时，获得4-氯-2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-嘧啶(2.74g，86％)，浅-红色固体。EI质谱，m/e298.1(M理论值C13H9C3N2298)。实施例49a)在室温下，在氩气氛下向100mg(0.5mmol)2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶在0.5ml DMF中的搅拌的溶液中加入67mg(0.25mmol)三-(o-甲苯基)膦，5.5mg(0.025mmol)乙酸钯(II)，17mg(0.2mmol)NaHCO3，随后是263mg(2.5mmol)2-乙烯基吡啶。将该混合物在130℃加热48小时，冷却到室温并且加入1.5ml饱和的NaCl水溶液。用2ml EtOAc/Et2O(2/1)萃取该混合物4-次，用饱和的NaCl水溶液洗涤该合并的有机层，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将该残留物应用到硅胶柱，使用己烷/EtOAc作为洗脱剂(梯度1/1到1/9)作为洗脱剂。合并该纯化的级分并且真空浓缩，给出26mg(20％)所需的(E)-4-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶，黄色固体。ISP质谱，m/e267.3(M+1理论值C16H18N4267)。
制备原料b)在冰-冷却下滴加0.71g(10mmol)吡咯烷处理溶解在5ml异丙醇中的0.815g(5mmol)2，4-二氯-6-甲基嘧啶。在室温下搅拌该混合物1小时，真空浓缩。将该残留物在使用CH2Cl2/AcOEt(4/1)作为洗脱剂的硅胶色谱柱上浓缩，给出0.72g(73％)所需的2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶，灰白色固体。EI质谱，m/e197(M理论值C9H12N3Cl197)。
制备原料b)类似于实施例49b)，从(2，6-二溴代-嘧啶-4-基)-甲基-胺(500mg，1.9mmol)和吡咯烷(266mg，3.8mmol)，获得(2-溴-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺(412mg，85.6％)，白色固体。ISP质谱，m/e257.1(M+1理论值C9H13BrN4257)。
c)上述的原料(2，6-二溴代-嘧啶-4-基)-甲基-胺是从2，4，6-三溴代嘧啶(JACS，78，2136)用在EtOH中的甲基胺处理而制备，其是白色固体，熔点201-202℃。
权利要求
1.式I的化合物 其中R1和R2各自独立地是烷基，环烷基或芳烷基，或R1和R2之一是氢，另一个是烷基，氨基烷基或环丙基，或R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成4-到10-元的杂环环，其任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基烷基，或CONR5R6；R3是烷基，环烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基烷基，羟基烷氧基，芳烷基或氨基；R4是芳基或杂芳基，其中R4不是硝基-呋喃基或硝基-噻吩基；R5和R6各自独立地是氢或烷基；A1是CH或N；A2是CH或N；其中A1和A2之一是N，另一个是CH；及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3是烷基或氨基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是甲基或甲基氨基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中A1是CH和A2是N。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中A1是N和A2是CH。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1和R2中的一个是氢，另一个是烷基、氨基烷基或环丙基，或R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成4-到10-元的杂环环，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代烷基，羟基，或烷氧基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成任选地被烷基取代的吡咯烷或氮杂环丁烷环。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4是苯基，其任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代卤素，羟基，烷氧基，氨基，氰基，卤代烷基，硝基，2H-四唑-5-基，烷硫基，烷基磺酰基，苄氧基，烷氧基羰基，羟基烷基，氨基磺酰基，-O-CH2-O-，或R4是噻吩基，呋喃基或吡啶基。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，具有式Ia 其中双键*是E双键和A1、A2和R1到R4如权利要求1-8中任一项所定义。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其选自(E)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-嘧啶；(E)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基腈；(E)-3-{2-[4-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-乙烯基}-苯基腈；(E)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-{3-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲醇；(E)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-2-[2-(4-氟-3-氯-苯基)-乙烯基]-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶；(E)-甲基-[2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-胺。
11.制备根据权利要求1-10中任一项的化合物的方法，包含下述反应之一 在式XI的化合物的存在下，反应根据式III的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代； 在式XII的化合物的存在下，反应根据式IV的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义； 在式XIII的化合物的存在下，反应根据式VII的化合物，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代； 在式XIV的化合物的存在下，反应根据式III的化合物并且随后还原，其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如权利要求1-9中任一项所定义，并且Hal是指氯或溴代。
12.按照权利要求1-10任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
13.按照权利要求1-10任一项的化合物，其用于制备预防和治疗由与NPY受体相关的紊乱所引起的疾病的药物。
14.一种包含权利要求1-10任一项的化合物和治疗上惰性的载体的药物组合物。
15.按照权利要求1-10任一项的化合物用于制备治疗和预防关节炎，糖尿病，饮食紊乱和肥胖的药物的用途。
16.权利要求1-10任一项的化合物，其按照权利要求11制备。
17.一种治疗和预防关节炎，糖尿病，饮食紊乱和肥胖的方法，该方法包含给药治疗有效量的按照权利要求1-10任一项的化合物。
18.一种治疗需要这种治疗的患有肥胖的人的方法，该方法包含对该人给药治疗有效量的按照权利要求1-10任一项的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂。
19.按照权利要求18的方法，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
20.按照权利要求18和19的方法，该方法是同时、分开或顺序地给药。
21.按照权利要求1-10任一项的化合物在制备用于治疗和预防患者的肥胖的药物中的应用，所述患者还正接受脂酶抑制剂的治疗。
22.按照权利要求21的应用，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
23.按照权利要求14的药物组合物，其还包含一种治疗有效量的脂酶抑制剂。
24.按照权利要求23的药物组合物，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
25.如上所描述的本发明。
全文摘要
式(I)的化合物以及它们的药用盐和酯，其中R
文档编号A61P19/02GK1473156SQ01818634
公开日2004年2月4日 申请日期2001年11月6日 优先权日2000年11月10日
发明者沃克·布罗伊, 富兰克·道岑贝格, 帕特里奇奥·马太, 维尔纳·奈德哈德, 菲利普·普夫利格纳, 奈德哈德, 普夫利格纳, 道岑贝格, 奇奥 马太, 沃克 布罗伊 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
最新回复(0)