改进的治疗方法
专利名称：改进的治疗方法
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青光眼通常被描述为一组眼睛疾病，其包括进行性视神经损伤和视觉功能丧失。视神经损伤的发病机理尚不清楚，但是已广为接受的是眼内压的缓慢升高是青光眼损伤进展中的一个重要因素。眼高压的产生与眼内房水循环受阻有关，在许多情况下，房水循环受阻是房水的形成与经由前房中的小梁网状结构和施莱姆管的受阻的房水排出机制之间的失衡的结果。通常，如果在患者的同一只眼睛中发现升高的眼内压、视神经盘损伤和视野丧失三个标准中的两个，即诊断为青光眼。不过，还要从临床上确立针对暴露于慢性眼内压升高的个体的治疗方法，以将其患上与诊断的青光眼有关的不可修复性视觉损伤的危险降至最小。最普遍的眼内压降低剂是β-肾上腺素能药物噻吗洛尔(timolol)，其通过减少房水的生成发挥作用从而有助于缓解受阻的眼房水更新。在青光眼治疗方面，眼科学中的近期临床进展已经将前列腺素F2α衍生物拉坦前列素(latanoprost，由PharmaciaCorp.销售，商标为Xalatan_)确定为几乎无副作用的有力并且有用的F2 α眼内压降低剂。由于包括拉坦前列素的前列腺素F2α衍生物的眼内压降低作用被归因于其增加房水经葡萄膜巩膜外流的能力，所以已经提出将其与其它已知的通过不同机理发挥作用的降低眼内压的药物联用以获得加合的作用。因此，早期提出了前列腺素F2α衍生物与β-肾上腺素能激动剂的联合治疗方法，见欧洲专利No.0286903和美国专利Nos.5405846和5166175。例如，P Hoyng等人在Survey Ophthalmol.1997，41(Suppl.2)，S93中公开了对拉坦前列素和噻吗洛尔进行的研究，研究证明了拉坦前列素和噻吗洛尔在患有眼内压升高并且对单独的噻吗洛尔应答不充分的患者中的加合的眼内压降低作用。有几项研究旨在考察β-肾上腺素能激动剂噻吗洛尔和拉坦前列素联合治疗的眼内压降低作用，研究显示联合治疗产生了较使用两种药物中的任何一种单独治疗所能达到的效果更为显著的降压效果，见NPfieffer在“眼科科学与视觉科学”(IOVS 2000，41(4)，S754)、B Sj_quist等人在“眼科科学与视觉科学”(IOVS 2000，41(4)，S572)、LI Larsson在“眼科科学与视觉科学”(IOVS 2000，41(4)，S280)、P Hyong等人在“药物”(Drug 2000，59(3)，411-434)、WC Stewart等人在“眼睛药理学治疗杂志”(J Ocul Pharmacol Ther，2000，16(3)，251-259)、K Iishi等人在“日本眼科学杂志”(Jpn J Ophthalmol，2000，44(3)，227-234)、PT Hung等人在“美国眼科学杂志”(Am J Ophthalmol，1999，128(6)，692-696)、PGWatson在“今日药物”(Drugs Today，1999，35(6)，449-459)、C Linden等人在“药物发展”(Drugs Aging，1999，14(5)，387-398)、L Martin在“斯坎的那维亚眼科学摘要”(Acta Ophthalmol Scand，1999，77(3)，336-339)、TW Heiikal等人在“眼科学论坛”(Seminars in Ophthalmology，1998，14(3)，114-123)、M Diestelhorst等人在Graefe’s Arch Clin ExpOphthalmol(1998，236(8)，577-581)以及A Alm等人在“英国眼科学杂志”(British J Ophthalmol 1995，79(1)，12-6)中的文章。此外，还有几种可用于治疗青光眼的不含前列腺素的固定组合，所述组合基于β-肾上腺素能拮抗剂和具有降眼压作用的补充药物。Normoglaucon_含有0.1％的美替普洛(metipranolol)和2％的匹鲁卡品(pilocarpine)。TP-2_或Timpilo-2_含有0.5％的噻吗洛尔和2％的匹鲁卡品。Cosopt_含有0.5％的噻吗洛尔和2％的杜塞酰胺(dorzolamide)。
已知青光眼的发展过程(由于发病机理在很大程度上随个体变化，常伴有不易觉察的症状和征兆)是不可预知的，一些患者甚至在用医学技术进行检查前就可能已经到达疾病的晚期，出现由视神经损伤导致的视野丧失。对于这种类型的患者，有必要制定一个根本的降低眼内压的治疗方案。但是常规的眼内压降低剂常常不足以获得适当的结果，而且可能有必要介入手术以便通过改善房水的外流以恢复房水的更新。尽管已提议联用根据不同机理影响眼内压的眼内压降低剂进行治疗以产生超出各个单独药物的加合作用，但目前还没有任何联合治疗对患有晚期青光眼的患者具有特殊疗效的迹象。因此需要提供一种治疗的方法，所述治疗对于这种患晚期青光眼、视力很有可能进一步丧失直至影响他们的生活质量的患者特别有效。
发明详述本发明的一个目的是提供一种治疗方法，依照所述治疗方法可以更为有效地治疗特别高危的青光眼患者。
本发明的另一个目的是为特别有危险患上晚期青光眼的患者提供更高效力的治疗方法。
本发明的一个具体目的是应用眼内压降低剂的组合进行同时施用，从而在严重的青光眼患者和特别需要降低高眼内压的个体中获得改进的眼内压降低疗效。
本发明基于这样的发现，即两种或多种具有降低眼内压能力的药物当同时施用时治疗患有可检测的与视觉相关的损伤的患者的晚期青光眼时具有改进的疗效。在本发明的上下文中，同时施用是指基本上在相同时间将药物施于眼睛，例如相继紧接施用各药物或作为混合物一并施用。基于药物的特性可将药物在准备好的溶液中预先混合，或为稳定性的原因将药物分别保存并仅在施用前混合。有许多熟练专业人员可使用的装置可以即时制备溶液，由于这些装置不是本发明的一部分所以在此不进行详述。优选地，所述组合为可以以局部眼用制剂的形式应用于眼睛表面的药物的混合物，所述局部眼用制剂以滴剂形式施用或以从加压的眼给药器(dispenser)中喷出的定向流的形式施用。
已惊讶地发现联合治疗在这种患者中的眼内压降低能力显著地超出其在暴露于眼内压增加从而可能患视觉损伤但尚没有到达疾病晚期阶段的患者中的眼内压降低能力。本发明的方法对于所提及的患者、以及由于暴露于一些(被认为可加重或促进由于暴露于眼高压引起的视觉并发症的)危险因素而特别需要降低高眼内压的个体将尤其有用。这样的个体包括那些属于具有青光眼病史的家族的个体和患有可在视神经盘区域引发局部缺血并发症的病症的个体。熟练的专业人员能够挑选出特别易于患高眼内压引起的损伤、从而将被选出接受联合治疗的个体。
在本发明的上下文中，将晚期青光眼或严重的青光眼定义为一种状况，其中个体已患视神经损伤，即视神经盘异常和视野缺损。这些损伤都可以通过眼科工作者可使用的标准方法检测。例如使用激光扫描断层摄影术测量视神经纤维的粗度(见LM Zangwill等人的文章，“验光和视觉科学”，Optometry and Vision Science，1999，76(8)，526-536页)或用类似的方法客观地估算组织的损失，可以客观地确定视神经损伤的存在。可以用眼科工作者所使用的常规的方法测量视野的丧失。
在本发明进一步的叙述中，将眼内压降低剂的组合定义为至少两种不同的具有眼内压降低能力的、在同时服用时可根据不同机理提供降压作用的药物。例如，在引起眼内压降低的机理方面的这种差异包括刺激(亲和)眼睛中不同的受体，但这些受体不必位于眼睛的不同部位。因此可以使用具有不同的前列腺素受体谱的不同的前列腺素衍生物，如主要通过FP受体发挥眼内压受体作用的前列腺素衍生物可以与一种或几种通过与其它八种主要的前列腺素受体的显著亲和力而选择性较差地发挥眼内压降低作用的前列腺素联用。
优选地，本发明中使用具有不同生理作用的眼内压降低剂的组合。适宜的组合为一种增加房水外流的药物和一种减少房水形成的药物。典型的降低眼内压的组合是有效量的前列腺素衍生物和至少一种通过除前列腺素受体以外的受体发挥作用的眼内压降低药物。特别有用的是通过增加房水的葡萄膜巩膜外流能够降低眼内压的前列腺素或前列腺素衍生物与一种或几种具有不同生理作用的眼内压降低剂的联合。在前列腺素F2α(PGF2α)类似物和衍生物(如美国专利4599353中所讨论的那些)中存在这种前列腺素。优选地，前列腺素F2α衍生物可在α链中带有被低级烷基酯如异丙基酯取代的羧基基团以提高其在角膜的渗透。或者所述羧基可以被醇或醚或类似物取代以使化合物具有更强的亲脂性。特别有用的这种PGF2α衍生物在其前列腺素F2α结构的ω-链的末端具有成环取代基，例如WO90/02553中所提及的13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α-异丙基酯(拉坦前列素)，16-(间-三氟甲基)-苯氧基-17，18，19，20-四去甲-前列腺素F2α-异丙基酯(曲伏前列素travaprost)和类似的化合物。成环取代基被定义为任选地被取代的芳基、芳烷基、杂环芳族基团或环烷基。同样有用但效力低于上述化合物的是PGF2α代谢物的类似物异丙基乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)。众多其它前列腺素衍生物脱离前列腺素命名法进行命名，在文献中被描述为降眼压剂或抗青光眼剂如降压脂等。很明显，这样的化合物也将是本发明的一部分。
上述降低眼内压的前列腺素优选与至少一种选自胆碱激动剂如匹鲁卡品、β-肾上腺素能拮抗剂如噻吗洛尔、碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺或杜塞酰胺或β-肾上腺素能激动剂如地匹福林(dipivefrine)的眼内压降低剂联用。更适宜的是，所述前列腺素与一种或几种能够影响房水形成的眼内压降低剂如碳酸酐酶抑制剂或β-肾上腺素能拮抗剂(β-受体阻滞剂)合用。特别优选的是用于局部眼睛给药的眼科可接受的组合物形式的前列腺素和β-肾上腺素能拮抗剂的组合。前列腺素适宜地是能够增加葡萄膜巩膜外流的前列腺素F2α衍生物如拉坦前列素、曲伏前列素或异丙基乌诺前列酮。β-肾上腺素能拮抗剂选自常规的这种药物，包括但不限于醋丁酰心安、阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metipranolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、品多洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)和噻吗洛尔。尤其优选的β-肾上腺素能拮抗剂是马来酸噻吗洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔和美替洛尔。
本发明的治疗方法使用正常剂量的组合，如以每滴体积约30μl的滴眼剂形式进行。通常这样的剂量包含约0.1至1000μg，优选0.1至50μg的前列腺素衍生物和约0.01μg至1000μg，优选约5μg至500μg的β-肾上腺素能药物。
特别优选的组合是PGF2α衍生物拉坦前列素和β-阻断剂噻吗洛尔的局部眼用组合物。此组合物还可包含常规的添加剂如防腐剂和增溶剂以使其适合于局部眼睛给药。通常这样的组合物包含约0.001％至0.01％(w/v)的拉坦前列素和约0.1％至2％(w/v)的噻吗洛尔。
联用中所包括的极为优选的组合物包含0.5％(5mg/ml)的噻吗洛尔和0.005％(50μg/ml)拉坦前列素以及一种或几种缓冲剂、防腐剂或增溶剂、张力剂(tonicity agent)和一种或几种pH调节剂。
用于本发明的组合物的一个具体例子含有
将组合物作为无菌滴眼剂产品包装在适于给眼睛表面施用一滴30μl剂量的5ml瓶子中。
在以下实验部分中，已经证明以拉坦前列素和噻吗洛尔的联合为例，联合治疗对患有严重青光眼的患者具有意想不到的疗效。
说明书的实施例部分在入组两项不同的研究，即德国患者(004)和美国患者(005)的共854名患者群中，76名个体的亚群在基线时被确定为具有一定程度的视神经盘异常以及青光眼性视野缺损，并接受拉坦前列素和噻吗洛尔的固定组合(FC)进行治疗。两项研究均基于随机、双盲、平行组设计。在两项研究中，给视神经盘损伤和视野丧失(即青光眼性视野缺损)的患者组和无任何这种可检测的损伤但有眼内压升高的患者组施用拉坦前列素和噻吗洛尔的固定组合(FC)。在表2.1中显示了对有或没有视神经盘损伤和青光眼性视野缺损的患者的人口统计结果和他们的基线特征。
在26个星期的研究持续期间，研究中的患者在早晨接受一滴拉坦前列素(50μg/ml)和噻吗洛尔(5mg/ml)的固定组合。表1公布了固定组合的确切组成。在基线时，于08:00、10:00和16:00进行眼内压评估。随后在第2周、第13周和第26周的定期临床访问中进行了相同时间点的眼内压测量。此外，在第6周也进行了08:00的测量。经过噻吗洛尔的导入期，患者的眼内压降低约5mmHg。
对涉及研究004的表2.2和表2.4的比较和对涉及研究005的表2.3和表2.5的比较证明同时患有视神经盘异常和视野缺损的患者的平均眼内压降低值(即相对基线的眼内压平均变化)显著地高于有眼内压升高但无上述并发症的患者的平均眼内压降低值。由这些结果明显可见，拉坦前列素和噻吗洛尔的固定组合(FC)在所述患有严重或晚期青光眼的患者组中显示出意想不到的疗效。表1滴眼剂拉坦前列素50μg/ml和噻吗洛尔5mg/ml的固定组合，pH6.0
表2.1对有和没有视神经盘异常和青光眼性视野缺损的患者的人口统计结果和他们的基线特征(研究004和005)
表2.2研究治疗期间相对基线的眼内压(mmHg)平均变化和每个时间点的治疗之间的差异，研究004(具有ONH异常和视野缺损的患者)
表2.3研究治疗期间相对基线的眼内压(mmHg)平均变化和每个时间点的治疗之间的差异，研究005(具有ONH异常和视野缺损的患者)
表2.4研究治疗期间相对基线的眼内压(mmHg)平均变化和每个时间点的治疗之间的差异，研究004(无ONH异常和视野缺损的患者)
表2.5研究治疗期间相对基线的眼内压(mmHg)平均变化和每个时间点的治疗之间的差异，研究005(无ONH异常和视野缺损的患者)
权利要求
1.治疗患有严重青光眼的患者的方法，其特征为同时给眼睛施用眼内压降低剂的组合。
2.根据权利要求1的方法，其中将所述组合施用于眼睛表面。
3，根据权利要求2的方法，其中所述组合为包含眼内压降低剂的混合物的局部眼用组合物。
4.根据权利要求1的方法，其中所述患者患有视神经盘损伤和视野缺损。
5.根据权利要求1的方法，其中当与在患有升高的眼内压但没有视神经盘异常和视野丧失的患者中的疗效相比时，所述方法在严重青光眼患者中获得了改进的眼内压降低疗效。
6.根据权利要求1的方法，其中所述组合包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
7.根据权利要求1的方法，其中所述组合包含有效量的降低眼内压的前列腺素或前列腺素衍生物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述组合包含可降低眼内压的量的前列腺素F2α衍生物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端带有选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团的环取代基的ω-链。
10.根据权利要求9的方法，其中所述前列腺素F2α为拉坦前列素或曲伏前列素。
11.根据权利要求8的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物为异丙基乌诺前列酮。
12.根据权利要求1的方法，其中所述组合包含有效量的能够减少房水形成的眼内压降低剂。
13.根据权利要求12的方法，其中所述组合还包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
14.根据权利要求12的方法，其中所述眼内压降低剂选自β-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂。
15.根据权利要求14的方法，其中所述组合包含前列腺素F2α衍生物和β-肾上腺素能激动剂。
16.根据权利要求15的方法，其中所述组合包含具有在末端带有环取代基的ω链的前列腺素F2α衍生物，所述环取代基选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团。
17.根据权利要求16的方法，其中所述组合包含拉坦前列素和噻吗洛尔。
18.根据权利要求17的方法，其中所述组合是局部眼用组合物中的拉坦前列素和噻吗洛尔的混合物。
19.治疗需要降低高眼内压的个体的方法，其特征在于同时向眼睛施用眼内压降低剂的组合。
20.根据权利要求19的方法，其中所述个体具有患青光眼的遗传倾向。
21.根据权利要求19的方法，其中所述个体患有可能引发视神经盘区域局部缺血状况的并发症。
22.根据权利要求19的方法，其中所述个体患有眼高压，但检测不到视神经盘损伤或视野丧失。
23.根据权利要求19的方法，其中将所述组合施用于眼睛的表面。
24.根据权利要求21的方法，其中所述组合是包含眼内压降低剂的混合物的局部眼用组合物。
25.根据权利要求19的方法，其中所述组合包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
26.根据权利要求19的方法，其中所述组合包含有效量的降低眼内压的前列腺素或前列腺素衍生物。
27.根据权利要求26的方法，其中所述组合包含可降低眼内压的量的前列腺素F2α衍生物。
28.根据权利要求27的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端带有选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团的环取代基的ω链。
29.根据权利要求28的方法，其中所述前列腺素F2α为拉坦前列素或曲伏前列素。
30.根据权利要求29的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物为异丙基乌诺前列酮。
31.根据权利要求19的方法，其中所述组合包含有效量的能够减少房水形成的眼内压降低剂。
32.根据权利要求31的方法，其中所述组合还包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
33.根据权利要求31的方法，其中所述眼内压降低剂选自β-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂。
34.根据权利要求33的方法，其中所述组合包含前列腺素F2α衍生物和β-肾上腺素能激动剂。
35.根据权利要求34的方法，其中所述组合包含具有在末端带有环取代基的ω链的前列腺素F2α衍生物，所述环取代基选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团。
36.根据权利要求35的方法，其中所述组合包含拉坦前列素和噻吗洛尔。
37.根据权利要求36的方法，其中所述组合是在局部眼用组合物中的拉坦前列素和噻吗洛尔的混合物。
38.眼内压降低剂的组合在制备对严重青光眼患者具有改进疗效的组合物中的用途。
39.根据权利要求38的用途，其为制备用于同时向眼睛施用眼内压降低剂的组合物。
40.根据权利要求39的用途，其为制备用于向眼睛表面施用的组合物。
41.根据权利要求40的用途，其中所述组合物包含眼内压降低剂的混合物。
42.根据权利要求38至41的任一项的用途，其中所述青光眼患者患有视神经盘损伤和视野缺损。
43.根据权利要求38至42的任一项的用途，其中当与在患有升高的眼内压但没有视神经盘异常和视野丧失的患者中的疗效相比时，所述组合物在严重青光眼患者中的眼内压降低疗效提高。
44.根据权利要求38至43的任一项的用途，其中所述组合包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
45.根据权利要求38至44的任一项的用途，其中所述组合包含有效量的降低眼内压的前列腺素或前列腺素衍生物。
46.根据权利要求45的用途，其中所述组合包含可降低眼内压的量的前列腺素F2α衍生物。
47.根据权利要求46的用途，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端带有选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团的环取代基的ω链。
48.根据权利要求47的用途，其中所述前列腺素F2α为拉坦前列素或曲伏前列素。
49.根据权利要求48的用途，其中所述前列腺素F2α衍生物是异丙基乌诺前列酮。
50.根据权利要求38的用途，其中所述组合包含有效量的能够减少房水形成的眼内压降低剂。
51.根据权利要求50的用途，其中所述组合还包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
52.根据权利要求50的用途，其中所述眼内压降低剂选自β-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂。
53.根据权利要求51的用途，其中所述组合包含前列腺素F2α衍生物和β-肾上腺素能激动剂。
54.根据权利要求53的用途，其中所述组合包含具有在末端带有环取代基的ω链的前列腺素F2α衍生物，所述环取代基选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团。
55.根据权利要求54的用途，其中所述组合包含拉坦前列素和噻吗洛尔。
56.根据权利要求55的用途，其中所述组合是在局部眼用组合物中的拉坦前列素和噻吗洛尔的混合物。
57.眼内压降低剂的组合在制备组合物中的用途，其中通过所述组合物可以同时施用所述药物治疗需要降低高眼内压的个体。
58.根据权利要求57的用途，其中所述个体具有患青光眼的遗传倾向。
59.根据权利要求57的用途，其中所述个体患有可在视神经盘区域引发局部缺血状况的并发症。
60.根据权利要求57的用途，其中所述个体患有眼高压，但检测不到视神经盘损伤或视野丧失。
61.根据权利要求57的用途，其中将所述组合施用于眼睛的表面。
62.根据权利要求61的用途，其中所述组合是包含眼内压降低剂的混合物的局部眼用组合物。
63.根据权利要求57的用途，其中所述组合包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
64.根据权利要求57的方法，其中所述组合包含有效量的降低眼内压的前列腺素或前列腺素衍生物。
65.根据权利要求64的方法，其中所述组合包含可降低眼内压的量的前列腺素F2α衍生物。
66.根据权利要求65的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端带有选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团的环取代基的ω链。
67.根据权利要求66的方法，其中所述前列腺素F2α是拉坦前列素或曲伏前列素。
68.根据权利要求65的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物是异丙基乌诺前列酮。
69.根据权利要求57的方法，其中所述组合包含有效量的能够减少房水形成的眼内压降低剂。
70.根据权利要求69的方法，其中所述组合还包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
71.根据权利要求69的方法，其中所述眼内压降低剂选自β-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂。
72.根据权利要求71的方法，其中所述组合包含前列腺素F2α衍生物和β-肾上腺素能激动剂。
73.根据权利要求72的方法，其中所述组合包含具有在末端带有环取代基的ω链的前列腺素F2α衍生物，所述环取代基选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团。
74.根据权利要求73的方法，其中所述组合包含拉坦前列素和噻吗洛尔。
75.根据权利要求74的方法，其中所述组合是在局部眼用组合物中的拉坦前列素和噻吗洛尔的混合物。
全文摘要
本发明涉及在患有可检测的与视力有关的损伤的患者的晚期青光眼的治疗中，联合使用两种或多种具有降低眼内压能力的药物，当同时施用所述药物时疗效提高。所述联用在需要降低高眼内压的个体(如那些暴露于易于造成其视力损伤的危险因素的个体)的治疗中也具有优势。
文档编号A61K31/535GK1473046SQ0181859
公开日2004年2月4日 申请日期2001年11月12日 优先权日2000年11月13日
发明者H·里卡德松, T·J·齐默尔曼, T·查洛纳, P·约恩松, A·格伦布拉德, P·奥哈根, D·耶塞克, H 里卡德松, 撞祭, 迥, 魉, 齐默尔曼 申请人:法马西雅公司
背景技术：
青光眼通常被描述为一组眼睛疾病，其包括进行性视神经损伤和视觉功能丧失。视神经损伤的发病机理尚不清楚，但是已广为接受的是眼内压的缓慢升高是青光眼损伤进展中的一个重要因素。眼高压的产生与眼内房水循环受阻有关，在许多情况下，房水循环受阻是房水的形成与经由前房中的小梁网状结构和施莱姆管的受阻的房水排出机制之间的失衡的结果。通常，如果在患者的同一只眼睛中发现升高的眼内压、视神经盘损伤和视野丧失三个标准中的两个，即诊断为青光眼。不过，还要从临床上确立针对暴露于慢性眼内压升高的个体的治疗方法，以将其患上与诊断的青光眼有关的不可修复性视觉损伤的危险降至最小。最普遍的眼内压降低剂是β-肾上腺素能药物噻吗洛尔(timolol)，其通过减少房水的生成发挥作用从而有助于缓解受阻的眼房水更新。在青光眼治疗方面，眼科学中的近期临床进展已经将前列腺素F2α衍生物拉坦前列素(latanoprost，由PharmaciaCorp.销售，商标为Xalatan_)确定为几乎无副作用的有力并且有用的F2 α眼内压降低剂。由于包括拉坦前列素的前列腺素F2α衍生物的眼内压降低作用被归因于其增加房水经葡萄膜巩膜外流的能力，所以已经提出将其与其它已知的通过不同机理发挥作用的降低眼内压的药物联用以获得加合的作用。因此，早期提出了前列腺素F2α衍生物与β-肾上腺素能激动剂的联合治疗方法，见欧洲专利No.0286903和美国专利Nos.5405846和5166175。例如，P Hoyng等人在Survey Ophthalmol.1997，41(Suppl.2)，S93中公开了对拉坦前列素和噻吗洛尔进行的研究，研究证明了拉坦前列素和噻吗洛尔在患有眼内压升高并且对单独的噻吗洛尔应答不充分的患者中的加合的眼内压降低作用。有几项研究旨在考察β-肾上腺素能激动剂噻吗洛尔和拉坦前列素联合治疗的眼内压降低作用，研究显示联合治疗产生了较使用两种药物中的任何一种单独治疗所能达到的效果更为显著的降压效果，见NPfieffer在“眼科科学与视觉科学”(IOVS 2000，41(4)，S754)、B Sj_quist等人在“眼科科学与视觉科学”(IOVS 2000，41(4)，S572)、LI Larsson在“眼科科学与视觉科学”(IOVS 2000，41(4)，S280)、P Hyong等人在“药物”(Drug 2000，59(3)，411-434)、WC Stewart等人在“眼睛药理学治疗杂志”(J Ocul Pharmacol Ther，2000，16(3)，251-259)、K Iishi等人在“日本眼科学杂志”(Jpn J Ophthalmol，2000，44(3)，227-234)、PT Hung等人在“美国眼科学杂志”(Am J Ophthalmol，1999，128(6)，692-696)、PGWatson在“今日药物”(Drugs Today，1999，35(6)，449-459)、C Linden等人在“药物发展”(Drugs Aging，1999，14(5)，387-398)、L Martin在“斯坎的那维亚眼科学摘要”(Acta Ophthalmol Scand，1999，77(3)，336-339)、TW Heiikal等人在“眼科学论坛”(Seminars in Ophthalmology，1998，14(3)，114-123)、M Diestelhorst等人在Graefe’s Arch Clin ExpOphthalmol(1998，236(8)，577-581)以及A Alm等人在“英国眼科学杂志”(British J Ophthalmol 1995，79(1)，12-6)中的文章。此外，还有几种可用于治疗青光眼的不含前列腺素的固定组合，所述组合基于β-肾上腺素能拮抗剂和具有降眼压作用的补充药物。Normoglaucon_含有0.1％的美替普洛(metipranolol)和2％的匹鲁卡品(pilocarpine)。TP-2_或Timpilo-2_含有0.5％的噻吗洛尔和2％的匹鲁卡品。Cosopt_含有0.5％的噻吗洛尔和2％的杜塞酰胺(dorzolamide)。
已知青光眼的发展过程(由于发病机理在很大程度上随个体变化，常伴有不易觉察的症状和征兆)是不可预知的，一些患者甚至在用医学技术进行检查前就可能已经到达疾病的晚期，出现由视神经损伤导致的视野丧失。对于这种类型的患者，有必要制定一个根本的降低眼内压的治疗方案。但是常规的眼内压降低剂常常不足以获得适当的结果，而且可能有必要介入手术以便通过改善房水的外流以恢复房水的更新。尽管已提议联用根据不同机理影响眼内压的眼内压降低剂进行治疗以产生超出各个单独药物的加合作用，但目前还没有任何联合治疗对患有晚期青光眼的患者具有特殊疗效的迹象。因此需要提供一种治疗的方法，所述治疗对于这种患晚期青光眼、视力很有可能进一步丧失直至影响他们的生活质量的患者特别有效。
发明详述本发明的一个目的是提供一种治疗方法，依照所述治疗方法可以更为有效地治疗特别高危的青光眼患者。
本发明的另一个目的是为特别有危险患上晚期青光眼的患者提供更高效力的治疗方法。
本发明的一个具体目的是应用眼内压降低剂的组合进行同时施用，从而在严重的青光眼患者和特别需要降低高眼内压的个体中获得改进的眼内压降低疗效。
本发明基于这样的发现，即两种或多种具有降低眼内压能力的药物当同时施用时治疗患有可检测的与视觉相关的损伤的患者的晚期青光眼时具有改进的疗效。在本发明的上下文中，同时施用是指基本上在相同时间将药物施于眼睛，例如相继紧接施用各药物或作为混合物一并施用。基于药物的特性可将药物在准备好的溶液中预先混合，或为稳定性的原因将药物分别保存并仅在施用前混合。有许多熟练专业人员可使用的装置可以即时制备溶液，由于这些装置不是本发明的一部分所以在此不进行详述。优选地，所述组合为可以以局部眼用制剂的形式应用于眼睛表面的药物的混合物，所述局部眼用制剂以滴剂形式施用或以从加压的眼给药器(dispenser)中喷出的定向流的形式施用。
已惊讶地发现联合治疗在这种患者中的眼内压降低能力显著地超出其在暴露于眼内压增加从而可能患视觉损伤但尚没有到达疾病晚期阶段的患者中的眼内压降低能力。本发明的方法对于所提及的患者、以及由于暴露于一些(被认为可加重或促进由于暴露于眼高压引起的视觉并发症的)危险因素而特别需要降低高眼内压的个体将尤其有用。这样的个体包括那些属于具有青光眼病史的家族的个体和患有可在视神经盘区域引发局部缺血并发症的病症的个体。熟练的专业人员能够挑选出特别易于患高眼内压引起的损伤、从而将被选出接受联合治疗的个体。
在本发明的上下文中，将晚期青光眼或严重的青光眼定义为一种状况，其中个体已患视神经损伤，即视神经盘异常和视野缺损。这些损伤都可以通过眼科工作者可使用的标准方法检测。例如使用激光扫描断层摄影术测量视神经纤维的粗度(见LM Zangwill等人的文章，“验光和视觉科学”，Optometry and Vision Science，1999，76(8)，526-536页)或用类似的方法客观地估算组织的损失，可以客观地确定视神经损伤的存在。可以用眼科工作者所使用的常规的方法测量视野的丧失。
在本发明进一步的叙述中，将眼内压降低剂的组合定义为至少两种不同的具有眼内压降低能力的、在同时服用时可根据不同机理提供降压作用的药物。例如，在引起眼内压降低的机理方面的这种差异包括刺激(亲和)眼睛中不同的受体，但这些受体不必位于眼睛的不同部位。因此可以使用具有不同的前列腺素受体谱的不同的前列腺素衍生物，如主要通过FP受体发挥眼内压受体作用的前列腺素衍生物可以与一种或几种通过与其它八种主要的前列腺素受体的显著亲和力而选择性较差地发挥眼内压降低作用的前列腺素联用。
优选地，本发明中使用具有不同生理作用的眼内压降低剂的组合。适宜的组合为一种增加房水外流的药物和一种减少房水形成的药物。典型的降低眼内压的组合是有效量的前列腺素衍生物和至少一种通过除前列腺素受体以外的受体发挥作用的眼内压降低药物。特别有用的是通过增加房水的葡萄膜巩膜外流能够降低眼内压的前列腺素或前列腺素衍生物与一种或几种具有不同生理作用的眼内压降低剂的联合。在前列腺素F2α(PGF2α)类似物和衍生物(如美国专利4599353中所讨论的那些)中存在这种前列腺素。优选地，前列腺素F2α衍生物可在α链中带有被低级烷基酯如异丙基酯取代的羧基基团以提高其在角膜的渗透。或者所述羧基可以被醇或醚或类似物取代以使化合物具有更强的亲脂性。特别有用的这种PGF2α衍生物在其前列腺素F2α结构的ω-链的末端具有成环取代基，例如WO90/02553中所提及的13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α-异丙基酯(拉坦前列素)，16-(间-三氟甲基)-苯氧基-17，18，19，20-四去甲-前列腺素F2α-异丙基酯(曲伏前列素travaprost)和类似的化合物。成环取代基被定义为任选地被取代的芳基、芳烷基、杂环芳族基团或环烷基。同样有用但效力低于上述化合物的是PGF2α代谢物的类似物异丙基乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)。众多其它前列腺素衍生物脱离前列腺素命名法进行命名，在文献中被描述为降眼压剂或抗青光眼剂如降压脂等。很明显，这样的化合物也将是本发明的一部分。
上述降低眼内压的前列腺素优选与至少一种选自胆碱激动剂如匹鲁卡品、β-肾上腺素能拮抗剂如噻吗洛尔、碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺或杜塞酰胺或β-肾上腺素能激动剂如地匹福林(dipivefrine)的眼内压降低剂联用。更适宜的是，所述前列腺素与一种或几种能够影响房水形成的眼内压降低剂如碳酸酐酶抑制剂或β-肾上腺素能拮抗剂(β-受体阻滞剂)合用。特别优选的是用于局部眼睛给药的眼科可接受的组合物形式的前列腺素和β-肾上腺素能拮抗剂的组合。前列腺素适宜地是能够增加葡萄膜巩膜外流的前列腺素F2α衍生物如拉坦前列素、曲伏前列素或异丙基乌诺前列酮。β-肾上腺素能拮抗剂选自常规的这种药物，包括但不限于醋丁酰心安、阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metipranolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、品多洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)和噻吗洛尔。尤其优选的β-肾上腺素能拮抗剂是马来酸噻吗洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔和美替洛尔。
本发明的治疗方法使用正常剂量的组合，如以每滴体积约30μl的滴眼剂形式进行。通常这样的剂量包含约0.1至1000μg，优选0.1至50μg的前列腺素衍生物和约0.01μg至1000μg，优选约5μg至500μg的β-肾上腺素能药物。
特别优选的组合是PGF2α衍生物拉坦前列素和β-阻断剂噻吗洛尔的局部眼用组合物。此组合物还可包含常规的添加剂如防腐剂和增溶剂以使其适合于局部眼睛给药。通常这样的组合物包含约0.001％至0.01％(w/v)的拉坦前列素和约0.1％至2％(w/v)的噻吗洛尔。
联用中所包括的极为优选的组合物包含0.5％(5mg/ml)的噻吗洛尔和0.005％(50μg/ml)拉坦前列素以及一种或几种缓冲剂、防腐剂或增溶剂、张力剂(tonicity agent)和一种或几种pH调节剂。
用于本发明的组合物的一个具体例子含有
将组合物作为无菌滴眼剂产品包装在适于给眼睛表面施用一滴30μl剂量的5ml瓶子中。
在以下实验部分中，已经证明以拉坦前列素和噻吗洛尔的联合为例，联合治疗对患有严重青光眼的患者具有意想不到的疗效。
说明书的实施例部分在入组两项不同的研究，即德国患者(004)和美国患者(005)的共854名患者群中，76名个体的亚群在基线时被确定为具有一定程度的视神经盘异常以及青光眼性视野缺损，并接受拉坦前列素和噻吗洛尔的固定组合(FC)进行治疗。两项研究均基于随机、双盲、平行组设计。在两项研究中，给视神经盘损伤和视野丧失(即青光眼性视野缺损)的患者组和无任何这种可检测的损伤但有眼内压升高的患者组施用拉坦前列素和噻吗洛尔的固定组合(FC)。在表2.1中显示了对有或没有视神经盘损伤和青光眼性视野缺损的患者的人口统计结果和他们的基线特征。
在26个星期的研究持续期间，研究中的患者在早晨接受一滴拉坦前列素(50μg/ml)和噻吗洛尔(5mg/ml)的固定组合。表1公布了固定组合的确切组成。在基线时，于08:00、10:00和16:00进行眼内压评估。随后在第2周、第13周和第26周的定期临床访问中进行了相同时间点的眼内压测量。此外，在第6周也进行了08:00的测量。经过噻吗洛尔的导入期，患者的眼内压降低约5mmHg。
对涉及研究004的表2.2和表2.4的比较和对涉及研究005的表2.3和表2.5的比较证明同时患有视神经盘异常和视野缺损的患者的平均眼内压降低值(即相对基线的眼内压平均变化)显著地高于有眼内压升高但无上述并发症的患者的平均眼内压降低值。由这些结果明显可见，拉坦前列素和噻吗洛尔的固定组合(FC)在所述患有严重或晚期青光眼的患者组中显示出意想不到的疗效。表1滴眼剂拉坦前列素50μg/ml和噻吗洛尔5mg/ml的固定组合，pH6.0
表2.1对有和没有视神经盘异常和青光眼性视野缺损的患者的人口统计结果和他们的基线特征(研究004和005)
表2.2研究治疗期间相对基线的眼内压(mmHg)平均变化和每个时间点的治疗之间的差异，研究004(具有ONH异常和视野缺损的患者)
表2.3研究治疗期间相对基线的眼内压(mmHg)平均变化和每个时间点的治疗之间的差异，研究005(具有ONH异常和视野缺损的患者)
表2.4研究治疗期间相对基线的眼内压(mmHg)平均变化和每个时间点的治疗之间的差异，研究004(无ONH异常和视野缺损的患者)
表2.5研究治疗期间相对基线的眼内压(mmHg)平均变化和每个时间点的治疗之间的差异，研究005(无ONH异常和视野缺损的患者)
权利要求
1.治疗患有严重青光眼的患者的方法，其特征为同时给眼睛施用眼内压降低剂的组合。
2.根据权利要求1的方法，其中将所述组合施用于眼睛表面。
3，根据权利要求2的方法，其中所述组合为包含眼内压降低剂的混合物的局部眼用组合物。
4.根据权利要求1的方法，其中所述患者患有视神经盘损伤和视野缺损。
5.根据权利要求1的方法，其中当与在患有升高的眼内压但没有视神经盘异常和视野丧失的患者中的疗效相比时，所述方法在严重青光眼患者中获得了改进的眼内压降低疗效。
6.根据权利要求1的方法，其中所述组合包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
7.根据权利要求1的方法，其中所述组合包含有效量的降低眼内压的前列腺素或前列腺素衍生物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述组合包含可降低眼内压的量的前列腺素F2α衍生物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端带有选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团的环取代基的ω-链。
10.根据权利要求9的方法，其中所述前列腺素F2α为拉坦前列素或曲伏前列素。
11.根据权利要求8的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物为异丙基乌诺前列酮。
12.根据权利要求1的方法，其中所述组合包含有效量的能够减少房水形成的眼内压降低剂。
13.根据权利要求12的方法，其中所述组合还包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
14.根据权利要求12的方法，其中所述眼内压降低剂选自β-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂。
15.根据权利要求14的方法，其中所述组合包含前列腺素F2α衍生物和β-肾上腺素能激动剂。
16.根据权利要求15的方法，其中所述组合包含具有在末端带有环取代基的ω链的前列腺素F2α衍生物，所述环取代基选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团。
17.根据权利要求16的方法，其中所述组合包含拉坦前列素和噻吗洛尔。
18.根据权利要求17的方法，其中所述组合是局部眼用组合物中的拉坦前列素和噻吗洛尔的混合物。
19.治疗需要降低高眼内压的个体的方法，其特征在于同时向眼睛施用眼内压降低剂的组合。
20.根据权利要求19的方法，其中所述个体具有患青光眼的遗传倾向。
21.根据权利要求19的方法，其中所述个体患有可能引发视神经盘区域局部缺血状况的并发症。
22.根据权利要求19的方法，其中所述个体患有眼高压，但检测不到视神经盘损伤或视野丧失。
23.根据权利要求19的方法，其中将所述组合施用于眼睛的表面。
24.根据权利要求21的方法，其中所述组合是包含眼内压降低剂的混合物的局部眼用组合物。
25.根据权利要求19的方法，其中所述组合包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
26.根据权利要求19的方法，其中所述组合包含有效量的降低眼内压的前列腺素或前列腺素衍生物。
27.根据权利要求26的方法，其中所述组合包含可降低眼内压的量的前列腺素F2α衍生物。
28.根据权利要求27的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端带有选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团的环取代基的ω链。
29.根据权利要求28的方法，其中所述前列腺素F2α为拉坦前列素或曲伏前列素。
30.根据权利要求29的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物为异丙基乌诺前列酮。
31.根据权利要求19的方法，其中所述组合包含有效量的能够减少房水形成的眼内压降低剂。
32.根据权利要求31的方法，其中所述组合还包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
33.根据权利要求31的方法，其中所述眼内压降低剂选自β-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂。
34.根据权利要求33的方法，其中所述组合包含前列腺素F2α衍生物和β-肾上腺素能激动剂。
35.根据权利要求34的方法，其中所述组合包含具有在末端带有环取代基的ω链的前列腺素F2α衍生物，所述环取代基选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团。
36.根据权利要求35的方法，其中所述组合包含拉坦前列素和噻吗洛尔。
37.根据权利要求36的方法，其中所述组合是在局部眼用组合物中的拉坦前列素和噻吗洛尔的混合物。
38.眼内压降低剂的组合在制备对严重青光眼患者具有改进疗效的组合物中的用途。
39.根据权利要求38的用途，其为制备用于同时向眼睛施用眼内压降低剂的组合物。
40.根据权利要求39的用途，其为制备用于向眼睛表面施用的组合物。
41.根据权利要求40的用途，其中所述组合物包含眼内压降低剂的混合物。
42.根据权利要求38至41的任一项的用途，其中所述青光眼患者患有视神经盘损伤和视野缺损。
43.根据权利要求38至42的任一项的用途，其中当与在患有升高的眼内压但没有视神经盘异常和视野丧失的患者中的疗效相比时，所述组合物在严重青光眼患者中的眼内压降低疗效提高。
44.根据权利要求38至43的任一项的用途，其中所述组合包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
45.根据权利要求38至44的任一项的用途，其中所述组合包含有效量的降低眼内压的前列腺素或前列腺素衍生物。
46.根据权利要求45的用途，其中所述组合包含可降低眼内压的量的前列腺素F2α衍生物。
47.根据权利要求46的用途，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端带有选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团的环取代基的ω链。
48.根据权利要求47的用途，其中所述前列腺素F2α为拉坦前列素或曲伏前列素。
49.根据权利要求48的用途，其中所述前列腺素F2α衍生物是异丙基乌诺前列酮。
50.根据权利要求38的用途，其中所述组合包含有效量的能够减少房水形成的眼内压降低剂。
51.根据权利要求50的用途，其中所述组合还包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
52.根据权利要求50的用途，其中所述眼内压降低剂选自β-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂。
53.根据权利要求51的用途，其中所述组合包含前列腺素F2α衍生物和β-肾上腺素能激动剂。
54.根据权利要求53的用途，其中所述组合包含具有在末端带有环取代基的ω链的前列腺素F2α衍生物，所述环取代基选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团。
55.根据权利要求54的用途，其中所述组合包含拉坦前列素和噻吗洛尔。
56.根据权利要求55的用途，其中所述组合是在局部眼用组合物中的拉坦前列素和噻吗洛尔的混合物。
57.眼内压降低剂的组合在制备组合物中的用途，其中通过所述组合物可以同时施用所述药物治疗需要降低高眼内压的个体。
58.根据权利要求57的用途，其中所述个体具有患青光眼的遗传倾向。
59.根据权利要求57的用途，其中所述个体患有可在视神经盘区域引发局部缺血状况的并发症。
60.根据权利要求57的用途，其中所述个体患有眼高压，但检测不到视神经盘损伤或视野丧失。
61.根据权利要求57的用途，其中将所述组合施用于眼睛的表面。
62.根据权利要求61的用途，其中所述组合是包含眼内压降低剂的混合物的局部眼用组合物。
63.根据权利要求57的用途，其中所述组合包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
64.根据权利要求57的方法，其中所述组合包含有效量的降低眼内压的前列腺素或前列腺素衍生物。
65.根据权利要求64的方法，其中所述组合包含可降低眼内压的量的前列腺素F2α衍生物。
66.根据权利要求65的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端带有选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团的环取代基的ω链。
67.根据权利要求66的方法，其中所述前列腺素F2α是拉坦前列素或曲伏前列素。
68.根据权利要求65的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物是异丙基乌诺前列酮。
69.根据权利要求57的方法，其中所述组合包含有效量的能够减少房水形成的眼内压降低剂。
70.根据权利要求69的方法，其中所述组合还包含有效量的能够增加房水的葡萄膜巩膜外流的眼内压降低剂。
71.根据权利要求69的方法，其中所述眼内压降低剂选自β-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂。
72.根据权利要求71的方法，其中所述组合包含前列腺素F2α衍生物和β-肾上腺素能激动剂。
73.根据权利要求72的方法，其中所述组合包含具有在末端带有环取代基的ω链的前列腺素F2α衍生物，所述环取代基选自任选被取代的苯基、环烷基或芳族杂环基团。
74.根据权利要求73的方法，其中所述组合包含拉坦前列素和噻吗洛尔。
75.根据权利要求74的方法，其中所述组合是在局部眼用组合物中的拉坦前列素和噻吗洛尔的混合物。
全文摘要
本发明涉及在患有可检测的与视力有关的损伤的患者的晚期青光眼的治疗中，联合使用两种或多种具有降低眼内压能力的药物，当同时施用所述药物时疗效提高。所述联用在需要降低高眼内压的个体(如那些暴露于易于造成其视力损伤的危险因素的个体)的治疗中也具有优势。
文档编号A61K31/535GK1473046SQ0181859
公开日2004年2月4日 申请日期2001年11月12日 优先权日2000年11月13日
发明者H·里卡德松, T·J·齐默尔曼, T·查洛纳, P·约恩松, A·格伦布拉德, P·奥哈根, D·耶塞克, H 里卡德松, 撞祭, 迥, 魉, 齐默尔曼 申请人:法马西雅公司
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