Sn-38类脂络合物和应用的方法
专利名称：Sn-38类脂络合物和应用的方法
背景技术：
本发明涉及SN-38与类脂的络合物，它们的制备方法，和它们在治疗疾病，尤其是涉及真核细胞增殖的疾病中的应用。
背景描述首次公开于美国专利4,473,692中的已知为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)和更正式地，已知为((+)-(4S)-4，11-二乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃[3′，4′6，7]-中氮茚基[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮的化合物是药薯的一种活性代谢物，所述药薯为喜树碱的一种衍生物。认为它结合酶拓扑异构酶I，该酶通过诱导可逆的单链断裂来消除DNA中的扭转链。被结合的SN-38似乎阻断拓扑异构酶I产生的单链断裂的再连接，从而在哺乳动物细胞中引起细胞毒性，换句话说，这显然不能充分修复断裂。
药薯向SN-38的代谢转换主要在肝脏中发生，这是通过羧酸酯酶介导的喜树碱部分和二哌啶子基侧链间氨基甲酸酯键的断裂进行的。随后，这个衍生物进行共轭作用以形成葡糖苷酸代谢物。
作为从人和啮齿动物肿瘤细胞系中纯化的拓扑异构酶I的一种抑制剂，SN-38的效力比药薯大约1000倍。体外细胞毒性试验表明SN-38比药薯有效至多2,000倍。因此，SN-38具有成为高效抗肿瘤剂的潜能。另外，SN-38比它的喜树碱前体具有优势，因为它不需要被肝脏活化。因此，一种适当的制剂可用于局部以及全身疗法。
SN-38极难溶于水溶液。尽管它在水中缺乏溶解性，但它对脂膜还具有低的亲和力，这样它倾向于沉淀到水相中。这些溶解性特征防碍了SN-38作为治疗剂的应用。而且，重复给药后SN-38的功效可被多数药剂耐药性的发展所限制，这种耐药性不但降低了它的功效，而且降低了某些其它抗肿瘤疗法的功效。SN-38的一般毒性也限制它在治疗上的应用。
因此，需要提高SN-38的功效的制剂，以便SN-38可有效治疗与细胞增殖有关的疾病。这种制剂应具有合适的溶解度和毒性特征，和可用于治疗某些增殖疾病例如癌症。
本发明提供了这种组合物和方法。从本文提供的本发明的说明可使本发明的这些和其它优点以及另外的发明特征将变得明显。
发明概述本发明涉及新的SN-38组合物，它们的制备方法，和它们在特别是哺乳动物尤其是人中治疗由增殖的真核细胞引起的疾病，例如癌症。SN-38组合物包括与类脂络合的SN-38，其中超过50重量％的SN-38与类脂络合。这种络合物，包括脂质体，和可包括任何各种中性或带电荷的类脂物质，和理想地，心磷脂。合适的类脂包括任何可药用的结合SN-38的亲脂性物质，以提供稳定的药物制剂和促进它对哺乳动物的给药。心磷脂可以是合成的或从衍生自天然源。类脂络合物可以带净负电荷，或正电荷，或可以是中性的。优选的络合物还包含α-生育酚。SN-38络合物可与除了SN-38的次级治疗剂有利地使用，所述次级治疗剂包括抗肿瘤药，抗真菌剂，抗生素或其它活性剂。随意地，脂质体络合物可以是多层囊，单层囊或它们的混合物。本发明还包含制备这类SN-38络合物的方法。本发明还涉及一些方法，其中治疗有效量的SN-38络合物包含在药用赋形剂中，并被给药给哺乳动物例如人，以治疗增生性疾病例如癌症。
在制备SN-38络合物的一个具体优选方法中，将SN-38溶解在一种碱性溶液中，并用于水合脂膜以形成脂质体。
优选实施方案的详细描述本发明提供了组合物和将SN-38递送到一种哺乳动物宿主的方法。所述组合物和方法的特征在于避免了SN-38的溶解性问题，高度的SN-38和络合物稳定性，能以高浓度将SN-38作为药丸或短时输注(shortinfusion)给药，降低了SN-38毒性，提高了SN-38的治疗功效，和调整了多药剂耐药性。
本发明组合物是具有SN-38的类脂络合物，其中络合物理想地包含心磷脂。合适的络合物的特征在于具有与亲脂性化合物结合的SN-38，所述亲脂性化合物赋予可溶性特征使得可产生和使用稳定的药物制剂。络合物包括但不局限于脂质体和微团(micelle)。在络合物中，SN-38可通过共价的，疏水的，静电的，氢，或其它键与类脂结合，并且即使SN-38被简单地包埋于脂质体的内部也认为是被结合。SN-38组合物包括与一种类脂络合的SN-38，其中约50重量％或更多的SN-38与类脂络合，更优选约70重量％或更多，甚至更优选约80重量％或更多，最优选约90重量％或更多的SN-38与类脂络合。
理想地，SN-38类脂络合物包含心磷脂。可使用任何合适的心磷脂。例如，心磷脂可以是从天然来源纯化的，或可用本领域中已知的方法来化学合成，例如四肉豆寇基心磷脂。
SN-38络合物除了心磷脂通常包含其它络合剂。合适的试剂包括具有一个亲水区和一个疏水区的可药用的合成的、半合成的(改良的天然的)或天然存在的化合物。这类化合物包括两性分子，其可具有净正电荷，负电荷，或中性电荷，或其不具有电荷。合适的络合剂包括化合物如磷脂，其可以是合成的或衍生自天然源，例如蛋或大豆。合适的磷脂包括化合物例如磷脂酰胆碱(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)，磷脂酰丝氨酸(PS)，磷脂酰甘油(PG)，磷脂酸(PA)，磷脂酰肌醇(PI)，鞘磷脂(SPM)等，单独的或组合的。可使用磷脂二肉豆寇酰磷脂酰胆碱(DMPC)，二肉豆寇酰磷脂酰甘油(DMPG)，二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，二花生四烯酰磷脂酰胆碱(DAPC)，或氢化的大豆磷脂酰胆碱(HSPC)。
SN-38络合物通常包括至少一种类固醇组分例如胆固醇，胆固醇的聚乙二醇衍生物(PEG-胆固醇)，粪醇，胆甾烷醇或胆甾烷，或α-生育酚。它们还可包含甾醇衍生物例如胆固醇半琥珀酸酯(CHS)，胆固醇硫酸酯等。还可使用生育酚的有机酸衍生物例如α-生育酚半琥珀酸酯(THS)。合适的SN-38络合物还可与糖酯类或天然的或衍生的脂肪酸等形成。优选的SN-38络合剂包括心磷脂，磷脂酰胆碱，胆固醇和α-生育酚，它们被结合以形成脂质体。
可使用任何适量的SN-38。适量的SN-38是那些可稳定地结合到本发明的络合物中的量。SN-38优选以约0.01-约5mg/ml的浓度存在于上述提及的组合物中，更优选约0.1-约4mg/ml，更优选约0.5-3mg/ml，甚至更优选约0.8-2，或最优选约1-1.5mg/ml的SN-38。
合适的组合物还通常包含约1-约50重量％心磷脂，或优选约2-约25重量％心磷脂，或更优选约5重量-约20重量％心磷脂。这类组合物还通常包含约1重量％-约95重量％磷脂酰胆碱，或更优选约20重量％-约75重量％磷脂酰胆碱。优选的组合物还通常包含约0.001重量％-约5重量％浓度的α-生育酚。
当用例如已知的方法来用络合剂产生脂质体时，络合剂也可被认为是脂质体形成物质。为产生所需要的络合物，在合适的溶剂中，它们可被自身溶解或用其它亲脂性成分包括SN-38溶解。合适的溶剂是那些提供足够的溶解度，并且可被蒸发而不留下药学上不可接受量的药学上不可接受的残留物的溶剂。例如，心磷脂可溶解在非极性或微极性溶剂例如乙醇，甲醇，氯仿，或丙酮。SN-38可溶解在非极性，微极性，或极性溶剂中。合适的SN-38溶剂的实例包括甲醇，氯仿，丙酮或含水碱性溶剂。
通常，该方法涉及将溶解的亲脂性组分混合在一起，并蒸发或冻干溶剂以形成均匀的类脂膜。可用任何合适的保护组分稳定性的方法来蒸发溶剂。只要多数药剂保持它的化学结构或与它的化学结构平衡的化学结构，即可说SN-38是稳定的。与SN-38平衡的化学结构具体包括在高pH下提供较高的溶解度，但当pH降低时，又可转换成SN-38的结构。
SN-38络合物，包括脂质体或微团，可随后通过向干的类脂膜混合物中加入合适的溶剂来形成。合适的溶剂包括药用极性溶剂。通常，溶剂是包含药用盐，缓冲剂或它们的混合物的含水溶液。在一个方法中，类脂膜与具有碱性pH的SN-38含水溶液水合。合适的pH范围为约7-约11，更优选pH为约8-约10，最优选pH为约9-约10。可从溶解了适量的NaOH的水制备具有适当pH的含水溶液。或者，这类溶液可用缓冲液例如Tris·HCl来制备，所述缓冲液具有在理想pH的约1pH单位内的pK。
通过伴随剧烈混合将类脂分散在含水溶液中形成脂质体络合物。可以使用任何混合方法，只要所选择的方法在类脂膜和极性溶剂间诱导足够的剪切力，以强烈均化混合物，并形成所需的络合物。例如，可通过涡流，磁力搅拌和/或超声来进行混合。如果需要多层脂质体，它们可通过涡流溶液来简单地形成。如果需要单层脂质体，则在处理过程中包含超声或过滤步骤。
脂质体SN-38络合物可通过在合适的溶剂中混合SN-38，心磷脂，胆固醇，磷脂酰胆碱和α-生育酚以形成一种均匀的混合物来制备。干燥混合物以形成类脂膜，通过加入水或一种含水溶液并混合而水合成脂质体。
或者，可通过将亲脂性组分(除了SN-38)溶解在一起并蒸发以形成类脂膜来制备SN-38脂质体。在碱性pH下，在一种含水溶液中制备SN-38溶液，并用于水合所述干燥的类脂膜和形成脂质体。
通常，可使用任何形成脂质体的合适的方法，只要它产生诱捕SN-38的脂质体。可使用多层囊，稳定的多层囊，和反相蒸发囊。无论如何，可以理解，本发明意图涵盖诱捕SN-38的脂质体组合物。
合适的脂质体可以是中性的，带负电荷的或带正电荷的，所述电荷随脂质体组分的电荷和脂质体溶液的pH而改变。例如，在中性pH下，带正电荷的脂质体可从磷脂酰胆碱，胆固醇和硬脂酰胺的混合物来形成。带负电荷的脂质体可从例如磷脂酰胆碱，胆固醇和磷脂酰丝氨酸形成。
靶向试剂可与SN-38络合物结合，使得络合物可被靶向到具体的组织或器官。所述试剂可通过共价的，静电的，或疏水键与络合物结合。合适的靶向试剂包括糖类和蛋白质或其它已知的试剂以靶向需要的组织或器官。例如，美国专利6,056,973，其引入本文作为参考，其公开了许多靶向试剂和靶细胞(参见col.11，1.1-41)。还公开了制备合适的共轭物的方法(参见Col.11，155-col.14，1.20)。
可通过合适的过滤器过滤SN-38络合物以控制它们的大小分布。合适的过滤器包括那些可用于从滤液中获得所需大小范围的脂质体的过滤器。例如，可形成脂质体，随后通过5微米滤器过滤以获得具有约5微米或更小直径的脂质体。或者，可使用1μm，500nm，200nm，100nm或其它过滤器以获得分别具有约1μm，500nm，200nm，100nm或任何合适大小范围直径的脂质体。或者，如下文所描述，可在液体赋形剂或稀释液中配制后进行过滤。
当需要时，可例如通过蒸发或冻干来干燥脂质体，并将脂质体重悬于任何理想的极性溶剂中。如果冻干脂质体，则在冻干前可加入非还原糖类，以提供稳定性。一个这种稳定的糖是蔗糖。如果通过使类脂膜与含SN-38的碱性含水溶剂水合来形成脂质体，则使用低pH缓冲液来重悬冻干的脂质体是理想的。重悬脂质体的合适的溶剂包括例如具有约3.5的pH值的乳酸盐缓冲溶液。
本发明包括药物制剂和制备这类组合物的方法，所述制剂除了无毒的，惰性的适合药用的赋形剂外，其包含SN-38络合物。无毒的，惰性的适合药用的赋形剂可以理解为固体，半固体或液体稀释剂，填料和各种制剂助剂。
本发明还包括剂量单位形式的药物制剂。这表示所述制剂为单一部分的形式，例如胶囊，丸剂，栓剂和针剂，其中的SN-38络合物含量相应于单一剂量的一部分或多部分。剂量单位可包含例如1，2，3，或4个单一的剂量或1/2，1/3或1/4的单一剂量。单一剂量优选包含一次给药的SN-38量，其通常相应于日剂量的全部，一半，三分之一，或四分之一。
片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂，粒剂，栓剂，溶液，混悬液和乳浊液，糊剂，软膏，凝胶，乳剂，洗剂，粉末和喷雾剂可以是合适的药物制剂。
对于口服给药方式，可以片剂，胶囊，losenge，粉末，糖浆，含水溶液，混悬液等形式来使用SN-38络合物。载体例如乳糖，柠檬酸钠，和磷酸的盐可用于制备片剂。另外，可包括崩解剂例如淀粉和润滑剂例如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石。在制备胶囊形式的剂型时，可使用稀释剂例如乳糖和高分子量的聚乙二醇。可将活性成分与乳化剂和悬浮剂结合以产生用于口服的含水混悬液。如果需要，可加入调味剂例如增甜剂。
对于局部给药和栓剂，药物络合物可以例如已知的通过加入合适的溶于水或不溶于水的赋形剂的凝胶，油，和乳状液的形式提供，所述赋形剂例如聚乙二醇，某些脂肪，和酯或这些物质的混合物。合适的赋形剂是那些其中的药物络合物充分稳定以用于治疗的赋形剂。
例如通过将络合的SN-38与合适的赋形剂混合来制备上述药物组合物，以按照已知的方法以常规方式给药。
本发明还包含按照本发明的SN-38、和包含按照本发明的SN-38的药物制剂在人和兽医领域预防，改善和/或治愈疾病，特别是那些在任何哺乳动物中由细胞增殖引起的疾病例如癌症中的应用，所述哺乳动物例如奶牛，马，猪，狗或猫。然而，特别优选用于治疗人类患者，特别是癌症和其它由细胞增殖引起的疾病。除了多发性硬化症，本发明组合物特别用于治疗人淋巴瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌和结肠癌。
活性化合物或它的药物制剂可被口服，肠胃外，腹膜内，直肠或通过肿瘤内注射给药。由于SN-38不需被肝脏活化，利于局部使用本发明组合物例如通过直接注射到臂或腿，或对于人，直接注射到手来给药。
例如，对于体重约70kg的人，每kg体重可给药约0.1-2mg或约0.5-1mg的SN-38。优选地，每kg体重给药约0.5-2.0mg的SN-38。然而，必然会偏离上述提及的剂量，并且特别要这样做，因为随着被治疗的患者的种类和体重，疾病的种类和严重性，制剂的种类和是否给药，和给药后的时间或间隔而改变。因此，在某些情况下，小于上述提及的活性化合物的量即可满足需要，同时，在其它情况下，必须超过上述提及的活性化合物的量。用可利用的方法，本领域的技术人员可确定SN-38的具体需要的适宜剂量和给药的类型。如在实验研究中所确定的，合适的剂量是不具有过多的毒性的治疗有效的剂量。
含心磷脂的组合物的一个明显优点是它们提供了一种在接受SN-38的癌细胞中调整多药剂耐药性的方法。特别是，本发明组合物降低了接受SN-38化学疗法的癌细胞发展成耐药性的趋势，降低了癌细胞发展成对其它治疗剂如紫杉醇或阿霉素的耐药性的趋势。因此，用本疗法，可使其它试剂有利地与SN-38结合使用。
已描述了本发明，可对某些实施例进行参考，所提供的实施例仅为了解释的目的，而不是意图限制本发明。
实施例1可将SN-38(3微摩尔)溶解在含3摩尔心磷脂的氯仿中。可向这个混合物中加入14微摩尔溶解在己烷中的磷脂酰胆碱和10微摩尔在氯仿中的胆固醇。轻轻搅拌该混合物，并在低于30℃的温度真空下蒸发溶剂，以形成类脂和药物的干薄膜。随后通过加入2.5ml盐溶液并通过涡流剧烈混合组分来形成脂质体。然后将烧瓶涡流以提供多层脂质体，和任选地，在超声波仪中超声以提供小的单层脂质体。SN-38包囊的效率可通过在合适的含水溶剂中过夜透析等分的受试脂质体或在50,000×g下离心等分的受试脂质体1小时来确定。其后，将脂质体部分溶解在甲醇中，并利用高压液相色谱(HPLC)如反相HPLC用标准方法来分析。通常在脂质体中SN-38的包囊功率为最初输入剂量的80-95％。
实施例2利用相似的试验条件，改变药物和类脂的量。例如，可使用6微摩尔的SN-38，6微摩尔的心磷脂，28微摩尔的磷脂酰胆碱和20微摩尔的胆固醇，将它们溶解在一种合适的溶剂中，蒸发溶剂，并将干燥的类脂/药物薄膜分散在合适的含水溶剂例如5ml 70％的海藻糖-盐溶液中。通过涡流和/或超声该混合物可促进脂质体的水合。如果需要，可随后透析脂质体，如上所述测量在脂质体中SN-38包囊的百分比。典型地，通过HPLC分析，SN-38包囊大于约75％，更通常在约85-95％或更多。
实施例3通过在2.5ml体积中使用3微摩尔药物，15微摩尔二棕榈酰磷脂酰胆碱，1微摩尔心磷脂和9微摩尔胆固醇，可将SN-38包囊在脂质体中。在真空下可蒸发药物和类脂混合物，并重悬于等体积的盐溶液中。其余的处理方法与上述相似。在这个体系中，SN-38包囊的效率通常大于75％。
实施例4在本实施例中，用实施例1中描述的方法制备的含2微摩尔SN-38，2微摩尔磷脂酰丝氨酸，11微摩尔磷脂酰胆碱，2微摩尔心磷脂和7微摩尔胆固醇的脂质体具有大于75％的SN-38包囊效率。
实施例5在本实施例中，论证了含在溶液中超过1mg/ml SN-38的脂质体。
通过向约1kg叔-丁醇中加入约0.2g D-α-生育酸琥珀酸酯来制备类脂膜，所述叔-丁醇被加热至约35-40℃。将溶液混合约5分钟，直至生育酚溶解。向溶液中加入约6.0g四肉蔻酰心磷脂，并混合溶液约5分钟。向溶液中加入约10g胆固醇，并将溶液混合约5分钟多，然后加入约30g的蛋磷脂酰胆碱并再混合5分钟。将约11g得到的类脂溶液冻干以产生类脂膜。
为制备脂质体SN-38，通过将药物溶解在具有8-10pH值的含水碱性溶液中制备1.2mg/ml的SN-38溶液。将约15ml该SN-38溶液加入到含类脂膜的管瓶中。轻轻旋转管瓶，以在室温下水合30分钟，剧烈涡流2分钟，并在槽型超声波仪中最大强度超声10分钟。脂质体溶液的pH降至酸性pH。利用该方法，超过90重量％的SN-38与脂质体形式的类脂络合。
已描述了本发明，这是明显的，即在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域的技术人员可对上述实施方案进行改变和修改。
权利要求
1.一种治疗在一种哺乳动物宿主中由增殖的真核细胞引起的疾病的方法，其包括制备一种药物组合物和将所述组合物对一种哺乳动物宿主给药，所述药物组合物包含一种治疗有效量的络合物和一种药用赋形剂，所述络合物包含SN-38和一种类脂，其中超过50重量％的所述SN-38与一部分所述类脂络合。
2.权利要求1的方法，其中所述SN-38络合物是一种脂质体。
3.权利要求1的方法，其中所述类脂是至少选自下述类脂中的一种磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰肌醇，鞘磷脂，甾醇，生育酚，脂肪酸，心磷脂，和它们的混合物。
4.权利要求1或2的方法，其中所述类脂包含心磷脂。
5.权利要求1的方法，其中所述心磷脂选自天然心磷脂和合成的心磷脂。
6.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物宿主是人。
7.权利要求1的方法，其中所述SN-38通过皮肤给药。
8.权利要求1的方法，其中所述SN-38被直接给药到一种肿瘤。
9.权利要求1的方法，其中所述SN-38被静脉内给药。
10.权利要求1的方法，其中在所述组合物中所述SN-38的浓度为约0.1或更多-约20mg/ml。
11.权利要求1的方法，其中约40重量％或更多的所述SN-38与所述类脂络合。
12.权利要求1的方法，其中约70重量％或更多的所述SN-38与所述类脂络合。
13.权利要求1的方法，其中约90重量％或更多的所述SN-38与所述类脂络合。
14.权利要求2的方法，其中所述脂质体具有约1微米或更小的直径。
15.权利要求2的方法，其中所述脂质体具有约500nm或更小的直径。
16.权利要求2的方法，其中所述脂质体具有约200nm或更小的直径。
17.权利要求2的方法，其中所述脂质体具有约100nm或更小的直径。
18.一种SN-38组合物，其包含SN-38和一种包含心磷脂的类脂，其中部分所述SN-38与部分所述类脂络合。
19.权利要求18的组合物，其中所述类脂还包含一种磷脂酰胆碱，一种甾醇和一种生育酚。
20.权利要求18的组合物，其中所述类脂还包含一种磷脂酰胆碱，所述磷脂酰胆碱选自二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，二油酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二花生四烯酰磷脂酰胆碱，蛋磷脂酰胆碱，大豆磷脂酰胆碱，氢化的大豆磷脂酰胆碱和它们的混合物。
21.权利要求18的组合物，其中所述类脂还包含一种磷脂酰甘油，所述磷脂酰甘油选自二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二油酰磷脂酰甘油，二硬脂酰磷脂酰甘油，二棕榈酰磷脂酰甘油，二花生四烯酰磷脂酰甘油，或它们的混合物。
22.权利要求18的组合物，其中所述类脂还包含一种甾醇，所述甾醇选自胆固醇，胆固醇的聚乙二醇衍生物，粪醇，胆甾烷醇，胆甾烷，胆固醇半琥珀酸酯，胆固醇硫酸酯和它们的混合物。
23.权利要求18的组合物，其中所述络合物具有约1微米或更小的直径。
24.权利要求18的组合物，其中所述络合物具有约500nm或更小的直径。
25.权利要求18的组合物，其中所述络合物具有约200nm或更小的直径。
26.权利要求18的组合物，其中所述络合物具有约100nm或更小的直径。
27.权利要求18的组合物，其中所述组合物还包括一种药用赋形剂。
28.权利要求18的组合物，其中所述心磷脂选自天然心磷脂和合成的心磷脂。
29.权利要求18的组合物，其中所述络合物包含一种脂质体。
30.权利要求18的组合物，其中所述络合物还包含一种靶向试剂。
31.权利要求30的组合物，其中所述靶向试剂是一种蛋白质。
32.权利要求31的组合物，其中所述蛋白质选自抗体，抗体片段，肽，肽激素，受体配体和它们的混合物。
33.权利要求30的组合物，其中所述靶向试剂是一种碳水化合物。
34.权利要求18的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.01-约5mg/ml。
35.权利要求18的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.1-约4mg/ml。
36.权利要求18的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.5-约3mg/ml。
37.权利要求18的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.8-约2mg/ml。
38.权利要求18的组合物，其中所述SN-38浓度为约1-约1.5mg/ml。
39.一种治疗哺乳动物疾病的方法，其包含制备权利要求18的组合物和对需要治疗的受试者给药治疗有效量的所述组合物。
40.权利要求39的方法，其中所述疾病是癌症。
41.权利要求40的治疗方法，其中所述癌症是淋巴瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，肝癌或结肠癌。
42.一种SN-38组合物，其包含SN-38和一种类脂，其中约50重量％或更多的所述SN-38与一部分所述类脂络合。
43.权利要求42的组合物，其中约70重量％或更多的所述SN-38与一部分所述类脂络合。
44.权利要求42的组合物，其中约80重量％或更多的所述SN-38与一部分所述类脂络合。
45.权利要求42的组合物，其中约90重量％或更多的所述SN-38与一部分所述类脂络合。
46.权利要求42的组合物，其中所述SN-38络合物是一种脂质体。
47.权利要求42的组合物，其中所述类脂还包含一种磷脂酰胆碱，一种甾醇和一种生育酚。
48.权利要求42的组合物，其中所述类脂还包含一种磷脂酰胆碱，所述磷脂酰胆碱选自二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，二油酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二花生四烯酰磷脂酰胆碱，蛋磷脂酰胆碱，大豆磷脂酰胆碱，氢化的大豆磷脂酰胆碱和它们的混合物。
49.权利要求42的组合物，其中所述类脂还包含一种甾醇，所述甾醇选自选自胆固醇，胆固醇的聚乙二醇衍生物，粪醇，胆甾烷醇，胆甾烷，胆固醇半琥珀酸酯，胆固醇硫酸酯和它们的混合物。
50.权利要求42的组合物，其中所述络合物具有约1微米或更小的直径。
51.权利要求42的组合物，其中所述络合物具有约500nm或更小的直径。
52.权利要求42的组合物，其中所述络合物具有约200nm或更小的直径。
53.权利要求42的组合物，其中所述络合物具有约100nm或更小的直径。
54.权利要求42的组合物，其中所述组合物还包括一种药用赋形剂。
55.权利要求42的组合物，其中所述络合物还包含一种靶向试剂。
56.权利要求55的组合物，其中所述靶向试剂是一种蛋白质。
57.权利要求56的组合物，其中所述蛋白质选自抗体，抗体片段，肽，肽激素，受体配体，和它们的混合物。
58.权利要求55的组合物，其中所述靶向试剂是一种碳水化合物。
59.权利要求42的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.01或更多-约5mg/ml。
60.权利要求42的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.1或更多-约4mg/ml。
61.权利要求42的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.5或更多-约3mg/ml。
62.权利要求42的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.8或更多-约2mg/ml。
63.权利要求42的组合物，其中所述SN-38浓度为约1或更多-约1.5mg/ml。
64.一种治疗哺乳动物疾病的方法，其包含制备权利要求42的组合物和对需要治疗的受试者给药治疗有效量的所述组合物。
65.权利要求64的方法，其中所述疾病是癌症。
66.权利要求65的治疗方法，其中所述癌症是淋巴瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，肝癌或结肠癌。
全文摘要
本发明涉及新的治疗由细胞增殖引起的疾病，特别是在哺乳动物和更特别是人中治疗癌症的组合物和方法。本发明的治疗组合物包括SN－38类脂络合物，其中所述络合物可包含任何各种中性的或带电荷的类脂和，理想地，心磷脂。所述组合物能有效将SN－38结合到络合物中，并能溶解相对高浓度的SN－38。
文档编号A61K31/4745GK1531424SQ01818635
公开日2004年9月22日 申请日期2001年11月9日 优先权日2000年11月9日
发明者伊姆兰·艾哈迈德, 张家艾(艾伦), 阿奎勒·拉赫曼, (艾伦), 拉赫曼, 伊姆兰 艾哈迈德 申请人:新药物公司
背景技术：
本发明涉及SN-38与类脂的络合物，它们的制备方法，和它们在治疗疾病，尤其是涉及真核细胞增殖的疾病中的应用。
背景描述首次公开于美国专利4,473,692中的已知为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)和更正式地，已知为((+)-(4S)-4，11-二乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃[3′，4′6，7]-中氮茚基[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮的化合物是药薯的一种活性代谢物，所述药薯为喜树碱的一种衍生物。认为它结合酶拓扑异构酶I，该酶通过诱导可逆的单链断裂来消除DNA中的扭转链。被结合的SN-38似乎阻断拓扑异构酶I产生的单链断裂的再连接，从而在哺乳动物细胞中引起细胞毒性，换句话说，这显然不能充分修复断裂。
药薯向SN-38的代谢转换主要在肝脏中发生，这是通过羧酸酯酶介导的喜树碱部分和二哌啶子基侧链间氨基甲酸酯键的断裂进行的。随后，这个衍生物进行共轭作用以形成葡糖苷酸代谢物。
作为从人和啮齿动物肿瘤细胞系中纯化的拓扑异构酶I的一种抑制剂，SN-38的效力比药薯大约1000倍。体外细胞毒性试验表明SN-38比药薯有效至多2,000倍。因此，SN-38具有成为高效抗肿瘤剂的潜能。另外，SN-38比它的喜树碱前体具有优势，因为它不需要被肝脏活化。因此，一种适当的制剂可用于局部以及全身疗法。
SN-38极难溶于水溶液。尽管它在水中缺乏溶解性，但它对脂膜还具有低的亲和力，这样它倾向于沉淀到水相中。这些溶解性特征防碍了SN-38作为治疗剂的应用。而且，重复给药后SN-38的功效可被多数药剂耐药性的发展所限制，这种耐药性不但降低了它的功效，而且降低了某些其它抗肿瘤疗法的功效。SN-38的一般毒性也限制它在治疗上的应用。
因此，需要提高SN-38的功效的制剂，以便SN-38可有效治疗与细胞增殖有关的疾病。这种制剂应具有合适的溶解度和毒性特征，和可用于治疗某些增殖疾病例如癌症。
本发明提供了这种组合物和方法。从本文提供的本发明的说明可使本发明的这些和其它优点以及另外的发明特征将变得明显。
发明概述本发明涉及新的SN-38组合物，它们的制备方法，和它们在特别是哺乳动物尤其是人中治疗由增殖的真核细胞引起的疾病，例如癌症。SN-38组合物包括与类脂络合的SN-38，其中超过50重量％的SN-38与类脂络合。这种络合物，包括脂质体，和可包括任何各种中性或带电荷的类脂物质，和理想地，心磷脂。合适的类脂包括任何可药用的结合SN-38的亲脂性物质，以提供稳定的药物制剂和促进它对哺乳动物的给药。心磷脂可以是合成的或从衍生自天然源。类脂络合物可以带净负电荷，或正电荷，或可以是中性的。优选的络合物还包含α-生育酚。SN-38络合物可与除了SN-38的次级治疗剂有利地使用，所述次级治疗剂包括抗肿瘤药，抗真菌剂，抗生素或其它活性剂。随意地，脂质体络合物可以是多层囊，单层囊或它们的混合物。本发明还包含制备这类SN-38络合物的方法。本发明还涉及一些方法，其中治疗有效量的SN-38络合物包含在药用赋形剂中，并被给药给哺乳动物例如人，以治疗增生性疾病例如癌症。
在制备SN-38络合物的一个具体优选方法中，将SN-38溶解在一种碱性溶液中，并用于水合脂膜以形成脂质体。
优选实施方案的详细描述本发明提供了组合物和将SN-38递送到一种哺乳动物宿主的方法。所述组合物和方法的特征在于避免了SN-38的溶解性问题，高度的SN-38和络合物稳定性，能以高浓度将SN-38作为药丸或短时输注(shortinfusion)给药，降低了SN-38毒性，提高了SN-38的治疗功效，和调整了多药剂耐药性。
本发明组合物是具有SN-38的类脂络合物，其中络合物理想地包含心磷脂。合适的络合物的特征在于具有与亲脂性化合物结合的SN-38，所述亲脂性化合物赋予可溶性特征使得可产生和使用稳定的药物制剂。络合物包括但不局限于脂质体和微团(micelle)。在络合物中，SN-38可通过共价的，疏水的，静电的，氢，或其它键与类脂结合，并且即使SN-38被简单地包埋于脂质体的内部也认为是被结合。SN-38组合物包括与一种类脂络合的SN-38，其中约50重量％或更多的SN-38与类脂络合，更优选约70重量％或更多，甚至更优选约80重量％或更多，最优选约90重量％或更多的SN-38与类脂络合。
理想地，SN-38类脂络合物包含心磷脂。可使用任何合适的心磷脂。例如，心磷脂可以是从天然来源纯化的，或可用本领域中已知的方法来化学合成，例如四肉豆寇基心磷脂。
SN-38络合物除了心磷脂通常包含其它络合剂。合适的试剂包括具有一个亲水区和一个疏水区的可药用的合成的、半合成的(改良的天然的)或天然存在的化合物。这类化合物包括两性分子，其可具有净正电荷，负电荷，或中性电荷，或其不具有电荷。合适的络合剂包括化合物如磷脂，其可以是合成的或衍生自天然源，例如蛋或大豆。合适的磷脂包括化合物例如磷脂酰胆碱(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)，磷脂酰丝氨酸(PS)，磷脂酰甘油(PG)，磷脂酸(PA)，磷脂酰肌醇(PI)，鞘磷脂(SPM)等，单独的或组合的。可使用磷脂二肉豆寇酰磷脂酰胆碱(DMPC)，二肉豆寇酰磷脂酰甘油(DMPG)，二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，二花生四烯酰磷脂酰胆碱(DAPC)，或氢化的大豆磷脂酰胆碱(HSPC)。
SN-38络合物通常包括至少一种类固醇组分例如胆固醇，胆固醇的聚乙二醇衍生物(PEG-胆固醇)，粪醇，胆甾烷醇或胆甾烷，或α-生育酚。它们还可包含甾醇衍生物例如胆固醇半琥珀酸酯(CHS)，胆固醇硫酸酯等。还可使用生育酚的有机酸衍生物例如α-生育酚半琥珀酸酯(THS)。合适的SN-38络合物还可与糖酯类或天然的或衍生的脂肪酸等形成。优选的SN-38络合剂包括心磷脂，磷脂酰胆碱，胆固醇和α-生育酚，它们被结合以形成脂质体。
可使用任何适量的SN-38。适量的SN-38是那些可稳定地结合到本发明的络合物中的量。SN-38优选以约0.01-约5mg/ml的浓度存在于上述提及的组合物中，更优选约0.1-约4mg/ml，更优选约0.5-3mg/ml，甚至更优选约0.8-2，或最优选约1-1.5mg/ml的SN-38。
合适的组合物还通常包含约1-约50重量％心磷脂，或优选约2-约25重量％心磷脂，或更优选约5重量-约20重量％心磷脂。这类组合物还通常包含约1重量％-约95重量％磷脂酰胆碱，或更优选约20重量％-约75重量％磷脂酰胆碱。优选的组合物还通常包含约0.001重量％-约5重量％浓度的α-生育酚。
当用例如已知的方法来用络合剂产生脂质体时，络合剂也可被认为是脂质体形成物质。为产生所需要的络合物，在合适的溶剂中，它们可被自身溶解或用其它亲脂性成分包括SN-38溶解。合适的溶剂是那些提供足够的溶解度，并且可被蒸发而不留下药学上不可接受量的药学上不可接受的残留物的溶剂。例如，心磷脂可溶解在非极性或微极性溶剂例如乙醇，甲醇，氯仿，或丙酮。SN-38可溶解在非极性，微极性，或极性溶剂中。合适的SN-38溶剂的实例包括甲醇，氯仿，丙酮或含水碱性溶剂。
通常，该方法涉及将溶解的亲脂性组分混合在一起，并蒸发或冻干溶剂以形成均匀的类脂膜。可用任何合适的保护组分稳定性的方法来蒸发溶剂。只要多数药剂保持它的化学结构或与它的化学结构平衡的化学结构，即可说SN-38是稳定的。与SN-38平衡的化学结构具体包括在高pH下提供较高的溶解度，但当pH降低时，又可转换成SN-38的结构。
SN-38络合物，包括脂质体或微团，可随后通过向干的类脂膜混合物中加入合适的溶剂来形成。合适的溶剂包括药用极性溶剂。通常，溶剂是包含药用盐，缓冲剂或它们的混合物的含水溶液。在一个方法中，类脂膜与具有碱性pH的SN-38含水溶液水合。合适的pH范围为约7-约11，更优选pH为约8-约10，最优选pH为约9-约10。可从溶解了适量的NaOH的水制备具有适当pH的含水溶液。或者，这类溶液可用缓冲液例如Tris·HCl来制备，所述缓冲液具有在理想pH的约1pH单位内的pK。
通过伴随剧烈混合将类脂分散在含水溶液中形成脂质体络合物。可以使用任何混合方法，只要所选择的方法在类脂膜和极性溶剂间诱导足够的剪切力，以强烈均化混合物，并形成所需的络合物。例如，可通过涡流，磁力搅拌和/或超声来进行混合。如果需要多层脂质体，它们可通过涡流溶液来简单地形成。如果需要单层脂质体，则在处理过程中包含超声或过滤步骤。
脂质体SN-38络合物可通过在合适的溶剂中混合SN-38，心磷脂，胆固醇，磷脂酰胆碱和α-生育酚以形成一种均匀的混合物来制备。干燥混合物以形成类脂膜，通过加入水或一种含水溶液并混合而水合成脂质体。
或者，可通过将亲脂性组分(除了SN-38)溶解在一起并蒸发以形成类脂膜来制备SN-38脂质体。在碱性pH下，在一种含水溶液中制备SN-38溶液，并用于水合所述干燥的类脂膜和形成脂质体。
通常，可使用任何形成脂质体的合适的方法，只要它产生诱捕SN-38的脂质体。可使用多层囊，稳定的多层囊，和反相蒸发囊。无论如何，可以理解，本发明意图涵盖诱捕SN-38的脂质体组合物。
合适的脂质体可以是中性的，带负电荷的或带正电荷的，所述电荷随脂质体组分的电荷和脂质体溶液的pH而改变。例如，在中性pH下，带正电荷的脂质体可从磷脂酰胆碱，胆固醇和硬脂酰胺的混合物来形成。带负电荷的脂质体可从例如磷脂酰胆碱，胆固醇和磷脂酰丝氨酸形成。
靶向试剂可与SN-38络合物结合，使得络合物可被靶向到具体的组织或器官。所述试剂可通过共价的，静电的，或疏水键与络合物结合。合适的靶向试剂包括糖类和蛋白质或其它已知的试剂以靶向需要的组织或器官。例如，美国专利6,056,973，其引入本文作为参考，其公开了许多靶向试剂和靶细胞(参见col.11，1.1-41)。还公开了制备合适的共轭物的方法(参见Col.11，155-col.14，1.20)。
可通过合适的过滤器过滤SN-38络合物以控制它们的大小分布。合适的过滤器包括那些可用于从滤液中获得所需大小范围的脂质体的过滤器。例如，可形成脂质体，随后通过5微米滤器过滤以获得具有约5微米或更小直径的脂质体。或者，可使用1μm，500nm，200nm，100nm或其它过滤器以获得分别具有约1μm，500nm，200nm，100nm或任何合适大小范围直径的脂质体。或者，如下文所描述，可在液体赋形剂或稀释液中配制后进行过滤。
当需要时，可例如通过蒸发或冻干来干燥脂质体，并将脂质体重悬于任何理想的极性溶剂中。如果冻干脂质体，则在冻干前可加入非还原糖类，以提供稳定性。一个这种稳定的糖是蔗糖。如果通过使类脂膜与含SN-38的碱性含水溶剂水合来形成脂质体，则使用低pH缓冲液来重悬冻干的脂质体是理想的。重悬脂质体的合适的溶剂包括例如具有约3.5的pH值的乳酸盐缓冲溶液。
本发明包括药物制剂和制备这类组合物的方法，所述制剂除了无毒的，惰性的适合药用的赋形剂外，其包含SN-38络合物。无毒的，惰性的适合药用的赋形剂可以理解为固体，半固体或液体稀释剂，填料和各种制剂助剂。
本发明还包括剂量单位形式的药物制剂。这表示所述制剂为单一部分的形式，例如胶囊，丸剂，栓剂和针剂，其中的SN-38络合物含量相应于单一剂量的一部分或多部分。剂量单位可包含例如1，2，3，或4个单一的剂量或1/2，1/3或1/4的单一剂量。单一剂量优选包含一次给药的SN-38量，其通常相应于日剂量的全部，一半，三分之一，或四分之一。
片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂，粒剂，栓剂，溶液，混悬液和乳浊液，糊剂，软膏，凝胶，乳剂，洗剂，粉末和喷雾剂可以是合适的药物制剂。
对于口服给药方式，可以片剂，胶囊，losenge，粉末，糖浆，含水溶液，混悬液等形式来使用SN-38络合物。载体例如乳糖，柠檬酸钠，和磷酸的盐可用于制备片剂。另外，可包括崩解剂例如淀粉和润滑剂例如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石。在制备胶囊形式的剂型时，可使用稀释剂例如乳糖和高分子量的聚乙二醇。可将活性成分与乳化剂和悬浮剂结合以产生用于口服的含水混悬液。如果需要，可加入调味剂例如增甜剂。
对于局部给药和栓剂，药物络合物可以例如已知的通过加入合适的溶于水或不溶于水的赋形剂的凝胶，油，和乳状液的形式提供，所述赋形剂例如聚乙二醇，某些脂肪，和酯或这些物质的混合物。合适的赋形剂是那些其中的药物络合物充分稳定以用于治疗的赋形剂。
例如通过将络合的SN-38与合适的赋形剂混合来制备上述药物组合物，以按照已知的方法以常规方式给药。
本发明还包含按照本发明的SN-38、和包含按照本发明的SN-38的药物制剂在人和兽医领域预防，改善和/或治愈疾病，特别是那些在任何哺乳动物中由细胞增殖引起的疾病例如癌症中的应用，所述哺乳动物例如奶牛，马，猪，狗或猫。然而，特别优选用于治疗人类患者，特别是癌症和其它由细胞增殖引起的疾病。除了多发性硬化症，本发明组合物特别用于治疗人淋巴瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌和结肠癌。
活性化合物或它的药物制剂可被口服，肠胃外，腹膜内，直肠或通过肿瘤内注射给药。由于SN-38不需被肝脏活化，利于局部使用本发明组合物例如通过直接注射到臂或腿，或对于人，直接注射到手来给药。
例如，对于体重约70kg的人，每kg体重可给药约0.1-2mg或约0.5-1mg的SN-38。优选地，每kg体重给药约0.5-2.0mg的SN-38。然而，必然会偏离上述提及的剂量，并且特别要这样做，因为随着被治疗的患者的种类和体重，疾病的种类和严重性，制剂的种类和是否给药，和给药后的时间或间隔而改变。因此，在某些情况下，小于上述提及的活性化合物的量即可满足需要，同时，在其它情况下，必须超过上述提及的活性化合物的量。用可利用的方法，本领域的技术人员可确定SN-38的具体需要的适宜剂量和给药的类型。如在实验研究中所确定的，合适的剂量是不具有过多的毒性的治疗有效的剂量。
含心磷脂的组合物的一个明显优点是它们提供了一种在接受SN-38的癌细胞中调整多药剂耐药性的方法。特别是，本发明组合物降低了接受SN-38化学疗法的癌细胞发展成耐药性的趋势，降低了癌细胞发展成对其它治疗剂如紫杉醇或阿霉素的耐药性的趋势。因此，用本疗法，可使其它试剂有利地与SN-38结合使用。
已描述了本发明，可对某些实施例进行参考，所提供的实施例仅为了解释的目的，而不是意图限制本发明。
实施例1可将SN-38(3微摩尔)溶解在含3摩尔心磷脂的氯仿中。可向这个混合物中加入14微摩尔溶解在己烷中的磷脂酰胆碱和10微摩尔在氯仿中的胆固醇。轻轻搅拌该混合物，并在低于30℃的温度真空下蒸发溶剂，以形成类脂和药物的干薄膜。随后通过加入2.5ml盐溶液并通过涡流剧烈混合组分来形成脂质体。然后将烧瓶涡流以提供多层脂质体，和任选地，在超声波仪中超声以提供小的单层脂质体。SN-38包囊的效率可通过在合适的含水溶剂中过夜透析等分的受试脂质体或在50,000×g下离心等分的受试脂质体1小时来确定。其后，将脂质体部分溶解在甲醇中，并利用高压液相色谱(HPLC)如反相HPLC用标准方法来分析。通常在脂质体中SN-38的包囊功率为最初输入剂量的80-95％。
实施例2利用相似的试验条件，改变药物和类脂的量。例如，可使用6微摩尔的SN-38，6微摩尔的心磷脂，28微摩尔的磷脂酰胆碱和20微摩尔的胆固醇，将它们溶解在一种合适的溶剂中，蒸发溶剂，并将干燥的类脂/药物薄膜分散在合适的含水溶剂例如5ml 70％的海藻糖-盐溶液中。通过涡流和/或超声该混合物可促进脂质体的水合。如果需要，可随后透析脂质体，如上所述测量在脂质体中SN-38包囊的百分比。典型地，通过HPLC分析，SN-38包囊大于约75％，更通常在约85-95％或更多。
实施例3通过在2.5ml体积中使用3微摩尔药物，15微摩尔二棕榈酰磷脂酰胆碱，1微摩尔心磷脂和9微摩尔胆固醇，可将SN-38包囊在脂质体中。在真空下可蒸发药物和类脂混合物，并重悬于等体积的盐溶液中。其余的处理方法与上述相似。在这个体系中，SN-38包囊的效率通常大于75％。
实施例4在本实施例中，用实施例1中描述的方法制备的含2微摩尔SN-38，2微摩尔磷脂酰丝氨酸，11微摩尔磷脂酰胆碱，2微摩尔心磷脂和7微摩尔胆固醇的脂质体具有大于75％的SN-38包囊效率。
实施例5在本实施例中，论证了含在溶液中超过1mg/ml SN-38的脂质体。
通过向约1kg叔-丁醇中加入约0.2g D-α-生育酸琥珀酸酯来制备类脂膜，所述叔-丁醇被加热至约35-40℃。将溶液混合约5分钟，直至生育酚溶解。向溶液中加入约6.0g四肉蔻酰心磷脂，并混合溶液约5分钟。向溶液中加入约10g胆固醇，并将溶液混合约5分钟多，然后加入约30g的蛋磷脂酰胆碱并再混合5分钟。将约11g得到的类脂溶液冻干以产生类脂膜。
为制备脂质体SN-38，通过将药物溶解在具有8-10pH值的含水碱性溶液中制备1.2mg/ml的SN-38溶液。将约15ml该SN-38溶液加入到含类脂膜的管瓶中。轻轻旋转管瓶，以在室温下水合30分钟，剧烈涡流2分钟，并在槽型超声波仪中最大强度超声10分钟。脂质体溶液的pH降至酸性pH。利用该方法，超过90重量％的SN-38与脂质体形式的类脂络合。
已描述了本发明，这是明显的，即在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域的技术人员可对上述实施方案进行改变和修改。
权利要求
1.一种治疗在一种哺乳动物宿主中由增殖的真核细胞引起的疾病的方法，其包括制备一种药物组合物和将所述组合物对一种哺乳动物宿主给药，所述药物组合物包含一种治疗有效量的络合物和一种药用赋形剂，所述络合物包含SN-38和一种类脂，其中超过50重量％的所述SN-38与一部分所述类脂络合。
2.权利要求1的方法，其中所述SN-38络合物是一种脂质体。
3.权利要求1的方法，其中所述类脂是至少选自下述类脂中的一种磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰肌醇，鞘磷脂，甾醇，生育酚，脂肪酸，心磷脂，和它们的混合物。
4.权利要求1或2的方法，其中所述类脂包含心磷脂。
5.权利要求1的方法，其中所述心磷脂选自天然心磷脂和合成的心磷脂。
6.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物宿主是人。
7.权利要求1的方法，其中所述SN-38通过皮肤给药。
8.权利要求1的方法，其中所述SN-38被直接给药到一种肿瘤。
9.权利要求1的方法，其中所述SN-38被静脉内给药。
10.权利要求1的方法，其中在所述组合物中所述SN-38的浓度为约0.1或更多-约20mg/ml。
11.权利要求1的方法，其中约40重量％或更多的所述SN-38与所述类脂络合。
12.权利要求1的方法，其中约70重量％或更多的所述SN-38与所述类脂络合。
13.权利要求1的方法，其中约90重量％或更多的所述SN-38与所述类脂络合。
14.权利要求2的方法，其中所述脂质体具有约1微米或更小的直径。
15.权利要求2的方法，其中所述脂质体具有约500nm或更小的直径。
16.权利要求2的方法，其中所述脂质体具有约200nm或更小的直径。
17.权利要求2的方法，其中所述脂质体具有约100nm或更小的直径。
18.一种SN-38组合物，其包含SN-38和一种包含心磷脂的类脂，其中部分所述SN-38与部分所述类脂络合。
19.权利要求18的组合物，其中所述类脂还包含一种磷脂酰胆碱，一种甾醇和一种生育酚。
20.权利要求18的组合物，其中所述类脂还包含一种磷脂酰胆碱，所述磷脂酰胆碱选自二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，二油酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二花生四烯酰磷脂酰胆碱，蛋磷脂酰胆碱，大豆磷脂酰胆碱，氢化的大豆磷脂酰胆碱和它们的混合物。
21.权利要求18的组合物，其中所述类脂还包含一种磷脂酰甘油，所述磷脂酰甘油选自二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二油酰磷脂酰甘油，二硬脂酰磷脂酰甘油，二棕榈酰磷脂酰甘油，二花生四烯酰磷脂酰甘油，或它们的混合物。
22.权利要求18的组合物，其中所述类脂还包含一种甾醇，所述甾醇选自胆固醇，胆固醇的聚乙二醇衍生物，粪醇，胆甾烷醇，胆甾烷，胆固醇半琥珀酸酯，胆固醇硫酸酯和它们的混合物。
23.权利要求18的组合物，其中所述络合物具有约1微米或更小的直径。
24.权利要求18的组合物，其中所述络合物具有约500nm或更小的直径。
25.权利要求18的组合物，其中所述络合物具有约200nm或更小的直径。
26.权利要求18的组合物，其中所述络合物具有约100nm或更小的直径。
27.权利要求18的组合物，其中所述组合物还包括一种药用赋形剂。
28.权利要求18的组合物，其中所述心磷脂选自天然心磷脂和合成的心磷脂。
29.权利要求18的组合物，其中所述络合物包含一种脂质体。
30.权利要求18的组合物，其中所述络合物还包含一种靶向试剂。
31.权利要求30的组合物，其中所述靶向试剂是一种蛋白质。
32.权利要求31的组合物，其中所述蛋白质选自抗体，抗体片段，肽，肽激素，受体配体和它们的混合物。
33.权利要求30的组合物，其中所述靶向试剂是一种碳水化合物。
34.权利要求18的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.01-约5mg/ml。
35.权利要求18的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.1-约4mg/ml。
36.权利要求18的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.5-约3mg/ml。
37.权利要求18的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.8-约2mg/ml。
38.权利要求18的组合物，其中所述SN-38浓度为约1-约1.5mg/ml。
39.一种治疗哺乳动物疾病的方法，其包含制备权利要求18的组合物和对需要治疗的受试者给药治疗有效量的所述组合物。
40.权利要求39的方法，其中所述疾病是癌症。
41.权利要求40的治疗方法，其中所述癌症是淋巴瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，肝癌或结肠癌。
42.一种SN-38组合物，其包含SN-38和一种类脂，其中约50重量％或更多的所述SN-38与一部分所述类脂络合。
43.权利要求42的组合物，其中约70重量％或更多的所述SN-38与一部分所述类脂络合。
44.权利要求42的组合物，其中约80重量％或更多的所述SN-38与一部分所述类脂络合。
45.权利要求42的组合物，其中约90重量％或更多的所述SN-38与一部分所述类脂络合。
46.权利要求42的组合物，其中所述SN-38络合物是一种脂质体。
47.权利要求42的组合物，其中所述类脂还包含一种磷脂酰胆碱，一种甾醇和一种生育酚。
48.权利要求42的组合物，其中所述类脂还包含一种磷脂酰胆碱，所述磷脂酰胆碱选自二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，二油酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二花生四烯酰磷脂酰胆碱，蛋磷脂酰胆碱，大豆磷脂酰胆碱，氢化的大豆磷脂酰胆碱和它们的混合物。
49.权利要求42的组合物，其中所述类脂还包含一种甾醇，所述甾醇选自选自胆固醇，胆固醇的聚乙二醇衍生物，粪醇，胆甾烷醇，胆甾烷，胆固醇半琥珀酸酯，胆固醇硫酸酯和它们的混合物。
50.权利要求42的组合物，其中所述络合物具有约1微米或更小的直径。
51.权利要求42的组合物，其中所述络合物具有约500nm或更小的直径。
52.权利要求42的组合物，其中所述络合物具有约200nm或更小的直径。
53.权利要求42的组合物，其中所述络合物具有约100nm或更小的直径。
54.权利要求42的组合物，其中所述组合物还包括一种药用赋形剂。
55.权利要求42的组合物，其中所述络合物还包含一种靶向试剂。
56.权利要求55的组合物，其中所述靶向试剂是一种蛋白质。
57.权利要求56的组合物，其中所述蛋白质选自抗体，抗体片段，肽，肽激素，受体配体，和它们的混合物。
58.权利要求55的组合物，其中所述靶向试剂是一种碳水化合物。
59.权利要求42的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.01或更多-约5mg/ml。
60.权利要求42的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.1或更多-约4mg/ml。
61.权利要求42的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.5或更多-约3mg/ml。
62.权利要求42的组合物，其中所述SN-38浓度为约0.8或更多-约2mg/ml。
63.权利要求42的组合物，其中所述SN-38浓度为约1或更多-约1.5mg/ml。
64.一种治疗哺乳动物疾病的方法，其包含制备权利要求42的组合物和对需要治疗的受试者给药治疗有效量的所述组合物。
65.权利要求64的方法，其中所述疾病是癌症。
66.权利要求65的治疗方法，其中所述癌症是淋巴瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，肝癌或结肠癌。
全文摘要
本发明涉及新的治疗由细胞增殖引起的疾病，特别是在哺乳动物和更特别是人中治疗癌症的组合物和方法。本发明的治疗组合物包括SN－38类脂络合物，其中所述络合物可包含任何各种中性的或带电荷的类脂和，理想地，心磷脂。所述组合物能有效将SN－38结合到络合物中，并能溶解相对高浓度的SN－38。
文档编号A61K31/4745GK1531424SQ01818635
公开日2004年9月22日 申请日期2001年11月9日 优先权日2000年11月9日
发明者伊姆兰·艾哈迈德, 张家艾(艾伦), 阿奎勒·拉赫曼, (艾伦), 拉赫曼, 伊姆兰 艾哈迈德 申请人:新药物公司
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