作为ip拮抗剂的取代的2-苯基氨基咪唑啉苯基酮衍生物的制作方法
专利名称：作为ip拮抗剂的取代的2-苯基氨基咪唑啉苯基酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其可用药盐或溶剂化物， 其中，R1是任选被取代的芳基，其中，R1任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基；R2是氢、(C1-6)-烷基或卤素；A是-C(O)-(CH2)n-或-C(O)-CH2-O-；且下标n是2-6的整数。
现已出人意外地发现，式I化合物是前列腺素I2(IP)受体拮抗剂。
前列腺素或前列腺素类(PG)是一组衍生于膜磷脂并由含三、四或五个双键的20-碳必需脂肪酸和环戊烷环形成的生物活性化合物。按字母将其称为D、E、F、G、H或I几个主类，并通过环戊烷环上的取代基的不同加以区别。通过下标1、2或3进一步将主类细分，下标反映出其脂肪酸前体。因此，PGI2具有双环结构，下标2表明其与花生四烯酸有关。
PGI2(也称为前列腺环素)作用于血小板和血管以抑制聚集和导致血管舒张，并认为其对血管内环境平衡有重要作用。现已提出，PGI2可以有利于完整血管壁的抗血栓性能。还认为，PGI2是一种对抗血管收缩神经作用的血管张力的生理调节剂。在与脓毒性休克有关的低血压中，PGI2的参与强调了上述血管作用的重要性。虽然前列腺素可能对血管渗透性没有直接作用，但通过提高发炎部位的血流量，PGI2显著增强了水肿形成和白血球渗透。因此，IP受体拮抗剂可缓减与脓毒性休克有关的低血压，减少水肿形成，并可预防与过度出血有关的疾病，例如，但不限于，血友病和出血(hemorrhaging)。
一些在啮齿动物体内的镇痛研究表明，PGI2在诱导痛觉过敏中起主要作用。同样，体外研究提供了确实证据，表明“PGI2-优先的”(PGI2-preferring)(IP)受体充当了感觉神经元功能的重要调节剂(K.感觉神经元与激活的腺苷酸环化酶和磷脂酶的活化相关，并由此与cAMP依赖性蛋白激酶和蛋白质激酶C的活化相关，这些受体对离子通道活性产生强有力的影响并进而释放神经递质。根据对缺乏IP受体的转基因小鼠的最新研究，现已获得了IP受体在炎性疼痛中起显著作用的证据(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)。
除了作为痛觉过敏的介体以外，已知前列腺素由于诸如逼肌平滑肌舒张、膀胱粘膜损伤和神经刺激的生理刺激而在膀胱中局部产生(K.Anderson，Pharmacological Reviews 1993，45(3)，253-308)。PGI2是人类膀胱释放的主要前列腺素。有人提出，前列腺素可能是由膀胱充填产生的逼肌舒张和由膀胱膨胀导致的C类纤维传入激活之间的联系环节。现已提出，前列腺素可能与膀胱病症的病理生理学有关。因此，前列腺素IP受体拮抗剂预期可用于治疗上述病症。
预期IP受体拮抗剂还可用于呼吸过敏反应(其中，由于对过敏原的应答而产生PGI2)或诸如哮喘的呼吸疾病。
Goodman和Gillman在The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw Hill，New York，1996，26章，601-616页中描述了与前列腺素和其受体有关的其它信息。
下述文献描述了与通式I化合物有关的化合物US 6,184,242(Bley等人)提到了某些2-(取代的苯基)氨基咪唑啉衍生物。US 5,364,944和5,218,124(Failli等人)公开了某些取代的苯甲酰苯基-、联苯基-和2-噁唑-链烷酸衍生物，所述衍生物具有脂肪氧合酶抑制活性、磷脂酶A2抑制活性和白三烯拮抗剂活性，并用作消炎剂、抗变态反应剂和细胞保护剂。US 5,326,776(Winn等人)公开了某些取代的苯基衍生物，其作为血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗高血压、水肿、肾衰竭、良性前列腺肥大、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、阿耳茨海默氏病或充血性心力衰竭、青光眼、动脉粥样硬化、中风、各种与肥胖有关的疾病和CNS病症。US 4,889,868和4,588,737(Huang)公开了作为脂肪氧合酶和磷脂酶C抑制剂和血小板活化因子受体拮抗剂的某些双-咪唑啉基氨基衍生物，其具有消炎、抗哮喘和抗过敏性能，且还用于治疗心肌梗死。US 4,396,617和4,374,143(Dolman和Kuipers)公开了某些对豆类锈斑病、小麦褐斑病和谷类霉病具有杀真菌剂活性的2-芳基亚氨基-咪唑烷。US 4,287,201(Olson等人)提出了某些2-(取代的苯基亚氨基)咪唑烷衍生物，其用于延迟小母鸡开始产蛋、中断成年母鸡产蛋和用于人工换羽。
US 3,931,216(Franzmair)公开了制备2-芳基氨基-2-咪唑啉衍生物的方法。GB2038305(授予Duphar International Research)提出了某些咪唑烷化合物，其用于抑制烟草或西红柿作物的侧芽生长、抑制草坪生长或使观赏植物植物变矮小。EP0017484(授予Fujisawa Pharmaceutical)提出了某些2-咪唑啉衍生物，其用于治疗高血压、炎症和胃肠道痛症，并能减轻各种起因的疼痛。Srivastava，V.K.等人在Pharmazie 1986，41，598-599中公开了某些作为抗帕金森氏病药的1-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基苯基]-3-取代的苯基)2-丙烯-1-酮衍生物。
Bley等人在Trends in Pharmacological Sciences 1998，19(4)，141-147中提出了IP前列腺素类受体在炎性疼痛中的作用。Smith等人在British Journal ofPharmacology 1998，124(3)，513-523中提出了在大鼠感觉神经元中前列腺素类受体诱发的响应特性。Murata等人在Nature 1997，388(6643)，678-682中报道了在缺乏前列腺环素受体的大鼠体内的改变的痛觉和炎性反应。Anderson，K-E.在Pharmacological Reviews 1993，45(3)，253-308中公开了下泌尿道平滑肌和阴茎勃起组织的药理学。Coleman等人在Pharmacological Review 1994，46 (2)，205-229中公开了前列腺素类受体的分类、性质、分布和结构以及它们的亚类。
本发明所引用的所有出版物、专利和专利申请，无论是在上文或下文，都作为参考全文引入本发明。
本发明的目的是用作前列腺素I2(IP)受体拮抗剂的通式I的取代-苯基酮衍生物、含有所述化合物的有关药物组合物、其用作治疗剂的用途和所述化合物的制备方法。
本发明涉及通式(I)化合物、其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其可用药盐或溶剂化物， 其中，R1是任选被取代的芳基；其中，R1任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基；R2是氢、低级烷基或卤素；A是-C(O)-CH2)n-或-C(O)-CH2-O-；且下标n是2-6的整数。
本发明还涉及药物组合物，其包含与至少一种合适载体混合的治疗有效量的至少一种式I化合物、其单个异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物、其可用药盐或其溶剂化物。在一个优选实施方案中，所述药物组合物适合对可通过用IP受体拮抗剂治疗来减轻病症的患者给药。
本发明还涉及式I化合物、其单个异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物、其可用药盐或其溶剂化物用于治疗或预防病症的用途，所述病症是可通过用IP受体拮抗剂治疗来减轻的病症。在一个优选实施方案中，需要上述治疗的对象患有与诸如炎性疼痛、神经性疼痛、癌痛、急性痛、慢性痛、手术痛、牙痛、经前痛、内脏痛、烧伤导致的疼痛、偏头痛或偏头神经痛、神经痛、创伤后损伤、与功能性肠疾病(如过敏性肠综合征)有关的疼痛、痛觉过敏或复合局部综合征(complex regional syndromes)之类的疼痛有关的病症。在另一个优选实施方案中，需要上述治疗的对象患有与诸如细菌感染、真菌感染、病毒感染、特发性膀胱炎、过度使用、老龄病、营养不良、前列腺炎或结膜炎疼痛之类的炎症有关的病症。
在另一个优选实施方案中，需要上述治疗的对象患有与泌尿道病症有关的病症，例如，膀胱出口梗阻、尿失禁、膀胱容量减少、排尿频繁、急迫失禁、应激性失禁、膀胱反应过度、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、急迫失禁、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱过敏症。在另一个优选实施方案中，需要上述治疗的对象患有与过敏或哮喘导致的呼吸疾病有关的病症。在另一个优选实施方案中，需要上述治疗的对象患有与水肿形成或低血压血管疾病有关的病症。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，所述方法包括将下式化合物 其中，A1是-CH2)n-或-CH2O-，R1、R2和n的定义同权利要求1，与下式化合物反应， 其中，X是卤素，得到下式合物， 其中，R1、R2和A的定义同权利要求1，且如果需要，将式I化合物转化成其可用药盐。
除非另有说明，在本申请中，包括在本说明书和权利要求中使用的术语定义如下。必须说明的是，除非上下文另有明确指示，在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式包括复数。
“酰基”(或烷酰基)是指-C(O)-Ra基团，其中，Ra是本发明定义的低级烷基。酰基的实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基等。
除非另有说明，“烷基”是指具有1-12个碳原子的仅由碳和氢原子构成的单价直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基和十二烷基等。
除非另有说明，“低级烷基”或“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的仅由碳和氢原子构成的单价直链或支链饱和烃基。低级烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基和正己基等。
“烷氧基”是指-O-Rb，其中，Rb是本发明定义的低级烷基。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基和异丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指-C(O)-ORc，其中，Rc是本发明定义的低级烷基。烷氧基羰基的实例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基等。
“烷基氨基”是指-NHRd，其中，Rd是本发明定义的低级烷基。烷基氨基的实例包括，但不限于，甲基氨基、乙基氨基和丁基氨基等。
“烷基氨基羰基”是指-C(O)-NHRe，其中，Re是本发明定义的低级烷基。烷基氨基羰基的实例包括，但不限于，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基和异丙基氨基羰基等。
“烷基磺酰基”是指-SO2Rf，其中，Rf是本发明定义的低级烷基。烷基磺酰基的实例包括，但不限于，甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基等。
“芳烷基”是指-RgRh，其中，Rg是本发明定义的烷基且Rh是本发明定义的低级芳基。芳烷基的实例包括，但不限于，苄基、苯基乙基和3-苯基丙基等。
“芳烷基氧基”是指-O-Ri，其中，Ri是本发明定义的芳烷基。芳烷基氧基的实例包括，但不限于，苄氧基和苯基乙氧基等。
“芳基”是指由一个单环或一个或多个稠环(其中至少一个环具有芳环特性)组成的单价芳香碳环基团，除非另有说明，所述芳基可任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代低级烷基、烷氧基、羟基、氰基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和/或任选被取代的杂环基。芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、联苯基和2，3-二氢化茚基等。
“芳氧基”是指-O-Rj，其中，Rj是本发明定义的芳基。芳氧基的实例包括，但不限于，苯氧基等。
“环烷基”是指由一个或多个环组成的单价饱和碳环基团，除非另有说明，所述环烷基可任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环戊基和环庚基等。
“二烷基氨基”是指-NRkRl，其中，Rk和Rl各自独立地是本发明定义的低级烷基。二烷基氨基的实例包括，但不限于，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基和甲基丙基氨基等。
“二烷基氨基羰基”是指-C(O)-NRmRn，其中，Rm和Rn各自独立地是本发明定义的低级烷基。二烷基氨基羰基的实例包括，但不限于，二甲基氨基-羰基、二乙基氨基羰基和甲基丙基氨基羰基等。
“亚乙二氧基”是指-OCH2CH2O-。
“卤素”是指氟、溴、氯和/或碘。
“卤代烷基”是指在任何位置可被一个或多个本发明定义的卤素原子取代的本发明定义的烷基。卤代烷基的实例包括，但不限于，1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基等。
“杂芳基”是指具有一个或多个环且环中含有一个、两个或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单价芳香碳环基团。除非另有说明，杂芳基可任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基。杂芳基的实例包括，但不限于，咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基、吡啶基、吲哚基、吡咯基、吡喃基和萘啶基等。
“杂环基”是指具有3-7个环原子的单价饱和碳环基团，该基团由一个或多个环组成，且环上含有一个、两个或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。除非另有说明，杂环基可任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代低级烷基、烷氧基、酰基、烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、氰基、卤代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、杂芳氧基和/或磺酰基氨基。杂环基的实例包括，但不限于，吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基和硫代吗啉基等。杂环基的优选取代基包括，但不限于，低级烷基、酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或烷基磺酰基。
“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的本发明定义的烷基。羟烷基的实例包括，但不限于，羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基-乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基等。
“亚甲二氧基”是指-OCH2O-。
“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或状况可以发生但非必须发生，并且本说明书包括所述事件或状况发生的情形和没有发生的情形。例如，“任选键”是指该键可以存在或可以不存在，并且包括单键、双键或三键。
除非另有说明，“任选取代的苯基”是指任选被一个或多个取代基取代的苯环，所述一个或多个取代基独立地选自低级烷基、烷氧基、羟基、氰基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和/或任选取代杂环基。
“异构体”是指具有相同分子式但其性质或原子连接顺序或原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此互为镜象并具有旋光活性的立体异构体称为“对映体”，彼此不互为镜象的立体异构体称为“非对映异构体”。
“阻转异构体”是指由于大基团绕中心键旋转受阻导致阻旋而产生的异构体。
“手性异构体”是指具有一个手性中心的化合物。其具有两个相反手性的对映体形式并可以单个对映体或对映体混合物的形式存在。含有等量的相反手性的单个对映体的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物可以单个非对映体或非对映体混合物的形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以用手性中心的绝对构型(R或S)来表示。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列方式。所述与手性中心相连的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog提出的次序规则进行排列(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(London)1951，612；Cahn等人，Experientia1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”是指由于双键导致位阻旋转而产生的非对映体。这些构型的命名通过前缀顺-和反-或Z和E来区分，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这表示分子中基团在双键的同侧或异侧。
“离去基团”是指具有合成有机化学中有关的常规含义的基团，即，在烷基化条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括，但不限于，卤素，链烷-或亚芳基-磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基，二卤代氧膦基(phosphinoyl)氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基等等。
“保护基”具有合成有机化学中有关的常规含义，即，该基团可以选择性保护多官能化合物中的一个反应位置使得化学反应能够在另一未保护的反应位置上选择性地进行。本发明的一些方法取决于用保护基保护反应物中存在的反应性氧原子。随后可选择性除去的用于醇或酚羟基的可接受的保护基包括保护为乙酸酯、碳酸卤代烷基酯、苄基醚、烷基硅醚、杂环基醚、甲基或其它烷基醚等的基团。用于羧基的保护基与所列举的用于羟基的保护基类似，优选叔丁酯、苄酯或甲酯。保护基的实例可以参阅T.W.Greene等人，Protective Groups in OrganicChemistry，1991，J.Wiley，2nded.和Harrison等人，Compendium of SyntheticOrganic Methods，1971-1996，Vol.1-8，J.Wiley and Sons。
“氨基-保护基”或“N-保护基”是指在合成步骤中用于保护氮原子以防发生不期望的反应的有机基团，包括，但不限于，苄基、苄氧基羰基(苯甲氧甲酰基，CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酰基等。
“脱保护”是在选择性反应结束后除脱保护基的过程。由于某些保护基便于或相对易于除去，因而优选于其它基团。保护的羟基或羧基的脱保护剂包括碳酸钾、碳酸钠、醇溶液中的氢氧化锂、甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述的与溶剂有关的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非另有说明，用于本发明反应中的溶剂是惰性溶剂。
“可药用”是指可用于制备通常安全、无毒以及在生物学上和其它方面都理想并包括可用于兽医和人类药用的药物组合物。
“可用药载体”是指可用于制备药物组合物的载体，该载体通常与组合物的其它成分相容、对接受者无害、在生物学上和其它方面都理想，并包括可用于兽用和人类药用的载体。本说明书和权利要求书中使用的“可用药载体”包括一种和多种上述载体。
化合物的“可药用盐”是指药学上可接受并具有母体化合物的预期药理活性的盐，所述盐包括，例如，(1)与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的酸加成盐或与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基-乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、硫酸月桂酯、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等有机酸形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换或与有机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基-葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
当然，可药用盐包括其溶剂加合物形式或晶体形式，尤其是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者，当溶剂是醇时，形成醇化物。多晶型物包括相同元素组成化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学特性、稳定性和溶解性。许多因素，如重结晶溶剂、结晶速率和保存温度，可以导致单一一种晶形占优势。
本发明中的“药理学效果”包括在达到预期治疗目的的对象中产生的效果。在一优选实施方案中，药理学效果是指对需要所述治疗的对象的治疗。例如，药理学效果是指一种在需要所述治疗的对象中能够预防、减轻或降低由疼痛、炎症、泌尿道病症或哮喘引起的病症的效果。在一优选实施方案中，药理学效果是指IP受体的激活与治疗对象的治疗效果有关，所述受治疗者患有可通过服用IP受体调节剂，特别是IP受体拮抗剂来治疗的病症。
“对象”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括，但不限于，哺乳类的任何成员人，除人之外的灵长类动物，如黑猩猩和其它无尾猿及猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；试验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟类等等。该术语没有指明特定年龄或性别。
“治疗有效量”是指当给药治疗疾病的对象时，足以完成对疾病的治疗的化合物的量。“治疗有效量”的变化取决于化合物、治疗的病症、所治疗疾病的严重程度、受治疗者的年龄和相对健康状况、给药途经和方式、主治医师或兽医医师的判断及其它因素。
病症的“治疗”包括(1)预防病症，即，使可能暴露于或易患病症但还未经历或显示出疾病症状的对象的疾病临床症状不再发展，(2)抑制病症，即，阻止病症或其临床症状的发展，或(3)减缓病症，即，使病症或其临床症状暂时或永久消退。
“病症”是指任何疾病、紊乱、状态、症状或指征。
可互换使用的术语“与泌尿道有关的病症”或“泌尿道病症”或“尿路病”或“泌尿道症状”是指泌尿道的病理变化或膀胱平滑肌机能障碍或其导致失常储尿或排尿的神经支配。泌尿道的症状包括(也称为逼肌机能亢进)、出口梗阻、出口闭锁不全和骨盆过敏。
“出口闭锁不全”包括，但不限于，尿道运动过度、内部括约肌缺陷或混合的失禁。通常，其症状表现为压迫性尿失禁。
“出口梗阻”包括，但不限于，良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤等等。通常，其症状表现为梗阻(低流速、排尿开始困难等)和刺激(尿急、耻骨上疼痛等)。
“膀胱活动过度”或“逼肌机能亢进”包括，但不限于，症状表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、失禁发作等的变化；尿动力学表现为膀胱容量、排尿界限发生变化、不稳定膀胱收缩、括约肌强直等的变化；和通常表现为逼肌反射亢进(神经原性膀胱)、诸如出口梗阻、出口闭锁不全和骨盆过敏的病症或诸如逼尿肌不稳定的自发病症的症状等。
“骨盆过敏”包括，但不限于，骨盆疼痛、间质(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛等。其症状表现为骨盆部位疼痛、发炎或不适，并且通常包括膀胱活动过度症状。
“疼痛”是指由特种神经末梢刺激导致的或多或少局部不适、痛苦或剧痛感。有很多类型的疼痛，包括，但不限于，闪痛、幻痛、射痛、急性痛、炎性痛、神经病痛、复合性局部疼痛、神经性痛、神经病等(Dorland′s Illustrated MedicalDictionary，28 in Edition，W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA)。治疗疼痛的目的是减少治疗对象感觉到的疼痛严重程度。
“神经病痛”是指由外周神经系统中的机能障碍和/或病理变化以及非炎性损害引起的疼痛。神经病痛的实例包括，但不限于，热性或机械性痛觉过敏、热性或机械性异常性疼痛、糖尿病性疼痛、陷夹痛等。
“调节剂”是指一种分子，如与靶交互作用的化合物。交互作用包括，但不限于，如本发明定义的激动剂、拮抗剂等。
“激动剂”是指一种分子，例如，能增强另一种分子或受体位点活性的化合物、药物、酶活化剂或激素。
“拮抗剂”是指一种分子，例如，能降低或阻止另一种分子或受体位点作用的化合物、药物、酶抑制剂或激素。
命名规则本发明化合物的命名说明如下 一般而言，本申请使用的命名规则通常基于AutoNom，一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Insititute计算机化系统。然而，由于严格遵照这些推荐命名规则将导致当仅有一个取代基改变时，其名称的变化很大，所以，化合物是以保持基本分子结构命名一致性的方式进命名。
例如，其中A是-C(O)-(CH2)2-、R1是4-氟苯基并且R2是氢的式I化合物命名为4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基-1-(4-氟-苯基)丙-1-酮。
例如，其中A是-C(O)-CH2O-、R1是4-甲氧基-苯基并且R2是氢的式I化合物命名为2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯氧基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酮。
正如本领域众所周知，在诸如式I化合物的化合物中，咪唑啉-2-基氨基与咪唑啉-2-亚基氨基处于互变异构平衡中。 为方便起见，所有式I化合物均以具有咪唑啉-2-基-氨基结构的形式表示，但是，显然，两种互变异构形式的化合物均在本发明范围内。
在本发明概述部分提出的本发明化合物中，某些式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物是优选的。
在各种情况下，A独立地优选-C(O)-(CH2)N-。
在各种情况下，下标n独立地优选2-4的整数，更优选整数2。
在各种情况下，R1独立地优选任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自低级烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基；更优选任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、烷氧基或任选被取代的杂环基；最优选任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯、氟、乙氧基、甲氧基、任选被取代的吗啉-4-基或任选被取代的哌嗪-4-基。
在各种情况下，R2优选氢。
优选的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-并且n是2的化合物。特别优选的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基的化合物，所述取代基独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基。
更优选的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基的化合物，所述取代基独立地选自卤素、烷氧基或任选被取代的杂环基。在一优选实施方案中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的苯基。更优选A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是任选被一个、两个或三个独立地选自氯、氟、乙氧基或甲氧基的取代基取代的苯基；更优选A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是苯基、4-氯苯基、2，4-二氯-苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-氟-4-甲氧基苯基。
进一步优选的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是被一个、两个或三个独立地选自任选被取代的杂环基或卤素的取代基取代的苯基的化合物。更优选A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是被一个、两个或三个独立地选自任选被取代的吗啉-4-基、任选被取代的哌嗪-4-基、氯或氟的取代基取代的苯基，甚至更优选A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是4-吗啉-4-基苯基、2-氟-4-吗啉-4-基苯基、4-哌嗪-基-苯基、4-(乙基氨基羰基)-哌嗪-4-基苯基、4-(乙氧羰基)哌嗪-4-基-苯基、4-(甲磺酰基)哌嗪-4-基苯基或4-(正丙磺酰基)哌嗪-4-基-苯基。
尤其优选的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-，n是2，R1是任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基，并且R2是氢。该化合物的一个实例是其中A是-C(O)-(CH2)n-，n是2，R1是4-氟苯基并且R2是氢的化合物。
还优选其中A是-C(O)-CH2O-的式I化合物。尤其优选如下化合物，其中A是-C(O)-CH2O-并且R1是任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自低级烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基。更优选A是-C(O)-CH2O-并且R1是任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基或亚乙二氧基的取代基取代的苯基。甚至更优选A是-C(O)-CH2O-，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基或亚乙二氧基的取代基取代的苯基并且R2是氢。
特别优选的化合物实例包括下列式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物 3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1(-4-氟苯基)-丙-1-酮、 1-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮、 1-(4-氯苯基)-3[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮、 1-(2，4-二氯苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮、 3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(苯基)丙-1-酮、 3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-酮、 3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-吗啉-4-基-苯基)丙-1-酮、 4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮、 4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙基氨基-羰基)哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮、
4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙氧基羰基)-哌嗪-4-基-2-氟苯基]丙-1-酮、 4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(甲磺酰基)-哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮或 4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(正丙磺酰基)-哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮。
可以采用下文描述并列出的说明性合成反应图解中描述的方法制备本发明化合物。
用于制备这些化合物的原料和试剂一般从诸如Aldrich Chemical Co.的供应商处购买，或者，根据本领域技术人员已知的方法，按照参考文献，如Fieser andFieser′s Reagents for Organic Synhesis；Wiley & SonsNew York，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和补编；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，1-40卷中提出的步骤来进行制备。下列合成反应图解仅仅说明了可以用于合成本发明化合物的某些方法，可以对这些合成反应图解作各种改进，并能启发查阅本申请公开内容的本领域技术人员。
如果需要，采用常规技术，包括，但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等，可以分离并提纯合成反应图解中的原料和中间体。使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，可以表征这些物质。
除非另有说明，本发明所述的反应优选在大气压下、在大约-78℃-150℃，更优选在大约0℃-125℃，最优选和适宜在约室温，如在大约20℃下进行。
图解A和B描述了生产式I化合物的两种方法。
图解A图解A描述了制备式I化合物，特别是制备其中A是-CO(CH2)n-，n、R1和R2定义如上文的式Ia化合物的方法。路线A 在路线A中，起始化合物，酮1a(其中R是低级烷基)和苯甲醛2a，是由市场购得，例如，购自Aldrich Chemical Company，或者是本领域技术人员已知的，或者本领域技术人员能够容易地合成出来。
在步骤1a中，酮1a和苯甲醛2a反应得到式3化合物(其中Aa是键或是-(CH2)p-，p是0-4的整数)。该反应可以采用本领域已知方法进行，例如，采用碱-催化的羟醛缩合反应。该反应的适用溶剂包括质子有机溶剂，如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇等。
在步骤2a中，式3化合物的碳-碳双键选择性加氢并将硝基还原，得到式4化合物。合适的还原条件包括在诸如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇或乙醇的惰性有机溶剂中使用铂或钯催化剂(例如，PtO2或钯碳，优选10％钯碳)进行催化加氢。
在步骤3a中，用卤代的4，5-二氢-1H-咪唑(III)处理式4化合物，得到式Ia化合物。反应在加热回流条件下并通常在惰性气氛中进行。用于该反应的合适溶剂包括惰性有机溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，优选2-丙醇。卤代的4，5-二氢-1H-咪唑是本领域技术人员已知的，或者本领域技术人员能够容易地合成出来，例如，在Trani，A.和Bellasio，E.，J.Het.Chem.1974，11，257中描述了2-氯-4，5-二氢-1H-咪唑的合成方法。另一种路线A
在另一种路线A中，起始化合物，任选被取代的未取代芳基1b和酰卤2b，由市场购得，例如，购自Aldrich Chemical Company，或者是本领域技术人员已知的，或者本领域技术人员能够容易地合成出来。
在步骤1b中，任选被取代的芳基1b和酰卤2b反应得到式5化合物，其中X是卤素，尤其是氯或溴。该反应在本领域技术人员熟知的条件下，例如，在Fridel-Crafts反应条件下进行。反应在诸如二硫化碳、硝基苯、己烷等惰性有机溶剂中、在诸如氯化铝的路易斯酸催化剂存在下进行。
在步骤2b中，将式5化合物的硝基还原为氨基，得到式6化合物。该反应可以根据路线A，步骤2a中描述的方法进行。
在步骤3b中，用卤代的4，5-二氢-1H-咪唑处理式6化合物，得到式Ia化合物。该反应可以根据路线A，步骤3a中描述的方法进行。
在实施例1-8中详细描述了采用图解A的反应条件制备式Ia化合物的示范例。
图解B图解B描述了另一种制备式I化合物，特别是制备其中A是-C(O)-CH2O-并且R1和R2定义如上文的式Ib化合物的方法。
通常，起始化合物，卤代烷1c和醇2c是由市场购得，例如，购自AldrichChemical Company，或者是本领域技术人员已知的，或者本领域技术人员能够容易地合成出来。
在步骤1中，卤代烷1c和醇2c反应，得到式7化合物。该反应是在诸如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的碱存在下，在本领域技术人员已知的条件下，例如，在Williamson合成反应条件下进行。该反应合适的溶剂包括非质子有机溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜。
在步骤2中，将式7化合物的硝基还原为氨基，得到式8化合物。合适的还原条件包括使用铂或钯催化剂或卤化锡(II)进行催化加氢，优选使用卤化锡(II)。反应的合适溶剂包括惰性有机溶剂，如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。
在步骤3中，用卤代的4，5-二氢-1H-咪唑处理式6化合物，得到式Ib化合物。该反应可以根据路线A，步骤3a中描述的方法进行。
在实施例9和10中详细描述了采用图解B的反应条件制备式Ib化合物的示范例。
本发明化合物是IP受体调节剂，尤其是IP受体拮抗剂，本身在IP受体上具有选择性拮抗活性。预期这些化合物(及含有它们的组合物)可用于预防和治疗哺乳动物，特别是人类的各种疾病。
特别是，本发明化合物具有体内抗炎和/或止痛性能，因此，预期能用于治疗与各种各样原因引起的疼痛有关的病症，所述疼痛包括，但不限于，炎性疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢痛、烧伤导致的疼痛、偏头痛或偏头神经痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌痛、病毒、寄生物或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠疾病(如过敏性肠综合征)有关的疼痛。
本发明化合物还可用于治疗各种各样原因引起的炎症，所述原因包括，但不限于，细菌、真菌或病毒感染、类风湿性关节炎、骨关节炎、手术、膀胱感染或特发性膀胱炎、过度使用、老龄、营养不良、前列腺炎和结膜炎。
本发明化合物还可用于治疗与泌尿道病症有关的病症，所述泌尿道病症与膀胱出口梗阻和尿失禁有关，例如，膀胱出口梗阻、尿失禁、膀胱容量减少、排尿频繁、急迫失禁、应激性失禁、膀胱反应过度、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、急迫失禁、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱过敏症和与膀胱活动过度有关的其它症状。
本发明化合物还可用于治疗低血压血管疾病，如与脓毒性休克有关的低血压。
此外，本发明化合物可用于治疗诸如过敏和哮喘的呼吸疾病。
在例如Goodman & Gilman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，New York，1996中描述了上述及其它治疗用途。
如实施例18中的进一步详细描述，进行体外人类血小板IP受体结合试验，测定这些化合物与目标靶的结合亲和力。在该试验中，优选化合物的pKi为7.1-9.6。
下表给出了一些本发明具体化合物的体外人类血小板IP受体结合数据。
本发明化合物的抗炎/止痛活性可以通过诸如大鼠角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏爪测定和大鼠完全弗氏佐剂诱导的机械性痛觉过敏测定(分别见实施例19和20的详细描述)的体内试验法进行测定。分别如实施例21和22中的详细描述，通过诸如对大鼠体内由等容膀胱膨胀试验诱导的膀胱收缩抑制作用的测定和对大鼠体内体积诱导的收缩抑制作用的测定，可以测定对膀胱收缩的抑制活性。通过诸如内毒素诱导的大鼠低血压逆转测定之类的体内测定法，可以测定对脓毒性休克的抑制活性，详细描述见实施例23。
本发明包括药物组合物，该组合物含有至少一种本发明化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物以及至少一种可用药载体和任选的其它治疗和/或预防组分。
一般，本发明化合物可通过施用具有类似效用药剂的任何可接受的方式以治疗有效量施用。根据多种因素，例如，根据所治疗疾病的严重程度、患者年龄和相关健康状况、所用化合物的效力、给药途经和形式、给药针对的指征和有关医生的选择和经验，适宜剂量一般为1-500mg/天，优选为1-100mg/天，最优选为1-30mg/天。对于确定的疾病，治疗所述疾病的本领域普通人员无需过多试验并根据个人知识和本申请公开内容能够确定本发明化合物的治疗有效量。
一般而言，本发明化合物以药剂的形式给药，所述药剂包括那些适于经口(包括经颊和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、经阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的药剂，或以适于用吸入法或吹入法给药的形式给药。优选的给药方式一般是以常规日剂量制度口服给药，所述常规日剂量制度可根据疾病的程度进行调节。
可将本发明化合物与一种或多种常规辅剂、载体或稀释剂一起混合制成药物组合物和单位剂型。在药物组合物和单位剂型中可含有常规比例的常规组分、含有或不含有附加的活性化合物或物质，且单位剂型可含有与所采用的日剂量范围相当的任何合适的有效量活性组分。药物组合物可使用诸如片剂或填充胶囊的固体剂型，半固体剂型，散剂，缓释制剂或诸如溶液、悬浮液、乳剂或酏剂的液体剂型或用于口服的填充胶囊；或是适于经直肠或阴道给药的栓剂；或适于肠胃外给药的无菌注射液。相应地，每片含有大约1mg活性组分的制剂，或更宽地讲，每片含有约0.01-约100mg活性组分的制剂是合适的具有代表性的单位剂型。
可将本发明化合物制成各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可含有一种或多种本发明化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固体或液体。固体剂型包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种可充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在散剂中，载体一般是与细碎的活性组分形成混合物的细碎的固体。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适当比例混合并压制成所需形状和大小。优选的散剂和片剂含有约1-约70％活性化合物。合适的载体包括，但不限于，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可油等。术语“制剂”包括由活性化合物与作为载体以提供胶囊的包封材料形成的制剂，其中混充或未混充载体的活性组分被与其相接触的一种载体包封。类似地，“制剂”还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可作为适于口服给药的固体剂型。
适于口服给药的其它剂型包括液体剂型(包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液)或在使用之前能迅速转化成液体制剂的固体制剂。乳剂可在，例如，丙二醇水溶液中以溶液的形式制得或可含有诸如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶的乳化剂。将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂可制得水溶液。将细碎的活性组分与诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂的粘性物料一起分散在水中，可制得水悬液。固体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，除活性组分外，可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜料、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如，快速浓注或连续输入)，并可以单位剂量的形式存在于加有防腐剂的安瓿、预充注射器、小体积输液器或多剂量容器中。所述组合物可以是在油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳剂，例如，配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和注射用有机酯(例如，油酸乙酯)，并可含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂的配制用试剂。另外，活性组分可以是散剂，所述散剂可通过无菌分离无菌固体制得或通过冻干溶液制得，所述溶液供使用前用合适的赋形剂(如无菌、无热原水)一起配制。
本发明化合物可配制成局部给药的制剂，例如，软膏、霜剂或洗剂或经皮贴剂。软膏和霜剂可以，例如，与水性或油性基质一起配制并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以与水性或油性基质一起配制并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于经口局部给药的制剂包括糖锭(含有活性组分和调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)；锭剂(含有活性组分和诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质)和漱口剂(包括活性组分和合适的液体载体)。
本发明化合物可制成栓剂用于给药。先将低熔点蜡(如，脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并通过，例如，搅拌将活性组分均匀分散。然后将熔融的均匀混合物灌注到常规大小的模具中并冷却固化。
本发明化合物可制成经阴道给药的制剂。适当的制剂是除含有活性组分外，还含有本领域已知载体的阴道栓、止血塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
本发明混合物可配制成经鼻给药的制剂。通过常规方式，例如，用滴管、吸移管或喷雾器将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔。制剂可以是单或多剂量形式的制剂。在使用滴管或吸移管的情况下，可由患者本人用适当的预定体积的溶液或悬浮液进行给药。在使用喷雾器的情况下，例如，可用雾化喷雾计量泵进行给药。
本发明化合物可配制成气雾剂给药，尤其是用于呼吸道给药，并包括鼻内给药。化合物一般具有小的颗粒粒度，例如，为大约5微米或更小的级别。采用本领域已知方法，例如，通过微粉化，可制得上述大小的颗粒。用合适的抛射剂，例如，采用诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的含氯氟烃(CFC)或二氧化碳或其它合适气体，以加压填充的方式提供活性组分。气雾剂通常还可以含有诸如卵磷脂的表面活性剂。药物剂量可通过计量阀控制。另外，可以以干粉形式提供活性组分，例如，化合物与合适的诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的散剂基质的粉末混合物。散剂载体将在鼻腔内形成凝胶。散剂组合物可以以单位剂型存在，例如，以诸如明胶的胶囊或药筒或凸泡包装的剂型存在，由此，可通过吸入器给药。
需要时，可用适用于活性组分缓释或受控释放的肠溶衣来配制制剂。
优选单位剂型的药物制剂。在这种剂型中，药物制剂被细分为含有合适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装物中含有分散量的制剂，例如，压紧的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。而且，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或糖锭或是适量的任一上述制剂的包装剂型。
Remington在The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编，Mack Publishing Company，第19版 Easton，Pennsylvania中公开了其它合适的药物载体及其制剂。在实施例11-17中描述了含有本发明化合物的具有代表性的药物制剂。
根据下述制备实施例和实施例，本领域技术人员能更清除地理解和实施本发明。不能认为下述制备实施例和实施例限制了本发明的范围，它们仅是本发明具有说明性和代表性的制备实施例和实施例。
努力确保所用数据(例如，用量和温度等)的准确度，必须承认由于诸如校准和数据舍入等差异当然会导致某些实验误差和偏差。
实施例13-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1(4-氟苯基)丙-1-酮 1a)1-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酮在冰浴中将4-氟苯乙酮(11.05g，80mmol)和4-硝基苯甲醛(12.08g，80mmol)的乙醇(120mL)溶液冷却，用氢氧化钾(9.86g，176mmol)水(80mL)溶液处理反应混合物，再搅拌30分钟，然后真空浓缩，并用水稀释。过滤收集得到的残余物，并用水洗涤。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到橘色晶状固体标题化合物(16.98g，82.5％)，熔点167.6-168.0℃。C15H10FNO3元素分析理论值C，66.40；H，3.72；N，5.16。测定值C，66.48；H，3.65；N，5.29。1b)3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮在室温和充氢气球的压力下，将1-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酮(10g，38.9mmol)和10％钯碳(1.0g)在四氢呋喃(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中的混合物氢化5小时。通过硅藻土垫滤除催化剂，并真空浓缩滤液。用硅胶色谱法提纯，乙酸乙酯/己烷洗脱，得到油状标题化合物(8.17g，86％)，该化合物静置后固化，熔点54-55℃。1c)3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟苯基)-丙-1-酮将3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(1.17g，4.81mmol)和2-氯-4，5-二氢-1H-咪唑硫酸盐(1.95g，9.62mmol)(根据Trani，A和Bellasio，E.，J.Het.Chem.1974，11，257中的方法制得)在2-丙醇(20mL)中的混合物加热回流15分钟。冷却反应混合物并用乙酸乙酯(150mL)稀释，用5％氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤。分离有机层，用碳酸钾干燥，并真空蒸发。用硅胶色谱法提纯，用10％甲醇/含有1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，得到油状3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟苯基)-丙-1-酮(1.01g，76.5％)。将该油状物转化成盐酸盐，熔点190.2-190.8℃。C18H19ClFN3O·0.2H2O元素分析理论值C，61.52；H，5.56；N，11.96。测定值C，61.40；H，5.47；N，11.97。
实施例2按与实施例1相似的方法，用相应的式Ia化合物代替实施例1a中的4-氟苯乙酮，进行相应的反应，制备下述式Ia化合物。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-丙-1-酮盐酸盐，熔点134-137℃，C21H26ClN3O·0.2H2O元素分析理论值C，64.42；H，6.80；N，10.73。测定值C，64.49；H，6.69；N，10.86。
1-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点154-157℃。C18H18ClF2N3O·0.2H2O元素分析理论值C，58.52；H，5.02；N，11.37。测定值C，58.56；H，4.89；N，11.47。
1-(4-氯苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点189-192℃。C18H19Cl2N3O元素分析理论值C，59.35；H，5.26；N，11.54。测定值C，59.74；H，5.33；N，11.70。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(苯基)丙-1-酮盐酸盐，熔点154-155℃。C18H20ClN3O元素分析理论值C，65.55；H，6.11；N，12.74。测定值C，65.42；H，6.09；N，12.81。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-苄氧基苯基)-丙-1-酮，熔点157-159℃。C25H25N3O2元素分析理论值C，76.16；H，6.31；N，10.52。测定值C，74.90；H，6.21；N，10.62。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-苯氧基氧基苯基)-丙-1-酮草酸盐，熔点176.8-1785℃。C26H25N3O6元素分析理论值C，65.67；H，5.30；N，8.84。测定值C，65.24；H，5.22；N，8.83。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-苯基苯基)-丙-1-酮盐酸盐，熔点157-160℃。C24H24ClN3O·0.8H2O元素分析理论值C，68.58；H，6.14；N，10.00。测定值C，68.39；H，5.92；N，10.02。
1-(3，4-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点187-189℃。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟苯基)丙-1-酮，熔点133-135℃。C18H18FN3O元素分析理论值C，69.44；H，5.83；N，13.50。测定值C，69.19；H，5.77；N，13.55。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(3-氟苯基)丙-1-酮，熔点138-140℃。C18H18FN3O元素分析理论值C，69.44；H，5.83；N，13.50。测定值C，69.17；H，5.79；N，13.52。
1-(2，5-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点193-194℃。C18H18ClF2N3O元素分析理论值C，59.10；H，4.96；N，11.49。测定值C，58.87；H，4.93；N，11.48。
1-(3，s-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点206-209℃。C18H18ClF2N3O·0.2H2O元素分析理瞰值C，5852；H，5.02；N，11.37。测定值C，58.46；H，5.16；N，11.19。
1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点193-195℃。C18H18Cl3N3O元素分析理论值C，54.22；H，4.55；N，10.54。测定值C，54.21；H，4.48；N，10.55。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)丙-1-酮盐酸盐，熔点151-153℃。C19H21ClFN3O2·0.5H2O元素分析理论值C，58.99；H，5.73；N，10.86。测定值C，58.82；H，5.61；N，10.96。
1-(2，4-二氯苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点173-175℃。C18H18Cl3N3O元素分析理论值C，54.22；H，4.55；N，10.54。测定值C，54.65；H，4.58；N，10.56。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(6-甲氧基萘-2-基)-丙-1-酮，熔点147.5-156.0℃。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(萘-2-基)丙-1-酮盐酸盐，熔点162.7-163.8℃。
1-(4，6-二氯-3-氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]丙-1-酮盐酸盐，熔点178-181℃。C18H17ClFN3O元素分析理论值C，51.88；H，4.11；N，10.08。测定值C，51.84；H，4.08；N，10.16。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2，3，4-三氯苯基)-丙-1-酮盐酸盐，熔点178-179℃。C18H17Cl4N3O·0.65H2O元素分析理论值C，48.60；H，4.15；N，9.45。测定值C，48.57；H，3.89；N，9.61。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(萘-1-基)-丙-1-酮，熔点128.4-132.8℃。
实施例33-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)-丙-1-酮 3a)3-(4-氨基苯基)-1-(4-吗啉-4-基苯基)-丙-1-酮在氮气气氛下，将3-(4-氨基苯基)-1(4-氟苯基)丙-1-酮(0.56g，2.32mmol)(按实施例1b公开的方法制得)和吗啉(1.01g，11.62mmol)在二甲亚砜(12mL)中的混合物在100-110℃加热约12小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用冷水和盐水洗涤。分离有机层，干燥，并真空蒸发，得到油状标题化合物(0.6g，92％)，该化合物静置后固化，熔点130-132℃。C19H22NO2元素分析理论值C，73.52；H，7.14；N，9.03。测定值C，73.13；H，7.08；N，9.00。3b)3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮按类似于实施例1c的方法，用3-(4-氨基苯基)-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮代替3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮，得到3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮，熔点196-197.6℃。C22H26N4O2元素分析理论值C，69.82；H，6.92；N，14.80。测定值C，69.46；H，6.90；N，14.77。
实施例43-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮 按类似于实施例3的方法，用3-(4-氨基苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-丙-1-酮代替实施例3a中的3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-酮，进行相应的反应，得到3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮盐酸盐，熔点168-171℃。C22H26ClFN4O2·0.75H2O元素分析理论值C，56.19；H，6.21；N，1255。测定值C，59.13；H，6.00；N，12.56。
实施例53-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-苯基]丙-1-酮 5a)4-{4-[3-(4-氨基苯基)丙酰基]苯基}哌嗪-1-甲酸乙酯将3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(1.1g，452mmol)(按实施例1b方法制得)、1-乙氧基羰基哌嗪(2.15g，13.57mmol)和二异丙胺(6.5g，4.98mmol)在二甲亚砜(10ml)中的混合物在100-110℃加热约12小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用冷水和盐水洗涤。分离有机层，干燥，并真空蒸发。用硅胶色谱法提纯，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，熔点106.3-106.7℃。C22H27N3O3元素分析理化值C，69.27；H，7.13；N，11.02。测定值C，69.13；H，7.04；N，11.03。5b)3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮按类似于实施例1c的方法，用4-{4-[3-(4-氨基苯基)丙酰基]苯基}哌嗪-1-甲酸乙酯代替3-(4-氨基苯基)-1(4-氟苯基)丙-1-酮，进行相应的反应，得到3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔点150-151.2℃。C25H31N5O3元素分析理论值C，66.79；H，6.95；N，15.58。测定值C，66.42；H，6.92；N，15.43。
实施例63-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮 6a)2，2，2-三氟-N-{4-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]苯基}-乙酰胺在氮气气氛下，在冰浴中冷却3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(3.34g，13.74mmol)(按实施例1b方法制得)和三乙胺(4.95g，48.96mmol)在二氯甲烷(70ml)中的混合物。通过滴加三氟乙酸酐(5.14g，24.48mmol)处理该混合物。在冰浴中搅拌30分钟后，用甲醇(30ml)和pH为7的磷酸盐缓冲溶液(30ml)处理混合物，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥并真空蒸发。用硅胶色谱法提纯，20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到固体状标题化合物(0.45g，85％)，M/S M 339。该产物无需进一步提纯直接用于下一步反应。6b)4-(4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯基]丙酰基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用2，2，2-三氟-N-{4-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]苯基}乙酰胺和1-叔丁氧基羰基-哌嗪分别代替实施例5a中的3-(4-氟基-苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮和1-乙氧基羰基哌嗪，按类似于实施例5的方法，得到米黄色固体标题化合物(64％)。该产物无需进一步提纯直接用于下一步反应。6c)2，2，2-三氟-N-{4-[3-氧代-3(4-哌嗪-1-基苯基)丙基]苯基}-乙酰胺在室温下，将4-(4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯基]丙酰基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，4.95mmol)在二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10ml)中的悬浮液搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，并用水稀释。收集得到的白色固体，用水洗涤，真空干燥得到标题化合物(1.93g，96％)。该产物无需进一步提纯直接用于下一步反应。6d)2，2，2-三氟-N-(4-{3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代丙基}-苯基)乙酰胺在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，用甲磺酰氯(0.15g，1.32mmol)和三乙胺(0.28g，2.75mmol)处理2，2，2-三氟-N-{4-[3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基苯基)丙基]苯基}乙酰胺(0.45g，1.1mmol)溶液。在0℃搅拌反应混合物15分钟，用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥，并真空浓缩，得到白色固体标题化合物(0.45g，85％)。6e)3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-苯基]-丙-1-酮使2，2，2-三氟-N-(4-{3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代丙基}苯基)乙酰胺(0.43g，0.88mmol)、碳酸钾(0.61g，4.39mmol)水(10mL)溶液和甲醇(20ml)的混合物在蒸汽浴中升温，然后在室温搅拌约12小时。将反应混合物浓缩至其1/3体积，用冷水稀释，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机萃取液，干燥，并真空浓缩。用硅胶色谱法提纯，用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到白色固体标题化合物(0.28g，82％)，熔点166.5-170.0℃。6f)3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮类似地，按实施例1c的方法，用3(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲磺酰基哌-1-基)-苯基]丙-1-酮代替3-(4-氨基-苯基)-1-(4氟苯基)丙-1-酮，并进行相应的反应，得到3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮盐酸盐，熔点160-163℃。C23H30ClN5O3S·0.85H2O元素分析理论值C，54.45；H，6.30；N，13.80。测定值C，54.49；H，6.01；N，13.80。
实施例7按类似于实施例5或6的方法，分别用其它哌嗪基衍生物代替1-乙氧基羰基哌嗪或用其它卤化物代替甲磺酰氯，制得其中R1是取代的哌嗪-4-基苯基的下述式Ia化合物。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]丙-1-酮，熔点176-178℃。C23H29N5O元素分析理论值C，70.56；H，7.47；N，17.89。测定值C，70.29；H，7.38；N，17.80。
1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]丙-1-酮，熔点228-230℃。C24H29N5O2元素分析理论值C，68.71；H，6.97；N，16.69。测定值C，68.33；H，6.98；N，16.50。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[2-(4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]丙-1-酮盐酸盐，吸湿性泡沫。C25H31ClFN5O3·0.25H2O元素分析理论值C，58.84；H，6.26；N，13.72。测定值C，58.89；H，6.26；N，13.63。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-呋喃-2-基氧基-羰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔点181-184℃。C27H29N5O3·0.25H2O元素分析理论值C，68.12；H，6.25；N，14.71。测定值C，68.10；H，6.18；N，14.69。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-丙磺酰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔点200-204℃。C25H33N5O3S·0.4H2O元素分析理论值C，61.18；H，6.94；N，14.27。测定值C，61.10；H，6.71；N，14.08。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙基氨基-羰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，泡沫。C25H32N6O2·0.3H2O元素分析理论值C，66.14；H，7.22；N，18.59。测定值C，66.13；H，7.22；N，1834。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氟苯基]丙-1-酮盐酸盐，熔点213.5-214.3℃。C25H31ClFN5O3·0.55H2O元素分析理论值C，58.43；H，6.30；N，13.63。测定值C，58.44；H，6.17；N，13.49。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-丙氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔点137-139℃。C26H33N5O3元素分析理论值C，67.36；H，7.18；N，15.11。测定值C，67.22；H，7.13；N，15.11。
实施例84-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮 8a)1-(4-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)-丁-1-酮在氮气气氛下，用氯化铝(4.1g，30.75mmol)分批处理4-(4-硝基苯基)丁酰氯(5.4g，23.7mmol)和4-氟苯(2.6ml，26.2mmol)的二硫化碳(25ml)溶液。加入完毕后，在60-70℃加热反应混合物约12小时。在冰浴中冷却所得的混合物，用浓盐酸(12ml)处理，并搅拌30分钟。用水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，干燥，真空浓缩。用硅胶色谱法提纯，5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体标题化合物(3.81g，56％)。将该产物直接用于下一步反应。8b)4-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丁-1-酮在室温，使用氢气球将1-(4-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)丁-1-酮(0.5g，1.7mmol)和10％钯碳(0.06g)在乙酸乙酯(15ml)和四氢呋喃(5ml)中的混合物氢化。滤除催化剂，并真空浓缩滤液。用硅胶色谱法提纯，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体标题化合物(0.34g，78％)。将该产物直接用于下一步反应。8c)4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟-苯基)丁-1-酮按类似于实施例1c的方法，用4-(4-氨基苯基)-1-(4-氟-苯基)丁-1-酮代替3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮，并进行相应的反应，制得4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟-苯基)丁-1-酮盐酸盐，熔点171-173℃。C19H20ClFN3O元素分析理论值C，63.07；H，5.85；N，11.61。测定值C，63.21；H，5.89；N，11.72。
实施例91-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-苯氧基]乙酮 9a)1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-(4-硝基苯氧基)乙酮在室温搅拌2-溴-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)乙酮(1.03g，4.00mmol)、4-硝基苯酚(0.57g，4.00mmol)和碳酸铯(1.63g，5.00mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物1小时。用冷水稀释反应混合物。过滤收集所得的固体，得到标题化合物(1.19g，94％)。该产物无需提纯直接用于下一步反应。9b)1-(4-氨基苯氧基)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)乙酮在室温搅拌1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-2(4-硝基苯氧基)-乙酮(0.63g，2.0mmol)和氯化亚锡二水合物(2.25g，10mmol)的混合物3天。用1N氢氧化纳溶液碱化反应混合物至pH为12，并用甲醇(75ml)和硅藻土处理。过滤所得的混合物，并真空蒸发滤液。用水和盐水洗涤残余物，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥并除去溶剂，得到褐色油状标题化合物(0.70g，25％)。该产物无需提纯直接用于下一步反应。9c)1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)-苯氧基]乙酮按类似于实施例1c的方法，用1-(4-氨基苯氧基)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酮代替进行相应反应，制得1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4，5二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)-苯氧基]乙酮盐酸盐，熔点108-172℃。MS354(M+1)。C19H20ClN3O4·0.6H2O元素分析理论值C，56.45；H，5.38；N，10.44。测定值C，56.86；H，5.09；N，9.96。
实施例102-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯氧基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酮
按类似于实施例9的方法，用2-溴-1-苯基乙酮代替实施例9中的2-溴1-(2，3二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)乙酮，进行相应的反应，制得2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯氧基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，熔点65.5-69.0℃。C18H20ClN3O3·0.7H2O元素分析理论值C，57.74；H，5.76；N，11.22。测定值C，57.69；H，5.40；N，10.93。
实施例11口服给药组合物
将上述组分混合并分装到胶囊中，一个胶囊含有100mg；每个胶囊近似于总日剂量。
实施例12口服给药组合物
将上述组分混合，并用诸如甲醇的溶剂制粒。将所得制剂干燥，并用合适的制片机制片(含有约20mg活性化合物)。
实施例13口服给药组合物
将上述组分混合形成用于口服给药的混悬液。
实施例14肠胃外制剂(IV)
将活性组分溶解在一部份注射用水中。然后搅拌加入足量氯化钠直至溶液等渗。向溶液中补加剩余的注射用水，然后通过0.2微米膜滤器过滤，并在无菌条件下封装。
实施例15栓剂
将上述组分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后注模，每枚含2.5g总重量。
实施例16局部给药制剂
将除水外的所有组分混合并搅拌加热至约60℃。然后剧烈搅拌，加入约60℃的足够量水使组分乳化，最后加入适量水至约100g。
实施例17鼻喷雾剂制备一些含有0.025-0.5％活性化合物的含水悬浮液作为鼻喷雾剂。该制剂任选含有非活性组分，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和葡萄糖等。可加入盐酸调节pH。可采用鼻喷雾计量泵来递送鼻喷雾制剂，一般每开动一次递送50-100微升鼻喷雾制剂。一般给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
实施例18体外人类血小板IP受体放射性配体结合测定体外人类血小板IP受体结合测定是测定潜在性药物对其目标靶的结合亲和力强度。
对于每种试验药物，用迭代曲线拟合技术测定产生50％结合抑制作用的浓度(IC50)和希尔斜率。如果放射性配体Kd是已知的，根据Cheng和Prusoff(1973)的方法，测定每种药物的抑制离解常数(Ki)。对于该受体，使用上述试验条件下的典型Kd是1E-8M。通常用Ki的负对数(pKi)表达。实验设计使用能够获得的最纯净的水制备下述缓冲液溶胞缓冲液10mM Tris-HCl，1.0mM EDTA(二钠)，在4℃，pH 7.5测定缓冲液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2，在25℃，pH 7.4洗涤缓冲液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2，在4℃，pH 7.41.膜制备将250ml富含血小板的血浆转移至250ml离心管中，并在20℃在6000g下旋转10分钟。然后，将沉淀再悬浮于IP溶胞缓冲液中，用polytron(设定为7，1×20秒，爆发式的)匀化，使最终体积为180ml，并在4℃下在40000g离心15分钟。将沉淀再悬浮于IP测定缓冲液中，用BCA方法(Perce)测定蛋白质密度，并在-80℃贮藏在2.0ml小瓶中，用于随后的测定。
为达到至少80％特异性结合，在竞争试验中使用50μg蛋白质/测定试管。最后的放射性配体浓度为1-3E-8M。2.竞争试验将膜在室温解冻，然后用测定缓冲液稀释至适当浓度。先将缓冲液、药物、放射性配体加入到测定试管中，最后加入膜。在25℃培养测定试管60分钟。使用Packard Top Count 96孔细胞收集器，将测定试管过滤到已用0.3％PEI预处理的玻璃纤维滤垫(GF/B)上。使用冰冷却的20mM Tris-HCl，5mM MgCl2，pH＝7.4清洗管三次(3×0.5ml/样品)。使用液体闪烁计数测定结合放射性。
根据上述方法测试本发明化合物，并发现本发明化合物是IP受体拮抗剂。
实施例19角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏测定根据角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏测定方法，采用L.O.Randall和J.J.Selitto在Archives of International Pharmacodynamics，1957，11，409-419和Vinegar等在Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1969，166，96-103中公开的方法的改进方法，通过测定对角叉菜胶诱导的大鼠脚爪痛觉过敏的抑制作用来测定本发明化合物的抗炎/止痛活性。
称重雄性Sprague-Dawley大鼠(130-150g)，并随机分成处理组(n＝10)。为诱导机械性痛觉过敏，用氟烷轻度麻醉大鼠，并在大鼠的左后爪的足底表面注入1％角叉菜胶或载体1(100μl)。在试验前1小时，对大鼠施用载体(10ml/kg，口服或1ml/kg，静注)或本发明化合物(按1、3、10、30和100mg/kg剂量口服)或(按0.3、1.0、3.0和10mg/kg剂量静注)。使用Analgesy-仪(UGO BASILE，BiologicalResearch Apparatus，Comerio，意大利)测定机械性痛觉过敏。将用载体或角叉菜胶处理的后爪置于仪器的圆顶上，足底表面向下。然后，向爪的背侧面不断加力。当大鼠缩回其爪、挣扎或嘶叫时，认为所施加的力是终点。
采用对爪回缩力(RESP)的单向方差分析法比较各个处理组。采用Fisher LSD策略和Dunn程序成对地比较药物处理组和载体组。对每一动物，采用下式方程计算对机械性痛觉过敏抑制百分率，并计算平均ID50值％抑制＝100/(1+exp((ID50-剂量)/N))其中，ID50为抑制50％最大响应(即，在本模型中为100％)所需的化合物剂量，N是曲率参数。
本发明化合物在该测定中显示出活性。
实施例20完全弗氏佐剂诱导的机械性痛觉过敏测定采用佐剂诱导的大鼠关节炎疼痛模型测定本发明化合物的抗炎/止痛活性，其中，根据J.Hylden等人在Pain 1989，37，229-243中所公开方法的改进方法，通过动物对挤压发炎足爪的的反应来评估疼痛。改进的方法包括评估痛觉过敏而不是评估脊髓神经元活性的改变。
简而言之，称重大鼠并随机分成处理组。为诱导机械性痛觉过敏，将大鼠用氟烷浅麻醉，在大鼠左后爪的足底表面注入100μl完全弗氏佐剂或盐水。24小时后，在试验前1小时，对大鼠口服施用水(赋形剂)或本发明化合物。使用Analgesy-仪(UGO BASILE，Biological Research Apparatus，Comerio，意大利)测定机械性痛觉过敏。将用盐水或角叉菜胶处理的后爪置于仪器圆顶上，足底表面向下。然后，向爪的背侧面不断加力。当大鼠缩回其爪、挣扎或嘶叫时，认为所施加的力是终点。
采用对爪收缩力(RESP)的单向方差分析法比较各个处理组。对每一动物采用下式公式计算其抑制百分率100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))其中，c/d是已施用药物的动物的角叉菜胶处理后足爪的足爪回缩力；c/v是已施用载体的动物的角叉菜胶处理后足爪的足爪回缩力；s/v是已施用载体的动物的盐水处理后足爪的足爪回缩力。用学生t-试验测定显著性。
本发明化合物在该测定中显示出活性。
实施例21对通过等容膀胱膨胀诱导的大鼠膀胱收缩的抑制作用采用C.A.Maggi等人在J.Pharm.and Exper.Therapeutics，1984，230，500-513中所公开测定方法的改进方法，来测定对膀胱收缩的抑制作用。
简而言之，将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)称重并随机分为处理组。通过尿道将导管插入膀胱诱导膀胱收缩，并注入温热盐水溶液(5ml)。约在30％的动物中产生节律性收缩。在有规律的节律性收缩一开始就静脉注射本发明化合物(0.1、0.3或1mg/kg)。然后测定对节律性收缩的作用。
本发明化合物在该测定中显示出活性。
实施例22在大鼠体内对体积诱导的收缩的抑制作用采用S.S.Hegde等人在Proceedings of the 26th Annual Meeting of theInternational Continence Society(8月27-30日)1996，摘要126中所公开测定方法的改进方法，来测定对膀胱收缩的抑制作用。
将雌性Sprague-Dawley大鼠用尿烷麻醉，并配制用于静脉给药以及在某些情况下用于测量动脉压、心率和膀胱内压的仪器。用独立的动物组来测定试验化合物对体积诱导的膀胱收缩的作用。通过在膀胱内灌注盐水测定体积诱导的反射性膀胱收缩。按累积方式以10分钟间隔静脉施用试验化合物。在研究的最后阶段，施用阿托品(0.3mg/kg，静注)作为阳性对照。
本发明化合物在该测定中显示出活性。
实施例23内毒素诱导的大鼠低血压的逆转脓毒性休克，有时也称作内毒素性休克，是由血流中存在的传染剂(特别是细菌内毒素)引起，其特征表现为低血压和器官机能障碍。通过对大鼠施用细菌内毒素可诱导脓毒性休克的许多症状(尤其是低血压)。因此，本发明化合物抑制内毒素诱导的低血压的能力预示本发明化合物在治疗脓毒性或内毒素性休克中的用途。
采用M.Giral等人在British Journal of Pharmacology，1969，118，1223-1231中所公开方法的改进方法，通过在大鼠体内测定内毒素诱导的低血压逆转作用来测定本发明化合物用于治疗脓毒性或内毒素性休克的活性。
简而言之，通过吸入麻醉剂使成年大鼠(＞200g)麻醉，分别在股动脉和静脉插套管以便插入血压传感器和给药管。在麻醉状态下，将大鼠置于Mayo制动器中。待从麻醉状态恢复且心率和血压稳定后(一般约需30分钟)，静脉注入内毒素(50mg/kg大肠杆菌和25mg/kg沙门氏菌)。监测血压和心率变化。1小时后，同样静脉注人本发明化合物或载体，在随后的3小时内连续监测心血管参数。用返回至起始舒张血压的百分率表示响应。用学生t-试验测定显著性。
本发明化合物在上述测定中显示出活性。
尽管参照具体实施方案对本发明进行了说明，但本领域技术人员应当理解的是只要不偏离本发明实质精神和范围，可对本发明进行各种改变和等同替换。另外，为了使特定的情况、物质、物质组合物、方法、方法步骤适应本发明的实质精神和范围，可以作出许多改进。所有上述改进理应包括在本发明所附权利要求书的保护范围内。
权利要求
1.通式(I)的化合物、其单个异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物， 其中，R1是任选被取代的芳基，其中，R1任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基；R2是氢、(C1-6)-烷基或卤素；A是-C(O)-(CH2)n-或-C(O)-CH2-O-；且下标n是2-6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中，A是-C(O)-(CH2)n-且n＝2。
3.权得要求2的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基。
4.权利要求3的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、烷氧基或任选被取代的杂环基的取代基取代的苯基。
5.权利要求4的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的苯基。
6.权利要求5的化合物、其单个异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物，所述化合物是4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟-苯基)丙-1-酮，1-(2，4-二氟苯基)-4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基]丙-1-酮1-(4-氯苯基)-4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基]丙-1-酮，1-(2，4-二氯苯基)-4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基]丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(苯基)丙-1-酮，或4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-酮。
7.权利要求3的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自任选被取代的杂环基或卤素的取代基取代的苯基。
8.权利要求7的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自任选被取代的吗啉-4-基、任选被取代的哌嗪-4-基、氯或氟的取代基取代的苯基。
9.权利要求8的化合物、其单个异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物，所述化合物是4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基]苯基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙基氨基-羰基)哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙氧基-羰基)哌嗪-4-基-2-氟苯基]丙-1-酮，4-[4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(甲磺酰基)哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮，或4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(正丙磺酰基)哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮。
10.权利要求3的化合物，其中，R2是氢。
11.权利要求1的化合物，其中，A是-C(O)-CH2-O-。
12.权利要求11的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基的取代基取代的芳基。
13.权利要求12的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、亚乙二氧基、任选被取代的吗啉-4-基或任选被取代的哌嗪-4-基的取代基取代的苯基。
14.权利要求13的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基或亚乙二氧基的取代基取代的苯基。
15.权利要求14的化合物，其中，R2是氢。
16.一种药物组合物，其含有权利要求1-15中任一权利要求的至少一种治疗有效量的化合物和至少一种可药用载体的混合物。
17.权利要求18的药物组合物，其中，权利要求1-15中任一权利要求的至少一种化合物适用于对可通过用IP受体拮抗剂治疗来减轻病症的患者给药。
18.用于治疗或预防疾病的权利要求1-15中任一权利要求的化合物。
19.权利要求1-15中任一权利要求的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防可通过用IP受体拮抗剂治疗来减轻的病症。
20.权利要求19的用途，其中，所述病症与疼痛、炎症、泌尿道病症、由过敏或哮喘导致的呼吸病症、水肿形成或低血压血管疾病有关。
21.一种制备权利要求1-15中任一权利要求的式I化合物的方法，所述方法包括将下式化合物 其中A1是-(CH2)n-或-CH2O-，R1、R2和n的定义同权利要求1，与下式化合物反应， 其中X是卤素，得到下式化合物， 其中，R1、R2和A的定义同权利要求1，并且，如果需要，将式I化合物转化成其可用药盐。
22.用权利要求21的方法或等同方法制备的权利要求1-15中任一权利要求的化合物。
23.上文描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通常是前列腺素I
文档编号A61P7/10GK1474813SQ01818747
公开日2004年2月11日 申请日期2001年11月5日 优先权日2000年11月14日
发明者A·贾汉吉尔, A 贾汉吉尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及通式(I)化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其可用药盐或溶剂化物， 其中，R1是任选被取代的芳基，其中，R1任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基；R2是氢、(C1-6)-烷基或卤素；A是-C(O)-(CH2)n-或-C(O)-CH2-O-；且下标n是2-6的整数。
现已出人意外地发现，式I化合物是前列腺素I2(IP)受体拮抗剂。
前列腺素或前列腺素类(PG)是一组衍生于膜磷脂并由含三、四或五个双键的20-碳必需脂肪酸和环戊烷环形成的生物活性化合物。按字母将其称为D、E、F、G、H或I几个主类，并通过环戊烷环上的取代基的不同加以区别。通过下标1、2或3进一步将主类细分，下标反映出其脂肪酸前体。因此，PGI2具有双环结构，下标2表明其与花生四烯酸有关。
PGI2(也称为前列腺环素)作用于血小板和血管以抑制聚集和导致血管舒张，并认为其对血管内环境平衡有重要作用。现已提出，PGI2可以有利于完整血管壁的抗血栓性能。还认为，PGI2是一种对抗血管收缩神经作用的血管张力的生理调节剂。在与脓毒性休克有关的低血压中，PGI2的参与强调了上述血管作用的重要性。虽然前列腺素可能对血管渗透性没有直接作用，但通过提高发炎部位的血流量，PGI2显著增强了水肿形成和白血球渗透。因此，IP受体拮抗剂可缓减与脓毒性休克有关的低血压，减少水肿形成，并可预防与过度出血有关的疾病，例如，但不限于，血友病和出血(hemorrhaging)。
一些在啮齿动物体内的镇痛研究表明，PGI2在诱导痛觉过敏中起主要作用。同样，体外研究提供了确实证据，表明“PGI2-优先的”(PGI2-preferring)(IP)受体充当了感觉神经元功能的重要调节剂(K.感觉神经元与激活的腺苷酸环化酶和磷脂酶的活化相关，并由此与cAMP依赖性蛋白激酶和蛋白质激酶C的活化相关，这些受体对离子通道活性产生强有力的影响并进而释放神经递质。根据对缺乏IP受体的转基因小鼠的最新研究，现已获得了IP受体在炎性疼痛中起显著作用的证据(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)。
除了作为痛觉过敏的介体以外，已知前列腺素由于诸如逼肌平滑肌舒张、膀胱粘膜损伤和神经刺激的生理刺激而在膀胱中局部产生(K.Anderson，Pharmacological Reviews 1993，45(3)，253-308)。PGI2是人类膀胱释放的主要前列腺素。有人提出，前列腺素可能是由膀胱充填产生的逼肌舒张和由膀胱膨胀导致的C类纤维传入激活之间的联系环节。现已提出，前列腺素可能与膀胱病症的病理生理学有关。因此，前列腺素IP受体拮抗剂预期可用于治疗上述病症。
预期IP受体拮抗剂还可用于呼吸过敏反应(其中，由于对过敏原的应答而产生PGI2)或诸如哮喘的呼吸疾病。
Goodman和Gillman在The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw Hill，New York，1996，26章，601-616页中描述了与前列腺素和其受体有关的其它信息。
下述文献描述了与通式I化合物有关的化合物US 6,184,242(Bley等人)提到了某些2-(取代的苯基)氨基咪唑啉衍生物。US 5,364,944和5,218,124(Failli等人)公开了某些取代的苯甲酰苯基-、联苯基-和2-噁唑-链烷酸衍生物，所述衍生物具有脂肪氧合酶抑制活性、磷脂酶A2抑制活性和白三烯拮抗剂活性，并用作消炎剂、抗变态反应剂和细胞保护剂。US 5,326,776(Winn等人)公开了某些取代的苯基衍生物，其作为血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗高血压、水肿、肾衰竭、良性前列腺肥大、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、阿耳茨海默氏病或充血性心力衰竭、青光眼、动脉粥样硬化、中风、各种与肥胖有关的疾病和CNS病症。US 4,889,868和4,588,737(Huang)公开了作为脂肪氧合酶和磷脂酶C抑制剂和血小板活化因子受体拮抗剂的某些双-咪唑啉基氨基衍生物，其具有消炎、抗哮喘和抗过敏性能，且还用于治疗心肌梗死。US 4,396,617和4,374,143(Dolman和Kuipers)公开了某些对豆类锈斑病、小麦褐斑病和谷类霉病具有杀真菌剂活性的2-芳基亚氨基-咪唑烷。US 4,287,201(Olson等人)提出了某些2-(取代的苯基亚氨基)咪唑烷衍生物，其用于延迟小母鸡开始产蛋、中断成年母鸡产蛋和用于人工换羽。
US 3,931,216(Franzmair)公开了制备2-芳基氨基-2-咪唑啉衍生物的方法。GB2038305(授予Duphar International Research)提出了某些咪唑烷化合物，其用于抑制烟草或西红柿作物的侧芽生长、抑制草坪生长或使观赏植物植物变矮小。EP0017484(授予Fujisawa Pharmaceutical)提出了某些2-咪唑啉衍生物，其用于治疗高血压、炎症和胃肠道痛症，并能减轻各种起因的疼痛。Srivastava，V.K.等人在Pharmazie 1986，41，598-599中公开了某些作为抗帕金森氏病药的1-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基苯基]-3-取代的苯基)2-丙烯-1-酮衍生物。
Bley等人在Trends in Pharmacological Sciences 1998，19(4)，141-147中提出了IP前列腺素类受体在炎性疼痛中的作用。Smith等人在British Journal ofPharmacology 1998，124(3)，513-523中提出了在大鼠感觉神经元中前列腺素类受体诱发的响应特性。Murata等人在Nature 1997，388(6643)，678-682中报道了在缺乏前列腺环素受体的大鼠体内的改变的痛觉和炎性反应。Anderson，K-E.在Pharmacological Reviews 1993，45(3)，253-308中公开了下泌尿道平滑肌和阴茎勃起组织的药理学。Coleman等人在Pharmacological Review 1994，46 (2)，205-229中公开了前列腺素类受体的分类、性质、分布和结构以及它们的亚类。
本发明所引用的所有出版物、专利和专利申请，无论是在上文或下文，都作为参考全文引入本发明。
本发明的目的是用作前列腺素I2(IP)受体拮抗剂的通式I的取代-苯基酮衍生物、含有所述化合物的有关药物组合物、其用作治疗剂的用途和所述化合物的制备方法。
本发明涉及通式(I)化合物、其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其可用药盐或溶剂化物， 其中，R1是任选被取代的芳基；其中，R1任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基；R2是氢、低级烷基或卤素；A是-C(O)-CH2)n-或-C(O)-CH2-O-；且下标n是2-6的整数。
本发明还涉及药物组合物，其包含与至少一种合适载体混合的治疗有效量的至少一种式I化合物、其单个异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物、其可用药盐或其溶剂化物。在一个优选实施方案中，所述药物组合物适合对可通过用IP受体拮抗剂治疗来减轻病症的患者给药。
本发明还涉及式I化合物、其单个异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物、其可用药盐或其溶剂化物用于治疗或预防病症的用途，所述病症是可通过用IP受体拮抗剂治疗来减轻的病症。在一个优选实施方案中，需要上述治疗的对象患有与诸如炎性疼痛、神经性疼痛、癌痛、急性痛、慢性痛、手术痛、牙痛、经前痛、内脏痛、烧伤导致的疼痛、偏头痛或偏头神经痛、神经痛、创伤后损伤、与功能性肠疾病(如过敏性肠综合征)有关的疼痛、痛觉过敏或复合局部综合征(complex regional syndromes)之类的疼痛有关的病症。在另一个优选实施方案中，需要上述治疗的对象患有与诸如细菌感染、真菌感染、病毒感染、特发性膀胱炎、过度使用、老龄病、营养不良、前列腺炎或结膜炎疼痛之类的炎症有关的病症。
在另一个优选实施方案中，需要上述治疗的对象患有与泌尿道病症有关的病症，例如，膀胱出口梗阻、尿失禁、膀胱容量减少、排尿频繁、急迫失禁、应激性失禁、膀胱反应过度、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、急迫失禁、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱过敏症。在另一个优选实施方案中，需要上述治疗的对象患有与过敏或哮喘导致的呼吸疾病有关的病症。在另一个优选实施方案中，需要上述治疗的对象患有与水肿形成或低血压血管疾病有关的病症。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，所述方法包括将下式化合物 其中，A1是-CH2)n-或-CH2O-，R1、R2和n的定义同权利要求1，与下式化合物反应， 其中，X是卤素，得到下式合物， 其中，R1、R2和A的定义同权利要求1，且如果需要，将式I化合物转化成其可用药盐。
除非另有说明，在本申请中，包括在本说明书和权利要求中使用的术语定义如下。必须说明的是，除非上下文另有明确指示，在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式包括复数。
“酰基”(或烷酰基)是指-C(O)-Ra基团，其中，Ra是本发明定义的低级烷基。酰基的实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基等。
除非另有说明，“烷基”是指具有1-12个碳原子的仅由碳和氢原子构成的单价直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基和十二烷基等。
除非另有说明，“低级烷基”或“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的仅由碳和氢原子构成的单价直链或支链饱和烃基。低级烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基和正己基等。
“烷氧基”是指-O-Rb，其中，Rb是本发明定义的低级烷基。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基和异丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指-C(O)-ORc，其中，Rc是本发明定义的低级烷基。烷氧基羰基的实例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基等。
“烷基氨基”是指-NHRd，其中，Rd是本发明定义的低级烷基。烷基氨基的实例包括，但不限于，甲基氨基、乙基氨基和丁基氨基等。
“烷基氨基羰基”是指-C(O)-NHRe，其中，Re是本发明定义的低级烷基。烷基氨基羰基的实例包括，但不限于，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基和异丙基氨基羰基等。
“烷基磺酰基”是指-SO2Rf，其中，Rf是本发明定义的低级烷基。烷基磺酰基的实例包括，但不限于，甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基等。
“芳烷基”是指-RgRh，其中，Rg是本发明定义的烷基且Rh是本发明定义的低级芳基。芳烷基的实例包括，但不限于，苄基、苯基乙基和3-苯基丙基等。
“芳烷基氧基”是指-O-Ri，其中，Ri是本发明定义的芳烷基。芳烷基氧基的实例包括，但不限于，苄氧基和苯基乙氧基等。
“芳基”是指由一个单环或一个或多个稠环(其中至少一个环具有芳环特性)组成的单价芳香碳环基团，除非另有说明，所述芳基可任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代低级烷基、烷氧基、羟基、氰基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和/或任选被取代的杂环基。芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、联苯基和2，3-二氢化茚基等。
“芳氧基”是指-O-Rj，其中，Rj是本发明定义的芳基。芳氧基的实例包括，但不限于，苯氧基等。
“环烷基”是指由一个或多个环组成的单价饱和碳环基团，除非另有说明，所述环烷基可任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环戊基和环庚基等。
“二烷基氨基”是指-NRkRl，其中，Rk和Rl各自独立地是本发明定义的低级烷基。二烷基氨基的实例包括，但不限于，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基和甲基丙基氨基等。
“二烷基氨基羰基”是指-C(O)-NRmRn，其中，Rm和Rn各自独立地是本发明定义的低级烷基。二烷基氨基羰基的实例包括，但不限于，二甲基氨基-羰基、二乙基氨基羰基和甲基丙基氨基羰基等。
“亚乙二氧基”是指-OCH2CH2O-。
“卤素”是指氟、溴、氯和/或碘。
“卤代烷基”是指在任何位置可被一个或多个本发明定义的卤素原子取代的本发明定义的烷基。卤代烷基的实例包括，但不限于，1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基等。
“杂芳基”是指具有一个或多个环且环中含有一个、两个或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单价芳香碳环基团。除非另有说明，杂芳基可任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基。杂芳基的实例包括，但不限于，咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基、吡啶基、吲哚基、吡咯基、吡喃基和萘啶基等。
“杂环基”是指具有3-7个环原子的单价饱和碳环基团，该基团由一个或多个环组成，且环上含有一个、两个或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。除非另有说明，杂环基可任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代低级烷基、烷氧基、酰基、烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、氰基、卤代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、杂芳氧基和/或磺酰基氨基。杂环基的实例包括，但不限于，吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基和硫代吗啉基等。杂环基的优选取代基包括，但不限于，低级烷基、酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或烷基磺酰基。
“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的本发明定义的烷基。羟烷基的实例包括，但不限于，羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基-乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基等。
“亚甲二氧基”是指-OCH2O-。
“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或状况可以发生但非必须发生，并且本说明书包括所述事件或状况发生的情形和没有发生的情形。例如，“任选键”是指该键可以存在或可以不存在，并且包括单键、双键或三键。
除非另有说明，“任选取代的苯基”是指任选被一个或多个取代基取代的苯环，所述一个或多个取代基独立地选自低级烷基、烷氧基、羟基、氰基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和/或任选取代杂环基。
“异构体”是指具有相同分子式但其性质或原子连接顺序或原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此互为镜象并具有旋光活性的立体异构体称为“对映体”，彼此不互为镜象的立体异构体称为“非对映异构体”。
“阻转异构体”是指由于大基团绕中心键旋转受阻导致阻旋而产生的异构体。
“手性异构体”是指具有一个手性中心的化合物。其具有两个相反手性的对映体形式并可以单个对映体或对映体混合物的形式存在。含有等量的相反手性的单个对映体的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物可以单个非对映体或非对映体混合物的形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以用手性中心的绝对构型(R或S)来表示。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列方式。所述与手性中心相连的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog提出的次序规则进行排列(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(London)1951，612；Cahn等人，Experientia1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”是指由于双键导致位阻旋转而产生的非对映体。这些构型的命名通过前缀顺-和反-或Z和E来区分，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这表示分子中基团在双键的同侧或异侧。
“离去基团”是指具有合成有机化学中有关的常规含义的基团，即，在烷基化条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括，但不限于，卤素，链烷-或亚芳基-磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基，二卤代氧膦基(phosphinoyl)氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基等等。
“保护基”具有合成有机化学中有关的常规含义，即，该基团可以选择性保护多官能化合物中的一个反应位置使得化学反应能够在另一未保护的反应位置上选择性地进行。本发明的一些方法取决于用保护基保护反应物中存在的反应性氧原子。随后可选择性除去的用于醇或酚羟基的可接受的保护基包括保护为乙酸酯、碳酸卤代烷基酯、苄基醚、烷基硅醚、杂环基醚、甲基或其它烷基醚等的基团。用于羧基的保护基与所列举的用于羟基的保护基类似，优选叔丁酯、苄酯或甲酯。保护基的实例可以参阅T.W.Greene等人，Protective Groups in OrganicChemistry，1991，J.Wiley，2nded.和Harrison等人，Compendium of SyntheticOrganic Methods，1971-1996，Vol.1-8，J.Wiley and Sons。
“氨基-保护基”或“N-保护基”是指在合成步骤中用于保护氮原子以防发生不期望的反应的有机基团，包括，但不限于，苄基、苄氧基羰基(苯甲氧甲酰基，CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酰基等。
“脱保护”是在选择性反应结束后除脱保护基的过程。由于某些保护基便于或相对易于除去，因而优选于其它基团。保护的羟基或羧基的脱保护剂包括碳酸钾、碳酸钠、醇溶液中的氢氧化锂、甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述的与溶剂有关的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非另有说明，用于本发明反应中的溶剂是惰性溶剂。
“可药用”是指可用于制备通常安全、无毒以及在生物学上和其它方面都理想并包括可用于兽医和人类药用的药物组合物。
“可用药载体”是指可用于制备药物组合物的载体，该载体通常与组合物的其它成分相容、对接受者无害、在生物学上和其它方面都理想，并包括可用于兽用和人类药用的载体。本说明书和权利要求书中使用的“可用药载体”包括一种和多种上述载体。
化合物的“可药用盐”是指药学上可接受并具有母体化合物的预期药理活性的盐，所述盐包括，例如，(1)与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的酸加成盐或与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基-乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、硫酸月桂酯、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等有机酸形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换或与有机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基-葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
当然，可药用盐包括其溶剂加合物形式或晶体形式，尤其是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者，当溶剂是醇时，形成醇化物。多晶型物包括相同元素组成化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学特性、稳定性和溶解性。许多因素，如重结晶溶剂、结晶速率和保存温度，可以导致单一一种晶形占优势。
本发明中的“药理学效果”包括在达到预期治疗目的的对象中产生的效果。在一优选实施方案中，药理学效果是指对需要所述治疗的对象的治疗。例如，药理学效果是指一种在需要所述治疗的对象中能够预防、减轻或降低由疼痛、炎症、泌尿道病症或哮喘引起的病症的效果。在一优选实施方案中，药理学效果是指IP受体的激活与治疗对象的治疗效果有关，所述受治疗者患有可通过服用IP受体调节剂，特别是IP受体拮抗剂来治疗的病症。
“对象”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括，但不限于，哺乳类的任何成员人，除人之外的灵长类动物，如黑猩猩和其它无尾猿及猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；试验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟类等等。该术语没有指明特定年龄或性别。
“治疗有效量”是指当给药治疗疾病的对象时，足以完成对疾病的治疗的化合物的量。“治疗有效量”的变化取决于化合物、治疗的病症、所治疗疾病的严重程度、受治疗者的年龄和相对健康状况、给药途经和方式、主治医师或兽医医师的判断及其它因素。
病症的“治疗”包括(1)预防病症，即，使可能暴露于或易患病症但还未经历或显示出疾病症状的对象的疾病临床症状不再发展，(2)抑制病症，即，阻止病症或其临床症状的发展，或(3)减缓病症，即，使病症或其临床症状暂时或永久消退。
“病症”是指任何疾病、紊乱、状态、症状或指征。
可互换使用的术语“与泌尿道有关的病症”或“泌尿道病症”或“尿路病”或“泌尿道症状”是指泌尿道的病理变化或膀胱平滑肌机能障碍或其导致失常储尿或排尿的神经支配。泌尿道的症状包括(也称为逼肌机能亢进)、出口梗阻、出口闭锁不全和骨盆过敏。
“出口闭锁不全”包括，但不限于，尿道运动过度、内部括约肌缺陷或混合的失禁。通常，其症状表现为压迫性尿失禁。
“出口梗阻”包括，但不限于，良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤等等。通常，其症状表现为梗阻(低流速、排尿开始困难等)和刺激(尿急、耻骨上疼痛等)。
“膀胱活动过度”或“逼肌机能亢进”包括，但不限于，症状表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、失禁发作等的变化；尿动力学表现为膀胱容量、排尿界限发生变化、不稳定膀胱收缩、括约肌强直等的变化；和通常表现为逼肌反射亢进(神经原性膀胱)、诸如出口梗阻、出口闭锁不全和骨盆过敏的病症或诸如逼尿肌不稳定的自发病症的症状等。
“骨盆过敏”包括，但不限于，骨盆疼痛、间质(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛等。其症状表现为骨盆部位疼痛、发炎或不适，并且通常包括膀胱活动过度症状。
“疼痛”是指由特种神经末梢刺激导致的或多或少局部不适、痛苦或剧痛感。有很多类型的疼痛，包括，但不限于，闪痛、幻痛、射痛、急性痛、炎性痛、神经病痛、复合性局部疼痛、神经性痛、神经病等(Dorland′s Illustrated MedicalDictionary，28 in Edition，W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA)。治疗疼痛的目的是减少治疗对象感觉到的疼痛严重程度。
“神经病痛”是指由外周神经系统中的机能障碍和/或病理变化以及非炎性损害引起的疼痛。神经病痛的实例包括，但不限于，热性或机械性痛觉过敏、热性或机械性异常性疼痛、糖尿病性疼痛、陷夹痛等。
“调节剂”是指一种分子，如与靶交互作用的化合物。交互作用包括，但不限于，如本发明定义的激动剂、拮抗剂等。
“激动剂”是指一种分子，例如，能增强另一种分子或受体位点活性的化合物、药物、酶活化剂或激素。
“拮抗剂”是指一种分子，例如，能降低或阻止另一种分子或受体位点作用的化合物、药物、酶抑制剂或激素。
命名规则本发明化合物的命名说明如下 一般而言，本申请使用的命名规则通常基于AutoNom，一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Insititute计算机化系统。然而，由于严格遵照这些推荐命名规则将导致当仅有一个取代基改变时，其名称的变化很大，所以，化合物是以保持基本分子结构命名一致性的方式进命名。
例如，其中A是-C(O)-(CH2)2-、R1是4-氟苯基并且R2是氢的式I化合物命名为4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基-1-(4-氟-苯基)丙-1-酮。
例如，其中A是-C(O)-CH2O-、R1是4-甲氧基-苯基并且R2是氢的式I化合物命名为2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯氧基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酮。
正如本领域众所周知，在诸如式I化合物的化合物中，咪唑啉-2-基氨基与咪唑啉-2-亚基氨基处于互变异构平衡中。 为方便起见，所有式I化合物均以具有咪唑啉-2-基-氨基结构的形式表示，但是，显然，两种互变异构形式的化合物均在本发明范围内。
在本发明概述部分提出的本发明化合物中，某些式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物是优选的。
在各种情况下，A独立地优选-C(O)-(CH2)N-。
在各种情况下，下标n独立地优选2-4的整数，更优选整数2。
在各种情况下，R1独立地优选任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自低级烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基；更优选任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、烷氧基或任选被取代的杂环基；最优选任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯、氟、乙氧基、甲氧基、任选被取代的吗啉-4-基或任选被取代的哌嗪-4-基。
在各种情况下，R2优选氢。
优选的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-并且n是2的化合物。特别优选的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基的化合物，所述取代基独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基。
更优选的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基的化合物，所述取代基独立地选自卤素、烷氧基或任选被取代的杂环基。在一优选实施方案中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的苯基。更优选A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是任选被一个、两个或三个独立地选自氯、氟、乙氧基或甲氧基的取代基取代的苯基；更优选A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是苯基、4-氯苯基、2，4-二氯-苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-氟-4-甲氧基苯基。
进一步优选的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是被一个、两个或三个独立地选自任选被取代的杂环基或卤素的取代基取代的苯基的化合物。更优选A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是被一个、两个或三个独立地选自任选被取代的吗啉-4-基、任选被取代的哌嗪-4-基、氯或氟的取代基取代的苯基，甚至更优选A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是4-吗啉-4-基苯基、2-氟-4-吗啉-4-基苯基、4-哌嗪-基-苯基、4-(乙基氨基羰基)-哌嗪-4-基苯基、4-(乙氧羰基)哌嗪-4-基-苯基、4-(甲磺酰基)哌嗪-4-基苯基或4-(正丙磺酰基)哌嗪-4-基-苯基。
尤其优选的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-，n是2，R1是任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基，并且R2是氢。该化合物的一个实例是其中A是-C(O)-(CH2)n-，n是2，R1是4-氟苯基并且R2是氢的化合物。
还优选其中A是-C(O)-CH2O-的式I化合物。尤其优选如下化合物，其中A是-C(O)-CH2O-并且R1是任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自低级烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基。更优选A是-C(O)-CH2O-并且R1是任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基或亚乙二氧基的取代基取代的苯基。甚至更优选A是-C(O)-CH2O-，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基或亚乙二氧基的取代基取代的苯基并且R2是氢。
特别优选的化合物实例包括下列式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物 3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1(-4-氟苯基)-丙-1-酮、 1-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮、 1-(4-氯苯基)-3[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮、 1-(2，4-二氯苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮、 3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(苯基)丙-1-酮、 3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-酮、 3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-吗啉-4-基-苯基)丙-1-酮、 4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮、 4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙基氨基-羰基)哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮、
4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙氧基羰基)-哌嗪-4-基-2-氟苯基]丙-1-酮、 4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(甲磺酰基)-哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮或 4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(正丙磺酰基)-哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮。
可以采用下文描述并列出的说明性合成反应图解中描述的方法制备本发明化合物。
用于制备这些化合物的原料和试剂一般从诸如Aldrich Chemical Co.的供应商处购买，或者，根据本领域技术人员已知的方法，按照参考文献，如Fieser andFieser′s Reagents for Organic Synhesis；Wiley & SonsNew York，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和补编；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，1-40卷中提出的步骤来进行制备。下列合成反应图解仅仅说明了可以用于合成本发明化合物的某些方法，可以对这些合成反应图解作各种改进，并能启发查阅本申请公开内容的本领域技术人员。
如果需要，采用常规技术，包括，但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等，可以分离并提纯合成反应图解中的原料和中间体。使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，可以表征这些物质。
除非另有说明，本发明所述的反应优选在大气压下、在大约-78℃-150℃，更优选在大约0℃-125℃，最优选和适宜在约室温，如在大约20℃下进行。
图解A和B描述了生产式I化合物的两种方法。
图解A图解A描述了制备式I化合物，特别是制备其中A是-CO(CH2)n-，n、R1和R2定义如上文的式Ia化合物的方法。路线A 在路线A中，起始化合物，酮1a(其中R是低级烷基)和苯甲醛2a，是由市场购得，例如，购自Aldrich Chemical Company，或者是本领域技术人员已知的，或者本领域技术人员能够容易地合成出来。
在步骤1a中，酮1a和苯甲醛2a反应得到式3化合物(其中Aa是键或是-(CH2)p-，p是0-4的整数)。该反应可以采用本领域已知方法进行，例如，采用碱-催化的羟醛缩合反应。该反应的适用溶剂包括质子有机溶剂，如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇等。
在步骤2a中，式3化合物的碳-碳双键选择性加氢并将硝基还原，得到式4化合物。合适的还原条件包括在诸如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇或乙醇的惰性有机溶剂中使用铂或钯催化剂(例如，PtO2或钯碳，优选10％钯碳)进行催化加氢。
在步骤3a中，用卤代的4，5-二氢-1H-咪唑(III)处理式4化合物，得到式Ia化合物。反应在加热回流条件下并通常在惰性气氛中进行。用于该反应的合适溶剂包括惰性有机溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，优选2-丙醇。卤代的4，5-二氢-1H-咪唑是本领域技术人员已知的，或者本领域技术人员能够容易地合成出来，例如，在Trani，A.和Bellasio，E.，J.Het.Chem.1974，11，257中描述了2-氯-4，5-二氢-1H-咪唑的合成方法。另一种路线A
在另一种路线A中，起始化合物，任选被取代的未取代芳基1b和酰卤2b，由市场购得，例如，购自Aldrich Chemical Company，或者是本领域技术人员已知的，或者本领域技术人员能够容易地合成出来。
在步骤1b中，任选被取代的芳基1b和酰卤2b反应得到式5化合物，其中X是卤素，尤其是氯或溴。该反应在本领域技术人员熟知的条件下，例如，在Fridel-Crafts反应条件下进行。反应在诸如二硫化碳、硝基苯、己烷等惰性有机溶剂中、在诸如氯化铝的路易斯酸催化剂存在下进行。
在步骤2b中，将式5化合物的硝基还原为氨基，得到式6化合物。该反应可以根据路线A，步骤2a中描述的方法进行。
在步骤3b中，用卤代的4，5-二氢-1H-咪唑处理式6化合物，得到式Ia化合物。该反应可以根据路线A，步骤3a中描述的方法进行。
在实施例1-8中详细描述了采用图解A的反应条件制备式Ia化合物的示范例。
图解B图解B描述了另一种制备式I化合物，特别是制备其中A是-C(O)-CH2O-并且R1和R2定义如上文的式Ib化合物的方法。
通常，起始化合物，卤代烷1c和醇2c是由市场购得，例如，购自AldrichChemical Company，或者是本领域技术人员已知的，或者本领域技术人员能够容易地合成出来。
在步骤1中，卤代烷1c和醇2c反应，得到式7化合物。该反应是在诸如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的碱存在下，在本领域技术人员已知的条件下，例如，在Williamson合成反应条件下进行。该反应合适的溶剂包括非质子有机溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜。
在步骤2中，将式7化合物的硝基还原为氨基，得到式8化合物。合适的还原条件包括使用铂或钯催化剂或卤化锡(II)进行催化加氢，优选使用卤化锡(II)。反应的合适溶剂包括惰性有机溶剂，如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。
在步骤3中，用卤代的4，5-二氢-1H-咪唑处理式6化合物，得到式Ib化合物。该反应可以根据路线A，步骤3a中描述的方法进行。
在实施例9和10中详细描述了采用图解B的反应条件制备式Ib化合物的示范例。
本发明化合物是IP受体调节剂，尤其是IP受体拮抗剂，本身在IP受体上具有选择性拮抗活性。预期这些化合物(及含有它们的组合物)可用于预防和治疗哺乳动物，特别是人类的各种疾病。
特别是，本发明化合物具有体内抗炎和/或止痛性能，因此，预期能用于治疗与各种各样原因引起的疼痛有关的病症，所述疼痛包括，但不限于，炎性疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢痛、烧伤导致的疼痛、偏头痛或偏头神经痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌痛、病毒、寄生物或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠疾病(如过敏性肠综合征)有关的疼痛。
本发明化合物还可用于治疗各种各样原因引起的炎症，所述原因包括，但不限于，细菌、真菌或病毒感染、类风湿性关节炎、骨关节炎、手术、膀胱感染或特发性膀胱炎、过度使用、老龄、营养不良、前列腺炎和结膜炎。
本发明化合物还可用于治疗与泌尿道病症有关的病症，所述泌尿道病症与膀胱出口梗阻和尿失禁有关，例如，膀胱出口梗阻、尿失禁、膀胱容量减少、排尿频繁、急迫失禁、应激性失禁、膀胱反应过度、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、急迫失禁、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱过敏症和与膀胱活动过度有关的其它症状。
本发明化合物还可用于治疗低血压血管疾病，如与脓毒性休克有关的低血压。
此外，本发明化合物可用于治疗诸如过敏和哮喘的呼吸疾病。
在例如Goodman & Gilman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，New York，1996中描述了上述及其它治疗用途。
如实施例18中的进一步详细描述，进行体外人类血小板IP受体结合试验，测定这些化合物与目标靶的结合亲和力。在该试验中，优选化合物的pKi为7.1-9.6。
下表给出了一些本发明具体化合物的体外人类血小板IP受体结合数据。
本发明化合物的抗炎/止痛活性可以通过诸如大鼠角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏爪测定和大鼠完全弗氏佐剂诱导的机械性痛觉过敏测定(分别见实施例19和20的详细描述)的体内试验法进行测定。分别如实施例21和22中的详细描述，通过诸如对大鼠体内由等容膀胱膨胀试验诱导的膀胱收缩抑制作用的测定和对大鼠体内体积诱导的收缩抑制作用的测定，可以测定对膀胱收缩的抑制活性。通过诸如内毒素诱导的大鼠低血压逆转测定之类的体内测定法，可以测定对脓毒性休克的抑制活性，详细描述见实施例23。
本发明包括药物组合物，该组合物含有至少一种本发明化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物以及至少一种可用药载体和任选的其它治疗和/或预防组分。
一般，本发明化合物可通过施用具有类似效用药剂的任何可接受的方式以治疗有效量施用。根据多种因素，例如，根据所治疗疾病的严重程度、患者年龄和相关健康状况、所用化合物的效力、给药途经和形式、给药针对的指征和有关医生的选择和经验，适宜剂量一般为1-500mg/天，优选为1-100mg/天，最优选为1-30mg/天。对于确定的疾病，治疗所述疾病的本领域普通人员无需过多试验并根据个人知识和本申请公开内容能够确定本发明化合物的治疗有效量。
一般而言，本发明化合物以药剂的形式给药，所述药剂包括那些适于经口(包括经颊和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、经阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的药剂，或以适于用吸入法或吹入法给药的形式给药。优选的给药方式一般是以常规日剂量制度口服给药，所述常规日剂量制度可根据疾病的程度进行调节。
可将本发明化合物与一种或多种常规辅剂、载体或稀释剂一起混合制成药物组合物和单位剂型。在药物组合物和单位剂型中可含有常规比例的常规组分、含有或不含有附加的活性化合物或物质，且单位剂型可含有与所采用的日剂量范围相当的任何合适的有效量活性组分。药物组合物可使用诸如片剂或填充胶囊的固体剂型，半固体剂型，散剂，缓释制剂或诸如溶液、悬浮液、乳剂或酏剂的液体剂型或用于口服的填充胶囊；或是适于经直肠或阴道给药的栓剂；或适于肠胃外给药的无菌注射液。相应地，每片含有大约1mg活性组分的制剂，或更宽地讲，每片含有约0.01-约100mg活性组分的制剂是合适的具有代表性的单位剂型。
可将本发明化合物制成各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可含有一种或多种本发明化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固体或液体。固体剂型包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种可充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在散剂中，载体一般是与细碎的活性组分形成混合物的细碎的固体。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适当比例混合并压制成所需形状和大小。优选的散剂和片剂含有约1-约70％活性化合物。合适的载体包括，但不限于，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可油等。术语“制剂”包括由活性化合物与作为载体以提供胶囊的包封材料形成的制剂，其中混充或未混充载体的活性组分被与其相接触的一种载体包封。类似地，“制剂”还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可作为适于口服给药的固体剂型。
适于口服给药的其它剂型包括液体剂型(包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液)或在使用之前能迅速转化成液体制剂的固体制剂。乳剂可在，例如，丙二醇水溶液中以溶液的形式制得或可含有诸如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶的乳化剂。将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂可制得水溶液。将细碎的活性组分与诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂的粘性物料一起分散在水中，可制得水悬液。固体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，除活性组分外，可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜料、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如，快速浓注或连续输入)，并可以单位剂量的形式存在于加有防腐剂的安瓿、预充注射器、小体积输液器或多剂量容器中。所述组合物可以是在油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳剂，例如，配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和注射用有机酯(例如，油酸乙酯)，并可含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂的配制用试剂。另外，活性组分可以是散剂，所述散剂可通过无菌分离无菌固体制得或通过冻干溶液制得，所述溶液供使用前用合适的赋形剂(如无菌、无热原水)一起配制。
本发明化合物可配制成局部给药的制剂，例如，软膏、霜剂或洗剂或经皮贴剂。软膏和霜剂可以，例如，与水性或油性基质一起配制并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以与水性或油性基质一起配制并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于经口局部给药的制剂包括糖锭(含有活性组分和调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)；锭剂(含有活性组分和诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质)和漱口剂(包括活性组分和合适的液体载体)。
本发明化合物可制成栓剂用于给药。先将低熔点蜡(如，脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并通过，例如，搅拌将活性组分均匀分散。然后将熔融的均匀混合物灌注到常规大小的模具中并冷却固化。
本发明化合物可制成经阴道给药的制剂。适当的制剂是除含有活性组分外，还含有本领域已知载体的阴道栓、止血塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
本发明混合物可配制成经鼻给药的制剂。通过常规方式，例如，用滴管、吸移管或喷雾器将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔。制剂可以是单或多剂量形式的制剂。在使用滴管或吸移管的情况下，可由患者本人用适当的预定体积的溶液或悬浮液进行给药。在使用喷雾器的情况下，例如，可用雾化喷雾计量泵进行给药。
本发明化合物可配制成气雾剂给药，尤其是用于呼吸道给药，并包括鼻内给药。化合物一般具有小的颗粒粒度，例如，为大约5微米或更小的级别。采用本领域已知方法，例如，通过微粉化，可制得上述大小的颗粒。用合适的抛射剂，例如，采用诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的含氯氟烃(CFC)或二氧化碳或其它合适气体，以加压填充的方式提供活性组分。气雾剂通常还可以含有诸如卵磷脂的表面活性剂。药物剂量可通过计量阀控制。另外，可以以干粉形式提供活性组分，例如，化合物与合适的诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的散剂基质的粉末混合物。散剂载体将在鼻腔内形成凝胶。散剂组合物可以以单位剂型存在，例如，以诸如明胶的胶囊或药筒或凸泡包装的剂型存在，由此，可通过吸入器给药。
需要时，可用适用于活性组分缓释或受控释放的肠溶衣来配制制剂。
优选单位剂型的药物制剂。在这种剂型中，药物制剂被细分为含有合适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装物中含有分散量的制剂，例如，压紧的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。而且，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或糖锭或是适量的任一上述制剂的包装剂型。
Remington在The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编，Mack Publishing Company，第19版 Easton，Pennsylvania中公开了其它合适的药物载体及其制剂。在实施例11-17中描述了含有本发明化合物的具有代表性的药物制剂。
根据下述制备实施例和实施例，本领域技术人员能更清除地理解和实施本发明。不能认为下述制备实施例和实施例限制了本发明的范围，它们仅是本发明具有说明性和代表性的制备实施例和实施例。
努力确保所用数据(例如，用量和温度等)的准确度，必须承认由于诸如校准和数据舍入等差异当然会导致某些实验误差和偏差。
实施例13-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1(4-氟苯基)丙-1-酮 1a)1-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酮在冰浴中将4-氟苯乙酮(11.05g，80mmol)和4-硝基苯甲醛(12.08g，80mmol)的乙醇(120mL)溶液冷却，用氢氧化钾(9.86g，176mmol)水(80mL)溶液处理反应混合物，再搅拌30分钟，然后真空浓缩，并用水稀释。过滤收集得到的残余物，并用水洗涤。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到橘色晶状固体标题化合物(16.98g，82.5％)，熔点167.6-168.0℃。C15H10FNO3元素分析理论值C，66.40；H，3.72；N，5.16。测定值C，66.48；H，3.65；N，5.29。1b)3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮在室温和充氢气球的压力下，将1-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酮(10g，38.9mmol)和10％钯碳(1.0g)在四氢呋喃(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中的混合物氢化5小时。通过硅藻土垫滤除催化剂，并真空浓缩滤液。用硅胶色谱法提纯，乙酸乙酯/己烷洗脱，得到油状标题化合物(8.17g，86％)，该化合物静置后固化，熔点54-55℃。1c)3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟苯基)-丙-1-酮将3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(1.17g，4.81mmol)和2-氯-4，5-二氢-1H-咪唑硫酸盐(1.95g，9.62mmol)(根据Trani，A和Bellasio，E.，J.Het.Chem.1974，11，257中的方法制得)在2-丙醇(20mL)中的混合物加热回流15分钟。冷却反应混合物并用乙酸乙酯(150mL)稀释，用5％氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤。分离有机层，用碳酸钾干燥，并真空蒸发。用硅胶色谱法提纯，用10％甲醇/含有1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，得到油状3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟苯基)-丙-1-酮(1.01g，76.5％)。将该油状物转化成盐酸盐，熔点190.2-190.8℃。C18H19ClFN3O·0.2H2O元素分析理论值C，61.52；H，5.56；N，11.96。测定值C，61.40；H，5.47；N，11.97。
实施例2按与实施例1相似的方法，用相应的式Ia化合物代替实施例1a中的4-氟苯乙酮，进行相应的反应，制备下述式Ia化合物。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-丙-1-酮盐酸盐，熔点134-137℃，C21H26ClN3O·0.2H2O元素分析理论值C，64.42；H，6.80；N，10.73。测定值C，64.49；H，6.69；N，10.86。
1-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点154-157℃。C18H18ClF2N3O·0.2H2O元素分析理论值C，58.52；H，5.02；N，11.37。测定值C，58.56；H，4.89；N，11.47。
1-(4-氯苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点189-192℃。C18H19Cl2N3O元素分析理论值C，59.35；H，5.26；N，11.54。测定值C，59.74；H，5.33；N，11.70。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(苯基)丙-1-酮盐酸盐，熔点154-155℃。C18H20ClN3O元素分析理论值C，65.55；H，6.11；N，12.74。测定值C，65.42；H，6.09；N，12.81。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-苄氧基苯基)-丙-1-酮，熔点157-159℃。C25H25N3O2元素分析理论值C，76.16；H，6.31；N，10.52。测定值C，74.90；H，6.21；N，10.62。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-苯氧基氧基苯基)-丙-1-酮草酸盐，熔点176.8-1785℃。C26H25N3O6元素分析理论值C，65.67；H，5.30；N，8.84。测定值C，65.24；H，5.22；N，8.83。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-苯基苯基)-丙-1-酮盐酸盐，熔点157-160℃。C24H24ClN3O·0.8H2O元素分析理论值C，68.58；H，6.14；N，10.00。测定值C，68.39；H，5.92；N，10.02。
1-(3，4-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点187-189℃。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟苯基)丙-1-酮，熔点133-135℃。C18H18FN3O元素分析理论值C，69.44；H，5.83；N，13.50。测定值C，69.19；H，5.77；N，13.55。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(3-氟苯基)丙-1-酮，熔点138-140℃。C18H18FN3O元素分析理论值C，69.44；H，5.83；N，13.50。测定值C，69.17；H，5.79；N，13.52。
1-(2，5-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点193-194℃。C18H18ClF2N3O元素分析理论值C，59.10；H，4.96；N，11.49。测定值C，58.87；H，4.93；N，11.48。
1-(3，s-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点206-209℃。C18H18ClF2N3O·0.2H2O元素分析理瞰值C，5852；H，5.02；N，11.37。测定值C，58.46；H，5.16；N，11.19。
1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点193-195℃。C18H18Cl3N3O元素分析理论值C，54.22；H，4.55；N，10.54。测定值C，54.21；H，4.48；N，10.55。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)丙-1-酮盐酸盐，熔点151-153℃。C19H21ClFN3O2·0.5H2O元素分析理论值C，58.99；H，5.73；N，10.86。测定值C，58.82；H，5.61；N，10.96。
1-(2，4-二氯苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮盐酸盐，熔点173-175℃。C18H18Cl3N3O元素分析理论值C，54.22；H，4.55；N，10.54。测定值C，54.65；H，4.58；N，10.56。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(6-甲氧基萘-2-基)-丙-1-酮，熔点147.5-156.0℃。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(萘-2-基)丙-1-酮盐酸盐，熔点162.7-163.8℃。
1-(4，6-二氯-3-氟苯基)-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]丙-1-酮盐酸盐，熔点178-181℃。C18H17ClFN3O元素分析理论值C，51.88；H，4.11；N，10.08。测定值C，51.84；H，4.08；N，10.16。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2，3，4-三氯苯基)-丙-1-酮盐酸盐，熔点178-179℃。C18H17Cl4N3O·0.65H2O元素分析理论值C，48.60；H，4.15；N，9.45。测定值C，48.57；H，3.89；N，9.61。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(萘-1-基)-丙-1-酮，熔点128.4-132.8℃。
实施例33-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)-丙-1-酮 3a)3-(4-氨基苯基)-1-(4-吗啉-4-基苯基)-丙-1-酮在氮气气氛下，将3-(4-氨基苯基)-1(4-氟苯基)丙-1-酮(0.56g，2.32mmol)(按实施例1b公开的方法制得)和吗啉(1.01g，11.62mmol)在二甲亚砜(12mL)中的混合物在100-110℃加热约12小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用冷水和盐水洗涤。分离有机层，干燥，并真空蒸发，得到油状标题化合物(0.6g，92％)，该化合物静置后固化，熔点130-132℃。C19H22NO2元素分析理论值C，73.52；H，7.14；N，9.03。测定值C，73.13；H，7.08；N，9.00。3b)3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮按类似于实施例1c的方法，用3-(4-氨基苯基)-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮代替3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮，得到3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮，熔点196-197.6℃。C22H26N4O2元素分析理论值C，69.82；H，6.92；N，14.80。测定值C，69.46；H，6.90；N，14.77。
实施例43-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮 按类似于实施例3的方法，用3-(4-氨基苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-丙-1-酮代替实施例3a中的3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-酮，进行相应的反应，得到3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮盐酸盐，熔点168-171℃。C22H26ClFN4O2·0.75H2O元素分析理论值C，56.19；H，6.21；N，1255。测定值C，59.13；H，6.00；N，12.56。
实施例53-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-苯基]丙-1-酮 5a)4-{4-[3-(4-氨基苯基)丙酰基]苯基}哌嗪-1-甲酸乙酯将3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(1.1g，452mmol)(按实施例1b方法制得)、1-乙氧基羰基哌嗪(2.15g，13.57mmol)和二异丙胺(6.5g，4.98mmol)在二甲亚砜(10ml)中的混合物在100-110℃加热约12小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用冷水和盐水洗涤。分离有机层，干燥，并真空蒸发。用硅胶色谱法提纯，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，熔点106.3-106.7℃。C22H27N3O3元素分析理化值C，69.27；H，7.13；N，11.02。测定值C，69.13；H，7.04；N，11.03。5b)3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮按类似于实施例1c的方法，用4-{4-[3-(4-氨基苯基)丙酰基]苯基}哌嗪-1-甲酸乙酯代替3-(4-氨基苯基)-1(4-氟苯基)丙-1-酮，进行相应的反应，得到3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔点150-151.2℃。C25H31N5O3元素分析理论值C，66.79；H，6.95；N，15.58。测定值C，66.42；H，6.92；N，15.43。
实施例63-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮 6a)2，2，2-三氟-N-{4-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]苯基}-乙酰胺在氮气气氛下，在冰浴中冷却3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(3.34g，13.74mmol)(按实施例1b方法制得)和三乙胺(4.95g，48.96mmol)在二氯甲烷(70ml)中的混合物。通过滴加三氟乙酸酐(5.14g，24.48mmol)处理该混合物。在冰浴中搅拌30分钟后，用甲醇(30ml)和pH为7的磷酸盐缓冲溶液(30ml)处理混合物，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥并真空蒸发。用硅胶色谱法提纯，20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到固体状标题化合物(0.45g，85％)，M/S M 339。该产物无需进一步提纯直接用于下一步反应。6b)4-(4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯基]丙酰基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用2，2，2-三氟-N-{4-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]苯基}乙酰胺和1-叔丁氧基羰基-哌嗪分别代替实施例5a中的3-(4-氟基-苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮和1-乙氧基羰基哌嗪，按类似于实施例5的方法，得到米黄色固体标题化合物(64％)。该产物无需进一步提纯直接用于下一步反应。6c)2，2，2-三氟-N-{4-[3-氧代-3(4-哌嗪-1-基苯基)丙基]苯基}-乙酰胺在室温下，将4-(4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯基]丙酰基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，4.95mmol)在二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10ml)中的悬浮液搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，并用水稀释。收集得到的白色固体，用水洗涤，真空干燥得到标题化合物(1.93g，96％)。该产物无需进一步提纯直接用于下一步反应。6d)2，2，2-三氟-N-(4-{3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代丙基}-苯基)乙酰胺在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，用甲磺酰氯(0.15g，1.32mmol)和三乙胺(0.28g，2.75mmol)处理2，2，2-三氟-N-{4-[3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基苯基)丙基]苯基}乙酰胺(0.45g，1.1mmol)溶液。在0℃搅拌反应混合物15分钟，用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥，并真空浓缩，得到白色固体标题化合物(0.45g，85％)。6e)3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-苯基]-丙-1-酮使2，2，2-三氟-N-(4-{3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代丙基}苯基)乙酰胺(0.43g，0.88mmol)、碳酸钾(0.61g，4.39mmol)水(10mL)溶液和甲醇(20ml)的混合物在蒸汽浴中升温，然后在室温搅拌约12小时。将反应混合物浓缩至其1/3体积，用冷水稀释，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机萃取液，干燥，并真空浓缩。用硅胶色谱法提纯，用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到白色固体标题化合物(0.28g，82％)，熔点166.5-170.0℃。6f)3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮类似地，按实施例1c的方法，用3(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲磺酰基哌-1-基)-苯基]丙-1-酮代替3-(4-氨基-苯基)-1-(4氟苯基)丙-1-酮，并进行相应的反应，得到3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮盐酸盐，熔点160-163℃。C23H30ClN5O3S·0.85H2O元素分析理论值C，54.45；H，6.30；N，13.80。测定值C，54.49；H，6.01；N，13.80。
实施例7按类似于实施例5或6的方法，分别用其它哌嗪基衍生物代替1-乙氧基羰基哌嗪或用其它卤化物代替甲磺酰氯，制得其中R1是取代的哌嗪-4-基苯基的下述式Ia化合物。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]丙-1-酮，熔点176-178℃。C23H29N5O元素分析理论值C，70.56；H，7.47；N，17.89。测定值C，70.29；H，7.38；N，17.80。
1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基-3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]丙-1-酮，熔点228-230℃。C24H29N5O2元素分析理论值C，68.71；H，6.97；N，16.69。测定值C，68.33；H，6.98；N，16.50。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[2-(4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]丙-1-酮盐酸盐，吸湿性泡沫。C25H31ClFN5O3·0.25H2O元素分析理论值C，58.84；H，6.26；N，13.72。测定值C，58.89；H，6.26；N，13.63。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-呋喃-2-基氧基-羰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔点181-184℃。C27H29N5O3·0.25H2O元素分析理论值C，68.12；H，6.25；N，14.71。测定值C，68.10；H，6.18；N，14.69。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-丙磺酰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔点200-204℃。C25H33N5O3S·0.4H2O元素分析理论值C，61.18；H，6.94；N，14.27。测定值C，61.10；H，6.71；N，14.08。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙基氨基-羰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，泡沫。C25H32N6O2·0.3H2O元素分析理论值C，66.14；H，7.22；N，18.59。测定值C，66.13；H，7.22；N，1834。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氟苯基]丙-1-酮盐酸盐，熔点213.5-214.3℃。C25H31ClFN5O3·0.55H2O元素分析理论值C，58.43；H，6.30；N，13.63。测定值C，58.44；H，6.17；N，13.49。
3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-丙氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔点137-139℃。C26H33N5O3元素分析理论值C，67.36；H，7.18；N，15.11。测定值C，67.22；H，7.13；N，15.11。
实施例84-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮 8a)1-(4-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)-丁-1-酮在氮气气氛下，用氯化铝(4.1g，30.75mmol)分批处理4-(4-硝基苯基)丁酰氯(5.4g，23.7mmol)和4-氟苯(2.6ml，26.2mmol)的二硫化碳(25ml)溶液。加入完毕后，在60-70℃加热反应混合物约12小时。在冰浴中冷却所得的混合物，用浓盐酸(12ml)处理，并搅拌30分钟。用水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，干燥，真空浓缩。用硅胶色谱法提纯，5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体标题化合物(3.81g，56％)。将该产物直接用于下一步反应。8b)4-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丁-1-酮在室温，使用氢气球将1-(4-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)丁-1-酮(0.5g，1.7mmol)和10％钯碳(0.06g)在乙酸乙酯(15ml)和四氢呋喃(5ml)中的混合物氢化。滤除催化剂，并真空浓缩滤液。用硅胶色谱法提纯，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体标题化合物(0.34g，78％)。将该产物直接用于下一步反应。8c)4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟-苯基)丁-1-酮按类似于实施例1c的方法，用4-(4-氨基苯基)-1-(4-氟-苯基)丁-1-酮代替3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮，并进行相应的反应，制得4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟-苯基)丁-1-酮盐酸盐，熔点171-173℃。C19H20ClFN3O元素分析理论值C，63.07；H，5.85；N，11.61。测定值C，63.21；H，5.89；N，11.72。
实施例91-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-苯氧基]乙酮 9a)1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-(4-硝基苯氧基)乙酮在室温搅拌2-溴-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)乙酮(1.03g，4.00mmol)、4-硝基苯酚(0.57g，4.00mmol)和碳酸铯(1.63g，5.00mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物1小时。用冷水稀释反应混合物。过滤收集所得的固体，得到标题化合物(1.19g，94％)。该产物无需提纯直接用于下一步反应。9b)1-(4-氨基苯氧基)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)乙酮在室温搅拌1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-2(4-硝基苯氧基)-乙酮(0.63g，2.0mmol)和氯化亚锡二水合物(2.25g，10mmol)的混合物3天。用1N氢氧化纳溶液碱化反应混合物至pH为12，并用甲醇(75ml)和硅藻土处理。过滤所得的混合物，并真空蒸发滤液。用水和盐水洗涤残余物，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥并除去溶剂，得到褐色油状标题化合物(0.70g，25％)。该产物无需提纯直接用于下一步反应。9c)1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)-苯氧基]乙酮按类似于实施例1c的方法，用1-(4-氨基苯氧基)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酮代替进行相应反应，制得1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4，5二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)-苯氧基]乙酮盐酸盐，熔点108-172℃。MS354(M+1)。C19H20ClN3O4·0.6H2O元素分析理论值C，56.45；H，5.38；N，10.44。测定值C，56.86；H，5.09；N，9.96。
实施例102-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯氧基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酮
按类似于实施例9的方法，用2-溴-1-苯基乙酮代替实施例9中的2-溴1-(2，3二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)乙酮，进行相应的反应，制得2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯氧基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，熔点65.5-69.0℃。C18H20ClN3O3·0.7H2O元素分析理论值C，57.74；H，5.76；N，11.22。测定值C，57.69；H，5.40；N，10.93。
实施例11口服给药组合物
将上述组分混合并分装到胶囊中，一个胶囊含有100mg；每个胶囊近似于总日剂量。
实施例12口服给药组合物
将上述组分混合，并用诸如甲醇的溶剂制粒。将所得制剂干燥，并用合适的制片机制片(含有约20mg活性化合物)。
实施例13口服给药组合物
将上述组分混合形成用于口服给药的混悬液。
实施例14肠胃外制剂(IV)
将活性组分溶解在一部份注射用水中。然后搅拌加入足量氯化钠直至溶液等渗。向溶液中补加剩余的注射用水，然后通过0.2微米膜滤器过滤，并在无菌条件下封装。
实施例15栓剂
将上述组分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后注模，每枚含2.5g总重量。
实施例16局部给药制剂
将除水外的所有组分混合并搅拌加热至约60℃。然后剧烈搅拌，加入约60℃的足够量水使组分乳化，最后加入适量水至约100g。
实施例17鼻喷雾剂制备一些含有0.025-0.5％活性化合物的含水悬浮液作为鼻喷雾剂。该制剂任选含有非活性组分，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和葡萄糖等。可加入盐酸调节pH。可采用鼻喷雾计量泵来递送鼻喷雾制剂，一般每开动一次递送50-100微升鼻喷雾制剂。一般给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
实施例18体外人类血小板IP受体放射性配体结合测定体外人类血小板IP受体结合测定是测定潜在性药物对其目标靶的结合亲和力强度。
对于每种试验药物，用迭代曲线拟合技术测定产生50％结合抑制作用的浓度(IC50)和希尔斜率。如果放射性配体Kd是已知的，根据Cheng和Prusoff(1973)的方法，测定每种药物的抑制离解常数(Ki)。对于该受体，使用上述试验条件下的典型Kd是1E-8M。通常用Ki的负对数(pKi)表达。实验设计使用能够获得的最纯净的水制备下述缓冲液溶胞缓冲液10mM Tris-HCl，1.0mM EDTA(二钠)，在4℃，pH 7.5测定缓冲液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2，在25℃，pH 7.4洗涤缓冲液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2，在4℃，pH 7.41.膜制备将250ml富含血小板的血浆转移至250ml离心管中，并在20℃在6000g下旋转10分钟。然后，将沉淀再悬浮于IP溶胞缓冲液中，用polytron(设定为7，1×20秒，爆发式的)匀化，使最终体积为180ml，并在4℃下在40000g离心15分钟。将沉淀再悬浮于IP测定缓冲液中，用BCA方法(Perce)测定蛋白质密度，并在-80℃贮藏在2.0ml小瓶中，用于随后的测定。
为达到至少80％特异性结合，在竞争试验中使用50μg蛋白质/测定试管。最后的放射性配体浓度为1-3E-8M。2.竞争试验将膜在室温解冻，然后用测定缓冲液稀释至适当浓度。先将缓冲液、药物、放射性配体加入到测定试管中，最后加入膜。在25℃培养测定试管60分钟。使用Packard Top Count 96孔细胞收集器，将测定试管过滤到已用0.3％PEI预处理的玻璃纤维滤垫(GF/B)上。使用冰冷却的20mM Tris-HCl，5mM MgCl2，pH＝7.4清洗管三次(3×0.5ml/样品)。使用液体闪烁计数测定结合放射性。
根据上述方法测试本发明化合物，并发现本发明化合物是IP受体拮抗剂。
实施例19角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏测定根据角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏测定方法，采用L.O.Randall和J.J.Selitto在Archives of International Pharmacodynamics，1957，11，409-419和Vinegar等在Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1969，166，96-103中公开的方法的改进方法，通过测定对角叉菜胶诱导的大鼠脚爪痛觉过敏的抑制作用来测定本发明化合物的抗炎/止痛活性。
称重雄性Sprague-Dawley大鼠(130-150g)，并随机分成处理组(n＝10)。为诱导机械性痛觉过敏，用氟烷轻度麻醉大鼠，并在大鼠的左后爪的足底表面注入1％角叉菜胶或载体1(100μl)。在试验前1小时，对大鼠施用载体(10ml/kg，口服或1ml/kg，静注)或本发明化合物(按1、3、10、30和100mg/kg剂量口服)或(按0.3、1.0、3.0和10mg/kg剂量静注)。使用Analgesy-仪(UGO BASILE，BiologicalResearch Apparatus，Comerio，意大利)测定机械性痛觉过敏。将用载体或角叉菜胶处理的后爪置于仪器的圆顶上，足底表面向下。然后，向爪的背侧面不断加力。当大鼠缩回其爪、挣扎或嘶叫时，认为所施加的力是终点。
采用对爪回缩力(RESP)的单向方差分析法比较各个处理组。采用Fisher LSD策略和Dunn程序成对地比较药物处理组和载体组。对每一动物，采用下式方程计算对机械性痛觉过敏抑制百分率，并计算平均ID50值％抑制＝100/(1+exp((ID50-剂量)/N))其中，ID50为抑制50％最大响应(即，在本模型中为100％)所需的化合物剂量，N是曲率参数。
本发明化合物在该测定中显示出活性。
实施例20完全弗氏佐剂诱导的机械性痛觉过敏测定采用佐剂诱导的大鼠关节炎疼痛模型测定本发明化合物的抗炎/止痛活性，其中，根据J.Hylden等人在Pain 1989，37，229-243中所公开方法的改进方法，通过动物对挤压发炎足爪的的反应来评估疼痛。改进的方法包括评估痛觉过敏而不是评估脊髓神经元活性的改变。
简而言之，称重大鼠并随机分成处理组。为诱导机械性痛觉过敏，将大鼠用氟烷浅麻醉，在大鼠左后爪的足底表面注入100μl完全弗氏佐剂或盐水。24小时后，在试验前1小时，对大鼠口服施用水(赋形剂)或本发明化合物。使用Analgesy-仪(UGO BASILE，Biological Research Apparatus，Comerio，意大利)测定机械性痛觉过敏。将用盐水或角叉菜胶处理的后爪置于仪器圆顶上，足底表面向下。然后，向爪的背侧面不断加力。当大鼠缩回其爪、挣扎或嘶叫时，认为所施加的力是终点。
采用对爪收缩力(RESP)的单向方差分析法比较各个处理组。对每一动物采用下式公式计算其抑制百分率100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))其中，c/d是已施用药物的动物的角叉菜胶处理后足爪的足爪回缩力；c/v是已施用载体的动物的角叉菜胶处理后足爪的足爪回缩力；s/v是已施用载体的动物的盐水处理后足爪的足爪回缩力。用学生t-试验测定显著性。
本发明化合物在该测定中显示出活性。
实施例21对通过等容膀胱膨胀诱导的大鼠膀胱收缩的抑制作用采用C.A.Maggi等人在J.Pharm.and Exper.Therapeutics，1984，230，500-513中所公开测定方法的改进方法，来测定对膀胱收缩的抑制作用。
简而言之，将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)称重并随机分为处理组。通过尿道将导管插入膀胱诱导膀胱收缩，并注入温热盐水溶液(5ml)。约在30％的动物中产生节律性收缩。在有规律的节律性收缩一开始就静脉注射本发明化合物(0.1、0.3或1mg/kg)。然后测定对节律性收缩的作用。
本发明化合物在该测定中显示出活性。
实施例22在大鼠体内对体积诱导的收缩的抑制作用采用S.S.Hegde等人在Proceedings of the 26th Annual Meeting of theInternational Continence Society(8月27-30日)1996，摘要126中所公开测定方法的改进方法，来测定对膀胱收缩的抑制作用。
将雌性Sprague-Dawley大鼠用尿烷麻醉，并配制用于静脉给药以及在某些情况下用于测量动脉压、心率和膀胱内压的仪器。用独立的动物组来测定试验化合物对体积诱导的膀胱收缩的作用。通过在膀胱内灌注盐水测定体积诱导的反射性膀胱收缩。按累积方式以10分钟间隔静脉施用试验化合物。在研究的最后阶段，施用阿托品(0.3mg/kg，静注)作为阳性对照。
本发明化合物在该测定中显示出活性。
实施例23内毒素诱导的大鼠低血压的逆转脓毒性休克，有时也称作内毒素性休克，是由血流中存在的传染剂(特别是细菌内毒素)引起，其特征表现为低血压和器官机能障碍。通过对大鼠施用细菌内毒素可诱导脓毒性休克的许多症状(尤其是低血压)。因此，本发明化合物抑制内毒素诱导的低血压的能力预示本发明化合物在治疗脓毒性或内毒素性休克中的用途。
采用M.Giral等人在British Journal of Pharmacology，1969，118，1223-1231中所公开方法的改进方法，通过在大鼠体内测定内毒素诱导的低血压逆转作用来测定本发明化合物用于治疗脓毒性或内毒素性休克的活性。
简而言之，通过吸入麻醉剂使成年大鼠(＞200g)麻醉，分别在股动脉和静脉插套管以便插入血压传感器和给药管。在麻醉状态下，将大鼠置于Mayo制动器中。待从麻醉状态恢复且心率和血压稳定后(一般约需30分钟)，静脉注入内毒素(50mg/kg大肠杆菌和25mg/kg沙门氏菌)。监测血压和心率变化。1小时后，同样静脉注人本发明化合物或载体，在随后的3小时内连续监测心血管参数。用返回至起始舒张血压的百分率表示响应。用学生t-试验测定显著性。
本发明化合物在上述测定中显示出活性。
尽管参照具体实施方案对本发明进行了说明，但本领域技术人员应当理解的是只要不偏离本发明实质精神和范围，可对本发明进行各种改变和等同替换。另外，为了使特定的情况、物质、物质组合物、方法、方法步骤适应本发明的实质精神和范围，可以作出许多改进。所有上述改进理应包括在本发明所附权利要求书的保护范围内。
权利要求
1.通式(I)的化合物、其单个异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物， 其中，R1是任选被取代的芳基，其中，R1任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基；R2是氢、(C1-6)-烷基或卤素；A是-C(O)-(CH2)n-或-C(O)-CH2-O-；且下标n是2-6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中，A是-C(O)-(CH2)n-且n＝2。
3.权得要求2的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基。
4.权利要求3的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、烷氧基或任选被取代的杂环基的取代基取代的苯基。
5.权利要求4的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的苯基。
6.权利要求5的化合物、其单个异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物，所述化合物是4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟-苯基)丙-1-酮，1-(2，4-二氟苯基)-4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基]丙-1-酮1-(4-氯苯基)-4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基]丙-1-酮，1-(2，4-二氯苯基)-4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基]丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(苯基)丙-1-酮，或4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-酮。
7.权利要求3的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自任选被取代的杂环基或卤素的取代基取代的苯基。
8.权利要求7的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自任选被取代的吗啉-4-基、任选被取代的哌嗪-4-基、氯或氟的取代基取代的苯基。
9.权利要求8的化合物、其单个异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可用药盐或溶剂化物，所述化合物是4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基]苯基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙基氨基-羰基)哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙氧基-羰基)哌嗪-4-基-2-氟苯基]丙-1-酮，4-[4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(甲磺酰基)哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮，或4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(正丙磺酰基)哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮。
10.权利要求3的化合物，其中，R2是氢。
11.权利要求1的化合物，其中，A是-C(O)-CH2-O-。
12.权利要求11的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、亚乙二氧基或任选被取代的杂环基的取代基取代的芳基。
13.权利要求12的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、卤素、亚乙二氧基、任选被取代的吗啉-4-基或任选被取代的哌嗪-4-基的取代基取代的苯基。
14.权利要求13的化合物，其中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基或亚乙二氧基的取代基取代的苯基。
15.权利要求14的化合物，其中，R2是氢。
16.一种药物组合物，其含有权利要求1-15中任一权利要求的至少一种治疗有效量的化合物和至少一种可药用载体的混合物。
17.权利要求18的药物组合物，其中，权利要求1-15中任一权利要求的至少一种化合物适用于对可通过用IP受体拮抗剂治疗来减轻病症的患者给药。
18.用于治疗或预防疾病的权利要求1-15中任一权利要求的化合物。
19.权利要求1-15中任一权利要求的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防可通过用IP受体拮抗剂治疗来减轻的病症。
20.权利要求19的用途，其中，所述病症与疼痛、炎症、泌尿道病症、由过敏或哮喘导致的呼吸病症、水肿形成或低血压血管疾病有关。
21.一种制备权利要求1-15中任一权利要求的式I化合物的方法，所述方法包括将下式化合物 其中A1是-(CH2)n-或-CH2O-，R1、R2和n的定义同权利要求1，与下式化合物反应， 其中X是卤素，得到下式化合物， 其中，R1、R2和A的定义同权利要求1，并且，如果需要，将式I化合物转化成其可用药盐。
22.用权利要求21的方法或等同方法制备的权利要求1-15中任一权利要求的化合物。
23.上文描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通常是前列腺素I
文档编号A61P7/10GK1474813SQ01818747
公开日2004年2月11日 申请日期2001年11月5日 优先权日2000年11月14日
发明者A·贾汉吉尔, A 贾汉吉尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司
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