一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料的制作方法
专利名称：一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料。
背景技术：
玻璃体作为眼球内的重要组成填充于晶状体和视网膜之间，对视网膜起支撑作 用，使视网膜紧贴于色素上皮。而一些眼科疾病导致的玻璃体浑浊或者玻璃体出血以及大 量眼科手术都需要对玻璃体进行切除。玻璃体切除后为了维持对视网膜的支撑，需要填充 入替代材料即人工玻璃体材料。上世纪至今近百年的时间里，人们尝试了大量玻璃体替代材料，包括现在商用较 为广泛的生理盐水、硅油或硅树脂、空气和氟代烃气体等，这些材料使用上最大的特点是植 入方便，通过常规的针孔注射即可完成植入。但它们都存在一些缺点，如容易被吸收而只能 作为短期有效材料，另外有些材料还可能带来并发症，如硅油和氟代烃气体等都可能引发 白内障、青光眼等。此外，材料的短期有效性还会导致临床使用上的一系列问题，如材料的 取出、反复多次手术等，不但加重了患者的负担，还会对患者眼部组织带来严重的创伤，因 而增加了患者的痛苦。上世纪50年代，人们开始研究聚合物材料尤其是聚合物水凝胶作为玻璃体替代 材料的可能性，以期得到一种长效的玻璃体替代材料。根据Blazs，E.A.等在Advances in Vitreous Surgery 1976 :601中的报道，透明脂酸与胶原混合物这类天然高分子作为玻璃 体替代材料虽然成分上与天然玻璃体相似，但也存在着易吸收和有效时间短的问题；而羟 丙基甲基纤维素(HPMC)材料由于其容易引发眼内疾病也只能作为短期的临时玻璃体替代 材料(Hong, Y.，Journal of Biomaterials Applications，1996，11 :135)。另夕卜人工合成 的亲水性高分子材料作为玻璃体替代物也被人们进行了广泛的研究，尤其是高分子水凝胶 因为其自身的不能溶解只能溶胀的特点，加之其理论上优越的生物相容性，使其成为长效 玻璃体材料的理想选择。如 Hong，Y.等在 Journal of Biomedical Materials Research, 1998,39 :650报道的用乙烯基吡咯烷酮(VP)作为单体，EGDMA、DVG等作为交联剂，采用自由 基聚合方法制备PVP的水凝胶，然后将所得凝胶注射入玻璃体腔作为玻璃体替代材料，该 材料注射前具有较好的流变性能，但注入后力学强度明显降低，且有明显的巨噬细胞吞噬 现象，这主要是由于凝胶在注射植入过程中出现了碎化；PVA具有理论上非常优异的生物 相容性，PVA类水凝胶也被认为是作为人工玻璃体材料的理想选择，但通常都是利用γ射 线辐射交联的，不适合于体内交联而只能在体外交联后再注射，也存在着凝胶碎化的问题。 此外 Chirila T.等在 Progress in Polymer Science，1998，23 :457 中也提出，PVA 的原料 制备也可能会引入一些毒性。总之，以往的作为玻璃体替代材料水凝胶的制备由于反应条 件苛刻或者需要加入一些小分子助剂，因而只能在体外交联后再植入，这会导致如凝胶碎 化或形成凝胶后小分子难以除尽等一系列的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种水凝胶玻璃体替代材料。本发明所提供的水凝胶玻璃体替代材料是一种玻璃体腔用的原位水凝胶，它由组 分A、组分B和含水溶液制成；其中，所述组分A包含至少一种每条分子链上带有2个或2个 以上巯基官能团的高分子，所述组分B包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上乙 烯砜基官能团的高分子，且所述组分A中的高分子所带有的巯基官能团的数目与所述组分 B中的高分子所带有的乙烯砜基官能团的数目不能同时为2。本发明中，所述组分A中含有的巯基官能团的摩尔数与所述组分B中含有的乙烯 砜基官能团的摩尔数之比可为5 1-1 5。所述组分A和组分B的质量之和与所述含水溶液的质量之比可为 0.1-99.9 99. 9-0. 01，优选为 0. 5-10 99.5-90。上述组分A和组分B中的高分子均为亲水性高分子，包括天然的亲水高分子和合 成的亲水高分子，其亲水性来自高分子结构中的羧基、酰胺基、胺基、醚基等亲水性基团。所 述天然的亲水高分子包括多糖类(如淀粉、纤维素、海藻酸、透明质酸，壳聚糖等)和多肽类 (如胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等)。所述合成的亲水高分子包括丙烯酸及其衍生物 类(聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等)。本发明组分A和组分B中的高分子优选合成的亲水高分子，具体可选自下述聚合物 中至少一种聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚 乳酸(PLA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)以及由下述至少两种单体制成的共聚物乙二醇、 环氧乙烷、丙二醇、环氧丙烷、乙烯醇、乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺和甲基丙烯酸羟乙酯。所述组分A和组分B中的高分子的数均分子量均为500Da-107Da，优选为 IO3Da-IO5Da0所述组分A中的高分子中的巯基可位于所述高分子分子链的端基或者侧基，或位 于所述高分子的侧链上。所述组分B中的高分子中的乙烯砜基也可位于所述高分子分子链 的端基或者侧基，或位于所述高分子的侧链上。本发明中所用的每条分子链上带有2个或2个以上巯基官能团的高分子可按照文 献方法(Lee, Y.等，Biomacromolecules，2005，6 :24)制备得到。所用的每条分子链上带有2个或2个以上乙烯砜基官能团的高分子可按照文献方 法(Hubbel1, J. A.等，Biomacromolecules, 2003,4 :713 禾口 Morpurgo, M. Bioconjugate Chemistry, 1996,7 363)制备得到。本发明中所述含水溶液可仅仅为水，或选择质量浓度0.9%的氯化钠水溶液、以及 PH = 5. 0-8. O浓度为0. 01-0. 2mol/L的磷酸盐缓冲液。本发明中水凝胶原位交联的反应可以是但不限于麦克尔加成反应，采用的亲核试 剂官能团为巯基官能团(即-SH基团)，而亲核受体基团为乙烯砜基官能团，其具有如下结 构
权利要求
1.一种玻璃体腔用原位水凝胶，由组分A、组分B和含水溶液制成；其中，所述组分A包 含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上巯基官能团的高分子，所述组分B包含至少 一种每条分子链上带有2个或2个以上乙烯砜基官能团的高分子，且所述组分A中的高分 子所带有的巯基官能团的个数与所述组分B中的高分子所带有的乙烯砜基官能团的个数 不能同时为2。
2.根据权利要求1所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分A和组分B中的高分子 均为亲水性高分子，优选为合成的亲水性高分子。
3.根据权利要求2所述的原位水凝胶，其特征在于所述合成的亲水性高分子选自下 述至少一种聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乳酸、聚甲基丙烯酸羟 乙酯、以及由下述至少两种单体制成的共聚物乙二醇、环氧乙烷、丙二醇、环氧丙烷、乙烯 醇、乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺和甲基丙烯酸羟乙酯。
4.根据权利要求1-3中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分A和组分B中 的高分子的数均分子量均为500Da-107Da，优选为103Da-105Da。
5.根据权利要求1-4中任一所述的原位凝胶，其特征在于所述组分A中的高分子中 的巯基位于所述高分子分子链的端基或者侧基，或位于所述高分子的侧链上；所述组分B 中的高分子中的乙烯砜基位于所述高分子分子链的端基或者侧基，或位于所述高分子的侧 链上。
6.根据权利要求1-5中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分A和组分B的质 量之和与所述含水溶液的质量之比为0. 1-99. 9 99. 9-0. 01，优选为0.5-10 99.5-90。
7.根据权利要求1-6中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分A中含有的巯 基官能团的摩尔数与所述组分B中含有的乙烯砜基官能团的摩尔数之比为5 1-1 5。
8.根据权利要求1-7中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述含水溶液为水、质量 浓度0. 9%的氯化钠水溶液、或pH = 7. 0-8. 0浓度为0. 01-0. 2mol/L的磷酸盐缓冲液。
9.根据权利要求1-8中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分A为式I所示 的化合物或式III所示的化合物
10.根据权利要求1-9中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分B为式II所 示的化合物
全文摘要
本发明公开了一种水凝胶玻璃体替代材料。该玻璃体替代材料是一种玻璃体腔用的原位水凝胶，它由组分A、组分B和含水溶液制成；其中，所述组分A包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上巯基官能团的高分子，所述组分B包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上乙烯砜基官能团的高分子，且所述组分A中的高分子所带有的巯基官能团的个数与所述组分B中的高分子所带有的乙烯砜基官能团的个数不能同时为2。该玻璃体替代材料采用双组分设计，大大方便了材料的储存，任何组分单独存在时都有非常好的稳定性，使用时只需要将组分A和B的溶液混合均匀植入玻璃体腔即可。
文档编号A61L27/16GK102049067SQ200910237350
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月10日 优先权日2009年11月10日
发明者童新明, 郭宝华, 黄延宾 申请人:清华大学
技术领域：
本发明涉及一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料。
背景技术：
玻璃体作为眼球内的重要组成填充于晶状体和视网膜之间，对视网膜起支撑作 用，使视网膜紧贴于色素上皮。而一些眼科疾病导致的玻璃体浑浊或者玻璃体出血以及大 量眼科手术都需要对玻璃体进行切除。玻璃体切除后为了维持对视网膜的支撑，需要填充 入替代材料即人工玻璃体材料。上世纪至今近百年的时间里，人们尝试了大量玻璃体替代材料，包括现在商用较 为广泛的生理盐水、硅油或硅树脂、空气和氟代烃气体等，这些材料使用上最大的特点是植 入方便，通过常规的针孔注射即可完成植入。但它们都存在一些缺点，如容易被吸收而只能 作为短期有效材料，另外有些材料还可能带来并发症，如硅油和氟代烃气体等都可能引发 白内障、青光眼等。此外，材料的短期有效性还会导致临床使用上的一系列问题，如材料的 取出、反复多次手术等，不但加重了患者的负担，还会对患者眼部组织带来严重的创伤，因 而增加了患者的痛苦。上世纪50年代，人们开始研究聚合物材料尤其是聚合物水凝胶作为玻璃体替代 材料的可能性，以期得到一种长效的玻璃体替代材料。根据Blazs，E.A.等在Advances in Vitreous Surgery 1976 :601中的报道，透明脂酸与胶原混合物这类天然高分子作为玻璃 体替代材料虽然成分上与天然玻璃体相似，但也存在着易吸收和有效时间短的问题；而羟 丙基甲基纤维素(HPMC)材料由于其容易引发眼内疾病也只能作为短期的临时玻璃体替代 材料(Hong, Y.，Journal of Biomaterials Applications，1996，11 :135)。另夕卜人工合成 的亲水性高分子材料作为玻璃体替代物也被人们进行了广泛的研究，尤其是高分子水凝胶 因为其自身的不能溶解只能溶胀的特点，加之其理论上优越的生物相容性，使其成为长效 玻璃体材料的理想选择。如 Hong，Y.等在 Journal of Biomedical Materials Research, 1998,39 :650报道的用乙烯基吡咯烷酮(VP)作为单体，EGDMA、DVG等作为交联剂，采用自由 基聚合方法制备PVP的水凝胶，然后将所得凝胶注射入玻璃体腔作为玻璃体替代材料，该 材料注射前具有较好的流变性能，但注入后力学强度明显降低，且有明显的巨噬细胞吞噬 现象，这主要是由于凝胶在注射植入过程中出现了碎化；PVA具有理论上非常优异的生物 相容性，PVA类水凝胶也被认为是作为人工玻璃体材料的理想选择，但通常都是利用γ射 线辐射交联的，不适合于体内交联而只能在体外交联后再注射，也存在着凝胶碎化的问题。 此外 Chirila T.等在 Progress in Polymer Science，1998，23 :457 中也提出，PVA 的原料 制备也可能会引入一些毒性。总之，以往的作为玻璃体替代材料水凝胶的制备由于反应条 件苛刻或者需要加入一些小分子助剂，因而只能在体外交联后再植入，这会导致如凝胶碎 化或形成凝胶后小分子难以除尽等一系列的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种水凝胶玻璃体替代材料。本发明所提供的水凝胶玻璃体替代材料是一种玻璃体腔用的原位水凝胶，它由组 分A、组分B和含水溶液制成；其中，所述组分A包含至少一种每条分子链上带有2个或2个 以上巯基官能团的高分子，所述组分B包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上乙 烯砜基官能团的高分子，且所述组分A中的高分子所带有的巯基官能团的数目与所述组分 B中的高分子所带有的乙烯砜基官能团的数目不能同时为2。本发明中，所述组分A中含有的巯基官能团的摩尔数与所述组分B中含有的乙烯 砜基官能团的摩尔数之比可为5 1-1 5。所述组分A和组分B的质量之和与所述含水溶液的质量之比可为 0.1-99.9 99. 9-0. 01，优选为 0. 5-10 99.5-90。上述组分A和组分B中的高分子均为亲水性高分子，包括天然的亲水高分子和合 成的亲水高分子，其亲水性来自高分子结构中的羧基、酰胺基、胺基、醚基等亲水性基团。所 述天然的亲水高分子包括多糖类(如淀粉、纤维素、海藻酸、透明质酸，壳聚糖等)和多肽类 (如胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等)。所述合成的亲水高分子包括丙烯酸及其衍生物 类(聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等)。本发明组分A和组分B中的高分子优选合成的亲水高分子，具体可选自下述聚合物 中至少一种聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚 乳酸(PLA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)以及由下述至少两种单体制成的共聚物乙二醇、 环氧乙烷、丙二醇、环氧丙烷、乙烯醇、乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺和甲基丙烯酸羟乙酯。所述组分A和组分B中的高分子的数均分子量均为500Da-107Da，优选为 IO3Da-IO5Da0所述组分A中的高分子中的巯基可位于所述高分子分子链的端基或者侧基，或位 于所述高分子的侧链上。所述组分B中的高分子中的乙烯砜基也可位于所述高分子分子链 的端基或者侧基，或位于所述高分子的侧链上。本发明中所用的每条分子链上带有2个或2个以上巯基官能团的高分子可按照文 献方法(Lee, Y.等，Biomacromolecules，2005，6 :24)制备得到。所用的每条分子链上带有2个或2个以上乙烯砜基官能团的高分子可按照文献方 法(Hubbel1, J. A.等，Biomacromolecules, 2003,4 :713 禾口 Morpurgo, M. Bioconjugate Chemistry, 1996,7 363)制备得到。本发明中所述含水溶液可仅仅为水，或选择质量浓度0.9%的氯化钠水溶液、以及 PH = 5. 0-8. O浓度为0. 01-0. 2mol/L的磷酸盐缓冲液。本发明中水凝胶原位交联的反应可以是但不限于麦克尔加成反应，采用的亲核试 剂官能团为巯基官能团(即-SH基团)，而亲核受体基团为乙烯砜基官能团，其具有如下结 构
权利要求
1.一种玻璃体腔用原位水凝胶，由组分A、组分B和含水溶液制成；其中，所述组分A包 含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上巯基官能团的高分子，所述组分B包含至少 一种每条分子链上带有2个或2个以上乙烯砜基官能团的高分子，且所述组分A中的高分 子所带有的巯基官能团的个数与所述组分B中的高分子所带有的乙烯砜基官能团的个数 不能同时为2。
2.根据权利要求1所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分A和组分B中的高分子 均为亲水性高分子，优选为合成的亲水性高分子。
3.根据权利要求2所述的原位水凝胶，其特征在于所述合成的亲水性高分子选自下 述至少一种聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乳酸、聚甲基丙烯酸羟 乙酯、以及由下述至少两种单体制成的共聚物乙二醇、环氧乙烷、丙二醇、环氧丙烷、乙烯 醇、乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺和甲基丙烯酸羟乙酯。
4.根据权利要求1-3中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分A和组分B中 的高分子的数均分子量均为500Da-107Da，优选为103Da-105Da。
5.根据权利要求1-4中任一所述的原位凝胶，其特征在于所述组分A中的高分子中 的巯基位于所述高分子分子链的端基或者侧基，或位于所述高分子的侧链上；所述组分B 中的高分子中的乙烯砜基位于所述高分子分子链的端基或者侧基，或位于所述高分子的侧 链上。
6.根据权利要求1-5中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分A和组分B的质 量之和与所述含水溶液的质量之比为0. 1-99. 9 99. 9-0. 01，优选为0.5-10 99.5-90。
7.根据权利要求1-6中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分A中含有的巯 基官能团的摩尔数与所述组分B中含有的乙烯砜基官能团的摩尔数之比为5 1-1 5。
8.根据权利要求1-7中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述含水溶液为水、质量 浓度0. 9%的氯化钠水溶液、或pH = 7. 0-8. 0浓度为0. 01-0. 2mol/L的磷酸盐缓冲液。
9.根据权利要求1-8中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分A为式I所示 的化合物或式III所示的化合物
10.根据权利要求1-9中任一所述的原位水凝胶，其特征在于所述组分B为式II所 示的化合物
全文摘要
本发明公开了一种水凝胶玻璃体替代材料。该玻璃体替代材料是一种玻璃体腔用的原位水凝胶，它由组分A、组分B和含水溶液制成；其中，所述组分A包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上巯基官能团的高分子，所述组分B包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上乙烯砜基官能团的高分子，且所述组分A中的高分子所带有的巯基官能团的个数与所述组分B中的高分子所带有的乙烯砜基官能团的个数不能同时为2。该玻璃体替代材料采用双组分设计，大大方便了材料的储存，任何组分单独存在时都有非常好的稳定性，使用时只需要将组分A和B的溶液混合均匀植入玻璃体腔即可。
文档编号A61L27/16GK102049067SQ200910237350
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月10日 优先权日2009年11月10日
发明者童新明, 郭宝华, 黄延宾 申请人:清华大学
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