一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的固体分散体及其制剂的制作方法
专利名称：一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的固体分散体及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的固体分散体，包含24-甲基 环木菠萝醇阿魏酸酯和作为载体的聚维酮，属于医药领域。
背景技术：
谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和留醇类的阿魏酸酯所组成的一种 天然混合物，主要的两种成分为环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸 酯，在未纯化前的谷维素中二者的含量约为70%左右，是谷维素中的主要活性成分。长期研 究发现，谷维素具有多种药理活性，如降低血脂、降低胆固醇的吸收、防止脂质氧化、预防心 血管疾病、缓和女性进入更年期之后的各种身体障碍和自律神经失调现象，改善间脑功能 失调。由于谷维素药用作用广泛，因此人们广泛的研究了谷维素的各种药物制剂。研究 中发现谷维素易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂中，难于溶于水，原料药口服利用度很低，导致 患者实际服用时需要大量的药物，潜在的安全问题难于控制。把谷维素进行提纯以后发现 提纯获得的单一组分如24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯水溶性更差，制剂难度更大。已有 的研究如中国专利CN123428、CN2007100156403等均公开了谷维素植物油溶制剂，提高了 生物利用度，临床效果优于一般片剂。但由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注射，病人痛苦 感比较强，且易导致肌肉结块。同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时间持续进行肌 肉注射，这会严重影响病人的生活和工作。CN2004100945568、CN100386082C等公开了将谷 维素和磷脂等表面活性成分相结合制备成脂质体、乳剂等的方案。上述技术方案对谷维素溶解度的提高实质上取决于方案中所用的表面活性成分， 在提高了谷维素溶解度的同时也带来了表面活性剂本身的副作用，并且在临床应用上注射 剂不如口服制剂方便。已有的口服制剂，如200410012115. 9公开了谷维素的胶囊，其中也含有油性成 分；200610012341. 6公开了一种分散片，但其并不能显著提高难溶性药物的溶出度和生物 利用度。现有技术中尚未公开具有明显改善谷维素溶出度的口服制剂。上述已经公开的技术方案尽管在解决谷维素水溶性方面取得了一些进展，但效果 不尽如人意。同时这些方案在用于解决水溶性更差的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯方面 是否可行是无法预测的。综合现有技术而言，尚未出现针对24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸 酯的增溶方案，本发明的固体分散体在这个问题上取得了明显进展。
发明内容
固体分散体是解决难溶性药物溶出度和药物生物利用度的一种技术手段。在固体 分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子载体材料中。但针对不同的药物，需 要对固体分散体载体材料进行筛选，并根据筛选出的载体材料通过合适的制备方法制备成固体分散体。现有技术中常用的固体分散体载体材料包括纤维素、微晶纤维素、β -环糊精、 环糊精、聚乙二醇等多种，这些载体材料在不同的固体分散体中分散作用区别很大。在发明人的前期研究中，通过有效的对谷维素中的组分进行分离获得了 24-亚甲 基环木菠萝醇阿魏酸酯，该项研究已在申请人早期申请的专利200810113430. 9中公开，此 专利全文可作为本申请的参考。在获得24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯后申请人发现上述 这些载体材料用于制备24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体其溶出度改善不明显。经大量实验研究，申请人惊讶地发现针对24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯选用聚 维酮作为载体材料，与选用其它固体分散体载体材料相比，所制备24-亚甲基环木菠萝醇 阿魏酸酯固体分散体具有令人意想不到的、溶出度显著提高的效果，而且所得到的固体分 散体稳定性良好、生物利用度高。基于此发现，申请人完成了本发明。本发明提供了一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体，包含24-亚甲基 环木菠萝醇阿魏酸酯和作为固体分散体载体材料的聚维酮，本发明固体分散体性质稳定， 溶出度、生物利用度显著提高。本发明还进一步提供了含有以上固体分散体和其它药学可 接受辅料的药物制剂。最后，本发明还提供了上述药物相应的制备方法。本发明中，所述的聚维酮能够分散24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯使之溶解于水 或者其它溶剂中，优选的聚维酮平均分子量为5000D-50000D，更优选聚维酮Κ15、聚维酮 Κ30、聚维酮Κ90或其混合物。本发明中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯可以是从谷维素原料中纯化的，也可以 是采用化工方法合成的。在本发明中，聚维酮和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的质量比为 1 100-100 1，优选为 2 1-40 1，最优选为 4 1-20 1。本发明中，为了进一步改善固体分散体的效果，可以加入协同剂，适合的协同剂可 以是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188 ；维生素及其衍生物，优选维生素Ε、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；卵磷脂，包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；多元醇类，包括常温下液态的有机多元醇，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；吐温类，优选吐温40、吐温60、吐温80，最优选吐温80 ；硬脂酸聚烃氧酯，优选硬脂酸聚烃氧(40)酯；优选的，用于本发明固体分散体的协同剂是多元醇和吐温。在含有协同剂的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体中，24-亚甲基环木 菠萝醇阿魏酸酯、聚维酮、协同剂的质量比为1 2-20 0.2-5。试验表明，本发明24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体溶出效果好，溶解 度等相对24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯原料也有非常显著的提高。另一方面，本发明还提供了 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体的制备方 法。将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、聚维酮溶解于有机溶剂中，将有机溶剂回收 并干燥得到24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体。其中，所用有机溶剂可以是任何一种能够溶解24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、聚维酮的有机化合物，例如醇、乙腈、四氢 呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或其任意混合物。结合药物安全和制剂的实际需 要，本发明制备方法优选的有机溶剂是醇、乙酸乙酯、丙酮和/或其混合物。当用醇作为有 机溶剂时，本发明优选用无水乙醇、无水甲醇、乙醇水溶液、甲醇水溶液。上述溶解过程中， 为了加快溶解速度可以加热，加热的温度在30-85 °C。本发明的固体分散体并不局限于采用上述方法制备，其它用于制备固体分散体的 方法如熔融法、熔融-溶剂法等均可以采用合适的制备参数用于制备本发明的固体分散 体。在上述制备方法中，所采用的干燥方法不受到特别限制，工业上常用的干燥方法 比如减压干燥、喷雾干燥、常压干燥均可用于本发明的制备方法。例如，可以将所得溶液减 压蒸馏得到膏状的共沉淀物，将其干燥粉碎；可以将所得溶液通过喷雾干燥机器，从而直接 收集固体分散体干燥后的粉末；可以在常压下加热烘干有机溶剂然后将所得膏状沉淀物粉 碎即可。本发明固体分散体可以通过任意合适的给药途径进入人体，通常是口服或者非肠 道途径。为了进行这类应用，本发明的固体分散体可以通过添加适宜的药用辅料制备为药 剂学上可接受的剂型。作为活性成分用于治疗时，可以直接给与患者单纯的24-亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体粉末或者直接灌装空胶囊口服。本发明24-亚甲基环木菠萝 醇阿魏酸酯固体分散体实际应用时都是以含有药用辅料的药剂形式出现，因此本发明提供 了 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体的药物制剂。通过与药用辅料混合制备的适合口服、非肠道、局部给药的药剂可以是片剂、胶囊 剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、散剂、口服液、可注射或可输注溶液或混悬剂、栓剂等，在实际应 用中优选的剂型是口服剂型，易于患者使用。本发明固体分散体可以与辅料结合制备成各种口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒、滴 丸等，所用制剂的方法可以是药物领域的常规方法，例如片剂，可以通过向本发明的24-亚 甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体添加适宜的添加剂制成混合物然后压片制的；胶囊， 可以通过向本发明的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体加入药用辅料加工成粉 末或者特定规格的颗粒加入胶囊壳中制成。优选的剂型是片剂和胶囊剂，这些剂型可以采 用常规技术和常规机器来制备。根据药物剂型的不同，可以任选地含有其它适宜的药用辅料。可以应用的药学上 常见辅料包括但不限于一种或多种可药用的填充剂，包括但不限于蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉等；一种或多种崩解剂，包括但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素 钠；一种或多种润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、胶态二氧化硅；一种或多种用于改善气味、观感的辅料(调味剂、着色剂)，包括但不限于薄荷、香 精、胡萝卜素；一种或多种稳定剂、抗氧化剂，包括但不限于丁羟甲苯、α -维生素Ε、没食子酸丙 酯、丙二酸、维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠。根据需要，制剂过程中还可以加入其它适宜的辅料。
在上述内容中，所述填充剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等属于药剂学范畴， 是本领域技术人员熟悉或者应当熟悉的。申请人所用的“包括但不限于”是指包括所述的 具体物质中的一种或者几种，但也可以是所述之外的本领域技术人员熟知的、起到同样作 用效果的物质。例如所说的崩解剂除交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠外， 本领域技术人员应该知道如羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素也可以作为崩解剂。本领域技术人员应当理解，将本发明所得到的固体分散体制剂所采用的工艺方法 是制药领域常见的。例如，根据制剂学的知识，把本发明24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 固体分散体和其药用辅料溶解于醇、水溶液等体系中搅拌均勻或充分研磨后出去溶剂并干 燥，从而得到本发明固体分散体的干混悬剂或者粉剂，然后进一步压片或者装胶囊。这种制 剂技术是本技术领域所公知的，本领域技术人员在制剂方法上采用的技术方案并不影响本 发明的保护范围。具体制备成什么剂型和采用什么样的制剂工艺根据具体的生产要求决 定。对本发明获得的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体及其制剂进行体外 溶出度试验、加速稳定性试验、溶解度试验，结果表明通过本发明公开制备的24-亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体可以使24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯在聚维酮中达到很 高的分散状态，大大提高了 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的体外溶出度，从而提高了其 生物利用度。
具体实施例方式实施例1将4g 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、15g聚维酮K30，混合研磨20min，将所得研 磨粉末加入到80ml乙醇中搅拌lOmin，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至IOml时取出于烘 箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散 体组合物。实施例2量取150ml乙酸乙酯，在其中加入7g聚维酮K90充分振荡溶解。然后加入24-亚 甲基环木菠萝醇阿魏酸酯lg，70°C下加热搅拌约15分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩 至20ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环木菠萝醇 阿魏酸酯固体分散体。实施例3量取50ml乙醇，在其中加入20g聚维酮K30、lg丙二醇、Ig 24-亚甲基环木菠萝醇 阿魏酸酯、0. 2g蛋黄磷脂，于50°C水浴中加热充分搅拌溶解。所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓 缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环木菠萝 醇阿魏酸酯固体分散体。实施例4将IOg 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、IOOg聚维酮K90、5g丙三醇溶解于99% 乙醇中，再将溶液用喷雾干燥设备喷雾干燥制得24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散 体，60°C下进一步干燥2小时，除去残留溶剂，所得粉末即为本发明24-亚甲基环木菠萝醇 阿魏酸酯固体分散体。
实施例5将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯5g、聚维酮K1515g溶解于丙酮中，再将溶液用 喷雾干燥设备喷雾干燥制得24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体，60°C下进一步干 燥2小时，除去残留溶剂。实施例6量取IOOml 95 %的乙醇，加入丙二醇2ml、聚维酮K308g充分振荡溶解后加入 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯1. 5g，75°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发 仪，浓缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体。实施例7量取IOOml 95%的乙醇，加入3ml丙三醇、28g聚维酮K15充分振荡溶解后加入 4g24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪， 浓缩至18ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环木菠 萝醇阿魏酸酯固体分散体。实施例8量取200ml 95%的乙醇，加入3ml吐温80、30g聚维酮K32充分振荡溶解后加入 5g24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，70°C下加热搅拌约20分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪， 浓缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环木菠 萝醇阿魏酸酯固体分散体。实施例9取IOOml 95 %的乙醇，加入2ml吐温60、20g聚维酮K15充分振荡溶解加入 5g24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪， 浓缩至15ml左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体。实施例10量取IOOml 95%的乙醇，加入5ml丙二醇、50g聚维酮K15充分振荡溶解后加入 6g24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪， 浓缩至15ml左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体。实施例11
实施例6的24-亚甲基环木菠萝 醇阿魏酸酯固体分散体9g微晶纤维素8g交联聚维酮3g硬脂酸镁0.5g 将实施例6的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体、微晶纤维素、交联聚维 酮、硬脂酸镁分别过80目筛备用。按照上述表格称取24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体 分散体、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均勻，压片，即得本发明片剂，共100片。
实施例1权利要求
1.一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体，包含24-亚甲基环木菠萝醇阿魏 酸酯和作为固体分散体载体的聚维酮。
2.根据权利要求1的固体分散体，所述聚维酮分子量为5000D 50000D。
3.根据权利要求2的固体分散体，所述聚维酮是聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90中 的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求1的固体分散体，聚维酮与24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的质量比 为 2 1 40 1。
5.根据权利要求3的固体分散体，聚维酮与24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的质量比 为 4 1 20 1。
6.根据上述任一权利要求的固体分散体，还包含协同剂，所述协同剂选自多元醇、泊洛 沙姆、维生素E、卵磷脂、硬脂酸聚烃氧酯、吐温中的一种或一种以上的混合物。
7.根据权利要求6的固体分散体，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、聚维酮、协同剂的 质量比为1 2 20 0. 2 5。
8.根据权利要求6的固体分散体，所述多元醇是乙二醇、丙二醇、丙三醇中的一种或一 种以上的混合物。
9.根据权利要求6的固体分散体，所述吐温是吐温40、吐温60、吐温80中的一种或一 种以上的混合物。
10.一种制备上述任一权利要求的固体分散体的方法，包括把24-亚甲基环木菠萝醇 阿魏酸酯、聚维酮溶解于有机溶剂中，回收有机溶剂并干燥的步骤。
11.根据权利要求10的方法，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以 上的混合物。
12.根据权利要求11的方法，所述醇是乙醇或乙醇水溶液。
13.一种药物制剂，含有权利要求1的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体。
14.根据权利要求13的制剂，是口服制剂。
15.根据权利要求14的制剂，所述口服剂型是胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或滴丸剂。
全文摘要
本发明公开了一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的固体分散体，包含24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯和作为载体材料的聚维酮。进一步的本发明公开了该固体分散体的药用制剂和制备方法。实验表明，本发明固体分散体在溶出度、稳定性、水溶性，生物利用度等技术指标上取得了明显的技术进步。
文档编号A61K9/14GK102058515SQ200910238088
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月18日 优先权日2009年11月18日
发明者王雷波, 郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司
技术领域：
本发明公开了一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的固体分散体，包含24-甲基 环木菠萝醇阿魏酸酯和作为载体的聚维酮，属于医药领域。
背景技术：
谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和留醇类的阿魏酸酯所组成的一种 天然混合物，主要的两种成分为环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸 酯，在未纯化前的谷维素中二者的含量约为70%左右，是谷维素中的主要活性成分。长期研 究发现，谷维素具有多种药理活性，如降低血脂、降低胆固醇的吸收、防止脂质氧化、预防心 血管疾病、缓和女性进入更年期之后的各种身体障碍和自律神经失调现象，改善间脑功能 失调。由于谷维素药用作用广泛，因此人们广泛的研究了谷维素的各种药物制剂。研究 中发现谷维素易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂中，难于溶于水，原料药口服利用度很低，导致 患者实际服用时需要大量的药物，潜在的安全问题难于控制。把谷维素进行提纯以后发现 提纯获得的单一组分如24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯水溶性更差，制剂难度更大。已有 的研究如中国专利CN123428、CN2007100156403等均公开了谷维素植物油溶制剂，提高了 生物利用度，临床效果优于一般片剂。但由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注射，病人痛苦 感比较强，且易导致肌肉结块。同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时间持续进行肌 肉注射，这会严重影响病人的生活和工作。CN2004100945568、CN100386082C等公开了将谷 维素和磷脂等表面活性成分相结合制备成脂质体、乳剂等的方案。上述技术方案对谷维素溶解度的提高实质上取决于方案中所用的表面活性成分， 在提高了谷维素溶解度的同时也带来了表面活性剂本身的副作用，并且在临床应用上注射 剂不如口服制剂方便。已有的口服制剂，如200410012115. 9公开了谷维素的胶囊，其中也含有油性成 分；200610012341. 6公开了一种分散片，但其并不能显著提高难溶性药物的溶出度和生物 利用度。现有技术中尚未公开具有明显改善谷维素溶出度的口服制剂。上述已经公开的技术方案尽管在解决谷维素水溶性方面取得了一些进展，但效果 不尽如人意。同时这些方案在用于解决水溶性更差的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯方面 是否可行是无法预测的。综合现有技术而言，尚未出现针对24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸 酯的增溶方案，本发明的固体分散体在这个问题上取得了明显进展。
发明内容
固体分散体是解决难溶性药物溶出度和药物生物利用度的一种技术手段。在固体 分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子载体材料中。但针对不同的药物，需 要对固体分散体载体材料进行筛选，并根据筛选出的载体材料通过合适的制备方法制备成固体分散体。现有技术中常用的固体分散体载体材料包括纤维素、微晶纤维素、β -环糊精、 环糊精、聚乙二醇等多种，这些载体材料在不同的固体分散体中分散作用区别很大。在发明人的前期研究中，通过有效的对谷维素中的组分进行分离获得了 24-亚甲 基环木菠萝醇阿魏酸酯，该项研究已在申请人早期申请的专利200810113430. 9中公开，此 专利全文可作为本申请的参考。在获得24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯后申请人发现上述 这些载体材料用于制备24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体其溶出度改善不明显。经大量实验研究，申请人惊讶地发现针对24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯选用聚 维酮作为载体材料，与选用其它固体分散体载体材料相比，所制备24-亚甲基环木菠萝醇 阿魏酸酯固体分散体具有令人意想不到的、溶出度显著提高的效果，而且所得到的固体分 散体稳定性良好、生物利用度高。基于此发现，申请人完成了本发明。本发明提供了一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体，包含24-亚甲基 环木菠萝醇阿魏酸酯和作为固体分散体载体材料的聚维酮，本发明固体分散体性质稳定， 溶出度、生物利用度显著提高。本发明还进一步提供了含有以上固体分散体和其它药学可 接受辅料的药物制剂。最后，本发明还提供了上述药物相应的制备方法。本发明中，所述的聚维酮能够分散24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯使之溶解于水 或者其它溶剂中，优选的聚维酮平均分子量为5000D-50000D，更优选聚维酮Κ15、聚维酮 Κ30、聚维酮Κ90或其混合物。本发明中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯可以是从谷维素原料中纯化的，也可以 是采用化工方法合成的。在本发明中，聚维酮和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的质量比为 1 100-100 1，优选为 2 1-40 1，最优选为 4 1-20 1。本发明中，为了进一步改善固体分散体的效果，可以加入协同剂，适合的协同剂可 以是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188 ；维生素及其衍生物，优选维生素Ε、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；卵磷脂，包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；多元醇类，包括常温下液态的有机多元醇，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；吐温类，优选吐温40、吐温60、吐温80，最优选吐温80 ；硬脂酸聚烃氧酯，优选硬脂酸聚烃氧(40)酯；优选的，用于本发明固体分散体的协同剂是多元醇和吐温。在含有协同剂的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体中，24-亚甲基环木 菠萝醇阿魏酸酯、聚维酮、协同剂的质量比为1 2-20 0.2-5。试验表明，本发明24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体溶出效果好，溶解 度等相对24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯原料也有非常显著的提高。另一方面，本发明还提供了 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体的制备方 法。将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、聚维酮溶解于有机溶剂中，将有机溶剂回收 并干燥得到24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体。其中，所用有机溶剂可以是任何一种能够溶解24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、聚维酮的有机化合物，例如醇、乙腈、四氢 呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或其任意混合物。结合药物安全和制剂的实际需 要，本发明制备方法优选的有机溶剂是醇、乙酸乙酯、丙酮和/或其混合物。当用醇作为有 机溶剂时，本发明优选用无水乙醇、无水甲醇、乙醇水溶液、甲醇水溶液。上述溶解过程中， 为了加快溶解速度可以加热，加热的温度在30-85 °C。本发明的固体分散体并不局限于采用上述方法制备，其它用于制备固体分散体的 方法如熔融法、熔融-溶剂法等均可以采用合适的制备参数用于制备本发明的固体分散 体。在上述制备方法中，所采用的干燥方法不受到特别限制，工业上常用的干燥方法 比如减压干燥、喷雾干燥、常压干燥均可用于本发明的制备方法。例如，可以将所得溶液减 压蒸馏得到膏状的共沉淀物，将其干燥粉碎；可以将所得溶液通过喷雾干燥机器，从而直接 收集固体分散体干燥后的粉末；可以在常压下加热烘干有机溶剂然后将所得膏状沉淀物粉 碎即可。本发明固体分散体可以通过任意合适的给药途径进入人体，通常是口服或者非肠 道途径。为了进行这类应用，本发明的固体分散体可以通过添加适宜的药用辅料制备为药 剂学上可接受的剂型。作为活性成分用于治疗时，可以直接给与患者单纯的24-亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体粉末或者直接灌装空胶囊口服。本发明24-亚甲基环木菠萝 醇阿魏酸酯固体分散体实际应用时都是以含有药用辅料的药剂形式出现，因此本发明提供 了 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体的药物制剂。通过与药用辅料混合制备的适合口服、非肠道、局部给药的药剂可以是片剂、胶囊 剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、散剂、口服液、可注射或可输注溶液或混悬剂、栓剂等，在实际应 用中优选的剂型是口服剂型，易于患者使用。本发明固体分散体可以与辅料结合制备成各种口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒、滴 丸等，所用制剂的方法可以是药物领域的常规方法，例如片剂，可以通过向本发明的24-亚 甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体添加适宜的添加剂制成混合物然后压片制的；胶囊， 可以通过向本发明的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体加入药用辅料加工成粉 末或者特定规格的颗粒加入胶囊壳中制成。优选的剂型是片剂和胶囊剂，这些剂型可以采 用常规技术和常规机器来制备。根据药物剂型的不同，可以任选地含有其它适宜的药用辅料。可以应用的药学上 常见辅料包括但不限于一种或多种可药用的填充剂，包括但不限于蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉等；一种或多种崩解剂，包括但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素 钠；一种或多种润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、胶态二氧化硅；一种或多种用于改善气味、观感的辅料(调味剂、着色剂)，包括但不限于薄荷、香 精、胡萝卜素；一种或多种稳定剂、抗氧化剂，包括但不限于丁羟甲苯、α -维生素Ε、没食子酸丙 酯、丙二酸、维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠。根据需要，制剂过程中还可以加入其它适宜的辅料。
在上述内容中，所述填充剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等属于药剂学范畴， 是本领域技术人员熟悉或者应当熟悉的。申请人所用的“包括但不限于”是指包括所述的 具体物质中的一种或者几种，但也可以是所述之外的本领域技术人员熟知的、起到同样作 用效果的物质。例如所说的崩解剂除交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠外， 本领域技术人员应该知道如羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素也可以作为崩解剂。本领域技术人员应当理解，将本发明所得到的固体分散体制剂所采用的工艺方法 是制药领域常见的。例如，根据制剂学的知识，把本发明24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 固体分散体和其药用辅料溶解于醇、水溶液等体系中搅拌均勻或充分研磨后出去溶剂并干 燥，从而得到本发明固体分散体的干混悬剂或者粉剂，然后进一步压片或者装胶囊。这种制 剂技术是本技术领域所公知的，本领域技术人员在制剂方法上采用的技术方案并不影响本 发明的保护范围。具体制备成什么剂型和采用什么样的制剂工艺根据具体的生产要求决 定。对本发明获得的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体及其制剂进行体外 溶出度试验、加速稳定性试验、溶解度试验，结果表明通过本发明公开制备的24-亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体可以使24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯在聚维酮中达到很 高的分散状态，大大提高了 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的体外溶出度，从而提高了其 生物利用度。
具体实施例方式实施例1将4g 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、15g聚维酮K30，混合研磨20min，将所得研 磨粉末加入到80ml乙醇中搅拌lOmin，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至IOml时取出于烘 箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散 体组合物。实施例2量取150ml乙酸乙酯，在其中加入7g聚维酮K90充分振荡溶解。然后加入24-亚 甲基环木菠萝醇阿魏酸酯lg，70°C下加热搅拌约15分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩 至20ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环木菠萝醇 阿魏酸酯固体分散体。实施例3量取50ml乙醇，在其中加入20g聚维酮K30、lg丙二醇、Ig 24-亚甲基环木菠萝醇 阿魏酸酯、0. 2g蛋黄磷脂，于50°C水浴中加热充分搅拌溶解。所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓 缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环木菠萝 醇阿魏酸酯固体分散体。实施例4将IOg 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、IOOg聚维酮K90、5g丙三醇溶解于99% 乙醇中，再将溶液用喷雾干燥设备喷雾干燥制得24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散 体，60°C下进一步干燥2小时，除去残留溶剂，所得粉末即为本发明24-亚甲基环木菠萝醇 阿魏酸酯固体分散体。
实施例5将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯5g、聚维酮K1515g溶解于丙酮中，再将溶液用 喷雾干燥设备喷雾干燥制得24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体，60°C下进一步干 燥2小时，除去残留溶剂。实施例6量取IOOml 95 %的乙醇，加入丙二醇2ml、聚维酮K308g充分振荡溶解后加入 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯1. 5g，75°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发 仪，浓缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体。实施例7量取IOOml 95%的乙醇，加入3ml丙三醇、28g聚维酮K15充分振荡溶解后加入 4g24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪， 浓缩至18ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环木菠 萝醇阿魏酸酯固体分散体。实施例8量取200ml 95%的乙醇，加入3ml吐温80、30g聚维酮K32充分振荡溶解后加入 5g24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，70°C下加热搅拌约20分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪， 浓缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环木菠 萝醇阿魏酸酯固体分散体。实施例9取IOOml 95 %的乙醇，加入2ml吐温60、20g聚维酮K15充分振荡溶解加入 5g24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪， 浓缩至15ml左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体。实施例10量取IOOml 95%的乙醇，加入5ml丙二醇、50g聚维酮K15充分振荡溶解后加入 6g24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪， 浓缩至15ml左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明24-亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体。实施例11
实施例6的24-亚甲基环木菠萝 醇阿魏酸酯固体分散体9g微晶纤维素8g交联聚维酮3g硬脂酸镁0.5g 将实施例6的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体、微晶纤维素、交联聚维 酮、硬脂酸镁分别过80目筛备用。按照上述表格称取24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体 分散体、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均勻，压片，即得本发明片剂，共100片。
实施例1权利要求
1.一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体，包含24-亚甲基环木菠萝醇阿魏 酸酯和作为固体分散体载体的聚维酮。
2.根据权利要求1的固体分散体，所述聚维酮分子量为5000D 50000D。
3.根据权利要求2的固体分散体，所述聚维酮是聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90中 的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求1的固体分散体，聚维酮与24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的质量比 为 2 1 40 1。
5.根据权利要求3的固体分散体，聚维酮与24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的质量比 为 4 1 20 1。
6.根据上述任一权利要求的固体分散体，还包含协同剂，所述协同剂选自多元醇、泊洛 沙姆、维生素E、卵磷脂、硬脂酸聚烃氧酯、吐温中的一种或一种以上的混合物。
7.根据权利要求6的固体分散体，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、聚维酮、协同剂的 质量比为1 2 20 0. 2 5。
8.根据权利要求6的固体分散体，所述多元醇是乙二醇、丙二醇、丙三醇中的一种或一 种以上的混合物。
9.根据权利要求6的固体分散体，所述吐温是吐温40、吐温60、吐温80中的一种或一 种以上的混合物。
10.一种制备上述任一权利要求的固体分散体的方法，包括把24-亚甲基环木菠萝醇 阿魏酸酯、聚维酮溶解于有机溶剂中，回收有机溶剂并干燥的步骤。
11.根据权利要求10的方法，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以 上的混合物。
12.根据权利要求11的方法，所述醇是乙醇或乙醇水溶液。
13.一种药物制剂，含有权利要求1的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯固体分散体。
14.根据权利要求13的制剂，是口服制剂。
15.根据权利要求14的制剂，所述口服剂型是胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或滴丸剂。
全文摘要
本发明公开了一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的固体分散体，包含24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯和作为载体材料的聚维酮。进一步的本发明公开了该固体分散体的药用制剂和制备方法。实验表明，本发明固体分散体在溶出度、稳定性、水溶性，生物利用度等技术指标上取得了明显的技术进步。
文档编号A61K9/14GK102058515SQ200910238088
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月18日 优先权日2009年11月18日
发明者王雷波, 郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司
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