一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的固体分散体及其制剂的制作方法
专利名称：一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的固体分散体及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的固体分散体，包含环木菠萝烯醇阿魏 酸酯和作为载体的聚维酮，属于医药领域。
背景技术：
谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和留醇类的阿魏酸酯所组成的一种 天然混合物，外观为白色或淡黄色晶体粉末。在米糠油谷维素中，环木菠萝醇类阿魏酸酯含 量约为70-80%。长期研究发现，谷维素具有多种药理活性，包括降低血脂、降低胆固醇的 吸收、防止脂质氧化、预防心血管疾病。除此之外，近年的研究还发现谷维素可以缓和女性 进入更年期之后的各种身体障碍和自律神经失调现象，改善间脑功能失调。谷维素易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂中，难于溶于水，口服利用度很低，导致患者 实际服用时需要大量的药物，带来副作用和经济损失。现有技术中，临床上应用的谷维素制 剂是注射液，使用时需要在肌肉深部注射，使用不方便，同时肌肉注射容易结块，给病人带 来较大痛苦。在现有技术中，针对谷维素原料的增溶研究已经有所公开，如中国专利CN123428、 CN2007100156403等均公开了谷维素植物油溶制剂，提高了生物利用度，临床效果优于一般 片剂。但由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注射，病人痛苦感比较强，且易导致肌肉结块。 同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时间持续进行肌肉注射，这会严重影响病人的 生活和工作。中国专利申请CN2004100945568、CN100386082C等公开了将谷维素和磷脂等 表面活性成分相结合制备成脂质体、乳剂等的方案。这些技术方案对谷维素溶解度的提高 实质上取决于方案中所用的表面活性成分，在提高了谷维素溶解度的同时也带来了表面活 性剂本身的副作用，并且在临床应用上注射剂不如口服制剂方便。已有的口服制剂，如200410012115. 9公开了谷维素的胶囊，其中也含有油性成 分；200610012341. 6公开了一种分散片，但其并不能显著提高难溶性药物的溶出度和生物 利用度。现有技术中尚未公开具有明显改善谷维素溶出度的口服制剂。环木菠萝烯醇阿魏酸酯是谷维素中的主要成分之一。与谷维素原料相比较，环木 菠萝烯醇阿魏酸酯单体溶解度更低，生物利用度更差。在现有技术中尚没有研究涉及改善 环木菠萝烯醇阿魏酸酯的溶出和生物利用问题。将用于谷维素原料的增溶方案用于环木菠 萝烯醇阿魏酸酯效果也是无法预料的。
发明内容
将难溶性药物做成固体分散体是解决溶出度和药物生物利用度的一种技术手段。 在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的载体材料中。针对不同 的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选。现有技术中常用的固体分散体载体材料包 括纤维素、微晶纤维素、环糊精、α-环糊精、聚乙二醇等多种。在发明人的前期研究中，通过有效的对谷维素中的组分进行分离获得了环木菠萝烯醇阿魏酸酯，该项研究已在申请人早期申请的专利200810114405. 2中公开，此专利全文 可作为本申请的参考。在获得环木菠萝烯醇阿魏酸酯后申请人发现上述这些载体材料用于 制备环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体其溶出度提高的效果不令人满意。申请人:经大量实验研究，惊讶地发现，针对环木菠萝烯醇阿魏酸酯选用聚维酮作 为载体材料，与选用其它固体分散体载体材料相比，所制备环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分 散体具有令人意想不到的、溶出度显著提高的效果，而且所得到的固体分散体稳定性好、生 物利用度高。基于上述发现，本发明提供了一种稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的环木 菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和作为固体分散体载体材料的 聚维酮，本发明还进一步提供了含有以上固体分散体和其它药学可接受辅料的药物制剂。 同时，本发明还提供了上述药物相应的制备方法。本发明中，所述的聚维酮能够分散环木菠萝烯醇阿魏酸酯使之溶解于水或者其它 溶剂中，优选的聚维酮平均分子量为5000D-50000D，更优选聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮 K90中的一种或一种以上的混合物。本发明中，环木菠萝烯醇阿魏酸酯可以是从谷维素原料中纯化的，也可以是采用 化工方法合成的。在本发明中，聚维酮和环木菠萝烯醇阿魏酸酯的质量比为1 100-100 1，优选 为2 1-40 1，最优选的为4 1-20 1。本发明中，为了进一步改善环木菠萝烯醇阿魏酸酯的溶出度，可以加入协同剂，适 合的协同剂可以是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188 ；维生素及其衍生物，优选维生素E、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；卵磷脂，包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；多元醇类，包括常温下液态的有机多元醇，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；吐温类，优选吐温40、吐温60、吐温80，最优选吐温80 ；硬脂酸聚烃氧酯，优选硬脂酸聚烃氧(40)酯；优选的，用于本发明固体分散体的协同剂是多元醇和吐温。在含有协同剂的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体中，环木菠萝烯醇阿魏酸酯、 聚维酮、协同剂的质量比为1 2-20 0.2-5。另一方面，本发明还提供了环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体的制备方法。本发明的固体分散体可以采用如下方法制备将环木菠萝烯醇阿魏酸酯、聚维酮溶解于有机溶剂中，将有机溶剂回收并干燥从 而得到环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体。其中，所用有机溶剂可以是任何一种能够溶解 环木菠萝烯醇阿魏酸酯、聚维酮的有机物，例如醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙 酸乙酯、丙酮或其任意混合物。结合药物安全和制剂的实际需要，本发明制备方法优选用的 有机溶剂是醇、乙酸乙酯、丙酮和/或其混合物。当用醇作为有机溶剂时，本发明优选用无 水乙醇、无水甲醇、乙醇水溶液、甲醇水溶液。上述溶解过程中，为了加快溶解速度可以加 热，加热的温度在30-85 °C。
本发明的固体分散体并不局限于仅采用上述方法制备，其它用于制备固体分散体 的方法如熔融法、熔融-溶剂法等均可以采用合适的制备参数用于制备本发明的固体分散 体。在上述制备方法中，所采用的干燥方法不受限制，工业上常用的干燥方法如减压 干燥、喷雾干燥、常压干燥均可用于本发明的制备方法。例如，可以将所得溶液减压蒸馏得 到膏状的共沉淀物，将其干燥粉碎；可以将所得溶液通过喷雾干燥机器，直接收集固体分散 体干燥后的粉末；可以在常压下加热烘干有机溶剂然后将所得膏状沉淀物粉碎即可。本发明固体分散体可以通过合适的给药途径进入人体，通常是口服或者非肠道途 径。为了进行这类应用，本发明的固体分散体可以通过添加适宜的药用辅料制备为药剂学 上可接受的任何剂型。作为活性成分用于治疗时，可以直接给与患者单纯的环木菠萝烯醇 阿魏酸酯固体分散体粉末或者直接灌装空胶囊口服。通常本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体实际应用时都是以含有药用辅料的药剂形式出现，因此本发明提供了环木菠萝烯 醇阿魏酸酯固体分散体的制剂。通过与药用辅料混合制备的适合口服、非肠道、局部给药的剂型可以是片剂、胶囊 剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、散剂、口服液、可注射或可输注溶液或混悬剂、栓剂等，在实际应 用中优选的剂型是口服剂型，易于患者使用。本发明固体分散体可以与辅料结合制备成各种口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒、滴 丸等，所用制剂的方法可以是药物领域的常规方法，例如片剂，可以通过向本发明的环木菠 萝烯醇阿魏酸酯固体分散体添加适宜的添加剂制成混合物然后压片制的；胶囊，可以通过 向本发明的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体加入药用辅料加工成粉末或者特定规格的 颗粒加入胶囊壳中制成。优选的剂型是片剂和胶囊剂，这些剂型可以采用常规技术和常规 机器来制备。根据药物剂型的不同，可以任选地含有其它适宜的药用辅料。可以应用的药学上 常见辅料包括但不限于一种或多种可药用的填充剂，包括但不限于蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉等；一种或多种崩解剂，包括但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素 钠；一种或多种润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、胶态二氧化硅；一种或多种用于改善气味、观感的辅料(调味剂、着色剂)，包括但不限于薄荷、香 精、胡萝卜素；一种或多种稳定剂、抗氧化剂，包括但不限于丁羟甲苯、α -维生素Ε、没食子酸丙 酯、丙二酸、维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠。根据需要，制剂过程中还可以加入其它适宜的辅料。在上述内容中，所述填充剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等属于药剂学范畴， 是本领域技术人员熟悉或者应当熟悉的。申请人所用的“包括但不限于”是指包括所述的 具体物质中的一种或者几种，但也可以是所述之外的本领域技术人员熟知的、起到同样作 用效果的物质。例如所说的崩解剂除交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠外， 本领域技术人员应该知道如羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素也可以作为崩解剂。本领域技术人员应当理解，将本发明所得到的固体分散体制剂所采用的工艺方法是制药领域常见的。例如，根据制剂学的知识，把本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体 和其药用辅料溶解于醇、水溶液等体系中搅拌均勻或充分研磨后出去溶剂并干燥，从而得 到本发明固体分散体的干混悬剂或者粉剂，然后进一步压片或者装胶囊。这种制剂技术是 本技术领域所公知的，本领域技术人员在制剂方法上采用的技术方案并不影响本发明的保 护范围。具体制备成什么剂型和采用什么样的制剂工艺根据具体的生产要求决定。对本发明获得的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体及其制剂进行体外溶出度试 验、加速稳定性试验和溶解度实验，结果表明本发明公开制备的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体可以使环木菠萝烯醇阿魏酸酯在聚维酮中达到很高的分散状态，大大提高了环木 菠萝烯醇阿魏酸酯的体外溶出度，从而提高了其生物利用度。
具体实施例方式实施例1将4g环木菠萝烯醇阿魏酸酯、15g聚维酮K30，混合研磨20min，将所得研磨粉末 加入到80ml乙醇中搅拌lOmin，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至IOml时取出于烘箱中干 燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体。实施例2量取150ml乙酸乙酯，在其中加入7g聚维酮K90充分振荡溶解。然后加入环木菠 萝烯醇阿魏酸酯lg，70°C下加热搅拌约15分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至20ml时 取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散 体。实施例3量取50ml乙醇，在其中加入20g聚维酮K30、Ig丙二醇、Ig环木菠萝烯醇阿魏酸 酯、0. 2g蛋黄磷脂，于50°C水浴中加热充分搅拌溶解。所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至 15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体。实施例4将IOg环木菠萝烯醇阿魏酸酯、IOOg聚维酮K90、5g丙三醇溶解于99%乙醇中，再 将溶液用喷雾干燥设备喷雾干燥制得环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，60°C下进一步干 燥2小时，除去残留溶剂，所得粉术即为本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体。实施例5将环木菠萝烯醇阿魏酸酯5g、聚维酮K15 15g溶解于丙酮中，再将溶液用喷雾干 燥设备喷雾干燥制得环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，60°C下进一步干燥2小时，除去 残留溶剂。实施例6量取IOOml 95%的乙醇，加入丙二醇2ml、聚维酮K30 8g充分振荡溶解后加入环 木菠萝烯醇阿魏酸酯1. 5g，75°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至 15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体。实施例7
量取IOOml 95%的乙醇，加入3ml丙三醇、28g聚维酮K15充分振荡溶解后加入 4g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至 18ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体。实施例8量取200ml 95%的乙醇，加入3ml吐温80、30g聚维酮K32充分振荡溶解后加入 5g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，70°C下加热搅拌约20分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至 15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体。实施例9取IOOml 95%的乙醇，加入2ml吐温60、20g聚维酮K15充分振荡溶解加入5g环 木菠萝烯醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml 左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体。实施例10量取IOOml 95%的乙醇，加入5ml丙二醇、50g聚维酮K15充分振荡溶解后加入 6g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至 15ml左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸 酯固体分散体。实施例1权利要求
1.一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和作为固体分 散体载体的聚维酮。
2.根据权利要求1的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，所述聚维酮分子量为 5000D 50000D。
3.根据权利要求2的固体分散体，所述聚维酮是聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90或 其混合物。
4.根据权利要求1的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，聚维酮与环木菠萝烯醇阿魏 酸酯的质量比为2 1 20 1。
5.根据权利要求3的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，聚维酮与环木菠萝烯醇阿魏 酸酯的质量比为4 1 10 1。
6.根据上述任一权利要求的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，还包含协同剂，所述 协同剂选自多元醇、泊洛沙姆、维生素E、卵磷脂、硬脂酸聚烃氧酯、吐温中的一种或一种以 上的混合物。
7.根据权利要求6的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，环木菠萝烯醇阿魏酸酯、聚 维酮、协同剂的质量比为1 2 20 0.2 5。
8.根据权利要求6的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，所述多元醇是乙二醇、丙二 醇、丙三醇中的一种或一种以上的混合物。
9.根据权利要求6的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，所述吐温是吐温40、吐温60、 吐温80中的一种或一种以上的混合物。
10.一种制备上述任一权利要求的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体的方法，包括把 环木菠萝烯醇阿魏酸酯、聚维酮溶解于有机溶剂中，回收有机溶剂并干燥的步骤。
11.根据权利要求10的方法，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以 上的混合物。
12.根据权利要求11的方法，所述醇是乙醇或乙醇水溶液。
13.根据权利要求11的方法，所述醇是甲醇或甲醇水溶液。
14.一种药物制剂，含有权利要求1的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体。
15.根据权利要求14的制剂，其为口服制剂。
16.根据权利要求15的制剂，所述口服剂型是胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或滴丸剂。
全文摘要
本发明公开了一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的固体分散体，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和作为载体材料的聚维酮。进一步的本发明公开了该固体分散体的药用制剂和制备方法。实验表明，本发明固体分散体在溶出度、稳定性、水溶性，生物利用度等技术指标上取得了明显的技术进步。
文档编号A61K9/48GK102058538SQ20091023809
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月18日 优先权日2009年11月18日
发明者王雷波, 郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司
技术领域：
本发明公开了一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的固体分散体，包含环木菠萝烯醇阿魏 酸酯和作为载体的聚维酮，属于医药领域。
背景技术：
谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和留醇类的阿魏酸酯所组成的一种 天然混合物，外观为白色或淡黄色晶体粉末。在米糠油谷维素中，环木菠萝醇类阿魏酸酯含 量约为70-80%。长期研究发现，谷维素具有多种药理活性，包括降低血脂、降低胆固醇的 吸收、防止脂质氧化、预防心血管疾病。除此之外，近年的研究还发现谷维素可以缓和女性 进入更年期之后的各种身体障碍和自律神经失调现象，改善间脑功能失调。谷维素易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂中，难于溶于水，口服利用度很低，导致患者 实际服用时需要大量的药物，带来副作用和经济损失。现有技术中，临床上应用的谷维素制 剂是注射液，使用时需要在肌肉深部注射，使用不方便，同时肌肉注射容易结块，给病人带 来较大痛苦。在现有技术中，针对谷维素原料的增溶研究已经有所公开，如中国专利CN123428、 CN2007100156403等均公开了谷维素植物油溶制剂，提高了生物利用度，临床效果优于一般 片剂。但由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注射，病人痛苦感比较强，且易导致肌肉结块。 同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时间持续进行肌肉注射，这会严重影响病人的 生活和工作。中国专利申请CN2004100945568、CN100386082C等公开了将谷维素和磷脂等 表面活性成分相结合制备成脂质体、乳剂等的方案。这些技术方案对谷维素溶解度的提高 实质上取决于方案中所用的表面活性成分，在提高了谷维素溶解度的同时也带来了表面活 性剂本身的副作用，并且在临床应用上注射剂不如口服制剂方便。已有的口服制剂，如200410012115. 9公开了谷维素的胶囊，其中也含有油性成 分；200610012341. 6公开了一种分散片，但其并不能显著提高难溶性药物的溶出度和生物 利用度。现有技术中尚未公开具有明显改善谷维素溶出度的口服制剂。环木菠萝烯醇阿魏酸酯是谷维素中的主要成分之一。与谷维素原料相比较，环木 菠萝烯醇阿魏酸酯单体溶解度更低，生物利用度更差。在现有技术中尚没有研究涉及改善 环木菠萝烯醇阿魏酸酯的溶出和生物利用问题。将用于谷维素原料的增溶方案用于环木菠 萝烯醇阿魏酸酯效果也是无法预料的。
发明内容
将难溶性药物做成固体分散体是解决溶出度和药物生物利用度的一种技术手段。 在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的载体材料中。针对不同 的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选。现有技术中常用的固体分散体载体材料包 括纤维素、微晶纤维素、环糊精、α-环糊精、聚乙二醇等多种。在发明人的前期研究中，通过有效的对谷维素中的组分进行分离获得了环木菠萝烯醇阿魏酸酯，该项研究已在申请人早期申请的专利200810114405. 2中公开，此专利全文 可作为本申请的参考。在获得环木菠萝烯醇阿魏酸酯后申请人发现上述这些载体材料用于 制备环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体其溶出度提高的效果不令人满意。申请人:经大量实验研究，惊讶地发现，针对环木菠萝烯醇阿魏酸酯选用聚维酮作 为载体材料，与选用其它固体分散体载体材料相比，所制备环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分 散体具有令人意想不到的、溶出度显著提高的效果，而且所得到的固体分散体稳定性好、生 物利用度高。基于上述发现，本发明提供了一种稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的环木 菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和作为固体分散体载体材料的 聚维酮，本发明还进一步提供了含有以上固体分散体和其它药学可接受辅料的药物制剂。 同时，本发明还提供了上述药物相应的制备方法。本发明中，所述的聚维酮能够分散环木菠萝烯醇阿魏酸酯使之溶解于水或者其它 溶剂中，优选的聚维酮平均分子量为5000D-50000D，更优选聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮 K90中的一种或一种以上的混合物。本发明中，环木菠萝烯醇阿魏酸酯可以是从谷维素原料中纯化的，也可以是采用 化工方法合成的。在本发明中，聚维酮和环木菠萝烯醇阿魏酸酯的质量比为1 100-100 1，优选 为2 1-40 1，最优选的为4 1-20 1。本发明中，为了进一步改善环木菠萝烯醇阿魏酸酯的溶出度，可以加入协同剂，适 合的协同剂可以是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188 ；维生素及其衍生物，优选维生素E、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；卵磷脂，包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；多元醇类，包括常温下液态的有机多元醇，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；吐温类，优选吐温40、吐温60、吐温80，最优选吐温80 ；硬脂酸聚烃氧酯，优选硬脂酸聚烃氧(40)酯；优选的，用于本发明固体分散体的协同剂是多元醇和吐温。在含有协同剂的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体中，环木菠萝烯醇阿魏酸酯、 聚维酮、协同剂的质量比为1 2-20 0.2-5。另一方面，本发明还提供了环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体的制备方法。本发明的固体分散体可以采用如下方法制备将环木菠萝烯醇阿魏酸酯、聚维酮溶解于有机溶剂中，将有机溶剂回收并干燥从 而得到环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体。其中，所用有机溶剂可以是任何一种能够溶解 环木菠萝烯醇阿魏酸酯、聚维酮的有机物，例如醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙 酸乙酯、丙酮或其任意混合物。结合药物安全和制剂的实际需要，本发明制备方法优选用的 有机溶剂是醇、乙酸乙酯、丙酮和/或其混合物。当用醇作为有机溶剂时，本发明优选用无 水乙醇、无水甲醇、乙醇水溶液、甲醇水溶液。上述溶解过程中，为了加快溶解速度可以加 热，加热的温度在30-85 °C。
本发明的固体分散体并不局限于仅采用上述方法制备，其它用于制备固体分散体 的方法如熔融法、熔融-溶剂法等均可以采用合适的制备参数用于制备本发明的固体分散 体。在上述制备方法中，所采用的干燥方法不受限制，工业上常用的干燥方法如减压 干燥、喷雾干燥、常压干燥均可用于本发明的制备方法。例如，可以将所得溶液减压蒸馏得 到膏状的共沉淀物，将其干燥粉碎；可以将所得溶液通过喷雾干燥机器，直接收集固体分散 体干燥后的粉末；可以在常压下加热烘干有机溶剂然后将所得膏状沉淀物粉碎即可。本发明固体分散体可以通过合适的给药途径进入人体，通常是口服或者非肠道途 径。为了进行这类应用，本发明的固体分散体可以通过添加适宜的药用辅料制备为药剂学 上可接受的任何剂型。作为活性成分用于治疗时，可以直接给与患者单纯的环木菠萝烯醇 阿魏酸酯固体分散体粉末或者直接灌装空胶囊口服。通常本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体实际应用时都是以含有药用辅料的药剂形式出现，因此本发明提供了环木菠萝烯 醇阿魏酸酯固体分散体的制剂。通过与药用辅料混合制备的适合口服、非肠道、局部给药的剂型可以是片剂、胶囊 剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、散剂、口服液、可注射或可输注溶液或混悬剂、栓剂等，在实际应 用中优选的剂型是口服剂型，易于患者使用。本发明固体分散体可以与辅料结合制备成各种口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒、滴 丸等，所用制剂的方法可以是药物领域的常规方法，例如片剂，可以通过向本发明的环木菠 萝烯醇阿魏酸酯固体分散体添加适宜的添加剂制成混合物然后压片制的；胶囊，可以通过 向本发明的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体加入药用辅料加工成粉末或者特定规格的 颗粒加入胶囊壳中制成。优选的剂型是片剂和胶囊剂，这些剂型可以采用常规技术和常规 机器来制备。根据药物剂型的不同，可以任选地含有其它适宜的药用辅料。可以应用的药学上 常见辅料包括但不限于一种或多种可药用的填充剂，包括但不限于蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉等；一种或多种崩解剂，包括但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素 钠；一种或多种润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、胶态二氧化硅；一种或多种用于改善气味、观感的辅料(调味剂、着色剂)，包括但不限于薄荷、香 精、胡萝卜素；一种或多种稳定剂、抗氧化剂，包括但不限于丁羟甲苯、α -维生素Ε、没食子酸丙 酯、丙二酸、维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠。根据需要，制剂过程中还可以加入其它适宜的辅料。在上述内容中，所述填充剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等属于药剂学范畴， 是本领域技术人员熟悉或者应当熟悉的。申请人所用的“包括但不限于”是指包括所述的 具体物质中的一种或者几种，但也可以是所述之外的本领域技术人员熟知的、起到同样作 用效果的物质。例如所说的崩解剂除交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠外， 本领域技术人员应该知道如羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素也可以作为崩解剂。本领域技术人员应当理解，将本发明所得到的固体分散体制剂所采用的工艺方法是制药领域常见的。例如，根据制剂学的知识，把本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体 和其药用辅料溶解于醇、水溶液等体系中搅拌均勻或充分研磨后出去溶剂并干燥，从而得 到本发明固体分散体的干混悬剂或者粉剂，然后进一步压片或者装胶囊。这种制剂技术是 本技术领域所公知的，本领域技术人员在制剂方法上采用的技术方案并不影响本发明的保 护范围。具体制备成什么剂型和采用什么样的制剂工艺根据具体的生产要求决定。对本发明获得的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体及其制剂进行体外溶出度试 验、加速稳定性试验和溶解度实验，结果表明本发明公开制备的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体可以使环木菠萝烯醇阿魏酸酯在聚维酮中达到很高的分散状态，大大提高了环木 菠萝烯醇阿魏酸酯的体外溶出度，从而提高了其生物利用度。
具体实施例方式实施例1将4g环木菠萝烯醇阿魏酸酯、15g聚维酮K30，混合研磨20min，将所得研磨粉末 加入到80ml乙醇中搅拌lOmin，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至IOml时取出于烘箱中干 燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体。实施例2量取150ml乙酸乙酯，在其中加入7g聚维酮K90充分振荡溶解。然后加入环木菠 萝烯醇阿魏酸酯lg，70°C下加热搅拌约15分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至20ml时 取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散 体。实施例3量取50ml乙醇，在其中加入20g聚维酮K30、Ig丙二醇、Ig环木菠萝烯醇阿魏酸 酯、0. 2g蛋黄磷脂，于50°C水浴中加热充分搅拌溶解。所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至 15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体。实施例4将IOg环木菠萝烯醇阿魏酸酯、IOOg聚维酮K90、5g丙三醇溶解于99%乙醇中，再 将溶液用喷雾干燥设备喷雾干燥制得环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，60°C下进一步干 燥2小时，除去残留溶剂，所得粉术即为本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体。实施例5将环木菠萝烯醇阿魏酸酯5g、聚维酮K15 15g溶解于丙酮中，再将溶液用喷雾干 燥设备喷雾干燥制得环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，60°C下进一步干燥2小时，除去 残留溶剂。实施例6量取IOOml 95%的乙醇，加入丙二醇2ml、聚维酮K30 8g充分振荡溶解后加入环 木菠萝烯醇阿魏酸酯1. 5g，75°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至 15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体。实施例7
量取IOOml 95%的乙醇，加入3ml丙三醇、28g聚维酮K15充分振荡溶解后加入 4g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至 18ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体。实施例8量取200ml 95%的乙醇，加入3ml吐温80、30g聚维酮K32充分振荡溶解后加入 5g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，70°C下加热搅拌约20分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至 15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体。实施例9取IOOml 95%的乙醇，加入2ml吐温60、20g聚维酮K15充分振荡溶解加入5g环 木菠萝烯醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml 左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸酯固 体分散体。实施例10量取IOOml 95%的乙醇，加入5ml丙二醇、50g聚维酮K15充分振荡溶解后加入 6g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，80°C下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至 15ml左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明环木菠萝烯醇阿魏酸 酯固体分散体。实施例1权利要求
1.一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和作为固体分 散体载体的聚维酮。
2.根据权利要求1的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，所述聚维酮分子量为 5000D 50000D。
3.根据权利要求2的固体分散体，所述聚维酮是聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90或 其混合物。
4.根据权利要求1的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，聚维酮与环木菠萝烯醇阿魏 酸酯的质量比为2 1 20 1。
5.根据权利要求3的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，聚维酮与环木菠萝烯醇阿魏 酸酯的质量比为4 1 10 1。
6.根据上述任一权利要求的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，还包含协同剂，所述 协同剂选自多元醇、泊洛沙姆、维生素E、卵磷脂、硬脂酸聚烃氧酯、吐温中的一种或一种以 上的混合物。
7.根据权利要求6的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，环木菠萝烯醇阿魏酸酯、聚 维酮、协同剂的质量比为1 2 20 0.2 5。
8.根据权利要求6的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，所述多元醇是乙二醇、丙二 醇、丙三醇中的一种或一种以上的混合物。
9.根据权利要求6的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，所述吐温是吐温40、吐温60、 吐温80中的一种或一种以上的混合物。
10.一种制备上述任一权利要求的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体的方法，包括把 环木菠萝烯醇阿魏酸酯、聚维酮溶解于有机溶剂中，回收有机溶剂并干燥的步骤。
11.根据权利要求10的方法，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以 上的混合物。
12.根据权利要求11的方法，所述醇是乙醇或乙醇水溶液。
13.根据权利要求11的方法，所述醇是甲醇或甲醇水溶液。
14.一种药物制剂，含有权利要求1的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体。
15.根据权利要求14的制剂，其为口服制剂。
16.根据权利要求15的制剂，所述口服剂型是胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或滴丸剂。
全文摘要
本发明公开了一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的固体分散体，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和作为载体材料的聚维酮。进一步的本发明公开了该固体分散体的药用制剂和制备方法。实验表明，本发明固体分散体在溶出度、稳定性、水溶性，生物利用度等技术指标上取得了明显的技术进步。
文档编号A61K9/48GK102058538SQ20091023809
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月18日 优先权日2009年11月18日
发明者王雷波, 郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司
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