一种兽用解热抗病毒药物组合物的制作方法

专利名称：：一种兽用解热抗病毒药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种兽用解热抗病毒药物组合物，属于中兽药领域。
背景技术：
：畜禽病毒感染传播快，往往群发，且发病急，常伴随高热症状，死亡率高，由于病毒变异极快，所以利用疫苗免疫预防效果往往不理想。如猪圆环病毒病、蓝耳病、猪瘟、猪流感及猪伪狂犬病等多种病毒感染均能引起猪高热不退的危重症状，而上述疫病在全球流行，难以杜绝，给养殖业带来巨额经济损失。目前，治疗病毒性感染的人用化药和中药均很多，但兽用的抗病毒化药几乎没有，抗病毒中兽药制剂虽然不少，但临床效果显著且广谱抗病的药物却寥寥无几。针对畜禽病毒感染引起的高热症状虽然有安乃近、对乙酰氨基酚、氨基比林、安替比林及氟尼辛葡甲胺等解热镇痛化学药物，但这些药物只能单纯解热，没有抗病毒作用，治标不治本，暂时控制症状后，经常出现反弹，虽然能一定程度降低死亡率，但存活下来的畜禽生产性能往往大受影响，从而大大降低了养殖的经济效益。目前临床上往往采用联合用药的方式防治各种畜禽病毒性感染引起的高热危重症，不但工作量大，应激大，成本高，且效果不理想，所以必须开发一种标本兼治的高效解热抗病毒药物。
发明内容本发明的目的是提供一种新的兽用解热抗病毒药物组合物。该药物具有辛温解表、清热解毒、扶正祛邪的功效，对畜禽因病毒感染引起的高热症能起到标本兼治的作用。本发明的目的是通过如下技术方案实现的本发明提供一种兽用解热抗病毒药物组合物，该药物组合物的药物成分由柴胡、板蓝根、荆芥、细辛、生石膏、水牛角组成。其中，上述各药物成分的重量配比为柴胡970份、板蓝根1280份、荆芥1280份、细辛114份、生石膏10150份、水牛角535份。进一步，上述各药物成分的重量配比为柴胡2050份、板蓝根3060份、荆芥3060份、细辛49份、生石膏50120份、水牛角1025份。更进一步，上述各药物成分的重量配比为柴胡30份、板蓝根45份、荆芥45份、细辛6份、生石膏85份、水牛角15份。本发明的药物组合物可以制成其它剂型，但为更好的达到本发明的效果，本发明优选注射剂或口服制剂。进一步，所述的口服制剂可以为粉剂、颗粒剂或口服液。本发明的药物组合物可按照常规的制剂制备方法处理各原料后制得，必要时可再加入适量的动物医学可接受的其他药用辅料。其中，所述的辅料包括附加剂、填充剂(稀释剂)、助流剂、粘合剂、矫味剂等。所述的附加剂包括抑菌剂、增溶剂、助溶剂及pH调节剂及抗氧剂等，附加剂可以是吐温80、苯甲醇、苯甲酸，尼泊金类、盐酸、枸橼酸或氢氧化钠(钾)、磷酸盐、枸橼酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等中的一种或几种混合。所述的填充剂为滑石粉、淀粉、蔗糖粉、壳聚糖、糊精、脱脂米糠、麦糠粉、麸皮、玉米芯粉、稻壳粉、小麦粗粉和大豆皮粉等中的一种或几种混合。所述的助流剂为滑石粉、微粉硅胶的一种或两种混合。所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、聚乙二醇类辅料中的一种或几种。所述的矫味剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、甜菊糖、甜菜碱、甜蜜素、木糖醇、蛋白糖、果糖、柠檬油酪酸、乳酸丁酯、乳酸乙酯、茴香油、槟榔籽油和大葱油中的一种或几种。本发明的解热抗病毒药物注射液的制备可按如下方法进行1)将柴胡、荆芥、细辛分别粉碎，混合，加水浸泡后经水蒸气蒸馏，收集初溜液，将药渣及蒸馏后的水溶液保存备用；将初溜液重蒸馏，收集精馏液，冷藏沉淀，滤过，即得挥发油提取液，备用；2)取1)保存的药渣及蒸馏后的水溶液，加入板蓝根、生石膏及适量水，煎煮2次。合并煎液，浓縮，醇沉，冷藏，过滤回收乙醇，再醇沉，冷藏，过滤回收乙醇，即得提取液，备用；3)将水牛角用氢氧化钡溶液水解，滴加硫酸使钡离子沉淀析出，过滤，调节PH至近中性，醇沉，过滤，回收乙醇。即得提取液；4)将1)、2)及3)中制备的提取液混合，加适量助溶剂使溶液澄明，加注射用水至全量，加活性炭适量，加热搅拌，过滤；调节pH值，加热搅拌，冷藏静置，精滤、灌封、灭菌，即得。本发明的解热抗病毒药物组合物的口服液剂型可按如下方法制备按照上述注射液的制备方法提取同上述1)2)3)中制备的三种提取液，混合，加入适量辅料改善澄明度和稳定性，调整pH值，过滤，分装即得。本发明的解热抗病毒药物颗粒剂的制备可按如下方法进行1)将柴胡、荆芥、细辛分别粉碎，混合，加水浸泡，经水蒸气蒸馏，收集初溜液，将药渣及蒸馏后的水溶液保存备用。将初溜液重蒸馏，收集精馏液，冷藏沉淀，滤过，即得挥发油提取液，加入辅料环糊精，制备成环糊精包合物备用。2)取1)保存的药渣及蒸馏后的水溶液，加入板蓝根、生石膏及适量水，煎煮2次。合并煎液，浓縮，醇沉，冷藏，过滤回收乙醇，直接喷雾干燥成干浸膏粉，或浓縮成膏后再减压真空烘干，粉碎成浸膏粉。3)将水牛角用氢氧化钡溶液水解，滴加硫酸使钡离子沉淀析出，过滤，调节pH至近中性，醇沉、过滤、回收乙醇后继续浓縮成清膏备用。4)将l)制备的环糊精包合物及2)制备的浸膏粉混合，再加入3)制备的清膏，置于混合机中搅拌制成软材。然后制粒，干燥，整粒，分装即得。本发明的解热抗病毒药物粉剂的制备可按如下方法进行粉剂制备方法(1):按照上述制备颗粒剂的制备方法制备挥发油环糊精包合物、浸膏粉及水牛角清膏。将水牛角清膏干燥并粉成粉末，再与挥发油环糊精包合物、浸膏粉混合，加入填充剂至全量，充分混匀，过50目筛，分装，即得。粉剂制备方法(2):将柴胡、板蓝根、荆芥、细辛、生石膏、水牛角分别烘干，粉碎成24-300目的粉末，混合，可同时加入淀粉或微粉硅胶改善流动性，充分混匀，分装即得。与现有技术相比，本发明的有益效果是本发明的兽用解热抗病毒药物组合物是纯中药解热抗病毒制剂，配方独特，具有辛温解表、扶正祛邪、清热解毒的功效，具有较强的抗病原微生物作用，解热抗病毒，抗菌消炎，提高机体免疫功能，对于动物病毒感染引起的高热症标本兼治，疗效显著，并且无明显毒性。本发明的解热抗病毒药物经药理学实验表明，有下述优点1、抗病毒作用体内外实验均表明本发明药物对猪圆环病毒II型、禽流感(AIV)、新城疫病毒(NDV)，鸡传染性支气管炎病毒等均有不同程度的抑制作用，可以治疗多种畜禽病毒病引起的感染；2、抑菌作用体内外实验表明本发明药物对大肠杆菌、沙门氏菌、金色葡萄球菌及链球菌等多种致病菌有抑杀作用；3、解热作用实验证明，本发明药物与常用兽用解热药相比解热效果更好，用药后能将动物体温降至正常水平，有效率达到90%以上，而且药效持久，不易反弹；4、提高机体免疫功能作用实验表明，本发明药物可以提高机体体液免疫功能；5、无毒副作用急性毒性试验及长期毒性试验，均未发现本发明药物有明显毒性。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述。实施例1本实施例药物由以下原料制得柴胡9份、板蓝根12份、荆芥12份、细辛1份、生石膏10份、水牛角5份。1)将柴胡、荆芥、细辛分别粉碎，混合加水浸泡1小时，经水蒸气蒸馏，收集这三种药物总量三倍量的初溜液，将药渣及蒸馏后的水溶液保存备用。将初溜液重蒸馏，收集药物总量l倍量的精馏液，冷藏沉淀，滤过，即得挥发油提取液，备用。2)取l)保存的药渣及蒸馏后的水溶液，加入板蓝根、生石膏及适量水，煎煮2次。每次煎煮1小时，合并煎液，浓縮，加乙醇使药液乙醇含量达60%，静置沉淀12小时以上，冷藏，过滤回收乙醇，再加乙醇使乙醇含量达80%，静置沉淀12小时以上，冷藏，过滤回收乙醇，即得提取液，备用。3)将水牛角用氢氧化钡溶液水解8小时，滴加20%硫酸使钡离子沉淀析出，过滤，调节pH至7.0，加入乙醇使乙醇含量达60%，静置沉淀24小时、过滤、回收乙醇。即得提取液。4)将1)、2)及3)中制备的提取液混合，加适量吐温80助溶，使溶液澄明，加注射用水至全量49份，加活性炭0.15份，加热至5(TC左右，搅拌30分钟，过滤。调节pH值5.57.5，加热105t:，搅拌45分钟，在04t:冷藏静置6天，精滤、灌封、灭菌，即得。实施例2本实施例药物由以下原料制得柴胡70份、板蓝根80份、荆芥80份、细辛14份、生石膏150份、水牛角35份。按照实施例1的制备方法制备挥发油提取液，煎煮液提取液及水牛角提取液这三种提取液，混合，加适量吐温80和苯甲醇，改善澄明度和稳定性，调整pH值，过滤，分装即得。实施例3本实施例药物由以下原料制得柴胡30份、板蓝根45份、荆芥45份、细辛6份、生石膏85份、水牛角15份。按照实施例1的制备方法制备成注射液。实施例4本实施例药物由以下原料制得柴胡20份、板蓝根30份、荆芥30份、细辛4份、生石膏50份、水牛角10份。1)将柴胡、荆芥、细辛分别粉碎，混合，加水浸泡后，经水蒸气蒸馏，收集药物总量三倍量的初溜液，将药渣及蒸馏后的水溶液保存备用。将初溜液重蒸馏，收集药物总量1倍量的精馏液。冷藏沉淀24小时，滤过，即得挥发油提取液，加入辅料环糊5精，制备成环糊精包合物备用。2)取1)保存的药渣及蒸馏后的水溶液，加入板蓝根、生石膏及适量水，煎煮2次。合并煎液，浓縮，加入乙醇，使乙醇含量达60%，静置沉淀，冷藏12小时，过滤回收乙醇，直接喷雾干燥成干浸膏粉，或低温真空干燥后粉碎成浸膏粉。3)将水牛角用氢氧化钡溶液水解8小时，滴加硫酸使钡离子沉淀析出，过滤，调节pH至近7.0，醇沉、过滤、回收乙醇后继续浓縮成清膏备用。4)将1)制备的环糊精包合物及2)制备的浸膏粉混合，再加入3)制备的清膏，置于混合机中搅拌制成软材。然后制粒，干燥，整粒，分装即得。实施例5本实施例药物由以下原料制得柴胡50份、板蓝根60份、荆芥60份、细辛7份、生石膏120份、水牛角25份。按照实施例4的制备方法制备出挥发油环糊精包合物、浸膏粉及水牛角清膏。将水牛角干燥并粉成粉末再与挥发油环糊精包合物、浸膏粉混合，加入填充剂稻壳粉至全量3220份，充分混匀，过50目筛，分装，即得。实施例6本实施例药物由以下原料制得柴胡50份、板蓝根60份、荆芥60份、细辛9份、生石膏80份、水牛角25份。将上述六味药分别烘干，粉碎成24目的粉末，混合，充分混匀，分装即得。实施例7本实施例药物由以下原料制得柴胡45份、板蓝根60份、荆芥60份、细辛5份、生石膏100份、水牛角22份。将上述六味药分别烘干，粉碎成300目的粉末，混合，加入适量相同粒度的微粉硅胶，改善流动性，充分混匀，分装即得。实施例8实施例药物由以下原料制得柴胡60份、板蓝根80份、荆芥80份、细辛12份、生石膏100份、水牛角5份。将上述六味药分别烘干，粉碎成100目的粉末，混合，加入适量滑石粉改善流动性，充分混匀，分装即得。实施例9实施例药物由以下原料制得柴胡10份、板蓝根14份、荆芥14份、细辛1份、生石膏10份、水牛角5份。按照实施例1的方法制备成注射液。实施例10实施例药物由以下原料制得柴胡15份、板蓝根20份、荆芥20份、细辛3份、生石膏120份、水牛角8份。按照实施例2的方法制备成口服液。以下通过试验说明本发明的有益效果试验例1-5所用药物均为实施例3制备的注射液试验例1对抗病毒作用的研究体外抗病毒实验。实验发现本品0.02mg/ml(以浸膏计)即可抑制禽流感(AIV)、新城疫病毒(NDV)，O.5mg/ml对鸡传染性支气管炎病毒(IBV)有抑制作用，2mg/ml对猪圆环病毒II型(PCV2)有直接杀灭作用。试验证明，本发明药物有极强的抗病毒作用，实验列2抑菌试验进行体外抑菌试验，测试其对金色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌及链球菌的抑菌作用，实验结果表明，该制剂对上述三种均有抑制作用，最低抑菌浓度(以浸膏计)分别为21.2mg/ml、19.8mg/ml、30mg/ml和11.2mg/ml。试验证明，本发明药物对常见致病菌均有很强的抑制作用，试验例3解热实验1实验材料与方法1.1试验药物试验药物为上述实施例3制备注射剂，对照药物为市售的30%的安乃近注射液。1.2试验动物健康家兔24只。1.3试验方法将家兔随机平均分为三组。给三组家兔静脉注射5%甜酒酵母混悬液0.5ml/kg，30分钟后家兔平均体温上升1.06±0.1°C，给第一组和第二组分别肌肉注射本发明药物20ml/kg和安乃近注射液0.15ml/kg，第三组为对照组肌肉注射生理盐水10m1/kg。给药后30分钟测第1次体温，之后每1小时测体温1次，共7次。2.2实验结果实验结果，见表l表1解热抗病毒组合物注射液对酵母致热家兔体温的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果发现安乃近注射液组的体温在用药1小时内迅速下降至正常体温，但维持4小时后又开始反弹，至第6小时，家兔兔平均体温又上升了0.61±0.3°C。而本发明药物在用药2小时才逐渐降至正常体温，但之后6小时截止实验结束未见体温反弹现象。试验结果证明本发明药物有明显的解热作用，能使人工致热的家兔体温降至正常水平，其解热作用优于安乃近注射液。试验例4免疫试验进行小鼠体内溶血素生成及溶血空斑实验，试验结果发现，肌肉注射本品1.5及3g/kg时，均能明显提高小鼠体液免疫功能。进行体外对ConA及LPS诱导的T、B淋巴细胞的增值反应试验，试验结果发现本品的剂量为0.75及1.5g/kg时，对LPS诱导的B淋巴细胞的增值有促进作用。上述试验结果证明本发明药物具有提高体液免疫功能作用。试验例5毒理学试验进行急性毒性实验。小鼠尾静脉注射本发明药物均未测出LD5。。长期毒性试验小鼠分组，每日尾静脉注射一次，连注90d，结果，给药组小鼠与对照组(给生理盐水)小鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，实验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。以下的临床治疗试验也同样证实本发明的良好效果以下两个试验分别以实施例1和实施例2制备的注射液和口服液为试验药物。对实验数据采用SPSS12.0软件进行方差分析，对试验结果数据进行显著性检验。试验例6治疗猪圆环病毒II型病1.材料与方法1.1试验药物取实施例1制备的注射液作为实验药物，对照药物为(1)市售兽用安乃近注射液及氟苯尼考注射液，(2)柴胡注射液及板蓝根注射液1.2试验动物自然感染该病的813周龄病猪66头。1.3试验方法将66头猪随机分为三组，每组22头。第一组为本发明药物组，注射本发明药物，10ml/头，一天一次，连用三天。第二组为安乃近注射液及氟苯尼考注射液联合治疗对照组，分别肌肉注射安乃近注射液，10ml/头，每天一次，连用三天；氟苯尼考注射液20mg/kg，48小时用药一次，连用两次。第三组为柴胡注射液及板蓝根注射液联合治疗对照组。分别肌肉注射柴胡注射液及板蓝根注射液均为10ml/头，每天一次，连用三天。对所有实验动物，用药期间及用药后连续观察15天。1.4疗效判定标准无效给药及观察期内，没有效果或效果不明显视为无效；有效给药及观察期内各种临床症状缓解，腹泻次数明显减少，呼吸困难、贫血黄疸等症及食欲、精神状态好转，或完全治愈的猪均视为有效；治愈各种临床症状消失，腹泻停止，呼吸恢复正常。贫血、黄疸等现象消失，食欲、精神状态良好，停药一周后不复发。2、试验结果与分析试验结果见表2。对实验数据采用SPSS12.0软件进行方差分析，对试验结果数据进行显著性检验。表2猪圆环病毒II型病治疗结果组别试验猪数治愈猪数治愈率总有效猪数总有效率(头)(头)(%)(头)(%)本发明药物组221986.420卯.9安乃近注射液及氟苯尼考注射液联合治疗对照组221254.51568.2柴胡注射液及板蓝根注射液联合治疗对照组221359.11463.6实验结果发现本发明药物治疗组的总有效率为90.9%，治愈率为86.4%;安乃近注射液及氟苯尼考注射液联合治疗对照组的总有效率为68.2%，治愈率仅为54.5%。柴胡注射液及板蓝根注射液联合治疗对照组的总有效率为63.6%，痊愈率也仅为59.1%。本发明药物组与化药联合用药的对照组和中药单方联合用药的对照组相比，差异极显著(P<0.01)，本发明药物复方多种中药，标本兼治，效果更好。实验结果证明，本发明兽用解热8抗病毒组合物制剂对猪圆环病毒II型有理想的治疗效果。试验例7、治疗鸡新城疫1.材料与方法1.1试验药物取实施例2制备的制剂作为实验药物，对照药物为双黄连口服液。1.2试验动物226只自然感染新城疫的病鸡。1.3试验方法将226只病鸡随机分为两组，每组113只。第一组为本发明药物药物组，将实施例2制备的口服液100ml兑水50公斤，让鸡自由饮用，每天一次，连饮5天。第二组为双黄连口服液对照组，用药方法相同。用药期间及用药后，连续观察15天。1.4疗效判定标准无效给药及观察期内，没有效果或效果不明显视为无效；有效给药及观察期内各种临床症状缓解，体温下降，呼吸道和消化道症状明显好转，食欲、精神状态好转，或完全治愈的鸡均视为有效；治愈各种临床症状消失，体温、呼吸恢复正常、腹泻停止，食欲、精神状态良好，停药一周后不复发。2、试验结果与分析试验结果见表3。对实验数据采用SPSS12.0软件进行方差分析，对试验结果数据进行显著性检验。表3鸡新城疫的治疗结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本发明药物组的总有效率为95.6%，痊愈率为85.8%。而双黄连口服液对照组的总有效率仅为73.5%，痊愈率为54%。两组比较差异极显著(P<0.01)。试验结果表明，本发明药物组合物制剂与同类产品双黄连口服液比较，效果极好。上述体外抗病毒、抑菌、解热、免疫、毒理学试验及临床治疗试验证明本发明药物组合物扶正祛邪、清热解毒。具有较强的抗病原微生物，提高机体免疫功能、解热抗病毒作用，可用于畜禽多种病毒、细菌感染，并且无明显毒性。权利要求一种兽用解热抗病毒药物组合物，其特征在于药物成分由柴胡、板蓝根、荆芥、细辛、生石膏、水牛角组成。2.根据权利要求1所述的兽用解热抗病毒药物组合物，其特征在于上述各药物成分的重量配比为柴胡970份、板蓝根1280份、荆芥1280份、细辛114份、生石膏10150份、水牛角535份。3.根据权利要求2所述的兽用解热抗病毒药物组合物，其特征在于上述各药物成分的重量配比为柴胡2050份、板蓝根3060份、荆芥3060份、细辛49份、生石膏50120份、水牛角1025份。4.根据权利要求3所述的兽用解热抗病毒药物组合物，其特征在于上述各药物成分的重量配比为柴胡30份、板蓝根45份、荆芥45份、细辛6份、生石膏85份、水牛角15份。5.根据权利要求14任一项所述的兽用解热抗病毒药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为注射剂或口服制剂。6.根据权利要求5所述的兽用解热抗病毒药物组合物，其特征在于所述的口服制剂为粉剂、颗粒剂或口服液。全文摘要本发明提供了一种兽用解热抗病毒药物组合物。它是以柴胡、板蓝根、荆芥、细辛、生石膏、水牛角为原料药物按比例制成。本发明的药物组合物，其配方独特，具有辛温解表、扶正祛邪、清热解毒的功效；具有较强的抗病原微生物作用，解热抗病毒，抗菌消炎，提高机体免疫功能，对于畜禽病毒感染引起的高热症标本兼治，疗效显著，有效率达90％以上，并且无明显毒副作用。文档编号A61K33/06GK101711795SQ20091023809公开日2010年5月26日申请日期2009年11月25日优先权日2009年11月25日发明者刘澜,杨秀玉,莫云,葛代兴,葛冰,邓利斌申请人:北京大北农动物保健科技有限责任公司;韶山大北农动物药业有限公司;北京大北农科技集团股份有限公司