一种与脂肪乳配合使用的注射用紫杉醇溶液制剂的制作方法
专利名称：一种与脂肪乳配合使用的注射用紫杉醇溶液制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药品领域，是一种与脂肪乳配合使用的注射用紫杉醇溶液制剂.
背景技术：
紫杉醇概况1967年Wani和Wall从短叶红豆杉(紫杉)的树皮中得到紫杉醇提 取物。由于紫杉醇不溶于水，没有合适的方法制成供临床使用的制剂，直到80年代初才开 始临床试验，1992年才被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为taxol，首先用于 化疗失败后的转移性卵巢癌。1994年批准治疗乳腺癌。目前已经将该药列为多种肿瘤的一 线药物，用于治疗非小细胞肺癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、胃癌、前列腺癌、头颈部鳞癌。紫杉醇在水中的溶解度很小(< 0.03mg/ml)，为解决紫杉醇溶解的难题，必需使 用大量聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)来增加溶解度。该制剂由聚氧乙烯醚蓖麻油和乙 醇(1 1)混合的溶液组成，制剂规格是30mg/5ml。每人每次使用剂量300mg左右，其中聚 氧乙烯醚蓖麻油和乙醇各25ml。临床研究表明，25ml的聚氧乙烯醚蓖麻油能引起严重的过 敏反应，必需进行抗过敏预防措施(在使用前给予激素、苯海拉明和H2受体拮抗剂)，即便 如进行抗过敏预防措施，病人还会产生由聚氧乙烯醚蓖麻油引起的皮疹、头疼、血管扩张、 皮肤潮红、血压下降、胸闷、支气管痉挛、关节疼痛等过敏变态反应。为了避免聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，研究新的制剂技术是国内外研究的热
；ο注射用紫杉醇白蛋白纳米悬浮液(ABI-007)是不含聚氧乙烯醚蓖麻油的制剂， 2005年美国FDA批准上市。该制剂是将紫杉醇和人血白蛋白经高压均质处理，低温干燥制 成纳米微颗粒的紫杉醇冻干粉剂，在该制剂中紫杉醇为120-150nm的纳米粒，不是分子态 的紫杉醇，溶液为悬浮液，直接用于静脉滴注。滴注时间由原来的3小时缩短到半小时，在 用药前不需要给予预防过敏反应的措施。白蛋白结合的纳米微粒可通过血管内皮细胞间 隙，离开血液循环进入组织细胞，从而产生药效作用。推荐的剂量为260mg/m2，是紫杉醇注 射液用量175mg/m2的1. 5倍。在各250例晚期乳腺癌疗效研究中，较常规制剂临床缓解率 高(33%和19%)。该制剂无过敏反应，神经性毒性和骨髓抑制也较轻。但该制剂工艺复 杂，需要大量的白蛋白作原料，成本高，治疗费用昂贵。目前推荐作为三线药物治疗乳腺癌。紫杉醇脂质体注射液是另一个无聚氧乙烯醚蓖麻油的紫杉醇制剂。动物实验表 明，紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液比较，没有聚氧乙烯醚蓖麻油引起的过敏反应。但紫杉 醇脂质体仍然采用与紫杉醇注射液相同的抗过敏措施(在使用前给予激素、苯海拉明和H2 受体拮抗剂)，抗过敏药引起不良作用如激素引起的免疫功能改变，血糖增高等没有得到改 变。脂质体制剂需要复杂的生产工艺和较高的成本，使用前需要专门器具振荡处理。紫杉醇脂肪乳剂的专利已有报道。董英杰(专利申请号200610045752. 5《复方紫 杉醇及衍生物多烯他赛脂肪乳剂和制备方法》)，陈建明(专利号ZL200410068134. 3《一种 新的静脉注射用紫杉醇乳剂及其制备方法》)但均为一元制剂。一元制剂是指紫杉醇和脂 肪乳长时间混溶一起的制剂。用一元法研制的紫杉醇脂肪乳均存在紫杉醇的无法解决的稳定性问题。二元制剂法是将特制的紫杉醇溶液和脂肪乳分别包装，在使用前与脂肪乳混合， 经振摇后即可使用。二元制剂避免了紫杉醇和脂肪乳长期储存一起引起的二者均不稳定， 包括紫杉醇析出，脂肪乳破乳分层。二元药物制剂法要求技术条件高，核心技术是研制可行 的紫杉醇溶液，要求紫杉醇溶液加入到脂肪乳中(1)不能改变脂肪乳的乳粒大小，( 药物 在制剂中的化学和物理性稳定符合要求。( 作为输入使用的脂肪乳量符合临床要求(不 能过多的脂肪乳作为载体，超过常规使用剂量，病人无法接受)。目前，脂肪乳已经是一些药物的运载液体《药学进展2005-8-360》，由于脂肪乳制 剂的特殊运载药物特点，仅有几个药物成功的作成了脂肪乳制剂。对于每种药物的脂肪乳 剂，除了临床需要外，最核心的发明是本药物的药物溶液制剂技术，因为每种药物有其特定 的理化性质，需要相应的技术才能符合上述制剂的条件。专利CN200810100234. 8《一种紫杉烷类药物静脉给药制剂及其制备方法》公布了 一种二元法制备紫杉烷类药物静脉给药制剂的组成及制备方法，与本专利有着根本的不同 (见后文)。
发明内容
本发明提供一种紫杉醇脂肪乳静脉注射液，由紫杉醇溶液和脂肪乳组成。本发明 需要(1)解决紫杉醇溶液制剂本身化学和物理的稳定性问题符合制剂学要求。(2)紫杉醇 溶液加入到脂肪乳中后，紫杉醇和脂肪乳均符合制剂学和使用的标准，即紫杉醇在脂肪乳 中化学和物理的稳定性问题符合要求，加入紫杉醇后的脂肪乳微粒粒径无明显变化，符合 要求。(3)作为运载紫杉醇的脂肪乳的用量符合要求(如紫杉醇药物需要3小时输完，也应 选用3小时输入的脂肪乳量)。本发明的技术方法为本发明提供了可靠使用的基础。本研究采用高效液相色谱测 定化学稳定性，超滤法研究药物的析出，颗粒测定仪测定脂肪乳的稳定性。脂肪乳是由油脂(植物油，动物油)与乳化剂，等渗剂，加水经高压剪切破碎而成 为乳白色的水包油(0/W)细小微粒，其粒径如小肠吸收的乳糜微粒大小，可经静脉滴注入 到人体，被身体直接利用。脂肪乳无毒副作用，用于补充能量和必须的脂肪酸。目前市售的脂肪乳是有二种，即长链脂肪乳注射液和中/长链脂肪乳注射液。前 者的脂肪原料为大豆油，后者的脂肪原料为大豆油和中链甘油三酸酯(各50%)。也有特 定药用功能的脂肪乳，如薏苡仁油，鸦胆子油等脂肪乳。紫杉醇脂肪乳注射液是将紫杉醇溶解脂肪乳中，药物被包裹在水包油(0/W)细小 微粒中，脂肪乳本身作为营养剂是用于肿瘤恶液质病人。该发明采用市售的脂肪乳作为药 物载体，即补充了能量又避免过敏反应，且使用方便。本发明内容有(1)紫杉醇注射液和( 脂肪乳共同组成。(1)紫杉醇注射液组成----------------------------------------------------------[1]，紫杉醇含量 ％ (ff/V)0. 5-10 %0[2]，增溶剂含量％ (W/V)l_60%。[3]，能溶解紫杉醇的溶剂余量
权利要求
1.一种与脂肪乳配合使用的注射用紫杉醇溶液制剂，其特征在于，包括下述物质(1)紫杉醇含量％(w/v)0. 5-10% ；(2)增溶剂含量％(ff/V)l-60% ；(3)能溶解紫杉醇的溶剂余量。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇溶液剂，其特征在于，包括下述物质(1)紫杉醇含量％(W/V)l-8% ；(2)增溶剂含量％ (ff/V)3-35% ；(3)能溶解紫杉醇的溶剂余量。
3.根据权利要求1或2所述的紫杉醇溶液剂，其特征在于，包括下述物质(1)紫杉醇含量％(W/V)2-6% ；(2)增溶剂含量％ (W/V) 10-30% ；(3)能溶解紫杉醇的溶剂余量。
4.根据权利要求1所述的紫杉醇溶液剂，其特征在于，所述增溶剂为卵磷脂(大豆和蛋 黄)，含量优选为10-30% (W/V)。
5.根据权利要求1所述与脂肪乳配合使用的紫杉醇溶液剂，其特征在于，所述的能溶 解紫杉醇的溶剂为二甲基亚砜、苯甲酸苄脂、苯甲醇、二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇的任意一 种或多种的组合；单独使用优选二甲基亚砜、苯甲酸苄脂、次选二甲基乙酰胺、乙醇、异丙 醇、苯甲醇。
6.根据权利要5所述的紫杉醇溶液剂，多种的组合的(V/V)其特征在于，优选二甲基亚 砜乙醇组合(优选比例1 1)，次选苯甲酸苄脂异丙醇组合(优选比例1:1)。
7.根据权利要求1所述的紫杉醇溶液剂，其特征在于所述配合使用的脂肪乳，浓度为 10% -30%的长链脂肪乳，中链脂肪乳，中/长链脂肪乳。
8.根据权利要求7所述的脂肪乳，其特征在于所述脂肪乳油脂原料为可药用或作为 药品添加剂使用的动、植物油，中链甘油三酸酯类。
9.根据权利要求1所述与脂肪乳配合使用的紫杉醇溶液剂，其特征是紫杉醇药物溶 液加入脂肪乳中，紫杉醇在脂肪乳中的浓度0. 3-3mg/mL·
10.根据权利要求1所述与脂肪乳配合使用的紫杉醇溶液剂，其特征是紫杉醇药物溶 液加入脂肪乳中，紫杉醇在脂肪乳中的浓度0. 8-1. 6mg/ml。
全文摘要
本发明涉及药物制剂技术领域。公开了一种与脂肪乳配合使用的注射用紫杉醇溶液制剂。紫杉醇溶液包括(1)紫杉醇药物含量％(W/V)0.5-10％，(2)增溶剂含量％(W/V)1-60％，(3)能溶解紫杉醇的溶剂余量。应用时将紫杉醇溶液剂加入到脂肪乳中，混合均匀即可应用。本制剂不加入任何酸碱pH调节剂。该制剂本身加入到脂肪乳中后，紫杉醇的物理和化学性质稳定，可用临床使用的脂肪乳或按着脂肪乳生产工艺和配方生产的脂肪乳，浓度为10％-30％的长链脂肪乳、中链脂肪乳以及中/长链脂肪乳，并可用生理盐水和葡萄糖溶液稀释使用。本制剂使用方便，安全，无聚氧乙烯醚蓖麻油引起的过敏反应。
文档编号A61K47/24GK102078293SQ20091023848
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者冯志媛, 吴龙昊, 张严源, 张秀国, 李鹏飞, 肖瑞娟 申请人:北京京卫燕康药物研究所有限公司
技术领域：
本发明涉及药品领域，是一种与脂肪乳配合使用的注射用紫杉醇溶液制剂.
背景技术：
紫杉醇概况1967年Wani和Wall从短叶红豆杉(紫杉)的树皮中得到紫杉醇提 取物。由于紫杉醇不溶于水，没有合适的方法制成供临床使用的制剂，直到80年代初才开 始临床试验，1992年才被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为taxol，首先用于 化疗失败后的转移性卵巢癌。1994年批准治疗乳腺癌。目前已经将该药列为多种肿瘤的一 线药物，用于治疗非小细胞肺癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、胃癌、前列腺癌、头颈部鳞癌。紫杉醇在水中的溶解度很小(< 0.03mg/ml)，为解决紫杉醇溶解的难题，必需使 用大量聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)来增加溶解度。该制剂由聚氧乙烯醚蓖麻油和乙 醇(1 1)混合的溶液组成，制剂规格是30mg/5ml。每人每次使用剂量300mg左右，其中聚 氧乙烯醚蓖麻油和乙醇各25ml。临床研究表明，25ml的聚氧乙烯醚蓖麻油能引起严重的过 敏反应，必需进行抗过敏预防措施(在使用前给予激素、苯海拉明和H2受体拮抗剂)，即便 如进行抗过敏预防措施，病人还会产生由聚氧乙烯醚蓖麻油引起的皮疹、头疼、血管扩张、 皮肤潮红、血压下降、胸闷、支气管痉挛、关节疼痛等过敏变态反应。为了避免聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，研究新的制剂技术是国内外研究的热
；ο注射用紫杉醇白蛋白纳米悬浮液(ABI-007)是不含聚氧乙烯醚蓖麻油的制剂， 2005年美国FDA批准上市。该制剂是将紫杉醇和人血白蛋白经高压均质处理，低温干燥制 成纳米微颗粒的紫杉醇冻干粉剂，在该制剂中紫杉醇为120-150nm的纳米粒，不是分子态 的紫杉醇，溶液为悬浮液，直接用于静脉滴注。滴注时间由原来的3小时缩短到半小时，在 用药前不需要给予预防过敏反应的措施。白蛋白结合的纳米微粒可通过血管内皮细胞间 隙，离开血液循环进入组织细胞，从而产生药效作用。推荐的剂量为260mg/m2，是紫杉醇注 射液用量175mg/m2的1. 5倍。在各250例晚期乳腺癌疗效研究中，较常规制剂临床缓解率 高(33%和19%)。该制剂无过敏反应，神经性毒性和骨髓抑制也较轻。但该制剂工艺复 杂，需要大量的白蛋白作原料，成本高，治疗费用昂贵。目前推荐作为三线药物治疗乳腺癌。紫杉醇脂质体注射液是另一个无聚氧乙烯醚蓖麻油的紫杉醇制剂。动物实验表 明，紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液比较，没有聚氧乙烯醚蓖麻油引起的过敏反应。但紫杉 醇脂质体仍然采用与紫杉醇注射液相同的抗过敏措施(在使用前给予激素、苯海拉明和H2 受体拮抗剂)，抗过敏药引起不良作用如激素引起的免疫功能改变，血糖增高等没有得到改 变。脂质体制剂需要复杂的生产工艺和较高的成本，使用前需要专门器具振荡处理。紫杉醇脂肪乳剂的专利已有报道。董英杰(专利申请号200610045752. 5《复方紫 杉醇及衍生物多烯他赛脂肪乳剂和制备方法》)，陈建明(专利号ZL200410068134. 3《一种 新的静脉注射用紫杉醇乳剂及其制备方法》)但均为一元制剂。一元制剂是指紫杉醇和脂 肪乳长时间混溶一起的制剂。用一元法研制的紫杉醇脂肪乳均存在紫杉醇的无法解决的稳定性问题。二元制剂法是将特制的紫杉醇溶液和脂肪乳分别包装，在使用前与脂肪乳混合， 经振摇后即可使用。二元制剂避免了紫杉醇和脂肪乳长期储存一起引起的二者均不稳定， 包括紫杉醇析出，脂肪乳破乳分层。二元药物制剂法要求技术条件高，核心技术是研制可行 的紫杉醇溶液，要求紫杉醇溶液加入到脂肪乳中(1)不能改变脂肪乳的乳粒大小，( 药物 在制剂中的化学和物理性稳定符合要求。( 作为输入使用的脂肪乳量符合临床要求(不 能过多的脂肪乳作为载体，超过常规使用剂量，病人无法接受)。目前，脂肪乳已经是一些药物的运载液体《药学进展2005-8-360》，由于脂肪乳制 剂的特殊运载药物特点，仅有几个药物成功的作成了脂肪乳制剂。对于每种药物的脂肪乳 剂，除了临床需要外，最核心的发明是本药物的药物溶液制剂技术，因为每种药物有其特定 的理化性质，需要相应的技术才能符合上述制剂的条件。专利CN200810100234. 8《一种紫杉烷类药物静脉给药制剂及其制备方法》公布了 一种二元法制备紫杉烷类药物静脉给药制剂的组成及制备方法，与本专利有着根本的不同 (见后文)。
发明内容
本发明提供一种紫杉醇脂肪乳静脉注射液，由紫杉醇溶液和脂肪乳组成。本发明 需要(1)解决紫杉醇溶液制剂本身化学和物理的稳定性问题符合制剂学要求。(2)紫杉醇 溶液加入到脂肪乳中后，紫杉醇和脂肪乳均符合制剂学和使用的标准，即紫杉醇在脂肪乳 中化学和物理的稳定性问题符合要求，加入紫杉醇后的脂肪乳微粒粒径无明显变化，符合 要求。(3)作为运载紫杉醇的脂肪乳的用量符合要求(如紫杉醇药物需要3小时输完，也应 选用3小时输入的脂肪乳量)。本发明的技术方法为本发明提供了可靠使用的基础。本研究采用高效液相色谱测 定化学稳定性，超滤法研究药物的析出，颗粒测定仪测定脂肪乳的稳定性。脂肪乳是由油脂(植物油，动物油)与乳化剂，等渗剂，加水经高压剪切破碎而成 为乳白色的水包油(0/W)细小微粒，其粒径如小肠吸收的乳糜微粒大小，可经静脉滴注入 到人体，被身体直接利用。脂肪乳无毒副作用，用于补充能量和必须的脂肪酸。目前市售的脂肪乳是有二种，即长链脂肪乳注射液和中/长链脂肪乳注射液。前 者的脂肪原料为大豆油，后者的脂肪原料为大豆油和中链甘油三酸酯(各50%)。也有特 定药用功能的脂肪乳，如薏苡仁油，鸦胆子油等脂肪乳。紫杉醇脂肪乳注射液是将紫杉醇溶解脂肪乳中，药物被包裹在水包油(0/W)细小 微粒中，脂肪乳本身作为营养剂是用于肿瘤恶液质病人。该发明采用市售的脂肪乳作为药 物载体，即补充了能量又避免过敏反应，且使用方便。本发明内容有(1)紫杉醇注射液和( 脂肪乳共同组成。(1)紫杉醇注射液组成----------------------------------------------------------[1]，紫杉醇含量 ％ (ff/V)0. 5-10 %0[2]，增溶剂含量％ (W/V)l_60%。[3]，能溶解紫杉醇的溶剂余量
权利要求
1.一种与脂肪乳配合使用的注射用紫杉醇溶液制剂，其特征在于，包括下述物质(1)紫杉醇含量％(w/v)0. 5-10% ；(2)增溶剂含量％(ff/V)l-60% ；(3)能溶解紫杉醇的溶剂余量。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇溶液剂，其特征在于，包括下述物质(1)紫杉醇含量％(W/V)l-8% ；(2)增溶剂含量％ (ff/V)3-35% ；(3)能溶解紫杉醇的溶剂余量。
3.根据权利要求1或2所述的紫杉醇溶液剂，其特征在于，包括下述物质(1)紫杉醇含量％(W/V)2-6% ；(2)增溶剂含量％ (W/V) 10-30% ；(3)能溶解紫杉醇的溶剂余量。
4.根据权利要求1所述的紫杉醇溶液剂，其特征在于，所述增溶剂为卵磷脂(大豆和蛋 黄)，含量优选为10-30% (W/V)。
5.根据权利要求1所述与脂肪乳配合使用的紫杉醇溶液剂，其特征在于，所述的能溶 解紫杉醇的溶剂为二甲基亚砜、苯甲酸苄脂、苯甲醇、二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇的任意一 种或多种的组合；单独使用优选二甲基亚砜、苯甲酸苄脂、次选二甲基乙酰胺、乙醇、异丙 醇、苯甲醇。
6.根据权利要5所述的紫杉醇溶液剂，多种的组合的(V/V)其特征在于，优选二甲基亚 砜乙醇组合(优选比例1 1)，次选苯甲酸苄脂异丙醇组合(优选比例1:1)。
7.根据权利要求1所述的紫杉醇溶液剂，其特征在于所述配合使用的脂肪乳，浓度为 10% -30%的长链脂肪乳，中链脂肪乳，中/长链脂肪乳。
8.根据权利要求7所述的脂肪乳，其特征在于所述脂肪乳油脂原料为可药用或作为 药品添加剂使用的动、植物油，中链甘油三酸酯类。
9.根据权利要求1所述与脂肪乳配合使用的紫杉醇溶液剂，其特征是紫杉醇药物溶 液加入脂肪乳中，紫杉醇在脂肪乳中的浓度0. 3-3mg/mL·
10.根据权利要求1所述与脂肪乳配合使用的紫杉醇溶液剂，其特征是紫杉醇药物溶 液加入脂肪乳中，紫杉醇在脂肪乳中的浓度0. 8-1. 6mg/ml。
全文摘要
本发明涉及药物制剂技术领域。公开了一种与脂肪乳配合使用的注射用紫杉醇溶液制剂。紫杉醇溶液包括(1)紫杉醇药物含量％(W/V)0.5-10％，(2)增溶剂含量％(W/V)1-60％，(3)能溶解紫杉醇的溶剂余量。应用时将紫杉醇溶液剂加入到脂肪乳中，混合均匀即可应用。本制剂不加入任何酸碱pH调节剂。该制剂本身加入到脂肪乳中后，紫杉醇的物理和化学性质稳定，可用临床使用的脂肪乳或按着脂肪乳生产工艺和配方生产的脂肪乳，浓度为10％-30％的长链脂肪乳、中链脂肪乳以及中/长链脂肪乳，并可用生理盐水和葡萄糖溶液稀释使用。本制剂使用方便，安全，无聚氧乙烯醚蓖麻油引起的过敏反应。
文档编号A61K47/24GK102078293SQ20091023848
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者冯志媛, 吴龙昊, 张严源, 张秀国, 李鹏飞, 肖瑞娟 申请人:北京京卫燕康药物研究所有限公司
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