一种多西他赛注射剂的生产工艺的制作方法
专利名称：一种多西他赛注射剂的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种多西他赛制剂的生产工艺，属医药制剂技术领域中的注射剂的工 艺制备技术。
背景技术：
多西他赛为一种抗肿瘤药物，主要治疗乳腺癌等肿瘤疾病。市场上的制剂品种主 要是静脉滴注的注射产品，其代表产品为原研公司安万特的“泰索帝”。该产品有两种规格， 20mg和80mg，分别为20mg和80mg的多西他赛原料药溶解在0. 5ml和2. Oml的吐温80溶 液中，另外，该吐温80溶液中还含有小于2 %的无水乙醇及微量的一些其他物质，如pH调节 剂等。正因为该制剂主要以吐温80为主，所以也同时具有吐温80的粘性高的特点，一般可 达350 550mm2/s。然而在制剂过程中，如此高的粘度在生产过程中存在一系列的难题，主 要体现在溶解、除菌及除热原上。
发明内容
本发明针对生产过程中存在的以上难题，对生产过程中的溶解和过滤过程进行优 化。主要的技术方案为，将多西他赛原料药和吐温80溶剂通过勻浆等方式混合成均勻的混 悬液，混悬液中的粒径控制以能通过80目筛为宜，然后再用超声法将混悬液溶解成透明的 均勻溶液。用柠檬酸的乙醇溶液将吐温80溶液的pH调制标准规定的4.3 5.5之间。再 加入0.01% 0.1% (质量数)的活性炭去除热原，通过多级微孔过滤以去除活性炭，再用 0. 22微米的微孔滤膜过滤除菌，然后在无菌条件下灌装。混悬液中的粒径应控制在一个合适的范围内，以80目到200目为宜，粒径过小，则 制成混悬液时能耗过大，用时过长，也会造成有关物质升高。本发明所述的方法能有效地保证多西他赛的含量并有效减少有关物质的产生，且 条件温和，工艺简单。
具体实施例方式实施方案1(1)取多西他赛原料40. Og,吐温80溶剂540g加入到勻浆机内，开启勻浆机，勻浆 至全部通过80目筛为至。用540g吐温80溶剂分几次洗涤勻浆机。(2)合并洗涤液及勻浆液，将其倒入超声波可穿透的容器中，如玻璃烧杯中，超声 直至呈透明均一状的溶液形态。(3)加入1. 2g的活性炭，40°C下搅拌30分钟去除热原。(4)在0. 3Mpa的压力下，药液依次通过1. 0微米、0. 45微米、0. 22微米的微孔过滤
直ο(5)0. 22微米微孔滤膜过滤除菌，无菌条件下灌装。使用本方法制得的制剂外观为淡黄色澄明粘稠液体，pH在4. 3-5. 5之间，符合国家食品药品监督管理局试行标准YBH10802005的要求。实施方案2(1)取多西他赛原料40. Og,吐温80溶剂280g加入到勻浆机内，开启勻浆机，勻浆 至全部通过200目筛为至。用800g吐温80溶剂分几次洗涤勻浆机。(2)合并洗涤液及勻浆液，将其倒入超声波可穿透的容器中，如玻璃烧杯中，超声 直至呈透明均一状的溶液形态。(3)加入0. 12g的活性炭，40°C下搅拌60分钟去除热原。(4)在0. IMpa的压力下，药液依次通过1.0微米、0.22微米、0.22微米的微孔过滤
直ο(5)0. 22微米微孔滤膜过滤除菌，无菌条件下灌装。使用本方法制得的制剂外观为淡黄色澄明粘稠液体，pH在4. 3-5. 5之间，符合国 家食品药品监督管理局试行标准YBH10802005的要求。实施方案3(1)取多西他赛原料40. Og,吐温80溶剂800g加入到勻浆机内，开启勻浆机，勻浆 至全部通过200目筛为至。用280g吐温80溶剂分几次洗涤勻浆机。其余步骤及实施效果同实施方案2.实施例中的勻浆和过滤装置也可以是其它达到相同目的的设备及装置。当然，也 可以不在本发明要求的相关参数下实施本发明，但会造成收率减少和有关物质增加。
权利要求
1.一科多西他赛注射剂的生产工艺，其特征在于包括(1)取多西他赛原料和吐温80溶剂，按重量比1 7 20的比例，加入到可使二者形 成均勻混悬液的设备中，制成的混悬液中的粒径为80 200目，按多西他赛注射液的处方 量加入其余的吐温80洗涤制造混悬液的设备；(2)合并洗涤液及混悬液，直接超声或放入超声波可穿透的容器中超声，超声溶解至呈 透明均一的溶液；(3)加入0.01% 0.1%(质量数)的活性炭，40°C以下搅拌一定时间以去除热原；(4)在0.1 0. 3MPa的压力下，药液依次通过多级过滤装置以去除活性炭；(5)0.22微米微孔滤膜过滤除菌，无菌条件下灌装。
2.如权利要求1所述的多西他赛注射剂的生产工艺，其特征在于，所述的多级过滤装 置为1. 0微米，0. 45微米，0. 22微米微孔滤器依次串联或组合串联的过滤装置。
全文摘要
本发明涉及多西他赛注射剂的一种生产工艺，特别是涉及一种市场上常见的，以吐温80为主要溶剂的粘稠性注射剂的制备工艺。工艺的主要过程为将多西他赛原料药通过匀浆、超声溶解于吐温80中，用柠檬酸的乙醇溶液将吐温80溶液的pH调至4.3～5.5之间，再加入一定量的活性炭去除热原，通过多级微孔过滤以除去活性炭，再经微孔过滤除菌后在无菌操作条件下灌装。使用本方法制得的制剂符合国家食品药品监督管理局试行标准YBH10802005的要求。
文档编号A61K31/337GK102078295SQ20091023853
公开日2011年6月1日 申请日期2009年12月1日 优先权日2009年12月1日
发明者徐宝玲, 柳广尊, 毛旭, 耿秀欣, 马德君 申请人:北京东方协和医药生物技术有限公司
技术领域：
本发明涉及一种多西他赛制剂的生产工艺，属医药制剂技术领域中的注射剂的工 艺制备技术。
背景技术：
多西他赛为一种抗肿瘤药物，主要治疗乳腺癌等肿瘤疾病。市场上的制剂品种主 要是静脉滴注的注射产品，其代表产品为原研公司安万特的“泰索帝”。该产品有两种规格， 20mg和80mg，分别为20mg和80mg的多西他赛原料药溶解在0. 5ml和2. Oml的吐温80溶 液中，另外，该吐温80溶液中还含有小于2 %的无水乙醇及微量的一些其他物质，如pH调节 剂等。正因为该制剂主要以吐温80为主，所以也同时具有吐温80的粘性高的特点，一般可 达350 550mm2/s。然而在制剂过程中，如此高的粘度在生产过程中存在一系列的难题，主 要体现在溶解、除菌及除热原上。
发明内容
本发明针对生产过程中存在的以上难题，对生产过程中的溶解和过滤过程进行优 化。主要的技术方案为，将多西他赛原料药和吐温80溶剂通过勻浆等方式混合成均勻的混 悬液，混悬液中的粒径控制以能通过80目筛为宜，然后再用超声法将混悬液溶解成透明的 均勻溶液。用柠檬酸的乙醇溶液将吐温80溶液的pH调制标准规定的4.3 5.5之间。再 加入0.01% 0.1% (质量数)的活性炭去除热原，通过多级微孔过滤以去除活性炭，再用 0. 22微米的微孔滤膜过滤除菌，然后在无菌条件下灌装。混悬液中的粒径应控制在一个合适的范围内，以80目到200目为宜，粒径过小，则 制成混悬液时能耗过大，用时过长，也会造成有关物质升高。本发明所述的方法能有效地保证多西他赛的含量并有效减少有关物质的产生，且 条件温和，工艺简单。
具体实施例方式实施方案1(1)取多西他赛原料40. Og,吐温80溶剂540g加入到勻浆机内，开启勻浆机，勻浆 至全部通过80目筛为至。用540g吐温80溶剂分几次洗涤勻浆机。(2)合并洗涤液及勻浆液，将其倒入超声波可穿透的容器中，如玻璃烧杯中，超声 直至呈透明均一状的溶液形态。(3)加入1. 2g的活性炭，40°C下搅拌30分钟去除热原。(4)在0. 3Mpa的压力下，药液依次通过1. 0微米、0. 45微米、0. 22微米的微孔过滤
直ο(5)0. 22微米微孔滤膜过滤除菌，无菌条件下灌装。使用本方法制得的制剂外观为淡黄色澄明粘稠液体，pH在4. 3-5. 5之间，符合国家食品药品监督管理局试行标准YBH10802005的要求。实施方案2(1)取多西他赛原料40. Og,吐温80溶剂280g加入到勻浆机内，开启勻浆机，勻浆 至全部通过200目筛为至。用800g吐温80溶剂分几次洗涤勻浆机。(2)合并洗涤液及勻浆液，将其倒入超声波可穿透的容器中，如玻璃烧杯中，超声 直至呈透明均一状的溶液形态。(3)加入0. 12g的活性炭，40°C下搅拌60分钟去除热原。(4)在0. IMpa的压力下，药液依次通过1.0微米、0.22微米、0.22微米的微孔过滤
直ο(5)0. 22微米微孔滤膜过滤除菌，无菌条件下灌装。使用本方法制得的制剂外观为淡黄色澄明粘稠液体，pH在4. 3-5. 5之间，符合国 家食品药品监督管理局试行标准YBH10802005的要求。实施方案3(1)取多西他赛原料40. Og,吐温80溶剂800g加入到勻浆机内，开启勻浆机，勻浆 至全部通过200目筛为至。用280g吐温80溶剂分几次洗涤勻浆机。其余步骤及实施效果同实施方案2.实施例中的勻浆和过滤装置也可以是其它达到相同目的的设备及装置。当然，也 可以不在本发明要求的相关参数下实施本发明，但会造成收率减少和有关物质增加。
权利要求
1.一科多西他赛注射剂的生产工艺，其特征在于包括(1)取多西他赛原料和吐温80溶剂，按重量比1 7 20的比例，加入到可使二者形 成均勻混悬液的设备中，制成的混悬液中的粒径为80 200目，按多西他赛注射液的处方 量加入其余的吐温80洗涤制造混悬液的设备；(2)合并洗涤液及混悬液，直接超声或放入超声波可穿透的容器中超声，超声溶解至呈 透明均一的溶液；(3)加入0.01% 0.1%(质量数)的活性炭，40°C以下搅拌一定时间以去除热原；(4)在0.1 0. 3MPa的压力下，药液依次通过多级过滤装置以去除活性炭；(5)0.22微米微孔滤膜过滤除菌，无菌条件下灌装。
2.如权利要求1所述的多西他赛注射剂的生产工艺，其特征在于，所述的多级过滤装 置为1. 0微米，0. 45微米，0. 22微米微孔滤器依次串联或组合串联的过滤装置。
全文摘要
本发明涉及多西他赛注射剂的一种生产工艺，特别是涉及一种市场上常见的，以吐温80为主要溶剂的粘稠性注射剂的制备工艺。工艺的主要过程为将多西他赛原料药通过匀浆、超声溶解于吐温80中，用柠檬酸的乙醇溶液将吐温80溶液的pH调至4.3～5.5之间，再加入一定量的活性炭去除热原，通过多级微孔过滤以除去活性炭，再经微孔过滤除菌后在无菌操作条件下灌装。使用本方法制得的制剂符合国家食品药品监督管理局试行标准YBH10802005的要求。
文档编号A61K31/337GK102078295SQ20091023853
公开日2011年6月1日 申请日期2009年12月1日 优先权日2009年12月1日
发明者徐宝玲, 柳广尊, 毛旭, 耿秀欣, 马德君 申请人:北京东方协和医药生物技术有限公司
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