含限定多糖组分的组合物的制作方法
专利名称：含限定多糖组分的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗肠胃疾病的组合物。具体地讲，本发明涉及包含限定多糖组分的组合物，该组分被特别配制使得易于与含水液体混合，并且使消费者容易口服。该组合物可用于多种治疗，这些治疗包括，例如，使肠功能正常、诱导轻泻、降低血清胆固醇含量，以及治疗其它肠胃疾病。此外，这些组合物被配制成保持味道和质地以易于食用。
背景技术：
含车前籽壳的产品广泛用于使肠功能正常和诱导轻泻。也已表明，车前籽壳可有效降低人的血清胆固醇含量和控制糖尿病患者的血糖含量。这些有益效果典型通过摄食车前籽壳获得，该车前籽壳得自车前草属类植物的种皮。为了达到轻泻效果，车前籽壳用于人的典型剂量为约2.5克至约20克，每天服用约1至约3次。为了服用如此大量的车前籽壳，通常将壳研磨或磨碎，随后分散到水或含水饮料中由使用者食用(例如，Procter & Gamble Company出售的METAMUCIL)。为了减小车前籽壳的微生物污染，除了研磨之外，典型地在进行任何进一步的处理之前还需要对车前籽壳进行消毒。此消毒步骤可能费用较高并且操作困难。然而，目前所用的车前籽壳的制备具有某些缺点。车前籽壳包含天然粘液，与水接触后会形成凝胶状物质。结果，由于颗粒可能趋于附聚，表面积增大的磨碎车前籽壳在水中显示具有非常弱的分散性和混合性。在附聚的聚集体表面上发生水合作用，形成凝胶包覆的团块，团块内部基本上还是干的。这些团块非常难以分散。已使用多种方法以提高磨碎车前籽壳在含水介质中的分散性。例如，美国专利5,425,945公开了包含附聚车前籽壳的饮料混合组合物，其中可食用酸遍及附聚涂层均匀分散，以获得改善的混合性和分散性。
然而，一旦分散到水溶液中，附聚的车前籽壳会迅速水合并且伴随着饮料溶液粘度的增加而形成凝胶。此外，已使用多种方法以降低这种胶凝速度并提供美学上令人愉悦的产品。美国专利5,356,618提出，将柠檬酸苹果酸钙加入到包含磨碎车前籽壳的组合物中可导致与水溶液混合时壳的胶凝速度减慢。然而，尽管有这些改善，消费者典型地在较短的时间内(小于约两分钟)喝完液体，以避免不得不饮用外观不愉快、高粘度的液体。
消毒、磨碎的车前籽壳已被掺入烘烤产品，如甜饼、饼干和类似食品里，以制备固体剂型。然而，在这些制剂中车前籽壳的迅速胶凝化可能同样明显。在食用时，含这种车前籽壳的烘烤产品在口中有开始胶凝的趋势，导致口感不佳和不美观。通常有必要在食用这种烘烤产品时饮用大量的水或含水液体以便于吞咽。另外，为了递送有效量的车前籽壳，这种固体车前籽壳制剂的尺寸必须大或者可供选择地必须食用多个制剂。因此，仍然需要一种方便的、容易服用的并且具有改善美观和口感的含车前子组合物。
其它类型的含车前子的产品包括具有可接受溶解性质的可吞咽药片，从而避免口感不好的问题。美国专利4,999,200提出了包含车前子、粘合剂、润湿剂和崩解剂的可吞咽药片。不幸的是，可吞咽的车前籽药片虽然方便，但一般具有较差的溶解性质。和粉末饮料混合物一样，一旦放入含水环境中就会在药丸的表面上发生水合，形成凝胶包覆层，而药丸内部基本上还是干的。对于可吞咽的药丸而言，这可导致在胃肠道中溶解不完全。
将车前籽壳分馏得到多种多糖馏分的方法是已知的。车前籽壳的某些馏分递送与车前籽壳一样的治疗有益效果。例如，美国专利6,287,609提出从车前籽壳获得三种不同馏分的多次提取方法，这些馏分包括碱溶解/酸性凝胶化馏分、碱不溶解馏分和酸溶解馏分。碱溶解/酸性凝胶化馏分与未分馏的车前籽壳相比具有较慢的胶凝速度。然而，消费者合意的产品中这些馏分的适当制剂仍然具有挑战性。
经过对消费者合意的含车前籽壳某些馏分的产品的重要工作之后，本发明者发现包含某些限定组分可用于此目的，尤其是在想要食用之前稀释于含水液体的组合物中。具体地讲，令人惊讶地发现，包含限定比率的木糖和阿拉伯糖的组合物与粘合剂或可食用酸结合，当分散在含水液体中时提供良好的口感，在此含水液体中形成良好的分散体，并且与车前籽壳相比在此含水液体中随着时间的过去产生的沉淀减少。在本发明的一个实施方案中，本发明者发现了包含木糖和阿拉伯糖以及至少一种粘合剂或可食用酸的附聚物。另外，其它实施方案对于前述性质还提供了甚至更多的增强。本发明的这些和其它实施方案和有益效果将在下文详细说明。
发明概述本发明涉及包含车前籽的提取部分与一种或多种粘合剂、悬浮剂或可食用酸结合的组合物。具体地讲，本发明涉及的组合物包含(a)包含木糖和阿拉伯糖的多糖组分，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3∶1；和(b)选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物的分散组分。
在一个优选的实施方案中，组合物还包含含水液体，例如，水或果汁(例如，水果汁或蔬菜汁)。同样，本发明还涉及制备产品的方法，该方法包括将本发明组合物与含水液体混合。
本发明的组合物可用于多种治疗有益效果，包括为肠胃疾病提供治疗或提供其它肠胃有益效果。本文描述了提供以下有益效果的方法，这些有益效果选自使肠功能正常、诱导轻泻、提供饮食纤维、降低血清胆固醇含量以及它们的组合，其中这些方法包括(a)将前述组合物与含水液体混合以形成产品；和(b)口服该产品。
本发明的组合物也提供美学上令人愉悦的产品，该产品显示具有减弱的砂砾感和改善的味感。
发明详述贯穿此公开内容列举了包括例如出版物和专利的多种文献。所有这些文献均引入本文以供参考。
除非另外指明，所有百分比和比率均按重量计算。除非另外指明，所有百分比和比率均基于总组合物计算。
本文引用的是本发明所用的包括多种成分的组分的商品名。本文的发明者不旨在限于某一商品名的物质。与以商品名提及的那些物质等价的物质(例如，以不同的名称或参考号从不同来源得到的那些物质)可以被取代和用于本文的描述。
在本发明的描述中公开了多种实施方案和/或单独特征。对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，这些实施方案和特征的所有组合都是可能的，并可导致本发明的优选实施。
本文的组合物可包括、基本上由或由本文所述任何要素组成。
虽然举例说明和描述了本发明的多种实施方案和个别特征，但在不背离本发明的精神和范围的情况下，可对其进行多种其它变化和修改。还显而易见的是，前述公开内容中提出的实施方案和特征的所有组合都是可能的，并可导致本发明的优选实施。
本发明的组合物本发明涉及包含与一种或多种粘合剂或可食用酸结合的部分车前籽壳的组合物。具体地讲，本发明涉及的组合物包含(a)包含木糖和阿拉伯糖的多糖组分，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3∶1；和(b)选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物的分散组分。
在一个优选的实施方案中，组合物还包含含水液体，例如水或果汁(例如，水果汁或蔬菜汁)。
组合物的多种组分，包括优选的实施方案和任选组分，如本文下面所描述多糖组分本发明的组合物包含多糖组分，该多糖组分包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3∶1。在可供选择的实施方案中，本发明的组合物包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3.3∶1或至少约3.6∶1。在其它实施方案中，本发明的组合物包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为约3∶1至约4.5∶1，或约3∶1至约4∶1。
多糖组分任选地包含按所述多糖组分的重量计约55％至约70％的木糖。多糖组分也可任选地包含按所述多糖组分的重量计约15％至约20％的阿拉伯糖。
多糖组分也可任选地包含选自半乳糖、葡萄糖、糖醛酸以及它们的混合物的组分。相对于木糖和阿拉伯糖，这些组分可以低含量存在。
例如，多糖组分可以任选地包含按所述多糖组分的重量计少于约2％，或约1％至约2％的半乳糖。
作为另一个实施例，多糖组分可以任选地包含按所述多糖组分的重量计少于约2％，或约0.01％至约1％的葡萄糖。
作为另一个实施例，多糖组分可以任选地包含按所述多糖组分的重量计少于约20％，或约1％至约10％，或约0.1％至约5％的糖醛酸。
在本文的另一个实施方案中，多糖组分包含木糖和半乳糖，其中木糖与半乳糖的比率按重量计大于约25∶1，或大于约30∶1，或大于约35∶1。
在本文另一个实施方案中，多糖组分包含木糖和糖醛酸，其中木糖与糖醛酸的比率按重量计大于约5∶1，或大于约10∶1，或大于约15∶1。
多糖组分可以任选地进一步包含选自鼠李糖、甘露糖以及它们的混合物的组分。
其它优选的实施方案包括那些多糖组分，该多糖组分包含一种或两种，或部分的描述于美国专利6,287,609的馏分B或C。
本发明可以任选地包含按所述组合物的重量计约10％至约90％的多糖组分，或约20％至约40％的多糖组分，或约20％至约50％的多糖组分，或约20％至约60％的多糖组分，或约20％至约70％的多糖组分，或约20％至约80％的多糖组分，或约30％至约70％的多糖组分。
分散组分除了多糖组分之外，本发明的组合物还包含选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物的分散组分。经过对更多消费者合意产品的重要工作之后，本发明者发现包含某些限定组分可用于此目的，尤其是在想要食用之前稀释于含水液体的组合物中。具体地讲，本发明者发现包含如本文所限定的分散组分，可对分散或溶解、口感或抵抗与含水液体混合产生的沉淀以及味感提供良好的性质。这些性质的发现已经形成与以前含车前籽壳的组合物相比更令消费者合意的产品。
如上所述，分散组分选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物。对于普通技术人员这些组分的每一种都将是熟知的，无论如何，下文提供了实施例。
粘合剂为本领域所已知。可用于本文目的粘合剂的实施例被发现为多元醇、淀粉、树胶或它们的混合物。多元醇和淀粉尤其优选用于本文。
多元醇包括糖醇，例如二糖和络合碳水化合物。某些络合碳水化合物通常被称为淀粉。二糖为符合通式CnH2n-2On-1的分子，其中二糖含有通过糖苷键连接的2个单糖单元。在该式中，n为等于或大于3的整数。本文可用二糖的实施例包括蔗糖、麦芽糖、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽酮糖和乳糖。
络合碳水化合物包括低聚糖和多糖。本文所用术语“低聚糖”是指含有3个至9个单糖单元的分子，其中这些单元通过糖苷键共价相连。本文所用术语“多糖”是指含有多于9个单糖单元的大分子，其中这些单元通过糖苷键共价相连。多糖可为直链或支链。优选地，多糖含有9个至约20个单糖单元。多糖可以包括淀粉，本文限定为包括淀粉和改性淀粉。淀粉通常为存在于某些植物类的碳水化合物聚合物，例如，谷类和块茎，比如玉米、小麦、稻米、木薯、马铃薯、豌豆，等等。淀粉包含连接的α-D-葡萄糖单元。淀粉可以主要具有直链结构(例如，直链淀粉)或支链结构(例如，支链淀粉)。可以使用本领域的技术人员熟知的方法通过交联对淀粉改性，以防止淀粉颗粒过分膨胀。
优选的络合碳水化合物的实施例包括棉子糖、水苏糖、麦芽三糖、麦芽四糖、糖原、直链淀粉、支链淀粉、聚右旋糖和麦芽糖糊精。最优选的络合碳水化合物并且实际上最优选的粘合剂是麦芽糖糊精。淀粉的其它实施例包括马铃薯淀粉、玉米淀粉，等等。市售淀粉的其它实施例包括ULTRA SPERSE M、ULTRA SPERSE 2000、N-LITE LP和TEXTRA PLUS，均购自National Starch and Chemical Company，Bridgewater，NJ。
本发明的组合物可以任选地包含按所述组合物的重量计约1％至约50％的粘合剂。在另一个实施方案中，该组合物包含按所述组合物的重量计约10％至约40％，可供选择地约20％至约30％的粘合剂。
悬浮剂也为本领域所熟知。树胶，包括其它水胶体，也可以被用作悬浮剂。本文所用术语“水胶体树胶”或简单的“树胶”是指植物或微生物的多糖或它们的衍生物，它们可分散于冷水或热水中，以产生粘稠的混合物或溶液。树胶的实施例包括刺云豆胶、结冷胶、瓜耳胶、黄原胶、阿拉伯树胶、茄替胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、羧甲基纤维素、藻酸酯，等等。特别优选的树胶包括刺云豆胶和瓜耳胶。
本发明的组合物可任选地包含按所述组合物的重量计约0.001％至约20％的悬浮剂。在另一个实施方案中，组合物包含按所述组合物的重量计约0.1％至约10％，可供选择地约0.5％至约5％的悬浮剂，可供选择地约1％至约3％的悬浮剂。
除了粘合剂或悬浮剂之外，或可供选择地为可食用酸。本文发现，当本文多糖组分与含水液体混合时，包含可食用酸有助于减慢该组分的胶凝速度。可食用酸一般为本领域所已知，包括用于哺乳动物安全口服的酸。可食用酸的实施例包括乳酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、己二酸、磷酸、葡萄糖酸、酒石酸、抗坏血酸、乙酸、磷酸、琥珀酸以及它们的混合物。在一个实施方案中，可食用酸的来源选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸以及它们的混合物。在另一个实施方案中，可食用酸的来源为柠檬酸。
本发明的组合物典型地包含较低含量的可食用酸。例如，组合物可包含按所述组合物的重量计少于约10％的可食用酸。在另一个实施方案中，组合物包含按所述组合物的重量计0％至约8％，或约0.001％至约5％，或约0.01％至约3％的可食用酸。
任选附聚物本发明者在本文进一步发现，包含至少部分多糖组分和分散组分的附聚物可以被合并形成一种附聚物，对于分散或溶解、口感或抵抗沉淀提供甚至更多的有益效果。作为此发现的部分，包含这些附聚物的组合物是本发明优选的实施方案。
具体地讲，据发现，最优选的和最佳的附聚物具有的粒径为约100微米至约500微米。同样，本文组合物中优选包含的附聚物具有的平均粒径分布为约100微米至约400微米，或约125微米至约350微米，或约150微米至约320微米。如本文所用，并且通常将被本领域所理解，关于附聚物的术语“平均粒径分布”是指存在于组合物的附聚物颗粒的平均值，该值基于组合物中单个附聚物颗粒的粒径。可以使用HORIBALA-910激光散射粒径分布分析仪(Horiba，CA)或基本上提供类似结果的其它仪器，来测量附聚物的平均粒径分布。
多糖组分和分散组分的多种含量已经描述过，并且也可以在组合物包含附聚物时参考。在依照本文发现的另一个优选的实施方案中，附聚物包含多糖组分或分散组分多种进一步限定的含量。
在一个实施方案中，附聚物包含按所述附聚物的重量计约10％至约90％的木糖和阿拉伯糖，或约20％至约80％的木糖和阿拉伯糖，或约30％至约70％的木糖和阿拉伯糖。在另一个实施方案中，附聚物包含约10％至约90％的粘合剂，或约10％至约60％的粘合剂，或约20％至约50％的粘合剂，或约30％至约40％的粘合剂，其中所述百分比均按所述附聚物的重量计。在另一个实施方案中，附聚物包含约10％至约90％的悬浮剂，或约10％至约60％的悬浮剂，或约20％至约50％的悬浮剂，或约30％至约40％的悬浮剂，其中所述百分比均按所述附聚物的重量计。在另一个实施方案中，附聚物包含0％至约10％的可食用酸，或约0.001％至约8％的可食用酸，或约1％至约6％的可食用酸，或约4％至约6％的可食用酸，其中所述百分比均按所述附聚物的重量计。如本文所用，附聚物所参考成分的多种含量是基于组合物中存在的全部附聚物，而不是基于组合物中存在的每种个别的附聚物。例如，其中“附聚物按所述附聚物的重量计包含约10％至约90％的木糖和阿拉伯糖”，这是指组合物中存在的所有全部附聚物按所述全部附聚物的重量计包含约10％至约90％的木糖和阿拉伯糖。由于多种成分的含量可以随附聚物的不同而不同，该术语并非旨在指每种个别附聚物必须包含按所述个别附聚物的重量计约10％至约90％的木糖和阿拉伯糖。
本文也发现，组合物或附聚物优选包含多个含多糖组分的多糖颗粒，其中多糖颗粒具有的平均粒径分布为约0.001微米至约150微米，或约0.1微米至约125微米，或约1微米至约100微米。如本文所用，并且通常将被本领域所理解，关于多糖颗粒的术语“平均粒径分布”是指基于组合物中个别多糖颗粒的粒径，组合物中存在的多糖颗粒的平均值。可以使用HORIBA LA-910激光散射粒径分布分析仪(Horiba，CA)或基本上提供类似结果的其它仪器，来测量多糖组分的平均粒径分布。
任选围绕层在本文的一个实施方案中，颗粒或附聚物(当使用时)或两者可以包含一个或多个围绕层。在这个实施方案中，使用附聚物作为实施例，附聚物可包含内核以及连接于内核的一个或多个围绕层，其中内核至少包含多糖组分和分散组分的一种。使用颗粒作为实施例，颗粒可进一步包含一个或多个连接于多糖组分的围绕层。本文所用术语“连接于”、“连接于内核”或类似词是指以此方式围绕内核或多糖组分或类似物，即该层毗邻或者内核或者多糖组分本身，为前层或后层。该层可被“连接到”内核或多糖组分，前层或后层，即使有其它物质(如另一个前层或后层)介入。因此，“连接于”内核或多糖组分的层事实上不必与内核毗邻。
本文所用术语“毗邻”是指通过物理力直接连接，基本上没有介入物质。例如，内层可以也作为后层(其中后层或者是另一个层或者是另一个外层)与内核(或适当时为多糖组分)毗邻。作为另一个实施例，外层可与内层或另一个层毗邻。外层不与内核毗邻，因为内层相对于外层是前层。
本文所用术语“前层”是指连接于内核的层，并且相对于连接于相同内核的参考层更接近内核。例如，内层相对于外层是前层。
本文所用术语“后层”是指连接到内核上的层，但是相对于连接到相同内核上的参考层更远离内核。例如，外层相对于内层是后层。
优选地，每层都是连续的。本文所用术语“连续的”是指该参考层在任何点都不被空隙所中断。
在一个实施方案中，附聚物包含内核和为疏水层的围绕层，优选为连续疏水层。因此疏水层包含一种或多种物质，从而疏水层为疏水的。本发明者已发现，附聚物的包含物包含这样的疏水层对于抑制最终附聚物吸收水是尤其有用的，从而减弱附聚物形成不可取凝胶的能力。当多糖组分被为疏水层的围绕层(优选连续疏水层)涂敷时，同样可获得这些有益效果。
在本发明的一个优选但任选的实施方案中，关于疏水层的术语疏水的是指，当用命名为“Sheet Materials-Determination of WaterVapour Transmission Rate-Gravimetric(Dish)Method”(参考号ISO 25281995(E))的ISO国际标准测量时，疏水层显示具有小于约200mg/m2/24小时的水蒸汽传递速度(WVTR)。在另一个实施方案中，关于疏水层的术语疏水的是指使用这个标准疏水层具有小于约100mg/m2/24小时的水蒸汽传递速度(WVTR)。
可被包括在疏水层中的优选物质的实施例包括脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚合物以及它们的混合物。最优选地，这些物质是疏水的，从而疏水层通过包含这种物质而变得疏水。
脂肪酸衍生物可包括脂肪(例如脂肪酸甘油基酯，如氢化植物油)和蜡(例如动物蜡、化石蜡、植物蜡、矿物蜡或合成蜡(如卡卢巴蜡(carnuba)、蜂蜡、角豆蜡、小烛树蜡、地蜡、聚乙烯蜡、石蜡、它们的混合物，等等)。尤其优选蜡。聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素(如AQUATERIC)、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素，它们的混合物，等等。最优选地，外层包含选自脂肪酸、脂肪酸衍生物以及它们的混合物的物质。
在本文的一个任选实施方案中，疏水层为具有包衣重量为约3mg/cm2至约25mg/cm2的连续包衣，更优选约4mg/cm2至约20mg/cm2。如本文所用包衣重量用mg/cm2表示，是指参考层的每平方厘米(cm2)参考层的毫克数(mg)。
在另一个实施方案中，尤其是当使用疏水层时，据发现亲水层是额外有益的。事实上，由于疏水层抑制水吸收进入内核，亲水层可用于进一步增强最终附聚物在给药之前在含水液体中的分散。
可以被包括在亲水层的优选物质的实施例包括表面活性剂(例如，TWEENS、SPANS和PLURONICS)、树胶(例如，阿拉伯树胶)，无机盐(例如，氯化钙、硫酸镁、碳酸钙、柠檬酸钙、磷酸钙、氯化钙、柠檬酸-苹果酸钙、碳酸镁、乙酸锌，等等)以及它们的混合物。最优选地，这些物质是亲水的，从而亲水层通过包含这种物质而变得亲水。
当同时使用疏水层和亲水层时，优选疏水层相对于亲水层为前层(即，疏水层相对于亲水层更接近内核)。最优选地，亲水层相对于内核或多糖组分(如果适当)是最外层。
其它优选的实施方案如所述，附聚物除了包含多糖组分之外，还可以包含分散组分。当特定的组合物包含这些附聚物时，组合物还可包含与附聚物混合(但不附聚)的分散组分。事实上，在本文尤其优选的实施方案中，组合物包含附聚物以及更多组分，比如至少部分上文所述的分散组分，其中附聚物和至少部分的该组分为物理上不同的。在这个实施方案中，附聚物和其它组分可以被干燥共混或换句话讲混合。
在此类尤其优选的实施方案中，组合物包含淀粉或树胶，其中至少部分该淀粉或树胶与附聚物物理上不同。在另一个实施方案中，组合物包含淀粉和树胶，其中至少部分该淀粉和树胶与附聚物物理上不同。本发明者已发现，这个实施方案对于减弱在与含水液体混合时的颗粒沉淀尤其有用，从而产生更均一的产品。按照这个实施方案，口感和总体质地也可以被增强。
优选类型的这些组分及其存在于整个组合物中的含量如上文所述。
其它任选组分组合物中可包含一种或多种其它任选组分。例如，一种或多种纤维素材料、乳化剂或润滑剂、香味剂、颜料、染料、着色剂和它们相应的色淀、营养物质或甜味剂，可以被加入以进一步增强本文的组合物。这些任选组分的实施例如下一种或多种纤维素材料对于增强本发明组合物的水溶性尤其有用。纤维素材料为本领域广知，如由AVICEL、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠所示例。
一种或多种乳化剂、表面活性剂或润滑剂可以被加入本发明的组合物。这些尤其可对增强本发明组合物的水溶性有用。实施例包括，但不限于，卵磷脂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁。乳化剂、表面活性剂和润滑剂通常各自独立地按所述组合物的重量计以少于约5％的含量存在，并且在一个实施方案中按所述组合物的重量计少于约1％。
本文所述的组合物还可任选包括一种或多种香味剂。香味剂可以任选地选自衍生自植物的叶、花、果实等的合成香料液和/或油以及它们的混合物。代表性的香料液包括香草醛、鼠尾草、甘牛至草、欧芹油、荷兰薄荷油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油和桉树油。同样可用的是人造的、天然的或合成的水果风味剂如包括柠檬、桔子、香蕉、葡萄、酸橙、杏和柚子的柑橘油；和包括苹果、草莓、樱桃、桔、菠萝等的水果香精；豆和坚果如咖啡豆、可可豆、可乐果、花生果、杏仁等的衍生风味剂；和桂皮，肉豆蔻、姜之类的调味品，等等。风味剂可以任选地被胶囊包封。
所用的香味剂量通常是个人偏爱的问题，其取决于例如期望的香味类型和香味强度的因素。香味剂可被掺入以下的一个或多个中片剂、片剂的包衣或单个凝胶化多糖颗粒的包衣(如果使用这种包衣)。香味剂存在的量达约4％，在一个实施方案中为约0.01％至约3％，在另一个实施方案中为约0.2％至约2.5％，其中所述百分比均按所述组合物的重量计。
也可包括一种或多种颜料、染料、着色剂和它们相应的色淀，以改变本文组合物的外观，使得产品更能被消费者所接受。选择适当的含量以达到消费者所需的特殊效果。颜料和着色剂的含量可以任选地在约0.001％至约20％的范围内变化，在一个实施方案中为约0.01％至约15％，在另一个实施方案中为约0.1％至约10％，其中所述百分比均按组合物的重量计。
颜料和着色剂的实施例包括滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁盐、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色氧化铁、褐色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、氰亚铁酸铵铁、氯氧化铋、锰紫、群青颜料、尼龙粉末、聚乙烯粉末、异丁烯酸酯粉末、聚苯乙烯粉末、丝粉、结晶纤维素、淀粉、钛酸盐云母、氧化铁钛酸云母、氯氧化铋、FD&C红40、D&C红3，22，28，33和36、FD&C黄5和6、D&C黄10、FD&C蓝1和2、FD&C绿3、β-胡萝卜素、焦糖、胭脂虫提取物、角黄素(canthaxanthinin)以及它们的混合物。
在本发明组合物中可包括一种或多种营养物质。营养物质包括矿物质、维生素、口服营养补充剂、肠内营养补充剂，草本植物以及它们的混合物。可用的矿物质包括钙、磷、锌、锰、钾、钠、铬、钴、铜、氟、氯或氯化物、碘、铁、镁、钼、硒、硅、硼、锡、钒以及它们的混合物。维生素可与矿物质一起使用或是单独使用。维生素的实施例包括维生素A、C、B6、B12、D、E和K、硫胺素、核黄素、泛酸、烟酸、叶酸、烟酰胺、生物类黄酮、肉毒碱、辅酶Q、生物素以及它们的混合物。营养补充剂的实施例包括氨基酸、抗脂肪肝剂、鱼油以及它们的混合物。抗脂肪肝剂包括但不限于胆碱、肌醇、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸以及它们的混合物。鱼油含有大量ω-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。肠内营养补充剂包括但不限于蛋白质产品、葡萄糖聚合物、玉米油、红花油、中等链长的甘油三酯。草本植物的实施例包括，但不限于，苦艾(艾属苦艾)、艾蒿(艾属草)、大茴香(八角茴香)、胡椒薄荷(椒薄荷，menthae pipertiae folium)、玫瑰果(rosae pseudofructus)，以及它们的混合物。草本植物更详细地描述于Herbal Drugs andPhytopharmaceuticals；A Handbook for Practice on a ScientificBasis，CRC Press，Stuttgart，Germany，1994。
本发明的组合物可进一步包含一种或多种甜味剂，该甜味剂可额外地为上文所述的多元醇。适宜的甜味剂包括天然的和人造的、水溶性的、水不溶性的和强烈甜味剂。甜味剂可以是右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、葡萄糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆、高果糖玉米糖浆、玉米糖浆固体物、部分水解的淀粉、天冬甜素、糖精和氢化的淀粉水解产物或它们的混合物。天然的或人造的强烈甜味剂如基于强烈甜味剂的二肽、应乐果甜蛋白、西非竹芋(thaumaoccousdanielli)和L-天冬氨酰基L-苯基丙氨酸甲酯和溶解的糖精盐也可作为甜味剂包含在内。甜味剂的量随选择的甜味剂和期望的甜量而变化。用在本组合物中的甜味剂和调味剂的用量按所述组合物的重量计可任选地为约0.005％至约5％。
制备方法本发明的组合物可依据本领域将熟知的多种方法的任何一种制备。作为实施例，多糖组分可以如美国专利6,287,609所述或下列方法制备步骤1.将未磨碎的车前籽壳(“车前子”)悬浮在稀释的含还原剂的碱水溶液中。
步骤2.如果使用事先未消毒的车前籽壳，就用本领域已知的任何方法如巴氏灭菌、辐射、电子束或脉冲光对碱溶解和碱不溶解的物质进行消毒。
步骤3.用本领域已知的任何方法例如离心、过滤、挤出或沉淀除去碱不溶解的物质。
步骤4.加入酸，将该溶液酸化至pH为约4.5至约6.5，得到酸性凝胶化物质，即凝胶化多糖。
步骤5.通过高剪切混合加入干燥剂使酸性凝胶化物质脱水，然后从干燥剂/水溶液中分离该凝胶物质。
步骤6.将该酸性凝胶化物质挤压成平均粒径大于250微米的单个颗粒。
步骤7.流化床干燥酸性凝胶化物质，使得可压缩的酸性凝胶化物质成为粉末形态。
在最初的碱溶解步骤之前，车前籽壳分馏所用的原料可以或可不磨碎或物理改变或精制。美国专利6,287,609提出对车前籽壳而言应该进行处理，这样使得在碱溶解之前它是小片状的，容易将粘稠的多糖从车前籽壳的不溶纤维中分离出来。然而，当磨碎的车前籽壳加入到碱混合物中时，磨碎的车前籽壳发生结块和附聚。用未研磨的车前籽壳作为最初的原料，避免了与碱溶液混合时车前子原料的结块和附聚，但是不影响碱溶解步骤的有效性。用未研磨的车前籽壳作为分馏原料，得到膨胀体积增加的凝胶化多糖。酸性凝胶化物质的膨胀体积为每0.5克干凝胶化多糖大于约40毫升，在一个实施方案中每0.5克干凝胶化多糖大于约50毫升。酸性凝胶化物质的百分比收率为至少约75％，在一个实施方案中至少约80％。本发明的车前籽壳在处理之前可以消毒也可以不消毒。在碱溶解之前，车前籽壳可消毒或不消毒。如果分馏过程中使用未加工(未消毒)的车前子，在分馏过程中增加消毒步骤，并且可按如下所述进行。
车前籽壳的碱溶解(步骤1)是已知的。典型地，最初的碱溶解过程使用浓缩强碱，并且不存在还原剂。考虑到这种处理的恶劣性和凝胶化馏分中多糖链的部分降解，已表明如果需要，使用浓缩更少的碱溶液和合适的还原剂如硼氢化物大概可以更适于进一步分馏的形式获得车前籽壳的凝胶化馏分。尽管可使用高达约4N的碱溶液，但碱溶解中碱的浓度为至少约0.1N并且不大于约1.0N；在一个实施方案中至少约0.1N并且不大于约0.5N；在另一个实施方案中至少约0.1N并且不大于约0.3N。所有标准碱可用于碱提取中，包括，但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铵和四甲基氢氧化铵。车前籽壳与碱溶液的合适比率为约400ml(毫升)碱溶液加入约0.1克车前籽壳至约400ml碱溶液加入约4克车前籽壳。碱溶解应在约9至约12的pH下进行。
应将化学还原剂如硼氢化物加入到碱溶解步骤中，以最小化碱催化的解聚作用。适于这一步骤的硼氢化物包括，但不限于，硼氢化锂、硼氢化钾和氰基硼氢化钠。在一个实施方案中，还原剂为硼氢化钠。还原剂的有效浓度为约50mg/L(毫克/升)至约10g/L(克/升)，在一个实施方案中约100mg/L至约4g/L，在另一个实施方案中约500mg/L至约2g/L，而在另一个实施方案中约800mg/L至约1.2g/L。
溶解的时间可在约15分钟至约24小时的范围内变化，在一个实施方案中约30分钟至约180分钟，以获得最佳效率。同样地，溶解步骤进行的温度可在约5℃至约40℃的范围内变化。在一个实施方案中，室温下溶解时间为约60分钟至约120分钟。碱溶解可任选地在氮气氛中进行，以防止发生氧化。
当车前籽壳与碱溶液混合之前没有消毒时，需要消毒步骤，步骤2。如果碱溶解步骤之前未研磨的车前籽壳已用本领域已知的任何方法消毒如蒸气消毒，那么这个消毒步骤是不必要的。消毒是指失活、破坏、消除和抑制微生物的成长。在一个实施方案中，这些微生物为致病的物质。可使用本领域已知的任何方法进行组合的碱溶解和碱不溶解馏分的消毒。例如，巴氏灭菌、辐射、电子束和脉冲光均为消毒碱溶解和碱不溶解馏分混合物的可接受的方法。在一个实施方案中，混合物被巴氏灭菌。巴氏灭菌需要加热混合物至适当温度一段时间来消毒，而不会在任何程度上改变混合物的化学组成。巴氏灭菌可在约90℃至约120℃的温度下进行约30秒至约120秒。
在分馏的步骤3中，将碱不溶解的物质从碱溶解的物质中分离出来。这可用本领域已知的基本不改变不溶物质的任何分离方法例如离心来完成。本领域的技术人员知道如何调整离心时间和离心力，以使分离适用于不同的离心机转子、植物物质和碱溶液。完成这种分离的其它方法为本领域所熟知，并且可能更适于大规模生产凝胶化多糖，例如沉淀、过滤和挤压。可任选地，不溶解的物质可进一步用碱溶液清洗并且再分离，以努力提高碱溶解物质的收率。
在直接处理的步骤4中，碱溶解的物质被酸化至pH为约4.5至约6.5，在一个实施方案中约5至约6，以得到酸性凝胶化物质，即，凝胶化多糖。适于酸化的酸包括但不限于乙酸、盐酸、硫酸、草酸、三氯乙酸和三氟乙酸。酸化的持续时间和温度可以改变。尽管时间和温度可以改变，但酸化适于在室温下进行约2小时。
可任选地，在分馏过程阶段进行二次提取可能是适当的。如果需要，酸溶解的和酸性凝胶化馏分可用本领域已知的任何方法，例如离心、沉淀、滤胶等进行分离。另外，可采用水、缓冲液或其它合适的溶剂任选洗涤来提高分离效率。可使用这种二次提取来递送更纯化的凝胶化多糖，但是也可能导致某些凝胶化多糖的降解和损失。已发现，为了得到膨胀体积增加而胶凝速度减小的合适的凝胶化多糖，多次提取步骤是没有必要的。
接着在分馏过程的步骤5中，从酸性凝胶化多糖馏分中除去过量的水。本领域已知的任何方法可用于凝胶物质脱水。在一个实施方案中，凝胶物质可能通过用溶剂如乙醇、丙酮、甲醇或异丙醇干燥来脱水。可在高剪切混合下加入溶剂。然后用本领域已知的任何方法将凝胶物质从溶剂/水混合物中分离出来。为了方便和简化干燥，凝胶物质的固相含量应为至少约50％，在一个实施方案中，固相含量为至少约75％，在另一个实施方案中凝胶物质的固相含量为约80％。
凝胶物质可用本领域已知的任何方法，如冻干、流化床干燥或真空托盘式干燥法进行干燥。在一个实施方案中，使用凝胶状物质的流化床干燥。凝胶物质被挤出形成小砂粒状颗粒，然后置于流化床干燥机上。可将流化床干燥机装配成提供旋风空气流，这样有助于防止颗粒粘在一起并且使颗粒流化。挤出的颗粒悬浮在空气柱中直到干燥至至少约85％的固相含量。干燥过程中，凝胶物质应保持在低于约75℃的温度。优选凝胶物质在流化床干燥之前的固相含量大于约20％。如有必要，在流化床干燥之前，可通过混合将事先干燥的凝胶物质加入到低固相含量的凝胶物质中，以使固相含量增加至大于约20％。不受理论的约束，据信流化床干燥技术可得到其中单个颗粒保持蜂巢形状的凝胶化多糖组分。蜂巢形状有助于便于将凝胶化多糖粉末压成固体剂型，尤其是使用直接压片法。
本发明的方法本发明的组合物可用于治疗肠胃疾病。这些制剂可单独使用或与其它活性物质结合使用，用于治疗便秘和轻泻以及用于使肠功能正常。本发明的组合物还可有效提供肠的更完全排空，从而达到排毒的效果。另外，该组合物可用于降低人的血清胆固醇和控制糖尿病患者的血糖含量，并且可单独使用或与其它活性物质共同使用。因此，本发明涉及提供以下有益效果的方法，该有益效果选自使肠功能正常、诱导轻泻、提供饮食纤维、降低血清胆固醇含量以及它们的组合，该方法包括在需要该有益效果时向哺乳动物施用上文所述组合物。优选的哺乳动物包括人，以及伴侣动物比如家养的猫、狗、马、母牛，等等。
本文所用术语对于特别组合物的“施用”是指对哺乳动物(包括自己)提供组合物，和/或指导、指示或建议为了任何目的(优选地，为了本文所述的有益效果)使用该组合物。当一种或多种的本发明组合物或套盒的给药被指导、指示或建议时，该指导可以为指示和/或告知使用者，使用该组合物可以和/或将会提供一种或多种本文所述的有益效果。这种指示或告知的非限制性实施例在本文作为本发明套盒的部分描述被阐明。
所指导的给药可以包括例如口头指示(例如，通过来自例如医生、卫生专业人员、销售专业人员或组织和/或无线电或电视媒介(即，广告)的口头指导)或书面指导(例如，通过来自例如医生或其它卫生专业人员的书面指示(如，处方)、销售专业人员或组织(如，通过例如销售宣传册、小册子或其它说明性附件)、书面媒体(如，因特网、电子邮件或其它与计算机有关的媒介)和/或与组合物有关的包装(如，包含组合物的包装上贴的标签))。本文所用术语“书面”包括通过字词、照片、符号和/或其它可见描述符。这种指示不必利用本文中实际使用的字词，但使用字词、照片、符号和传达相同或类似意义的类似物被认为在本发明的范围之内。
口服是优选的。作为实施例，本发明组合物的一次给药可包括约100mg至约5000mg的多糖组分，在一个实施方案中约1000mg至约1500mg的多糖组分。
给药频次没有限制。然而，本发明的组合物典型地以少次或按需原则给药，或可以每周、每天或以更频繁或较不频繁的原则以更加常规的方式给药。例如，组合物可以每天至少一次或可供选择地每天至少两至三次，与正餐一起或在餐间给药。组合物经常每天给药约1次至约3次。
应当理解，这些描述仅用于示例的目的，可根据多种因素调节给药。欲给药组分的具体剂量以及治疗的持续时间是相互关联的。剂量和治疗方案还取决于如下因素所用的具体组合物、治疗的适应症、组合物的功效、哺乳动物的个体特质(比如，例如哺乳动物的体重、年龄、性别和体格状况)、对治疗方案的顺应性，等等。
本发明的组合物尤其适用于在给药之前与含水液体混合。事实上，本发明者已经将本文的发明发展到使得水溶液或分散体可以被方便地并且有效地递送至消费者。同样地，本发明的方法包括与含水液体比如水或果汁(例如，水果汁或蔬菜汁)混合。可以使用任何含水液体，并且常由消费者的喜好来决定。包含含水液体的组合物将典型地包含，例如，至少约20％的该含水液体，或约40％至约99.9％，或约60％至约98％，或约70％至约96％的该含水液体，其中所述百分比均按所述组合物的重量计。
本发明的实施例以下是本发明组分、组合物和方法的实施例。使用常规的方法或优选地本文所述的方法制备组合物。给出实施例是为了举例说明本发明，而不是以任何方式来限制其范围。
实施例1可用于本发明的多糖组分如下制备。未加工、未磨碎的车前籽壳(2克)与含硼氢化钠(400毫克)的0.2N氢氧化钠(400毫升)于室温在氮气氛中搅拌90分钟。溶液的pH值为10至11。溶液在100℃的温度下通过巴氏消毒器50秒。巴氏灭菌后，混合物以23,500xg离心20分钟。从离心瓶中沉淀出来的不溶解馏分中轻轻倒出上清液。不溶解馏分与新鲜的氢氧化钠/硼氢化钠溶液(100毫升)混合，然后再离心15分钟以提高溶解馏分的收率。室温下通过搅拌加入乙酸调节上清液的pH至5.5，形成凝胶。用高剪切混合加入异丙醇使凝胶脱水。然后将异丙醇溶液从凝胶中倾倒出。凝胶的固体含量为30％。使凝胶通过挤出机并且挤成单个颗粒。挤出的颗粒进入装有旋风空气流筛网如Conidur筛网的流化床干燥器。空气温度保持在80℃。干燥过程中凝胶温度保持在低于70℃。颗粒被干燥成粉末，提供收率为约85％的所得多糖组分。
实施例2制备以所示的量包含指示组分的组合物
实施例3制备以所示的量包含指示组分的组合物
实施例4制备以所示的量包含指示组分的组合物
实施例5制备以所示的量包含指示组分的组合物
实施例6制备以所示的量包含指示组分的另一种组合物
实施例7制备以所示的量包含指示组分的另一种组合物
在实施例2、3、4、5、6或7的每一个中，多糖组分依照本文的描述。作为一个实施例，多糖组分包含如美国专利6,287,609中所述的馏分B。作为另一个实施例，多糖组分包含如美国专利6,287,609中所述的馏分B和C。作为另一个实施例，多糖组分以指示的含量含有任何、任何组合或全部下述组分
在实施例2、3、4、5、6和7的每一个中，可以形成含多糖组分和麦芽糖糊精的附聚物。将附聚物研磨至平均粒径分布为约200微米。将附聚物与淀粉、树胶(当存在时)、香味剂、着色剂和甜味剂干燥共混。
实施例8依照实施例2、3、4、5、6和7的任意一个制备大约9.5克的组合物，得到组合物的单次剂量。将组合物分散在约240毫升的水或橙汁中。每天一次将组合物给予需要使肠功能正常的人。每天两次将类似的组合物施于需要减少血清胆固醇含量的人。
权利要求
1.一种组合物，所述组合物包含(a)包含木糖和阿拉伯糖的多糖组分，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3∶1；和(b)分散组分，所述分散组分选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中当(a)所述组合物包含粘合剂时，至少一种粘合剂选自多元醇和淀粉；(b)所述组合物包含悬浮剂时，至少一种悬浮剂为树胶；和(c)所述组合物包含可食用酸时，至少一种可食用酸选自乳酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、己二酸、磷酸、葡萄糖酸、酒石酸、抗坏血酸、乙酸、磷酸和琥珀酸。
3.如权利要求2所述的组合物，所述组合物包含粘合剂。
4.如权利要求3所述的组合物，所述组合物还包含附聚物，其中所述附聚物包含至少部分的所述多糖组分和粘合剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述附聚物包含按组合物的重量计约10％至约90％的多糖组分。
6.如权利要求4所述的组合物，所述组合物包含按组合物的重量计约20％至约50％的多糖组分。
7.如权利要求4所述的组合物，其中所述附聚物包含按组合物的重量计约30％至约70％的多糖组分。
8.如权利要求4所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约10％至约90％的木糖和阿拉伯糖。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述多糖组分还包含选自半乳糖、葡萄糖、糖醛酸以及它们的混合物的组分。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约10％至约90％的粘合剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述粘合剂包含麦芽糖糊精。
12.如权利要求10所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约20％至约80％的木糖和阿拉伯糖。
13.如权利要求10所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约10％至约60％的粘合剂。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述粘合剂包含麦芽糖糊精。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述附聚物包含约30％至约70％的木糖和阿拉伯糖，并且包含约20％至约50％的粘合剂，其中所述百分比均按所述附聚物的重量计。
16.如权利要求15所述的组合物，所述组合物还包含选自润滑剂、乳化剂、表面活性剂、纤维素材料以及它们的混合物的组分。
17.如权利要求3所述的组合物，所述组合物包含可食用酸。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述附聚物包含可食用酸。
19.如权利要求18所述的组合物，其中至少一种可食用酸为柠檬酸。
20.如权利要求18所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约0.001％至约8％的可食用酸。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约1％至约6％的可食用酸。
22.如权利要求4所述的组合物，所述组合物包含淀粉，其中所述附聚物和至少部分所述淀粉在物理性质上是不同的。
23.如权利要求22所述的组合物，所述组合物包含按所述组合物的重量计约10％至约90％的淀粉。
24.如权利要求4所述的组合物，所述组合物包含树胶，其中所述附聚物和至少部分所述树胶在物理性质上是不同的。
25.如权利要求24所述的组合物，所述组合物包含按所述组合物重量计约0.001％至约10％的树胶。
26.如权利要求25所述的组合物，其中至少一种树胶选自刺云豆胶和瓜耳胶。
27.如权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含含水液体。
28.一种制备产品的方法，所述方法包括将如权利要求1所述的组合物与含水液体混合。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述含水液体包括水。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述含水液体包括水果汁或蔬菜汁。
31.一种提供有益效果的方法，所述有益效果选自使肠功能正常、诱导轻泻、提供饮食纤维、降低血清胆固醇含量以及它们的组合，所述方法包括在需要所述有益效果时，给哺乳动物口服包含如权利要求1所述的组合物的产品。
32.如权利要求31所述的方法，所述方法包括将如权利要求1所述的组合物与含水液体混合以形成所述产品。
全文摘要
本发明的公开内容提供包含车前子的提取部分与一种或多种粘合剂、悬浮剂或可食用酸结合的组合物。具体地讲，本发明涉及的组合物包含(a)包含木糖和阿拉伯糖的多糖组分，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3∶1；和(b)分散组分，该分散组分选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物。在一个优选的实施方案中，组合物还包含含水液体，例如水或果汁(例如水果汁或蔬菜汁)。同样，本发明进一步涉及制备产品的方法，该方法包括将本发明组合物与含水液体混合。本发明的组合物可用于多种治疗有益效果，包括为肠胃疾病提供治疗或提供其它肠胃有益效果。
文档编号A61K9/16GK1747718SQ200480003722
公开日2006年3月15日 申请日期2004年2月18日 优先权日2003年2月18日
发明者G·J·米亚特, P·A·齐米卢卡 申请人:宝洁公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗肠胃疾病的组合物。具体地讲，本发明涉及包含限定多糖组分的组合物，该组分被特别配制使得易于与含水液体混合，并且使消费者容易口服。该组合物可用于多种治疗，这些治疗包括，例如，使肠功能正常、诱导轻泻、降低血清胆固醇含量，以及治疗其它肠胃疾病。此外，这些组合物被配制成保持味道和质地以易于食用。
背景技术：
含车前籽壳的产品广泛用于使肠功能正常和诱导轻泻。也已表明，车前籽壳可有效降低人的血清胆固醇含量和控制糖尿病患者的血糖含量。这些有益效果典型通过摄食车前籽壳获得，该车前籽壳得自车前草属类植物的种皮。为了达到轻泻效果，车前籽壳用于人的典型剂量为约2.5克至约20克，每天服用约1至约3次。为了服用如此大量的车前籽壳，通常将壳研磨或磨碎，随后分散到水或含水饮料中由使用者食用(例如，Procter & Gamble Company出售的METAMUCIL)。为了减小车前籽壳的微生物污染，除了研磨之外，典型地在进行任何进一步的处理之前还需要对车前籽壳进行消毒。此消毒步骤可能费用较高并且操作困难。然而，目前所用的车前籽壳的制备具有某些缺点。车前籽壳包含天然粘液，与水接触后会形成凝胶状物质。结果，由于颗粒可能趋于附聚，表面积增大的磨碎车前籽壳在水中显示具有非常弱的分散性和混合性。在附聚的聚集体表面上发生水合作用，形成凝胶包覆的团块，团块内部基本上还是干的。这些团块非常难以分散。已使用多种方法以提高磨碎车前籽壳在含水介质中的分散性。例如，美国专利5,425,945公开了包含附聚车前籽壳的饮料混合组合物，其中可食用酸遍及附聚涂层均匀分散，以获得改善的混合性和分散性。
然而，一旦分散到水溶液中，附聚的车前籽壳会迅速水合并且伴随着饮料溶液粘度的增加而形成凝胶。此外，已使用多种方法以降低这种胶凝速度并提供美学上令人愉悦的产品。美国专利5,356,618提出，将柠檬酸苹果酸钙加入到包含磨碎车前籽壳的组合物中可导致与水溶液混合时壳的胶凝速度减慢。然而，尽管有这些改善，消费者典型地在较短的时间内(小于约两分钟)喝完液体，以避免不得不饮用外观不愉快、高粘度的液体。
消毒、磨碎的车前籽壳已被掺入烘烤产品，如甜饼、饼干和类似食品里，以制备固体剂型。然而，在这些制剂中车前籽壳的迅速胶凝化可能同样明显。在食用时，含这种车前籽壳的烘烤产品在口中有开始胶凝的趋势，导致口感不佳和不美观。通常有必要在食用这种烘烤产品时饮用大量的水或含水液体以便于吞咽。另外，为了递送有效量的车前籽壳，这种固体车前籽壳制剂的尺寸必须大或者可供选择地必须食用多个制剂。因此，仍然需要一种方便的、容易服用的并且具有改善美观和口感的含车前子组合物。
其它类型的含车前子的产品包括具有可接受溶解性质的可吞咽药片，从而避免口感不好的问题。美国专利4,999,200提出了包含车前子、粘合剂、润湿剂和崩解剂的可吞咽药片。不幸的是，可吞咽的车前籽药片虽然方便，但一般具有较差的溶解性质。和粉末饮料混合物一样，一旦放入含水环境中就会在药丸的表面上发生水合，形成凝胶包覆层，而药丸内部基本上还是干的。对于可吞咽的药丸而言，这可导致在胃肠道中溶解不完全。
将车前籽壳分馏得到多种多糖馏分的方法是已知的。车前籽壳的某些馏分递送与车前籽壳一样的治疗有益效果。例如，美国专利6,287,609提出从车前籽壳获得三种不同馏分的多次提取方法，这些馏分包括碱溶解/酸性凝胶化馏分、碱不溶解馏分和酸溶解馏分。碱溶解/酸性凝胶化馏分与未分馏的车前籽壳相比具有较慢的胶凝速度。然而，消费者合意的产品中这些馏分的适当制剂仍然具有挑战性。
经过对消费者合意的含车前籽壳某些馏分的产品的重要工作之后，本发明者发现包含某些限定组分可用于此目的，尤其是在想要食用之前稀释于含水液体的组合物中。具体地讲，令人惊讶地发现，包含限定比率的木糖和阿拉伯糖的组合物与粘合剂或可食用酸结合，当分散在含水液体中时提供良好的口感，在此含水液体中形成良好的分散体，并且与车前籽壳相比在此含水液体中随着时间的过去产生的沉淀减少。在本发明的一个实施方案中，本发明者发现了包含木糖和阿拉伯糖以及至少一种粘合剂或可食用酸的附聚物。另外，其它实施方案对于前述性质还提供了甚至更多的增强。本发明的这些和其它实施方案和有益效果将在下文详细说明。
发明概述本发明涉及包含车前籽的提取部分与一种或多种粘合剂、悬浮剂或可食用酸结合的组合物。具体地讲，本发明涉及的组合物包含(a)包含木糖和阿拉伯糖的多糖组分，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3∶1；和(b)选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物的分散组分。
在一个优选的实施方案中，组合物还包含含水液体，例如，水或果汁(例如，水果汁或蔬菜汁)。同样，本发明还涉及制备产品的方法，该方法包括将本发明组合物与含水液体混合。
本发明的组合物可用于多种治疗有益效果，包括为肠胃疾病提供治疗或提供其它肠胃有益效果。本文描述了提供以下有益效果的方法，这些有益效果选自使肠功能正常、诱导轻泻、提供饮食纤维、降低血清胆固醇含量以及它们的组合，其中这些方法包括(a)将前述组合物与含水液体混合以形成产品；和(b)口服该产品。
本发明的组合物也提供美学上令人愉悦的产品，该产品显示具有减弱的砂砾感和改善的味感。
发明详述贯穿此公开内容列举了包括例如出版物和专利的多种文献。所有这些文献均引入本文以供参考。
除非另外指明，所有百分比和比率均按重量计算。除非另外指明，所有百分比和比率均基于总组合物计算。
本文引用的是本发明所用的包括多种成分的组分的商品名。本文的发明者不旨在限于某一商品名的物质。与以商品名提及的那些物质等价的物质(例如，以不同的名称或参考号从不同来源得到的那些物质)可以被取代和用于本文的描述。
在本发明的描述中公开了多种实施方案和/或单独特征。对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，这些实施方案和特征的所有组合都是可能的，并可导致本发明的优选实施。
本文的组合物可包括、基本上由或由本文所述任何要素组成。
虽然举例说明和描述了本发明的多种实施方案和个别特征，但在不背离本发明的精神和范围的情况下，可对其进行多种其它变化和修改。还显而易见的是，前述公开内容中提出的实施方案和特征的所有组合都是可能的，并可导致本发明的优选实施。
本发明的组合物本发明涉及包含与一种或多种粘合剂或可食用酸结合的部分车前籽壳的组合物。具体地讲，本发明涉及的组合物包含(a)包含木糖和阿拉伯糖的多糖组分，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3∶1；和(b)选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物的分散组分。
在一个优选的实施方案中，组合物还包含含水液体，例如水或果汁(例如，水果汁或蔬菜汁)。
组合物的多种组分，包括优选的实施方案和任选组分，如本文下面所描述多糖组分本发明的组合物包含多糖组分，该多糖组分包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3∶1。在可供选择的实施方案中，本发明的组合物包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3.3∶1或至少约3.6∶1。在其它实施方案中，本发明的组合物包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为约3∶1至约4.5∶1，或约3∶1至约4∶1。
多糖组分任选地包含按所述多糖组分的重量计约55％至约70％的木糖。多糖组分也可任选地包含按所述多糖组分的重量计约15％至约20％的阿拉伯糖。
多糖组分也可任选地包含选自半乳糖、葡萄糖、糖醛酸以及它们的混合物的组分。相对于木糖和阿拉伯糖，这些组分可以低含量存在。
例如，多糖组分可以任选地包含按所述多糖组分的重量计少于约2％，或约1％至约2％的半乳糖。
作为另一个实施例，多糖组分可以任选地包含按所述多糖组分的重量计少于约2％，或约0.01％至约1％的葡萄糖。
作为另一个实施例，多糖组分可以任选地包含按所述多糖组分的重量计少于约20％，或约1％至约10％，或约0.1％至约5％的糖醛酸。
在本文的另一个实施方案中，多糖组分包含木糖和半乳糖，其中木糖与半乳糖的比率按重量计大于约25∶1，或大于约30∶1，或大于约35∶1。
在本文另一个实施方案中，多糖组分包含木糖和糖醛酸，其中木糖与糖醛酸的比率按重量计大于约5∶1，或大于约10∶1，或大于约15∶1。
多糖组分可以任选地进一步包含选自鼠李糖、甘露糖以及它们的混合物的组分。
其它优选的实施方案包括那些多糖组分，该多糖组分包含一种或两种，或部分的描述于美国专利6,287,609的馏分B或C。
本发明可以任选地包含按所述组合物的重量计约10％至约90％的多糖组分，或约20％至约40％的多糖组分，或约20％至约50％的多糖组分，或约20％至约60％的多糖组分，或约20％至约70％的多糖组分，或约20％至约80％的多糖组分，或约30％至约70％的多糖组分。
分散组分除了多糖组分之外，本发明的组合物还包含选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物的分散组分。经过对更多消费者合意产品的重要工作之后，本发明者发现包含某些限定组分可用于此目的，尤其是在想要食用之前稀释于含水液体的组合物中。具体地讲，本发明者发现包含如本文所限定的分散组分，可对分散或溶解、口感或抵抗与含水液体混合产生的沉淀以及味感提供良好的性质。这些性质的发现已经形成与以前含车前籽壳的组合物相比更令消费者合意的产品。
如上所述，分散组分选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物。对于普通技术人员这些组分的每一种都将是熟知的，无论如何，下文提供了实施例。
粘合剂为本领域所已知。可用于本文目的粘合剂的实施例被发现为多元醇、淀粉、树胶或它们的混合物。多元醇和淀粉尤其优选用于本文。
多元醇包括糖醇，例如二糖和络合碳水化合物。某些络合碳水化合物通常被称为淀粉。二糖为符合通式CnH2n-2On-1的分子，其中二糖含有通过糖苷键连接的2个单糖单元。在该式中，n为等于或大于3的整数。本文可用二糖的实施例包括蔗糖、麦芽糖、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽酮糖和乳糖。
络合碳水化合物包括低聚糖和多糖。本文所用术语“低聚糖”是指含有3个至9个单糖单元的分子，其中这些单元通过糖苷键共价相连。本文所用术语“多糖”是指含有多于9个单糖单元的大分子，其中这些单元通过糖苷键共价相连。多糖可为直链或支链。优选地，多糖含有9个至约20个单糖单元。多糖可以包括淀粉，本文限定为包括淀粉和改性淀粉。淀粉通常为存在于某些植物类的碳水化合物聚合物，例如，谷类和块茎，比如玉米、小麦、稻米、木薯、马铃薯、豌豆，等等。淀粉包含连接的α-D-葡萄糖单元。淀粉可以主要具有直链结构(例如，直链淀粉)或支链结构(例如，支链淀粉)。可以使用本领域的技术人员熟知的方法通过交联对淀粉改性，以防止淀粉颗粒过分膨胀。
优选的络合碳水化合物的实施例包括棉子糖、水苏糖、麦芽三糖、麦芽四糖、糖原、直链淀粉、支链淀粉、聚右旋糖和麦芽糖糊精。最优选的络合碳水化合物并且实际上最优选的粘合剂是麦芽糖糊精。淀粉的其它实施例包括马铃薯淀粉、玉米淀粉，等等。市售淀粉的其它实施例包括ULTRA SPERSE M、ULTRA SPERSE 2000、N-LITE LP和TEXTRA PLUS，均购自National Starch and Chemical Company，Bridgewater，NJ。
本发明的组合物可以任选地包含按所述组合物的重量计约1％至约50％的粘合剂。在另一个实施方案中，该组合物包含按所述组合物的重量计约10％至约40％，可供选择地约20％至约30％的粘合剂。
悬浮剂也为本领域所熟知。树胶，包括其它水胶体，也可以被用作悬浮剂。本文所用术语“水胶体树胶”或简单的“树胶”是指植物或微生物的多糖或它们的衍生物，它们可分散于冷水或热水中，以产生粘稠的混合物或溶液。树胶的实施例包括刺云豆胶、结冷胶、瓜耳胶、黄原胶、阿拉伯树胶、茄替胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、羧甲基纤维素、藻酸酯，等等。特别优选的树胶包括刺云豆胶和瓜耳胶。
本发明的组合物可任选地包含按所述组合物的重量计约0.001％至约20％的悬浮剂。在另一个实施方案中，组合物包含按所述组合物的重量计约0.1％至约10％，可供选择地约0.5％至约5％的悬浮剂，可供选择地约1％至约3％的悬浮剂。
除了粘合剂或悬浮剂之外，或可供选择地为可食用酸。本文发现，当本文多糖组分与含水液体混合时，包含可食用酸有助于减慢该组分的胶凝速度。可食用酸一般为本领域所已知，包括用于哺乳动物安全口服的酸。可食用酸的实施例包括乳酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、己二酸、磷酸、葡萄糖酸、酒石酸、抗坏血酸、乙酸、磷酸、琥珀酸以及它们的混合物。在一个实施方案中，可食用酸的来源选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸以及它们的混合物。在另一个实施方案中，可食用酸的来源为柠檬酸。
本发明的组合物典型地包含较低含量的可食用酸。例如，组合物可包含按所述组合物的重量计少于约10％的可食用酸。在另一个实施方案中，组合物包含按所述组合物的重量计0％至约8％，或约0.001％至约5％，或约0.01％至约3％的可食用酸。
任选附聚物本发明者在本文进一步发现，包含至少部分多糖组分和分散组分的附聚物可以被合并形成一种附聚物，对于分散或溶解、口感或抵抗沉淀提供甚至更多的有益效果。作为此发现的部分，包含这些附聚物的组合物是本发明优选的实施方案。
具体地讲，据发现，最优选的和最佳的附聚物具有的粒径为约100微米至约500微米。同样，本文组合物中优选包含的附聚物具有的平均粒径分布为约100微米至约400微米，或约125微米至约350微米，或约150微米至约320微米。如本文所用，并且通常将被本领域所理解，关于附聚物的术语“平均粒径分布”是指存在于组合物的附聚物颗粒的平均值，该值基于组合物中单个附聚物颗粒的粒径。可以使用HORIBALA-910激光散射粒径分布分析仪(Horiba，CA)或基本上提供类似结果的其它仪器，来测量附聚物的平均粒径分布。
多糖组分和分散组分的多种含量已经描述过，并且也可以在组合物包含附聚物时参考。在依照本文发现的另一个优选的实施方案中，附聚物包含多糖组分或分散组分多种进一步限定的含量。
在一个实施方案中，附聚物包含按所述附聚物的重量计约10％至约90％的木糖和阿拉伯糖，或约20％至约80％的木糖和阿拉伯糖，或约30％至约70％的木糖和阿拉伯糖。在另一个实施方案中，附聚物包含约10％至约90％的粘合剂，或约10％至约60％的粘合剂，或约20％至约50％的粘合剂，或约30％至约40％的粘合剂，其中所述百分比均按所述附聚物的重量计。在另一个实施方案中，附聚物包含约10％至约90％的悬浮剂，或约10％至约60％的悬浮剂，或约20％至约50％的悬浮剂，或约30％至约40％的悬浮剂，其中所述百分比均按所述附聚物的重量计。在另一个实施方案中，附聚物包含0％至约10％的可食用酸，或约0.001％至约8％的可食用酸，或约1％至约6％的可食用酸，或约4％至约6％的可食用酸，其中所述百分比均按所述附聚物的重量计。如本文所用，附聚物所参考成分的多种含量是基于组合物中存在的全部附聚物，而不是基于组合物中存在的每种个别的附聚物。例如，其中“附聚物按所述附聚物的重量计包含约10％至约90％的木糖和阿拉伯糖”，这是指组合物中存在的所有全部附聚物按所述全部附聚物的重量计包含约10％至约90％的木糖和阿拉伯糖。由于多种成分的含量可以随附聚物的不同而不同，该术语并非旨在指每种个别附聚物必须包含按所述个别附聚物的重量计约10％至约90％的木糖和阿拉伯糖。
本文也发现，组合物或附聚物优选包含多个含多糖组分的多糖颗粒，其中多糖颗粒具有的平均粒径分布为约0.001微米至约150微米，或约0.1微米至约125微米，或约1微米至约100微米。如本文所用，并且通常将被本领域所理解，关于多糖颗粒的术语“平均粒径分布”是指基于组合物中个别多糖颗粒的粒径，组合物中存在的多糖颗粒的平均值。可以使用HORIBA LA-910激光散射粒径分布分析仪(Horiba，CA)或基本上提供类似结果的其它仪器，来测量多糖组分的平均粒径分布。
任选围绕层在本文的一个实施方案中，颗粒或附聚物(当使用时)或两者可以包含一个或多个围绕层。在这个实施方案中，使用附聚物作为实施例，附聚物可包含内核以及连接于内核的一个或多个围绕层，其中内核至少包含多糖组分和分散组分的一种。使用颗粒作为实施例，颗粒可进一步包含一个或多个连接于多糖组分的围绕层。本文所用术语“连接于”、“连接于内核”或类似词是指以此方式围绕内核或多糖组分或类似物，即该层毗邻或者内核或者多糖组分本身，为前层或后层。该层可被“连接到”内核或多糖组分，前层或后层，即使有其它物质(如另一个前层或后层)介入。因此，“连接于”内核或多糖组分的层事实上不必与内核毗邻。
本文所用术语“毗邻”是指通过物理力直接连接，基本上没有介入物质。例如，内层可以也作为后层(其中后层或者是另一个层或者是另一个外层)与内核(或适当时为多糖组分)毗邻。作为另一个实施例，外层可与内层或另一个层毗邻。外层不与内核毗邻，因为内层相对于外层是前层。
本文所用术语“前层”是指连接于内核的层，并且相对于连接于相同内核的参考层更接近内核。例如，内层相对于外层是前层。
本文所用术语“后层”是指连接到内核上的层，但是相对于连接到相同内核上的参考层更远离内核。例如，外层相对于内层是后层。
优选地，每层都是连续的。本文所用术语“连续的”是指该参考层在任何点都不被空隙所中断。
在一个实施方案中，附聚物包含内核和为疏水层的围绕层，优选为连续疏水层。因此疏水层包含一种或多种物质，从而疏水层为疏水的。本发明者已发现，附聚物的包含物包含这样的疏水层对于抑制最终附聚物吸收水是尤其有用的，从而减弱附聚物形成不可取凝胶的能力。当多糖组分被为疏水层的围绕层(优选连续疏水层)涂敷时，同样可获得这些有益效果。
在本发明的一个优选但任选的实施方案中，关于疏水层的术语疏水的是指，当用命名为“Sheet Materials-Determination of WaterVapour Transmission Rate-Gravimetric(Dish)Method”(参考号ISO 25281995(E))的ISO国际标准测量时，疏水层显示具有小于约200mg/m2/24小时的水蒸汽传递速度(WVTR)。在另一个实施方案中，关于疏水层的术语疏水的是指使用这个标准疏水层具有小于约100mg/m2/24小时的水蒸汽传递速度(WVTR)。
可被包括在疏水层中的优选物质的实施例包括脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚合物以及它们的混合物。最优选地，这些物质是疏水的，从而疏水层通过包含这种物质而变得疏水。
脂肪酸衍生物可包括脂肪(例如脂肪酸甘油基酯，如氢化植物油)和蜡(例如动物蜡、化石蜡、植物蜡、矿物蜡或合成蜡(如卡卢巴蜡(carnuba)、蜂蜡、角豆蜡、小烛树蜡、地蜡、聚乙烯蜡、石蜡、它们的混合物，等等)。尤其优选蜡。聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素(如AQUATERIC)、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素，它们的混合物，等等。最优选地，外层包含选自脂肪酸、脂肪酸衍生物以及它们的混合物的物质。
在本文的一个任选实施方案中，疏水层为具有包衣重量为约3mg/cm2至约25mg/cm2的连续包衣，更优选约4mg/cm2至约20mg/cm2。如本文所用包衣重量用mg/cm2表示，是指参考层的每平方厘米(cm2)参考层的毫克数(mg)。
在另一个实施方案中，尤其是当使用疏水层时，据发现亲水层是额外有益的。事实上，由于疏水层抑制水吸收进入内核，亲水层可用于进一步增强最终附聚物在给药之前在含水液体中的分散。
可以被包括在亲水层的优选物质的实施例包括表面活性剂(例如，TWEENS、SPANS和PLURONICS)、树胶(例如，阿拉伯树胶)，无机盐(例如，氯化钙、硫酸镁、碳酸钙、柠檬酸钙、磷酸钙、氯化钙、柠檬酸-苹果酸钙、碳酸镁、乙酸锌，等等)以及它们的混合物。最优选地，这些物质是亲水的，从而亲水层通过包含这种物质而变得亲水。
当同时使用疏水层和亲水层时，优选疏水层相对于亲水层为前层(即，疏水层相对于亲水层更接近内核)。最优选地，亲水层相对于内核或多糖组分(如果适当)是最外层。
其它优选的实施方案如所述，附聚物除了包含多糖组分之外，还可以包含分散组分。当特定的组合物包含这些附聚物时，组合物还可包含与附聚物混合(但不附聚)的分散组分。事实上，在本文尤其优选的实施方案中，组合物包含附聚物以及更多组分，比如至少部分上文所述的分散组分，其中附聚物和至少部分的该组分为物理上不同的。在这个实施方案中，附聚物和其它组分可以被干燥共混或换句话讲混合。
在此类尤其优选的实施方案中，组合物包含淀粉或树胶，其中至少部分该淀粉或树胶与附聚物物理上不同。在另一个实施方案中，组合物包含淀粉和树胶，其中至少部分该淀粉和树胶与附聚物物理上不同。本发明者已发现，这个实施方案对于减弱在与含水液体混合时的颗粒沉淀尤其有用，从而产生更均一的产品。按照这个实施方案，口感和总体质地也可以被增强。
优选类型的这些组分及其存在于整个组合物中的含量如上文所述。
其它任选组分组合物中可包含一种或多种其它任选组分。例如，一种或多种纤维素材料、乳化剂或润滑剂、香味剂、颜料、染料、着色剂和它们相应的色淀、营养物质或甜味剂，可以被加入以进一步增强本文的组合物。这些任选组分的实施例如下一种或多种纤维素材料对于增强本发明组合物的水溶性尤其有用。纤维素材料为本领域广知，如由AVICEL、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠所示例。
一种或多种乳化剂、表面活性剂或润滑剂可以被加入本发明的组合物。这些尤其可对增强本发明组合物的水溶性有用。实施例包括，但不限于，卵磷脂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁。乳化剂、表面活性剂和润滑剂通常各自独立地按所述组合物的重量计以少于约5％的含量存在，并且在一个实施方案中按所述组合物的重量计少于约1％。
本文所述的组合物还可任选包括一种或多种香味剂。香味剂可以任选地选自衍生自植物的叶、花、果实等的合成香料液和/或油以及它们的混合物。代表性的香料液包括香草醛、鼠尾草、甘牛至草、欧芹油、荷兰薄荷油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油和桉树油。同样可用的是人造的、天然的或合成的水果风味剂如包括柠檬、桔子、香蕉、葡萄、酸橙、杏和柚子的柑橘油；和包括苹果、草莓、樱桃、桔、菠萝等的水果香精；豆和坚果如咖啡豆、可可豆、可乐果、花生果、杏仁等的衍生风味剂；和桂皮，肉豆蔻、姜之类的调味品，等等。风味剂可以任选地被胶囊包封。
所用的香味剂量通常是个人偏爱的问题，其取决于例如期望的香味类型和香味强度的因素。香味剂可被掺入以下的一个或多个中片剂、片剂的包衣或单个凝胶化多糖颗粒的包衣(如果使用这种包衣)。香味剂存在的量达约4％，在一个实施方案中为约0.01％至约3％，在另一个实施方案中为约0.2％至约2.5％，其中所述百分比均按所述组合物的重量计。
也可包括一种或多种颜料、染料、着色剂和它们相应的色淀，以改变本文组合物的外观，使得产品更能被消费者所接受。选择适当的含量以达到消费者所需的特殊效果。颜料和着色剂的含量可以任选地在约0.001％至约20％的范围内变化，在一个实施方案中为约0.01％至约15％，在另一个实施方案中为约0.1％至约10％，其中所述百分比均按组合物的重量计。
颜料和着色剂的实施例包括滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁盐、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色氧化铁、褐色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、氰亚铁酸铵铁、氯氧化铋、锰紫、群青颜料、尼龙粉末、聚乙烯粉末、异丁烯酸酯粉末、聚苯乙烯粉末、丝粉、结晶纤维素、淀粉、钛酸盐云母、氧化铁钛酸云母、氯氧化铋、FD&C红40、D&C红3，22，28，33和36、FD&C黄5和6、D&C黄10、FD&C蓝1和2、FD&C绿3、β-胡萝卜素、焦糖、胭脂虫提取物、角黄素(canthaxanthinin)以及它们的混合物。
在本发明组合物中可包括一种或多种营养物质。营养物质包括矿物质、维生素、口服营养补充剂、肠内营养补充剂，草本植物以及它们的混合物。可用的矿物质包括钙、磷、锌、锰、钾、钠、铬、钴、铜、氟、氯或氯化物、碘、铁、镁、钼、硒、硅、硼、锡、钒以及它们的混合物。维生素可与矿物质一起使用或是单独使用。维生素的实施例包括维生素A、C、B6、B12、D、E和K、硫胺素、核黄素、泛酸、烟酸、叶酸、烟酰胺、生物类黄酮、肉毒碱、辅酶Q、生物素以及它们的混合物。营养补充剂的实施例包括氨基酸、抗脂肪肝剂、鱼油以及它们的混合物。抗脂肪肝剂包括但不限于胆碱、肌醇、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸以及它们的混合物。鱼油含有大量ω-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。肠内营养补充剂包括但不限于蛋白质产品、葡萄糖聚合物、玉米油、红花油、中等链长的甘油三酯。草本植物的实施例包括，但不限于，苦艾(艾属苦艾)、艾蒿(艾属草)、大茴香(八角茴香)、胡椒薄荷(椒薄荷，menthae pipertiae folium)、玫瑰果(rosae pseudofructus)，以及它们的混合物。草本植物更详细地描述于Herbal Drugs andPhytopharmaceuticals；A Handbook for Practice on a ScientificBasis，CRC Press，Stuttgart，Germany，1994。
本发明的组合物可进一步包含一种或多种甜味剂，该甜味剂可额外地为上文所述的多元醇。适宜的甜味剂包括天然的和人造的、水溶性的、水不溶性的和强烈甜味剂。甜味剂可以是右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、葡萄糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆、高果糖玉米糖浆、玉米糖浆固体物、部分水解的淀粉、天冬甜素、糖精和氢化的淀粉水解产物或它们的混合物。天然的或人造的强烈甜味剂如基于强烈甜味剂的二肽、应乐果甜蛋白、西非竹芋(thaumaoccousdanielli)和L-天冬氨酰基L-苯基丙氨酸甲酯和溶解的糖精盐也可作为甜味剂包含在内。甜味剂的量随选择的甜味剂和期望的甜量而变化。用在本组合物中的甜味剂和调味剂的用量按所述组合物的重量计可任选地为约0.005％至约5％。
制备方法本发明的组合物可依据本领域将熟知的多种方法的任何一种制备。作为实施例，多糖组分可以如美国专利6,287,609所述或下列方法制备步骤1.将未磨碎的车前籽壳(“车前子”)悬浮在稀释的含还原剂的碱水溶液中。
步骤2.如果使用事先未消毒的车前籽壳，就用本领域已知的任何方法如巴氏灭菌、辐射、电子束或脉冲光对碱溶解和碱不溶解的物质进行消毒。
步骤3.用本领域已知的任何方法例如离心、过滤、挤出或沉淀除去碱不溶解的物质。
步骤4.加入酸，将该溶液酸化至pH为约4.5至约6.5，得到酸性凝胶化物质，即凝胶化多糖。
步骤5.通过高剪切混合加入干燥剂使酸性凝胶化物质脱水，然后从干燥剂/水溶液中分离该凝胶物质。
步骤6.将该酸性凝胶化物质挤压成平均粒径大于250微米的单个颗粒。
步骤7.流化床干燥酸性凝胶化物质，使得可压缩的酸性凝胶化物质成为粉末形态。
在最初的碱溶解步骤之前，车前籽壳分馏所用的原料可以或可不磨碎或物理改变或精制。美国专利6,287,609提出对车前籽壳而言应该进行处理，这样使得在碱溶解之前它是小片状的，容易将粘稠的多糖从车前籽壳的不溶纤维中分离出来。然而，当磨碎的车前籽壳加入到碱混合物中时，磨碎的车前籽壳发生结块和附聚。用未研磨的车前籽壳作为最初的原料，避免了与碱溶液混合时车前子原料的结块和附聚，但是不影响碱溶解步骤的有效性。用未研磨的车前籽壳作为分馏原料，得到膨胀体积增加的凝胶化多糖。酸性凝胶化物质的膨胀体积为每0.5克干凝胶化多糖大于约40毫升，在一个实施方案中每0.5克干凝胶化多糖大于约50毫升。酸性凝胶化物质的百分比收率为至少约75％，在一个实施方案中至少约80％。本发明的车前籽壳在处理之前可以消毒也可以不消毒。在碱溶解之前，车前籽壳可消毒或不消毒。如果分馏过程中使用未加工(未消毒)的车前子，在分馏过程中增加消毒步骤，并且可按如下所述进行。
车前籽壳的碱溶解(步骤1)是已知的。典型地，最初的碱溶解过程使用浓缩强碱，并且不存在还原剂。考虑到这种处理的恶劣性和凝胶化馏分中多糖链的部分降解，已表明如果需要，使用浓缩更少的碱溶液和合适的还原剂如硼氢化物大概可以更适于进一步分馏的形式获得车前籽壳的凝胶化馏分。尽管可使用高达约4N的碱溶液，但碱溶解中碱的浓度为至少约0.1N并且不大于约1.0N；在一个实施方案中至少约0.1N并且不大于约0.5N；在另一个实施方案中至少约0.1N并且不大于约0.3N。所有标准碱可用于碱提取中，包括，但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铵和四甲基氢氧化铵。车前籽壳与碱溶液的合适比率为约400ml(毫升)碱溶液加入约0.1克车前籽壳至约400ml碱溶液加入约4克车前籽壳。碱溶解应在约9至约12的pH下进行。
应将化学还原剂如硼氢化物加入到碱溶解步骤中，以最小化碱催化的解聚作用。适于这一步骤的硼氢化物包括，但不限于，硼氢化锂、硼氢化钾和氰基硼氢化钠。在一个实施方案中，还原剂为硼氢化钠。还原剂的有效浓度为约50mg/L(毫克/升)至约10g/L(克/升)，在一个实施方案中约100mg/L至约4g/L，在另一个实施方案中约500mg/L至约2g/L，而在另一个实施方案中约800mg/L至约1.2g/L。
溶解的时间可在约15分钟至约24小时的范围内变化，在一个实施方案中约30分钟至约180分钟，以获得最佳效率。同样地，溶解步骤进行的温度可在约5℃至约40℃的范围内变化。在一个实施方案中，室温下溶解时间为约60分钟至约120分钟。碱溶解可任选地在氮气氛中进行，以防止发生氧化。
当车前籽壳与碱溶液混合之前没有消毒时，需要消毒步骤，步骤2。如果碱溶解步骤之前未研磨的车前籽壳已用本领域已知的任何方法消毒如蒸气消毒，那么这个消毒步骤是不必要的。消毒是指失活、破坏、消除和抑制微生物的成长。在一个实施方案中，这些微生物为致病的物质。可使用本领域已知的任何方法进行组合的碱溶解和碱不溶解馏分的消毒。例如，巴氏灭菌、辐射、电子束和脉冲光均为消毒碱溶解和碱不溶解馏分混合物的可接受的方法。在一个实施方案中，混合物被巴氏灭菌。巴氏灭菌需要加热混合物至适当温度一段时间来消毒，而不会在任何程度上改变混合物的化学组成。巴氏灭菌可在约90℃至约120℃的温度下进行约30秒至约120秒。
在分馏的步骤3中，将碱不溶解的物质从碱溶解的物质中分离出来。这可用本领域已知的基本不改变不溶物质的任何分离方法例如离心来完成。本领域的技术人员知道如何调整离心时间和离心力，以使分离适用于不同的离心机转子、植物物质和碱溶液。完成这种分离的其它方法为本领域所熟知，并且可能更适于大规模生产凝胶化多糖，例如沉淀、过滤和挤压。可任选地，不溶解的物质可进一步用碱溶液清洗并且再分离，以努力提高碱溶解物质的收率。
在直接处理的步骤4中，碱溶解的物质被酸化至pH为约4.5至约6.5，在一个实施方案中约5至约6，以得到酸性凝胶化物质，即，凝胶化多糖。适于酸化的酸包括但不限于乙酸、盐酸、硫酸、草酸、三氯乙酸和三氟乙酸。酸化的持续时间和温度可以改变。尽管时间和温度可以改变，但酸化适于在室温下进行约2小时。
可任选地，在分馏过程阶段进行二次提取可能是适当的。如果需要，酸溶解的和酸性凝胶化馏分可用本领域已知的任何方法，例如离心、沉淀、滤胶等进行分离。另外，可采用水、缓冲液或其它合适的溶剂任选洗涤来提高分离效率。可使用这种二次提取来递送更纯化的凝胶化多糖，但是也可能导致某些凝胶化多糖的降解和损失。已发现，为了得到膨胀体积增加而胶凝速度减小的合适的凝胶化多糖，多次提取步骤是没有必要的。
接着在分馏过程的步骤5中，从酸性凝胶化多糖馏分中除去过量的水。本领域已知的任何方法可用于凝胶物质脱水。在一个实施方案中，凝胶物质可能通过用溶剂如乙醇、丙酮、甲醇或异丙醇干燥来脱水。可在高剪切混合下加入溶剂。然后用本领域已知的任何方法将凝胶物质从溶剂/水混合物中分离出来。为了方便和简化干燥，凝胶物质的固相含量应为至少约50％，在一个实施方案中，固相含量为至少约75％，在另一个实施方案中凝胶物质的固相含量为约80％。
凝胶物质可用本领域已知的任何方法，如冻干、流化床干燥或真空托盘式干燥法进行干燥。在一个实施方案中，使用凝胶状物质的流化床干燥。凝胶物质被挤出形成小砂粒状颗粒，然后置于流化床干燥机上。可将流化床干燥机装配成提供旋风空气流，这样有助于防止颗粒粘在一起并且使颗粒流化。挤出的颗粒悬浮在空气柱中直到干燥至至少约85％的固相含量。干燥过程中，凝胶物质应保持在低于约75℃的温度。优选凝胶物质在流化床干燥之前的固相含量大于约20％。如有必要，在流化床干燥之前，可通过混合将事先干燥的凝胶物质加入到低固相含量的凝胶物质中，以使固相含量增加至大于约20％。不受理论的约束，据信流化床干燥技术可得到其中单个颗粒保持蜂巢形状的凝胶化多糖组分。蜂巢形状有助于便于将凝胶化多糖粉末压成固体剂型，尤其是使用直接压片法。
本发明的方法本发明的组合物可用于治疗肠胃疾病。这些制剂可单独使用或与其它活性物质结合使用，用于治疗便秘和轻泻以及用于使肠功能正常。本发明的组合物还可有效提供肠的更完全排空，从而达到排毒的效果。另外，该组合物可用于降低人的血清胆固醇和控制糖尿病患者的血糖含量，并且可单独使用或与其它活性物质共同使用。因此，本发明涉及提供以下有益效果的方法，该有益效果选自使肠功能正常、诱导轻泻、提供饮食纤维、降低血清胆固醇含量以及它们的组合，该方法包括在需要该有益效果时向哺乳动物施用上文所述组合物。优选的哺乳动物包括人，以及伴侣动物比如家养的猫、狗、马、母牛，等等。
本文所用术语对于特别组合物的“施用”是指对哺乳动物(包括自己)提供组合物，和/或指导、指示或建议为了任何目的(优选地，为了本文所述的有益效果)使用该组合物。当一种或多种的本发明组合物或套盒的给药被指导、指示或建议时，该指导可以为指示和/或告知使用者，使用该组合物可以和/或将会提供一种或多种本文所述的有益效果。这种指示或告知的非限制性实施例在本文作为本发明套盒的部分描述被阐明。
所指导的给药可以包括例如口头指示(例如，通过来自例如医生、卫生专业人员、销售专业人员或组织和/或无线电或电视媒介(即，广告)的口头指导)或书面指导(例如，通过来自例如医生或其它卫生专业人员的书面指示(如，处方)、销售专业人员或组织(如，通过例如销售宣传册、小册子或其它说明性附件)、书面媒体(如，因特网、电子邮件或其它与计算机有关的媒介)和/或与组合物有关的包装(如，包含组合物的包装上贴的标签))。本文所用术语“书面”包括通过字词、照片、符号和/或其它可见描述符。这种指示不必利用本文中实际使用的字词，但使用字词、照片、符号和传达相同或类似意义的类似物被认为在本发明的范围之内。
口服是优选的。作为实施例，本发明组合物的一次给药可包括约100mg至约5000mg的多糖组分，在一个实施方案中约1000mg至约1500mg的多糖组分。
给药频次没有限制。然而，本发明的组合物典型地以少次或按需原则给药，或可以每周、每天或以更频繁或较不频繁的原则以更加常规的方式给药。例如，组合物可以每天至少一次或可供选择地每天至少两至三次，与正餐一起或在餐间给药。组合物经常每天给药约1次至约3次。
应当理解，这些描述仅用于示例的目的，可根据多种因素调节给药。欲给药组分的具体剂量以及治疗的持续时间是相互关联的。剂量和治疗方案还取决于如下因素所用的具体组合物、治疗的适应症、组合物的功效、哺乳动物的个体特质(比如，例如哺乳动物的体重、年龄、性别和体格状况)、对治疗方案的顺应性，等等。
本发明的组合物尤其适用于在给药之前与含水液体混合。事实上，本发明者已经将本文的发明发展到使得水溶液或分散体可以被方便地并且有效地递送至消费者。同样地，本发明的方法包括与含水液体比如水或果汁(例如，水果汁或蔬菜汁)混合。可以使用任何含水液体，并且常由消费者的喜好来决定。包含含水液体的组合物将典型地包含，例如，至少约20％的该含水液体，或约40％至约99.9％，或约60％至约98％，或约70％至约96％的该含水液体，其中所述百分比均按所述组合物的重量计。
本发明的实施例以下是本发明组分、组合物和方法的实施例。使用常规的方法或优选地本文所述的方法制备组合物。给出实施例是为了举例说明本发明，而不是以任何方式来限制其范围。
实施例1可用于本发明的多糖组分如下制备。未加工、未磨碎的车前籽壳(2克)与含硼氢化钠(400毫克)的0.2N氢氧化钠(400毫升)于室温在氮气氛中搅拌90分钟。溶液的pH值为10至11。溶液在100℃的温度下通过巴氏消毒器50秒。巴氏灭菌后，混合物以23,500xg离心20分钟。从离心瓶中沉淀出来的不溶解馏分中轻轻倒出上清液。不溶解馏分与新鲜的氢氧化钠/硼氢化钠溶液(100毫升)混合，然后再离心15分钟以提高溶解馏分的收率。室温下通过搅拌加入乙酸调节上清液的pH至5.5，形成凝胶。用高剪切混合加入异丙醇使凝胶脱水。然后将异丙醇溶液从凝胶中倾倒出。凝胶的固体含量为30％。使凝胶通过挤出机并且挤成单个颗粒。挤出的颗粒进入装有旋风空气流筛网如Conidur筛网的流化床干燥器。空气温度保持在80℃。干燥过程中凝胶温度保持在低于70℃。颗粒被干燥成粉末，提供收率为约85％的所得多糖组分。
实施例2制备以所示的量包含指示组分的组合物
实施例3制备以所示的量包含指示组分的组合物
实施例4制备以所示的量包含指示组分的组合物
实施例5制备以所示的量包含指示组分的组合物
实施例6制备以所示的量包含指示组分的另一种组合物
实施例7制备以所示的量包含指示组分的另一种组合物
在实施例2、3、4、5、6或7的每一个中，多糖组分依照本文的描述。作为一个实施例，多糖组分包含如美国专利6,287,609中所述的馏分B。作为另一个实施例，多糖组分包含如美国专利6,287,609中所述的馏分B和C。作为另一个实施例，多糖组分以指示的含量含有任何、任何组合或全部下述组分
在实施例2、3、4、5、6和7的每一个中，可以形成含多糖组分和麦芽糖糊精的附聚物。将附聚物研磨至平均粒径分布为约200微米。将附聚物与淀粉、树胶(当存在时)、香味剂、着色剂和甜味剂干燥共混。
实施例8依照实施例2、3、4、5、6和7的任意一个制备大约9.5克的组合物，得到组合物的单次剂量。将组合物分散在约240毫升的水或橙汁中。每天一次将组合物给予需要使肠功能正常的人。每天两次将类似的组合物施于需要减少血清胆固醇含量的人。
权利要求
1.一种组合物，所述组合物包含(a)包含木糖和阿拉伯糖的多糖组分，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3∶1；和(b)分散组分，所述分散组分选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中当(a)所述组合物包含粘合剂时，至少一种粘合剂选自多元醇和淀粉；(b)所述组合物包含悬浮剂时，至少一种悬浮剂为树胶；和(c)所述组合物包含可食用酸时，至少一种可食用酸选自乳酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、己二酸、磷酸、葡萄糖酸、酒石酸、抗坏血酸、乙酸、磷酸和琥珀酸。
3.如权利要求2所述的组合物，所述组合物包含粘合剂。
4.如权利要求3所述的组合物，所述组合物还包含附聚物，其中所述附聚物包含至少部分的所述多糖组分和粘合剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述附聚物包含按组合物的重量计约10％至约90％的多糖组分。
6.如权利要求4所述的组合物，所述组合物包含按组合物的重量计约20％至约50％的多糖组分。
7.如权利要求4所述的组合物，其中所述附聚物包含按组合物的重量计约30％至约70％的多糖组分。
8.如权利要求4所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约10％至约90％的木糖和阿拉伯糖。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述多糖组分还包含选自半乳糖、葡萄糖、糖醛酸以及它们的混合物的组分。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约10％至约90％的粘合剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述粘合剂包含麦芽糖糊精。
12.如权利要求10所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约20％至约80％的木糖和阿拉伯糖。
13.如权利要求10所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约10％至约60％的粘合剂。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述粘合剂包含麦芽糖糊精。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述附聚物包含约30％至约70％的木糖和阿拉伯糖，并且包含约20％至约50％的粘合剂，其中所述百分比均按所述附聚物的重量计。
16.如权利要求15所述的组合物，所述组合物还包含选自润滑剂、乳化剂、表面活性剂、纤维素材料以及它们的混合物的组分。
17.如权利要求3所述的组合物，所述组合物包含可食用酸。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述附聚物包含可食用酸。
19.如权利要求18所述的组合物，其中至少一种可食用酸为柠檬酸。
20.如权利要求18所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约0.001％至约8％的可食用酸。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述附聚物包含按所述附聚物的重量计约1％至约6％的可食用酸。
22.如权利要求4所述的组合物，所述组合物包含淀粉，其中所述附聚物和至少部分所述淀粉在物理性质上是不同的。
23.如权利要求22所述的组合物，所述组合物包含按所述组合物的重量计约10％至约90％的淀粉。
24.如权利要求4所述的组合物，所述组合物包含树胶，其中所述附聚物和至少部分所述树胶在物理性质上是不同的。
25.如权利要求24所述的组合物，所述组合物包含按所述组合物重量计约0.001％至约10％的树胶。
26.如权利要求25所述的组合物，其中至少一种树胶选自刺云豆胶和瓜耳胶。
27.如权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含含水液体。
28.一种制备产品的方法，所述方法包括将如权利要求1所述的组合物与含水液体混合。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述含水液体包括水。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述含水液体包括水果汁或蔬菜汁。
31.一种提供有益效果的方法，所述有益效果选自使肠功能正常、诱导轻泻、提供饮食纤维、降低血清胆固醇含量以及它们的组合，所述方法包括在需要所述有益效果时，给哺乳动物口服包含如权利要求1所述的组合物的产品。
32.如权利要求31所述的方法，所述方法包括将如权利要求1所述的组合物与含水液体混合以形成所述产品。
全文摘要
本发明的公开内容提供包含车前子的提取部分与一种或多种粘合剂、悬浮剂或可食用酸结合的组合物。具体地讲，本发明涉及的组合物包含(a)包含木糖和阿拉伯糖的多糖组分，其中木糖与阿拉伯糖的比率按重量计为至少约3∶1；和(b)分散组分，该分散组分选自粘合剂、悬浮剂、可食用酸以及它们的混合物。在一个优选的实施方案中，组合物还包含含水液体，例如水或果汁(例如水果汁或蔬菜汁)。同样，本发明进一步涉及制备产品的方法，该方法包括将本发明组合物与含水液体混合。本发明的组合物可用于多种治疗有益效果，包括为肠胃疾病提供治疗或提供其它肠胃有益效果。
文档编号A61K9/16GK1747718SQ200480003722
公开日2006年3月15日 申请日期2004年2月18日 优先权日2003年2月18日
发明者G·J·米亚特, P·A·齐米卢卡 申请人:宝洁公司
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