6－取代咪唑并吡嗪类化合物的制作方法
专利名称：6－取代咪唑并吡嗪类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在制药工业中作为药物制备用活性化合物的新化合物。
背景技术：
欧洲专利申请204285(对应于美国专利4,725,601和4,782,055)公开了某些咪唑并杂环化合物，据说它们适合于治疗溃疡。欧洲专利申请299470(对应于美国专利5,112,834)公开了某些咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪化合物，这些化合物据说对温血动物的胃肠具有优异的保护作用。国际专利申请WO 99/28322(对应于美国专利6,518,270)描述了一些杂环化合物(其中包括具有某些取代模式的咪唑并吡嗪化合物)，据说这些化合物能够抑制胃酸的分泌。J.Kaminski等在J.Med.Chem.1987，30，2031-2046中描述了某些取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪(其6位为未取代的)的抗胃酸分泌、细胞保护以及代谢的性质。C.Wermuth在‘The Practice of Medicinal Chemistry’，第203-237页中给出了一篇‘Molecular Variations based on isostericReplacements’(基于电子等排原理的分子变化)的综述文章。日本专利公开No.07242666的摘要中描述了各种杂环化合物，其中举例性地提到了咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，这些化合物据说可作为缓激肽拮抗剂用于预防和治疗变态反应、炎症、自身免疫病、休克、疼痛等疾病。国际专利申请WO 02/060492公开了某些(稠合)吡啶与吡嗪衍生物，据说它们适合用作激酶抑制剂。
发明概述本发明涉及式I化合物以及这些化合物的盐 其中R1为氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢，1-4C-烷基，芳基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷基，卤素，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基或氰基甲基，R3为卤素，氟代-1-4C-烷基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，羧基，氰基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，羟基，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31与R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，X为O(氧)或NH，以及Ar为被R4、R5、R6和R7取代的单环或双环芳基，并且所述芳基选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，其中R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，其中芳基为苯基或具有-个、两个或三个相同或不同的选自以下取代基的取代苯基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基，R5为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，R6为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基或卤素，并且R7为氢、1-4C-烷基或卤素。
1-4C-烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的例子有丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。
3-7C-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选环丙基、环丁基和环戊基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基表示被上述3-7C-环烷基基团之一取代的一种上述1-4C-烷基基团。可提及的例子有环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。
1-4C-烷氧基表示除氧原子外还包含上述1-4C-烷基之一的基团。可提及的例子有丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基并且优选乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C烷氧基基团之一取代的一种上述1-4C烷基基团。可提及的例子有甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(1-4C-烷氧基-C(O)-)表示与上述1-4C烷氧基基团键连的羰基。可提及的例子有甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-链烯基表示具有2至4个碳原子的直链或支链烯基。可提及的例子有2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基表示具有2至4个碳原子的直链或支链炔基。可提及的例子有2-丁炔基、3-丁炔基，并且优选2-丙炔基(炔丙基)。
氟代-1-4C-烷基表示被一个或多个氟原子取代的上述1-4C烷基基团。可提及的例子有三氟甲基。
羟基-1-4C-烷基表示被羟基取代的上述1-4C烷基基团。可提及的例子有羟甲基、2-羟乙基和3-羟丙基。
就本发明而言，卤素是指溴、氯和氟。
单-或二-1-4C-烷基氨基表示被一个或两个相同或不同的上述1-4C-烷基基团取代的氨基。可提及的例子有二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基表示被单-或二-1-4C-烷基氨基取代的1-4C-烷基。可提及的例子有二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、甲氨基甲基和二异丙基氨基甲基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示被另外的1-4C烷氧基基团取代的一种上述1-4C烷氧基基团。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1C-烷基表示被上述1-4C烷氧基基团之一取代的一种上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷基基团。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟代-1-4C-烷氧基是指完全或大部分被氟取代的上述1-4C-烷氧基基团。在此“大部分”是指半数以上的氢原子被氟原子取代。可提及的完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基的实例有1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，并且优选二氟甲氧基。
氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被氟代-1-4C-烷氧基取代的上述一种1-4C-烷基基团。氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基的实例有1，1，2，2-四氟乙氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、三氟甲氧基乙基和二氟甲氧基乙基。
1-7C烷基表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的例子有庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
可提及的基团Ar例如为以下的取代基4-乙酰氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羟基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、2-羟基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羟基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羟基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3-甲基-2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、4-(2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(2-氟苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯苄基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、4-甲氧基羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-苄氧基-3-吲哚基、1-苄基-3-吲哚基、2-(4-氯苯基)-3-吲哚基、7-苄氧基-3-吲哚基、6-苄氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟苄基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羟甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羟基-5-羟甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羟基-2-喹啉基和4-异喹啉基。
2-4C-烯氧基表示除了氧原子外还包含一个上述2-4C-链烯基的基团。可提及的例子有2-丁烯氧基，3-丁烯氧基，1-丙烯氧基和2-丙烯氧基(烯丙氧基)。
1-4C烷基羰基表示除羰基外还包含一个上述1-4C烷基的基团。可提及的例子有乙酰基。
羧基-1-4C-烷基表示被羧基取代的1-4C-烷基。可提及的实例有羧甲基或2-羧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基羰基基团之一取代的1-4C烷基。可提及的实例为甲氧基羰基甲基和乙氧基羰基甲基。
芳基-1-4C-烷基表示被上述芳基基团取代的上述1-4C-烷基基团。可提及的例子有苄基。
芳基-1-4C-烷氧基表示被上述芳基基团取代的上述1-4C烷氧基基团。优选的芳基-1-4C-烷氧基基团的实例为苄氧基。
1-4C-烷基羰基氨基表示键连有1-4C-烷基羰基的氨基。可提及的例子有丙酰氨基(C3H7C(O)NH-)和乙酰氨基(CH3C(O)NH-)基团。
1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C烷氧基羰基基团取代的氨基。可提及的例子有乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基表示连接有上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的羰基。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)基团。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基取代的氨基。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
根据取代基的情况，式1化合物的合适盐主要是酸加成盐。具体可提及的是由药学领域惯常使用的无机和有机酸形成的药理上可耐受的盐。适宜的盐是与酸形成的水溶性以及不溶水的酸加成盐，这些酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸。在盐的制备过程中，依据使用的酸为一元酸还是多元酸以及所需盐的种类，可以使用等摩尔比或不同摩尔比量的酸。
最初作为工业规模生产本发明化合物的中间产物而获得的药理学上非耐受的盐，可以采用本领域技术人员已知的方法转化为药理学上可耐受的盐。
本领域的技术人员知道，本发明的化合物及其盐当以例如结晶的形式分离时可以含有不同量的溶剂。因此本发明还包括式1化合物的所有溶剂化物，特别是所有的水合物，以及式1化合物的盐的所有溶剂化物，尤其是所有的水合物。
本发明的一个实施方案(实施方案a)涉及式1a化合物及其盐 其中R1，R2，R3和Ar的定义同上。
本发明的另一个实施方案(方案b)涉及式1b化合物及其盐
其中R1，R2，R3和Ar的定义同上。
在式1化合物之中，特别值得提及是这些化合物及它们的盐，其中R1为氢或1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为卤素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，X为O(氧)或NH，Ar为2位被R4取代以及6位被R5取代的苯基，其中R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，和R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，或者Ar选自4-乙酰氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羟基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、2-羟基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羟基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羟基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3-甲基-2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、4-(2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(2-氟苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯苄基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、4-甲氧基羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-苄氧基-3-吲哚基、1-苄基-3-吲哚基、2-(4-氯苯基)-3-吲哚基、7-苄氧基-3-吲哚基、6-苄氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟苄基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羟甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羟基-5-羟甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羟基-2-喹啉基和4-异喹啉基。
在式1化合物之中，必须要强调式1-1化合物以及这些化合物的盐 其中R1为氢或1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为卤素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子-起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，并且X为O(氧)或NH。
本发明所强调的实施方案a的化合物为这些式1-1化合物以及这些化合物的盐，其中R1为氢或1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为卤素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X为O(氧)。
本发明所强调的实施方案b的化合物为这些式1-1化合物以及这些化合物的盐，其中R1为氢或1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为卤素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X为NH。
本发明所强调的式1-1的化合物为这些化合物以及这些化合物的盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X为O(氧)或NH。
优选的式1-1化合物为以下这些化合物以及它们的盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-4C-烷基，R4为1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基氨基，R5为1-4C-烷基，以及X为O(氧)或NH。
特别优选的式1-1化合物为以下这些化合物以及它们的盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，并且R32为氢或1-4C-烷基，R4为1-4C-烷基，R5为1-4C-烷基，以及X为O(氧)或NH。
特别优选在实施例中作为终产物所给出的式1化合物以及这些化合物的盐。
本发明化合物例如可按照下文给出的反应方案由相应的起始化合物合成。合成采用专业人员已知的方法(例如下列实施例中详细描述的方法)进行。
按照本发明，式1化合物可如反应方案1和2所述制备，这些反应方案记载的是专业人员已知的方法，并且使用的起始物质也是已知的。合成式1化合物用的具体方法以及反应顺序依据取代基的特定性质及其位置而定。制备式1化合物的方法之一是使3，5-二取代的2-氨基吡嗪II与α-卤代羰基化合物III进行缩合(反应方案1)。所需的3，5-二取代2-氨基吡嗪II是由5-取代的2-氨基-3-溴哌嗪I(其含有需要的取代基R3)和ArCH2XH(X＝O或NH)经取代反应制得，反应按照与已知方法(参见EP 204285)类似的方式进行。
反应方案l 制备式1化合物的另一种方法(反应方案2)是以适当取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪(IV或V)为原料进行取代反应。例如从式IV化合物出发，可以制备其中R2＝CH2OH的式1化合物(譬如先进行Vilsmerier反应，随后进行还原)，也可以制备其中R2＝Br或Cl的式1化合物(通过溴化或氯化反应)。对其中R2＝Br或Cl的式1化合物进一步衍生化，例如通过金属催化的羰基化反应可以获得其中R2＝烷氧基羰基的式1化合物，或者利用Sonogahira反应便可以获得其中R2＝丙炔基的式1化合物。按照同样的方式，例如通过对化合物V进行钯催化羰基化反应可以实现R3的取代，更详细的内容见实施例所述。如果需要其中R3＝-CO-NR31R32的化合物，可以按照本领域已知的方法进行适当衍生(将酯或羧酸转化成酰胺)。
反应方案2 IV，X＝O，NH (1) V，X＝O，NH (1)以下实施例用于更详细说明本发明，但它们并不构成对发明的限制。同样，在本文中没有具体描述其制备方法的其它式I化合物可以按照类似的方法或者按照本领域技术人员已知的方法，使用常规制备技术制备。缩写min表示分钟，h表示小时。在式1范围内，以实施例具体表示的化合物以及这些化合物的任何盐都是本发明的优选主题。
实施例1.2-乙基-6-甲基-苄胺于-10℃，向10.4g(275mmol)氢化铝锂的200ml无水乙醚悬浮液中缓慢加入20.0g(138mmol)2-乙基-6-甲基苄腈的60ml乙醚溶液。在0℃保持1小时进而室温保温1小时后，反应混合物用4ml水和4ml6N氢氧化钠溶液小心水解。室温保温2小时后，加入无水硫酸镁，然后通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物。蒸发溶剂得到15.5g(80％)标题化合物，为无色油状物。该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
2.2-氨基-5-溴-3-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-吡嗪在3.5ml乙腈中溶解1.26g(5mmol)2-氨基-3，5-二溴吡嗪(B.Jiang等，Bioorg.Med.Chem.2001，9，1149-1154)、1.5g(10mmol)2-乙基-6-甲基-苯胺和1.5ml三乙胺，将所得溶液装入密封管中，在微波炉中辐照40分钟(温度180℃)。合并10份这种粗制反应混合物，用饱和碳酸氢钠处理，继用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1，v/v)为洗脱剂。经二噁烷结晶得到10.2g(68％)标题化合物，为无色固体(m.p.155℃)。
3.6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪草酸盐向10.0g(31mmol)2-氨基-5-溴-3-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-吡嗪的60ml二噁烷悬浮液中加入4.9ml(46.7mmol)3-溴-2-丁酮，加热所得混合物到100℃。2小时后进一步加入4.9ml(46.7mmol)3-溴-2-丁酮，搅拌混合物16小时。冷却混合物，加二氯甲烷稀释，继用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(4∶1，v/v)]得到无色油状物，进而溶于丙酮，用3.91g(31mmol)草酸二水合物的丙酮溶液处理。收集沉淀物，用正庚烷洗涤，得到10g(70％)标题化合物，为无色固体(m.p.163℃)。
4.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯用饱和的碳酸氢钠水溶液处理10.0g(22mmol)6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪草酸盐，继用乙酸乙酯萃取。分出有机相，以无水硫酸镁干燥，蒸发得到无色油状物6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]哌嗪。将如此获得的油状物溶于80ml无水乙醇和16ml三乙胺中，然后转移到高压釜内。在加入0.5g(2.2mmol)乙酸钯(II)和1.64g(6.2mmol)三苯膦之后，对反应混合物进行羰基化反应14小时(10巴一氧化碳气压，100℃)。冷却反应混合物，过滤、蒸发。将剩余的橙色油状物溶于二氯甲烷，用水萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物经乙酸乙酯/正己烷结晶纯化，得7.2g(89％)标题化合物，为无色固体(m.p.144℃)。
5.6-(二甲氨基羰基)-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪向2.3g(5.1mmol)6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪在50ml二甲胺(2M四氢呋喃溶液)中的溶液内加入0.17g(0.76mmol)乙酸钯(II)和0.8g(3.1mmol)三苯膦。然后将混合物转移到高压釜内进行羰基化反应16小时(6巴一氧化碳气压，120℃)。冷却反应混合物，蒸发并将残留物溶于二氯甲烷。有机相用饱和的氯化铵水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(1∶1，v/v)]得到1.22g(66％)标题化合物，为无色固体(m.p.174℃)。
6.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸向4.0g(10.9mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯的40ml二噁烷溶液中加入8ml 2N氢氧化钠水溶液。在80℃保持1小时后，蒸发反应混合物至其体积的一半，通过加6N盐酸调节pH值到6。收集粘稠沉淀物，水洗、在真空下用五氧化二磷干燥，得到3.52g(95％)无色固体状的标题化合物(m.p.230℃)。
7.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(吡咯烷子基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪向0.5g(1.48mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸的10ml二氯甲烷悬浮液中加入0.7g(2.2mmol)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)。30分钟后，加入0.5ml(6mmol)吡咯烷，搅拌混合物7小时。反应混合物用2N氢氧化钠水溶液萃取，分出有机相，以无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物通过硅胶柱层析[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(20∶1，v/v)]和乙酸乙酯/正庚烷结晶纯化，得到0.45g(78％)无色固体状的标题化合物(m.p.197℃)。
8.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺向1.02g(3mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸的20ml二氯甲烷悬浮液中加入1.61g(5mmol)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)。30分钟后，向反应混合物中通入氨气。1小时后，进一步加入1.0g(3.1mmol)TBTU。在室温下继续搅拌1小时，最后回流1小时。反应混合物用2N氢氧化钠水溶液萃取，分出有机相，以无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物通过硅胶柱层析[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(20∶1，v/v)]和乙酸乙酯/正庚烷结晶纯化，得到0.67g(66％)无色固体标题化合物(m.p.227℃)。
9.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(甲基氨基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪向1.02g(3mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸的20ml二氯甲烷悬浮液中加入1.61g(5mmol)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)。在室温下搅拌30分钟后，加入1ml(8mmol)甲胺(8M乙醇溶液)。1小时后，进一步加入0.5ml(4mmol)甲胺(8M乙醇溶液)，继续搅拌16小时。反应混合物用2N氢氧化钠水溶液萃取，分出有机相，以无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物经硅胶柱层析[洗脱剂乙酸乙酯/石油醚(1∶l，v/v)]和乙酸乙酯/正庚烷结晶纯化，得到0.99g(94％)无色固体标题化合物(m.p.120℃)。
10.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪加热回流1.0g(2.7mol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯在10ml 2-甲氧基乙胺中的溶液20小时。加水稀释反应混合物，继用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物经硅胶柱层析[洗脱剂乙酸乙酯/石油醚(1∶1，v/v)]和二异丙基醚结晶纯化，得到0.53g(49％)无色固体标题化合物(m.p.111℃)。
11.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(2-羟基乙基氨基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪将1.1g(3mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯在10ml 2-氨基乙醇中的悬浮液加热到80℃保持30分钟。然后进一步加入10ml 2-氨基乙醇稀释反应混合物，并且升温到100℃。1小时后，冷却反应混合物，收集沉淀物，用水洗涤。将所得无色固体在真空下用五氧化二磷干燥，从而得到1.04g(91％)标题化合物(m.p.229℃)。
12.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(羟甲基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪于0℃向0.31g(8.2mmol)氢化铝锂/10ml无水四氢呋喃的悬浮液中缓慢加入1.0g(2.7mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯的20ml四氢呋喃溶液。在0□保持1小时后，小心加入0.2ml水、0.4ml 6N氢氧化钠溶液和1ml水来水解反应混合物。在室温下保持1小时后，加入无水硫酸镁，并且通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物。蒸发滤液得到沉淀物，再经乙醚洗涤和真空干燥，得0.77g(87％)无色固体标题化合物(m.p.166℃)。
13.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪盐酸盐在室温下，向0.5g(1.54mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-羟甲基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪/5ml无水N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中分批加入0.18g(4.5mmol)氢化钠(在矿物油中的60％w/w分散物)。30分钟后，缓慢加入0.12ml(1.95mmol)碘甲烷。再过30分钟后，小心加入饱和的碳酸氢钠水溶液来水解反应混合物，之后用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸发，并将残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱剂乙酸乙酯/石油醚(1∶4，v/v)]，从而得到0.18g无色油状体。将该油状物溶于二氯甲烷，用氯化氢(1.5M乙醚溶液)处理。蒸发去所有的挥发物，得到0.12g(21％)无色固体标题化合物(m.p.177℃)。
工业实用性式1化合物及其盐具有重要的药理学性质，这些性质使得它们在工业上具有可利用性。特别是，在温血动物特别是在人体中，它们显示出显著的抑制胃酸分泌作用和极好的胃肠保护作用。就此而言，本发明的化合物具有高的作用选择性、优良的作用持续时间、特别好的肠活性、没有明显的副作用，并且治疗范围广等特性。
在本文中，“胃肠保护作用”应理解为是指对胃肠疾病具有预防和治疗作用，特别是胃肠道炎性疾病和损伤(如胃溃疡、包括消化性溃疡出血在内的消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、酸过多或与药物有关的功能性胃病)，这些疾病例如可以是由微生物(如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些抗炎药和抗风湿药，像NSAIDs和COX-抑制剂)、化学品(如乙醇)、胃酸或紧张状态引起。按照一般常识，“胃肠保护作用”还应包括胃食管的反流性疾病(GERD)，这种症状包括但不限于胃灼热和/或酸反胃。
关于它们的优异性能，令人惊奇的是，本发明的化合物在各种测定抗溃疡和抗分泌性质的模型中都明显优于先有技术已知的化合物。基于这些性质，式1化合物及其药学上可接受的盐非常适合用于人药和兽药中，在这些情况下，它们尤其适用于治疗和/或预防胃和/或肠的疾病。
因此，本发明的另一个主题涉及用于治疗和/或预防上述疾病的本发明的化合物。
同样，本发明也包括本发明化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途。
此外，本发明还包括本发明化合物在治疗和/或预防上述疾病中的用途。
本发明的另一个主题涉及包括一种或多种式1化合物和/或其药学上可接受的盐的药物。
这些药物采用本领域已知的或本领域技术人员熟悉的方法制备。就作为药物而言，可以直接使用本发明的药物活性化合物(＝活性化合物)本身，但优选将它们与适宜的药用辅料或赋形剂混合，以片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、贴剂(如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量最好在0.1和95％之间，并且通过适当选择辅料和赋形剂，可以得到完全适合所述活性化合物和/或所需的起效作用时间和/或持续作用时间的药物给予形式(例如缓释形式或肠溶衣形式)。
本领域的技术人员基于其专业知识熟知适合所需药物制剂用的辅料和赋形剂。除了溶剂、成胶凝剂、栓剂基质、片剂辅料和其它的活性化合物赋形剂之外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂，或者特别是渗透促进剂和配位剂(如环糊精)。
活性化合物可以通过口服、胃肠外或经皮途径给药。
一般而言，在人类医学实践中，已经证明在口服给药的情形下以大约0.01到20，优选0.05到5，特别是0.1到1.5mg/kg体重的日剂量施用所述活性化合物是有利的，如果合适，可以分多个单剂量，优选1到4个单剂量来给药以便获得理想的结果。在胃肠外治疗的情形下，可以使用同样的剂量，但通常(特别是在静脉给予活性化合物的情形下)使用较低的剂量。本领域技术人员基于其专业知识背景可以容易地确定每种情形下需要的活性化合物的最佳剂量方案及给药方式。
如果采用本发明的化合物和/或它们的盐治疗上述疾病，所述药物制剂也可以包含一种或多种其它类药物的药物活性成分，例如镇静剂(如苯并二氮杂卓类，譬如地西泮)、解痉药(如比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱能药(如羟苄利明或苯卡巴胺(phencarbamide))、局部麻醉药(如丁卡因或普鲁卡因)，如果合适还可以包括酶、维生素或氨基酸。
就此而言，特别强调的是本发明的化合物与抑制酸分泌的药物如H2阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶抑制剂(如奥美拉唑、泮托拉唑)的联合使用，或进一步与所谓的外周抗胆碱能药(如哌仑西平、替仑西平)联合使用以及与胃泌素拮抗剂联合使用，目的是增强加合或超加合意义上的主要作用和/或消除或降低副作用，或另外与抗菌活性物质(如头孢菌素、四环素、青霉素、大环内酯类、硝基咪唑类或铋盐)联合使用用以控制幽门螺杆菌。可提及的共用抗菌成分适宜为例如美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合(如克拉霉素+甲硝唑)。
基于它们的优良的胃肠保护作用，式1化合物适合于以独立形式或复合形式与这些药物(例如某些抗炎药和抗风湿药，譬如NSAIDs)联用，已知这些药物具有一定的致溃疡效力。另外，式1化合物也适合以独立形式或复合形式与改进能动性的药物联用。
药理学本发明的化合物的优良的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用可以采用动物试验模型的研究证实。在下述模型中，研究使用的本发明化合物的编号与实施例中这些化合物的编号一致。
测试对灌流大鼠胃的分泌抑制作用下表A示出体内十二指肠内给药本发明的化合物对五肽胃泌素刺激的灌流大鼠的胃酸分泌的影响。
表A
方法学在气管切开术后，通过正中的上腹部切口打开麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.乌拉坦)的腹部，将一根PVC导管经口固定在食管中，而另外一根通过幽门，使管的末端刚好突出到胃腔中。从幽门伸出的导管通过一侧开口外伸进入右腹壁中。
在彻底冲洗(大约50-100ml)后，使温热(37℃)的生理NaCl溶液连续通过胃部(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。测定每种情况下以15分钟的间隔收集的流出物的pH值(pH计632，玻璃电极EA147；Φ＝5mm，Metrohm)，并且通过用新制备的0.01N NaOH溶液滴定到pH 7(Dosimat 665 Metrohm)测定分泌的HCl。
在手术结束后大约30分钟(即在测定2个最初的流分后)，通过静脉连续输注1μg/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃泌素(左股静脉)刺激胃分泌。在开始连续输注五肽促胃泌素后60分钟，通过十二指肠内以2.5ml/kg液体体积量给药受试物质。
利用红外线照射和加热垫(通过直肠用温度传感器自动、无级控制)，保持动物的体温恒定在37.8-38℃之间。
权利要求
1.式1化合物以及这些化合物的盐 其中R1为氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢，1-4C-烷基，芳基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷基，卤素，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基或氰基甲基，R3为卤素，氟代-1-4C-烷基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，羧基，氰基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，羟基，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31与R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，X为O(氧)或NH，以及Ar为被R4、R5、R6和R7取代的单环或双环芳基，并且所述芳基选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，其中R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，其中所述芳基为苯基或具有一个、两个或三个相同或不同的选自以下取代基的取代苯基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基，R5为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，R6为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基或卤素，并且R7为氢、1-4C-烷基或卤素。
2.根据权利要求1的式1化合物，其中X为O(氧)。
3.根据权利要求1的式1化合物，其中X为NH。
4.根据权利要求1的其特征为式1-1的式1化合物以及这些化合物的盐 其中R1为氢或1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为卤素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，并且X为O(氧)或NH。
5.根据权利要求4的式1-1的化合物及其盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X为O(氧)或NH。
6.根据权利要求4的式1-1化合物及其盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-4C-烷基，R4为1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基氨基，R5为1-4C-烷基，以及X为O(氧)或NH。
7.根据权利要求4的式1-1化合物及其盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，并且R32为氢或1-4C-烷基，R4为1-4C-烷基，R5为1-4C-烷基，以及X为O(氧)或NH。
8.根据权利要求4或5或6或7的化合物或其盐，其中X为NH。
9.一种药物，它包括权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐以及常规的药物助剂和/或赋形剂。
10.权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐在预防和治疗胃肠疾病方面的应用。
11.权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐在制备适合于预防和治疗胃肠疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式1的6－取代咪唑并吡嗪类化合物，其中的各个取代基和符号具有说明书中给出的含义。这些化合物具有抑制胃酸分泌以及优异的胃肠保护作用的性能。
文档编号A61K31/495GK1747956SQ200480003928
公开日2006年3月15日 申请日期2004年2月16日 优先权日2003年2月18日
发明者M·V·基耶萨, A·帕尔默, C·布雷姆, G·格伦德勒, J·森-比尔芬格, W·-A·西蒙, S·波斯蒂乌斯, W·克罗默, P·J·齐默曼, W·布尔 申请人:奥坦纳医药公司
技术领域：
本发明涉及在制药工业中作为药物制备用活性化合物的新化合物。
背景技术：
欧洲专利申请204285(对应于美国专利4,725,601和4,782,055)公开了某些咪唑并杂环化合物，据说它们适合于治疗溃疡。欧洲专利申请299470(对应于美国专利5,112,834)公开了某些咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪化合物，这些化合物据说对温血动物的胃肠具有优异的保护作用。国际专利申请WO 99/28322(对应于美国专利6,518,270)描述了一些杂环化合物(其中包括具有某些取代模式的咪唑并吡嗪化合物)，据说这些化合物能够抑制胃酸的分泌。J.Kaminski等在J.Med.Chem.1987，30，2031-2046中描述了某些取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪(其6位为未取代的)的抗胃酸分泌、细胞保护以及代谢的性质。C.Wermuth在‘The Practice of Medicinal Chemistry’，第203-237页中给出了一篇‘Molecular Variations based on isostericReplacements’(基于电子等排原理的分子变化)的综述文章。日本专利公开No.07242666的摘要中描述了各种杂环化合物，其中举例性地提到了咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，这些化合物据说可作为缓激肽拮抗剂用于预防和治疗变态反应、炎症、自身免疫病、休克、疼痛等疾病。国际专利申请WO 02/060492公开了某些(稠合)吡啶与吡嗪衍生物，据说它们适合用作激酶抑制剂。
发明概述本发明涉及式I化合物以及这些化合物的盐 其中R1为氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢，1-4C-烷基，芳基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷基，卤素，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基或氰基甲基，R3为卤素，氟代-1-4C-烷基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，羧基，氰基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，羟基，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31与R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，X为O(氧)或NH，以及Ar为被R4、R5、R6和R7取代的单环或双环芳基，并且所述芳基选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，其中R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，其中芳基为苯基或具有-个、两个或三个相同或不同的选自以下取代基的取代苯基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基，R5为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，R6为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基或卤素，并且R7为氢、1-4C-烷基或卤素。
1-4C-烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的例子有丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。
3-7C-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选环丙基、环丁基和环戊基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基表示被上述3-7C-环烷基基团之一取代的一种上述1-4C-烷基基团。可提及的例子有环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。
1-4C-烷氧基表示除氧原子外还包含上述1-4C-烷基之一的基团。可提及的例子有丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基并且优选乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C烷氧基基团之一取代的一种上述1-4C烷基基团。可提及的例子有甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(1-4C-烷氧基-C(O)-)表示与上述1-4C烷氧基基团键连的羰基。可提及的例子有甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-链烯基表示具有2至4个碳原子的直链或支链烯基。可提及的例子有2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基表示具有2至4个碳原子的直链或支链炔基。可提及的例子有2-丁炔基、3-丁炔基，并且优选2-丙炔基(炔丙基)。
氟代-1-4C-烷基表示被一个或多个氟原子取代的上述1-4C烷基基团。可提及的例子有三氟甲基。
羟基-1-4C-烷基表示被羟基取代的上述1-4C烷基基团。可提及的例子有羟甲基、2-羟乙基和3-羟丙基。
就本发明而言，卤素是指溴、氯和氟。
单-或二-1-4C-烷基氨基表示被一个或两个相同或不同的上述1-4C-烷基基团取代的氨基。可提及的例子有二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基表示被单-或二-1-4C-烷基氨基取代的1-4C-烷基。可提及的例子有二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、甲氨基甲基和二异丙基氨基甲基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示被另外的1-4C烷氧基基团取代的一种上述1-4C烷氧基基团。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1C-烷基表示被上述1-4C烷氧基基团之一取代的一种上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷基基团。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟代-1-4C-烷氧基是指完全或大部分被氟取代的上述1-4C-烷氧基基团。在此“大部分”是指半数以上的氢原子被氟原子取代。可提及的完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基的实例有1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，并且优选二氟甲氧基。
氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被氟代-1-4C-烷氧基取代的上述一种1-4C-烷基基团。氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基的实例有1，1，2，2-四氟乙氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、三氟甲氧基乙基和二氟甲氧基乙基。
1-7C烷基表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的例子有庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
可提及的基团Ar例如为以下的取代基4-乙酰氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羟基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、2-羟基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羟基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羟基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3-甲基-2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、4-(2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(2-氟苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯苄基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、4-甲氧基羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-苄氧基-3-吲哚基、1-苄基-3-吲哚基、2-(4-氯苯基)-3-吲哚基、7-苄氧基-3-吲哚基、6-苄氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟苄基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羟甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羟基-5-羟甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羟基-2-喹啉基和4-异喹啉基。
2-4C-烯氧基表示除了氧原子外还包含一个上述2-4C-链烯基的基团。可提及的例子有2-丁烯氧基，3-丁烯氧基，1-丙烯氧基和2-丙烯氧基(烯丙氧基)。
1-4C烷基羰基表示除羰基外还包含一个上述1-4C烷基的基团。可提及的例子有乙酰基。
羧基-1-4C-烷基表示被羧基取代的1-4C-烷基。可提及的实例有羧甲基或2-羧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基羰基基团之一取代的1-4C烷基。可提及的实例为甲氧基羰基甲基和乙氧基羰基甲基。
芳基-1-4C-烷基表示被上述芳基基团取代的上述1-4C-烷基基团。可提及的例子有苄基。
芳基-1-4C-烷氧基表示被上述芳基基团取代的上述1-4C烷氧基基团。优选的芳基-1-4C-烷氧基基团的实例为苄氧基。
1-4C-烷基羰基氨基表示键连有1-4C-烷基羰基的氨基。可提及的例子有丙酰氨基(C3H7C(O)NH-)和乙酰氨基(CH3C(O)NH-)基团。
1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C烷氧基羰基基团取代的氨基。可提及的例子有乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基表示连接有上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的羰基。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)基团。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基取代的氨基。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
根据取代基的情况，式1化合物的合适盐主要是酸加成盐。具体可提及的是由药学领域惯常使用的无机和有机酸形成的药理上可耐受的盐。适宜的盐是与酸形成的水溶性以及不溶水的酸加成盐，这些酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸。在盐的制备过程中，依据使用的酸为一元酸还是多元酸以及所需盐的种类，可以使用等摩尔比或不同摩尔比量的酸。
最初作为工业规模生产本发明化合物的中间产物而获得的药理学上非耐受的盐，可以采用本领域技术人员已知的方法转化为药理学上可耐受的盐。
本领域的技术人员知道，本发明的化合物及其盐当以例如结晶的形式分离时可以含有不同量的溶剂。因此本发明还包括式1化合物的所有溶剂化物，特别是所有的水合物，以及式1化合物的盐的所有溶剂化物，尤其是所有的水合物。
本发明的一个实施方案(实施方案a)涉及式1a化合物及其盐 其中R1，R2，R3和Ar的定义同上。
本发明的另一个实施方案(方案b)涉及式1b化合物及其盐
其中R1，R2，R3和Ar的定义同上。
在式1化合物之中，特别值得提及是这些化合物及它们的盐，其中R1为氢或1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为卤素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，X为O(氧)或NH，Ar为2位被R4取代以及6位被R5取代的苯基，其中R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，和R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，或者Ar选自4-乙酰氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羟基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、2-羟基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羟基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羟基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3-甲基-2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、4-(2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(2-氟苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯苄基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、4-甲氧基羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-苄氧基-3-吲哚基、1-苄基-3-吲哚基、2-(4-氯苯基)-3-吲哚基、7-苄氧基-3-吲哚基、6-苄氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟苄基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羟甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羟基-5-羟甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羟基-2-喹啉基和4-异喹啉基。
在式1化合物之中，必须要强调式1-1化合物以及这些化合物的盐 其中R1为氢或1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为卤素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子-起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，并且X为O(氧)或NH。
本发明所强调的实施方案a的化合物为这些式1-1化合物以及这些化合物的盐，其中R1为氢或1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为卤素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X为O(氧)。
本发明所强调的实施方案b的化合物为这些式1-1化合物以及这些化合物的盐，其中R1为氢或1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为卤素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X为NH。
本发明所强调的式1-1的化合物为这些化合物以及这些化合物的盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X为O(氧)或NH。
优选的式1-1化合物为以下这些化合物以及它们的盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-4C-烷基，R4为1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基氨基，R5为1-4C-烷基，以及X为O(氧)或NH。
特别优选的式1-1化合物为以下这些化合物以及它们的盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，并且R32为氢或1-4C-烷基，R4为1-4C-烷基，R5为1-4C-烷基，以及X为O(氧)或NH。
特别优选在实施例中作为终产物所给出的式1化合物以及这些化合物的盐。
本发明化合物例如可按照下文给出的反应方案由相应的起始化合物合成。合成采用专业人员已知的方法(例如下列实施例中详细描述的方法)进行。
按照本发明，式1化合物可如反应方案1和2所述制备，这些反应方案记载的是专业人员已知的方法，并且使用的起始物质也是已知的。合成式1化合物用的具体方法以及反应顺序依据取代基的特定性质及其位置而定。制备式1化合物的方法之一是使3，5-二取代的2-氨基吡嗪II与α-卤代羰基化合物III进行缩合(反应方案1)。所需的3，5-二取代2-氨基吡嗪II是由5-取代的2-氨基-3-溴哌嗪I(其含有需要的取代基R3)和ArCH2XH(X＝O或NH)经取代反应制得，反应按照与已知方法(参见EP 204285)类似的方式进行。
反应方案l 制备式1化合物的另一种方法(反应方案2)是以适当取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪(IV或V)为原料进行取代反应。例如从式IV化合物出发，可以制备其中R2＝CH2OH的式1化合物(譬如先进行Vilsmerier反应，随后进行还原)，也可以制备其中R2＝Br或Cl的式1化合物(通过溴化或氯化反应)。对其中R2＝Br或Cl的式1化合物进一步衍生化，例如通过金属催化的羰基化反应可以获得其中R2＝烷氧基羰基的式1化合物，或者利用Sonogahira反应便可以获得其中R2＝丙炔基的式1化合物。按照同样的方式，例如通过对化合物V进行钯催化羰基化反应可以实现R3的取代，更详细的内容见实施例所述。如果需要其中R3＝-CO-NR31R32的化合物，可以按照本领域已知的方法进行适当衍生(将酯或羧酸转化成酰胺)。
反应方案2 IV，X＝O，NH (1) V，X＝O，NH (1)以下实施例用于更详细说明本发明，但它们并不构成对发明的限制。同样，在本文中没有具体描述其制备方法的其它式I化合物可以按照类似的方法或者按照本领域技术人员已知的方法，使用常规制备技术制备。缩写min表示分钟，h表示小时。在式1范围内，以实施例具体表示的化合物以及这些化合物的任何盐都是本发明的优选主题。
实施例1.2-乙基-6-甲基-苄胺于-10℃，向10.4g(275mmol)氢化铝锂的200ml无水乙醚悬浮液中缓慢加入20.0g(138mmol)2-乙基-6-甲基苄腈的60ml乙醚溶液。在0℃保持1小时进而室温保温1小时后，反应混合物用4ml水和4ml6N氢氧化钠溶液小心水解。室温保温2小时后，加入无水硫酸镁，然后通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物。蒸发溶剂得到15.5g(80％)标题化合物，为无色油状物。该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
2.2-氨基-5-溴-3-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-吡嗪在3.5ml乙腈中溶解1.26g(5mmol)2-氨基-3，5-二溴吡嗪(B.Jiang等，Bioorg.Med.Chem.2001，9，1149-1154)、1.5g(10mmol)2-乙基-6-甲基-苯胺和1.5ml三乙胺，将所得溶液装入密封管中，在微波炉中辐照40分钟(温度180℃)。合并10份这种粗制反应混合物，用饱和碳酸氢钠处理，继用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1，v/v)为洗脱剂。经二噁烷结晶得到10.2g(68％)标题化合物，为无色固体(m.p.155℃)。
3.6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪草酸盐向10.0g(31mmol)2-氨基-5-溴-3-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-吡嗪的60ml二噁烷悬浮液中加入4.9ml(46.7mmol)3-溴-2-丁酮，加热所得混合物到100℃。2小时后进一步加入4.9ml(46.7mmol)3-溴-2-丁酮，搅拌混合物16小时。冷却混合物，加二氯甲烷稀释，继用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(4∶1，v/v)]得到无色油状物，进而溶于丙酮，用3.91g(31mmol)草酸二水合物的丙酮溶液处理。收集沉淀物，用正庚烷洗涤，得到10g(70％)标题化合物，为无色固体(m.p.163℃)。
4.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯用饱和的碳酸氢钠水溶液处理10.0g(22mmol)6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪草酸盐，继用乙酸乙酯萃取。分出有机相，以无水硫酸镁干燥，蒸发得到无色油状物6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]哌嗪。将如此获得的油状物溶于80ml无水乙醇和16ml三乙胺中，然后转移到高压釜内。在加入0.5g(2.2mmol)乙酸钯(II)和1.64g(6.2mmol)三苯膦之后，对反应混合物进行羰基化反应14小时(10巴一氧化碳气压，100℃)。冷却反应混合物，过滤、蒸发。将剩余的橙色油状物溶于二氯甲烷，用水萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物经乙酸乙酯/正己烷结晶纯化，得7.2g(89％)标题化合物，为无色固体(m.p.144℃)。
5.6-(二甲氨基羰基)-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪向2.3g(5.1mmol)6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪在50ml二甲胺(2M四氢呋喃溶液)中的溶液内加入0.17g(0.76mmol)乙酸钯(II)和0.8g(3.1mmol)三苯膦。然后将混合物转移到高压釜内进行羰基化反应16小时(6巴一氧化碳气压，120℃)。冷却反应混合物，蒸发并将残留物溶于二氯甲烷。有机相用饱和的氯化铵水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(1∶1，v/v)]得到1.22g(66％)标题化合物，为无色固体(m.p.174℃)。
6.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸向4.0g(10.9mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯的40ml二噁烷溶液中加入8ml 2N氢氧化钠水溶液。在80℃保持1小时后，蒸发反应混合物至其体积的一半，通过加6N盐酸调节pH值到6。收集粘稠沉淀物，水洗、在真空下用五氧化二磷干燥，得到3.52g(95％)无色固体状的标题化合物(m.p.230℃)。
7.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(吡咯烷子基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪向0.5g(1.48mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸的10ml二氯甲烷悬浮液中加入0.7g(2.2mmol)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)。30分钟后，加入0.5ml(6mmol)吡咯烷，搅拌混合物7小时。反应混合物用2N氢氧化钠水溶液萃取，分出有机相，以无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物通过硅胶柱层析[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(20∶1，v/v)]和乙酸乙酯/正庚烷结晶纯化，得到0.45g(78％)无色固体状的标题化合物(m.p.197℃)。
8.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺向1.02g(3mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸的20ml二氯甲烷悬浮液中加入1.61g(5mmol)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)。30分钟后，向反应混合物中通入氨气。1小时后，进一步加入1.0g(3.1mmol)TBTU。在室温下继续搅拌1小时，最后回流1小时。反应混合物用2N氢氧化钠水溶液萃取，分出有机相，以无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物通过硅胶柱层析[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(20∶1，v/v)]和乙酸乙酯/正庚烷结晶纯化，得到0.67g(66％)无色固体标题化合物(m.p.227℃)。
9.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(甲基氨基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪向1.02g(3mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸的20ml二氯甲烷悬浮液中加入1.61g(5mmol)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)。在室温下搅拌30分钟后，加入1ml(8mmol)甲胺(8M乙醇溶液)。1小时后，进一步加入0.5ml(4mmol)甲胺(8M乙醇溶液)，继续搅拌16小时。反应混合物用2N氢氧化钠水溶液萃取，分出有机相，以无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物经硅胶柱层析[洗脱剂乙酸乙酯/石油醚(1∶l，v/v)]和乙酸乙酯/正庚烷结晶纯化，得到0.99g(94％)无色固体标题化合物(m.p.120℃)。
10.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪加热回流1.0g(2.7mol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯在10ml 2-甲氧基乙胺中的溶液20小时。加水稀释反应混合物，继用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，之后蒸发。残留物经硅胶柱层析[洗脱剂乙酸乙酯/石油醚(1∶1，v/v)]和二异丙基醚结晶纯化，得到0.53g(49％)无色固体标题化合物(m.p.111℃)。
11.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(2-羟基乙基氨基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪将1.1g(3mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯在10ml 2-氨基乙醇中的悬浮液加热到80℃保持30分钟。然后进一步加入10ml 2-氨基乙醇稀释反应混合物，并且升温到100℃。1小时后，冷却反应混合物，收集沉淀物，用水洗涤。将所得无色固体在真空下用五氧化二磷干燥，从而得到1.04g(91％)标题化合物(m.p.229℃)。
12.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(羟甲基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪于0℃向0.31g(8.2mmol)氢化铝锂/10ml无水四氢呋喃的悬浮液中缓慢加入1.0g(2.7mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯的20ml四氢呋喃溶液。在0□保持1小时后，小心加入0.2ml水、0.4ml 6N氢氧化钠溶液和1ml水来水解反应混合物。在室温下保持1小时后，加入无水硫酸镁，并且通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物。蒸发滤液得到沉淀物，再经乙醚洗涤和真空干燥，得0.77g(87％)无色固体标题化合物(m.p.166℃)。
13.8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪盐酸盐在室温下，向0.5g(1.54mmol)8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-6-羟甲基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪/5ml无水N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中分批加入0.18g(4.5mmol)氢化钠(在矿物油中的60％w/w分散物)。30分钟后，缓慢加入0.12ml(1.95mmol)碘甲烷。再过30分钟后，小心加入饱和的碳酸氢钠水溶液来水解反应混合物，之后用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸发，并将残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱剂乙酸乙酯/石油醚(1∶4，v/v)]，从而得到0.18g无色油状体。将该油状物溶于二氯甲烷，用氯化氢(1.5M乙醚溶液)处理。蒸发去所有的挥发物，得到0.12g(21％)无色固体标题化合物(m.p.177℃)。
工业实用性式1化合物及其盐具有重要的药理学性质，这些性质使得它们在工业上具有可利用性。特别是，在温血动物特别是在人体中，它们显示出显著的抑制胃酸分泌作用和极好的胃肠保护作用。就此而言，本发明的化合物具有高的作用选择性、优良的作用持续时间、特别好的肠活性、没有明显的副作用，并且治疗范围广等特性。
在本文中，“胃肠保护作用”应理解为是指对胃肠疾病具有预防和治疗作用，特别是胃肠道炎性疾病和损伤(如胃溃疡、包括消化性溃疡出血在内的消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、酸过多或与药物有关的功能性胃病)，这些疾病例如可以是由微生物(如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些抗炎药和抗风湿药，像NSAIDs和COX-抑制剂)、化学品(如乙醇)、胃酸或紧张状态引起。按照一般常识，“胃肠保护作用”还应包括胃食管的反流性疾病(GERD)，这种症状包括但不限于胃灼热和/或酸反胃。
关于它们的优异性能，令人惊奇的是，本发明的化合物在各种测定抗溃疡和抗分泌性质的模型中都明显优于先有技术已知的化合物。基于这些性质，式1化合物及其药学上可接受的盐非常适合用于人药和兽药中，在这些情况下，它们尤其适用于治疗和/或预防胃和/或肠的疾病。
因此，本发明的另一个主题涉及用于治疗和/或预防上述疾病的本发明的化合物。
同样，本发明也包括本发明化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途。
此外，本发明还包括本发明化合物在治疗和/或预防上述疾病中的用途。
本发明的另一个主题涉及包括一种或多种式1化合物和/或其药学上可接受的盐的药物。
这些药物采用本领域已知的或本领域技术人员熟悉的方法制备。就作为药物而言，可以直接使用本发明的药物活性化合物(＝活性化合物)本身，但优选将它们与适宜的药用辅料或赋形剂混合，以片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、贴剂(如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量最好在0.1和95％之间，并且通过适当选择辅料和赋形剂，可以得到完全适合所述活性化合物和/或所需的起效作用时间和/或持续作用时间的药物给予形式(例如缓释形式或肠溶衣形式)。
本领域的技术人员基于其专业知识熟知适合所需药物制剂用的辅料和赋形剂。除了溶剂、成胶凝剂、栓剂基质、片剂辅料和其它的活性化合物赋形剂之外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂，或者特别是渗透促进剂和配位剂(如环糊精)。
活性化合物可以通过口服、胃肠外或经皮途径给药。
一般而言，在人类医学实践中，已经证明在口服给药的情形下以大约0.01到20，优选0.05到5，特别是0.1到1.5mg/kg体重的日剂量施用所述活性化合物是有利的，如果合适，可以分多个单剂量，优选1到4个单剂量来给药以便获得理想的结果。在胃肠外治疗的情形下，可以使用同样的剂量，但通常(特别是在静脉给予活性化合物的情形下)使用较低的剂量。本领域技术人员基于其专业知识背景可以容易地确定每种情形下需要的活性化合物的最佳剂量方案及给药方式。
如果采用本发明的化合物和/或它们的盐治疗上述疾病，所述药物制剂也可以包含一种或多种其它类药物的药物活性成分，例如镇静剂(如苯并二氮杂卓类，譬如地西泮)、解痉药(如比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱能药(如羟苄利明或苯卡巴胺(phencarbamide))、局部麻醉药(如丁卡因或普鲁卡因)，如果合适还可以包括酶、维生素或氨基酸。
就此而言，特别强调的是本发明的化合物与抑制酸分泌的药物如H2阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶抑制剂(如奥美拉唑、泮托拉唑)的联合使用，或进一步与所谓的外周抗胆碱能药(如哌仑西平、替仑西平)联合使用以及与胃泌素拮抗剂联合使用，目的是增强加合或超加合意义上的主要作用和/或消除或降低副作用，或另外与抗菌活性物质(如头孢菌素、四环素、青霉素、大环内酯类、硝基咪唑类或铋盐)联合使用用以控制幽门螺杆菌。可提及的共用抗菌成分适宜为例如美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合(如克拉霉素+甲硝唑)。
基于它们的优良的胃肠保护作用，式1化合物适合于以独立形式或复合形式与这些药物(例如某些抗炎药和抗风湿药，譬如NSAIDs)联用，已知这些药物具有一定的致溃疡效力。另外，式1化合物也适合以独立形式或复合形式与改进能动性的药物联用。
药理学本发明的化合物的优良的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用可以采用动物试验模型的研究证实。在下述模型中，研究使用的本发明化合物的编号与实施例中这些化合物的编号一致。
测试对灌流大鼠胃的分泌抑制作用下表A示出体内十二指肠内给药本发明的化合物对五肽胃泌素刺激的灌流大鼠的胃酸分泌的影响。
表A
方法学在气管切开术后，通过正中的上腹部切口打开麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.乌拉坦)的腹部，将一根PVC导管经口固定在食管中，而另外一根通过幽门，使管的末端刚好突出到胃腔中。从幽门伸出的导管通过一侧开口外伸进入右腹壁中。
在彻底冲洗(大约50-100ml)后，使温热(37℃)的生理NaCl溶液连续通过胃部(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。测定每种情况下以15分钟的间隔收集的流出物的pH值(pH计632，玻璃电极EA147；Φ＝5mm，Metrohm)，并且通过用新制备的0.01N NaOH溶液滴定到pH 7(Dosimat 665 Metrohm)测定分泌的HCl。
在手术结束后大约30分钟(即在测定2个最初的流分后)，通过静脉连续输注1μg/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃泌素(左股静脉)刺激胃分泌。在开始连续输注五肽促胃泌素后60分钟，通过十二指肠内以2.5ml/kg液体体积量给药受试物质。
利用红外线照射和加热垫(通过直肠用温度传感器自动、无级控制)，保持动物的体温恒定在37.8-38℃之间。
权利要求
1.式1化合物以及这些化合物的盐 其中R1为氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢，1-4C-烷基，芳基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷基，卤素，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基或氰基甲基，R3为卤素，氟代-1-4C-烷基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，羧基，氰基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，羟基，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31与R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，X为O(氧)或NH，以及Ar为被R4、R5、R6和R7取代的单环或双环芳基，并且所述芳基选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，其中R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，其中所述芳基为苯基或具有一个、两个或三个相同或不同的选自以下取代基的取代苯基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基，R5为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，R6为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基或卤素，并且R7为氢、1-4C-烷基或卤素。
2.根据权利要求1的式1化合物，其中X为O(氧)。
3.根据权利要求1的式1化合物，其中X为NH。
4.根据权利要求1的其特征为式1-1的式1化合物以及这些化合物的盐 其中R1为氢或1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为卤素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，并且X为O(氧)或NH。
5.根据权利要求4的式1-1的化合物及其盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-7C-烷基，或者其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，R4为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5为氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X为O(氧)或NH。
6.根据权利要求4的式1-1化合物及其盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32为氢或1-4C-烷基，R4为1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基氨基，R5为1-4C-烷基，以及X为O(氧)或NH。
7.根据权利要求4的式1-1化合物及其盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为羧基，1-4C烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢，1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，并且R32为氢或1-4C-烷基，R4为1-4C-烷基，R5为1-4C-烷基，以及X为O(氧)或NH。
8.根据权利要求4或5或6或7的化合物或其盐，其中X为NH。
9.一种药物，它包括权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐以及常规的药物助剂和/或赋形剂。
10.权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐在预防和治疗胃肠疾病方面的应用。
11.权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐在制备适合于预防和治疗胃肠疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式1的6－取代咪唑并吡嗪类化合物，其中的各个取代基和符号具有说明书中给出的含义。这些化合物具有抑制胃酸分泌以及优异的胃肠保护作用的性能。
文档编号A61K31/495GK1747956SQ200480003928
公开日2006年3月15日 申请日期2004年2月16日 优先权日2003年2月18日
发明者M·V·基耶萨, A·帕尔默, C·布雷姆, G·格伦德勒, J·森-比尔芬格, W·-A·西蒙, S·波斯蒂乌斯, W·克罗默, P·J·齐默曼, W·布尔 申请人:奥坦纳医药公司
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