双嘧达莫与乙酰水杨酸及血管紧张素Ⅱ拮抗剂的组合在预防中风中的应用的制作方法
专利名称：双嘧达莫与乙酰水杨酸及血管紧张素Ⅱ拮抗剂的组合在预防中风中的应用的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种对有需要的患者、尤其是有中风或二次中风危险的患者使用双嘧达莫(dipyridamole)与乙酰水杨酸(ASA)及血管紧张素II拮抗剂的组合物来预防中风或减少中风危险的方法、一种包含双嘧达莫与乙酰水杨酸(ASA)及血管紧张素II拮抗剂相组合的药物组合物、以及双嘧达莫在制造包含双嘧达莫、乙酰水杨酸及血管紧张素II拮抗剂相组合的对应药物组合物的用途。
现有技术在例如美国专利第3,031,450号中已描述有双嘧达莫{2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基-嘧啶基[5，4-d]嘧啶}、紧密相关的经取代的嘧啶基-嘧啶类及其制备。六十年代初期，将双嘧达莫作为一种冠状血管舒张药引入。由于抑制腺苷吸收而具有血小板凝聚抑制剂的特性也为人所熟知。随后，在一兔子模型的大脑动脉循环研究中显示出双嘧达莫可减少血栓形成。这些研究导致其作为抗血栓形成的药剂的用途，其很快成为诸如预防中风应用的选择疗法，以维持冠状动脉搭桥(coronary bypass)与瓣膜置换的通畅性，以及用于冠状动脉血管成形术的前处理。
此外，欧洲中风预防研究2(ESPS-2；J Neurol Sci.1996；1431-13；Neurology 1998；5117-19)证实单独使用双嘧达莫进行治疗与低剂量阿斯匹林在减少中风危险方面是一样有效，且双嘧达莫与阿斯匹林的组合疗法的效果为单独使用阿斯匹林时的效果的两倍以上。
双嘧达莫似乎是通过多种机制来抑制血栓形成。早期研究显示双嘧达莫抑制腺苷的吸收，发现其是一种有效的内生性抗血栓形成的化合物。也显示双嘧达莫抑制环状AMP磷酸二酯酶，从而增加细胞内的c-AMP。
双嘧达莫也具有有助于其抗血栓形成效应的抗氧化特性(Free Radic.Biol.Med.1995；18238-247)。一旦氧化，低密度脂蛋白变得被巨噬细胞上的清除剂(scavenger)受体所识别，这被认为是动脉粥样硬化发展的必要步骤(Ann.Rev.Med.1992；43219-25)。
已发现双嘧达莫对自由基形成的抑制可在实验性肝纤维化中抑制血纤发生(Hepatology 1996；24855-864)，且在患有氨基核苷肾病的实验动物中可抑制含氧基团与蛋白尿(Eur.J.Clin.Invest.1998；28877-883；Renal Physiol.1984；7218-226)。已在人体的非肿瘤性肺组织中也观察到脂类过氧化的抑制(Gen.Pharmacol.199627855-859)。
血管紧张素(ANG)II在病理生理学上起重要作用，尤其是作为人类个体中的最有效的血压增加剂。因此，ANG II拮抗剂适用于治疗哺乳动物中的血压升高与充血性心脏衰竭。EP-A-0 502 314、EP-A-0 253 310、EP-A-0 323 841、EP-A-0 324 377、US-A-4,355,040与US-A-4,880,804中描述有ANG II拮抗剂的实例。具体的ANG II拮抗剂为沙坦类(sartans)，例如坎得沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、依贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)或缬沙坦(valsartan)，还有奥米沙坦(olmesartan)及特索沙坦(tasosartan)。
已知ANG II除了其血压增加效应外，还另外地具有(feature)有助于治疗左心室过度生长、血管增厚、动脉弱样硬化、肾衰竭及中风的生长促进效应。另一方面，如(例如)W.Wienen等人的“高血压性糖尿病(D)大鼠在长期处置后替米沙坦的抗高血压和保护性作用”，2nd.Int.Symposium on Angiotensin IIAntagonism，2月15-18日，1999年，The Queen Elizabeth II Conference Center，London，UK，Book of Abstracts，Abstract No.50所揭示，缓激肽发挥血管舒张与组织保护作用。
如S.Andersen等人的“在具有糖尿病性肾类的I型糖尿病患者中血管紧张素II受体阻断的保护作用”，Kidney Int 57(2)，601-606(2000)所揭示，氯沙坦与依贝沙坦在第一临床试验中提供所发现的保护肾脏效应。
ANG II拮抗剂选择性地阻断AT1受体，以使在抗生长与组织再生行为方面起作用的AT2受体没有对抗(unopposed)。完全以ANG II拮抗剂所进行的临床试验似乎显示出类似于ACE抑制剂的血压降低与组织保护效应，如(例如)D.H.G.Smith等人的“在高血压处置中日常的替米沙坦和依那普利的比较”。Ther 1998，15229-240及B.E.Karlberg等人的“在具有原发性高血压的老年患者中，替米沙坦，一种选择性的AT1受体拮抗剂与依那谱利比较的效果和安全性”，J Hypertens 1999，17293-302所揭示。
EP-A-1 013 273揭示使用AT1受体拮抗剂或AT2受体调节剂来治疗与上皮下区域的AT1受体的增加或上皮细胞内的AT2受体的增加相关的疾病，尤其是治疗几种肺病。
发明内容
现在已令人惊奇地发现双嘧达莫在组合乙酰水杨酸及血管紧张素II拮抗剂进行投药时提供一种优于习知药物治疗或治疗方式，例如，氯吡多(clopidogrel)与乙酰水杨酸的组合治疗方式以预防中风效果，尤其对于有中风或二次中风危险的患者而言。
ASA通过直接作用于血小板、更详细地是通过使血小板环加氧酶不可逆地乙酰化来抑制凝聚，由此抑制极易形成血栓的血栓烷的产生。然而，高剂量的阿斯匹林会交叉进入内皮细胞(N.Eng.J.Med.1984；3111206-1211)，其中断前列环素的产生，前列环素为一种有效的天然血小板凝聚抑制剂及“花生级联(arachidonic cascade)”的副产物(N.Engl.J.Med.1979；3001142-1147)。这些观察导致以ASA来最大化地抑制血栓烷同时将前列环素的损耗降至最低的低剂量抗血小板疗法的概念(Lancet 1981；1969-971)。在根据本发明的预防方法中，优选是低剂量ASA与双嘧达莫及血管紧张素II拮抗剂相组合。
从一方面来看，本发明向有需要的患者、尤其是有中风的高危险的患者(例如高血压患者或患有脑血管病症的患者)提供一种预防中风或减少中风或二次中风危险的方法，该方法包含对该患者投药包含双嘧达莫或其药物上可接受的盐与ASA及血管紧张素II拮抗剂相组合的有效剂量的药物组合物。二次中风的主要危险为由于供大脑的血管壁的退化过程所引起的早先中风(prior stroke)。以其全部后果有二次中风的高危险的患者可很容易地寻求预防性治疗。缺血性中风的血管病理学有多种，且血小板抑制以外的脑血管微环境中的抗血栓形成机制似乎可有效地改善疾病并作为减少缺血性中风的方法。
从第二方面来看，本发明提供一种包含双嘧达莫或其药物上可接受的盐与ASA及血管紧张素II拮抗剂相组合的药物组合物，其适合于同时、分开或相继投药。
根据本发明的药物组合物意为包含固定剂量组合物，该组合物包括在一调配物中的多个活性成分以及多个部分的套组，其中该套组包含(a)容纳一种包含治疗有效的双嘧达莫的药物组合物的第一包含物(containment)；及(b)容纳一种包含乙酰水杨酸与药物上可接受的载体的药物组合物的第二包含物；及(c)容纳一种包含血管紧张素II拮抗剂的药物组合物的第三包含物。
从不同方面来看，本发明提供将双嘧达莫或其药物上可接受的盐与ASA及血管紧张素II拮抗剂相组合而用于制造一种药物组合物的用途，其中该药物组合物用于有需要的患者的中风预防或减少该患者中风或二次中风的危险。
发明详述本发明提供一种对有需要的患者、尤其是对具有高中风危险的患者用于预防中风或减少该患者中风或二次中风的危险的新颖及改良的途径，其包括对患者投以包含作为活性成分的双嘧达莫或其药物上可接受的盐与ASA及血管紧张素II拮抗剂相组合的有效剂量的药物组合物。
在本发明方法中，可使用市场上的任何口服双嘧达莫的延迟(retard)、速溶或胃肠外的制剂，优选为延迟制剂，例如商标为Persantin的可获得制剂，或商标为Asasantin或Aggrenox的已与ASA组合的可获得的制剂。公开于EP-A-0032562中的适当的双嘧达莫延迟制剂，EP-A-0068191揭示的速溶制剂，且EP-A-0257344中公开的ASA与双嘧达莫的组合物，这些专利以引用的方式引入本文。可用于本发明的预防方法的本技术中已知的任何血管紧张素II拮抗剂，例如，诸如坎得沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦(商标为Micardis)、缬沙坦、奥米沙坦或特索沙坦的沙坦类，包括其盐类或其多晶形体(polymorphs)，其使用剂量如(例如)Rote Liste2003，EditioCantor Verlag Aulendorf，Germany，或Physician′s Desk Reference，57 edition，2003中所揭示。
在根据本发明的预防方法中，可保持约0.2至5微摩尔/升的双嘧达莫的血浆含量，优选约0.5至2微摩尔/升或特别为约0.8至1.5微摩尔/升。双嘧达莫可以以每日50至750毫克、优选100至500毫克、最佳200至450毫克(例如每日两次的200毫克)的剂量进行口服。
至于ASA，可以每日10至200毫克、优选25至100毫克、最佳30至75毫克(例如每日两次25毫克)进行口服这种组份的三元式药物。
至于第三组分，优选为血管紧张素II拮抗剂替米沙坦。该组份可以以每日10至200毫克的剂量(例如每日20、40、80或160毫克的剂量)、优选每日40至160毫克的剂量、最佳60至100毫克(例如每日一次20或40毫克)的剂量进行口服。
根据本发明的一个具体预防方法包括每日两次经口服200毫克的双嘧达莫、每日两次口服25毫克的ASA及每日一次口服20、40、80毫克的替米沙坦的组合物。
至于本发明的所有方面，优选为双嘧达莫、ASA与替米沙坦的组合物，且尤其以上文所述的口服剂量为最佳。
权利要求
1.一种用于对有需要的患者预防中风或减少该患者的中风或二次中风的危险的药物组合物、其包含对患者给药以一种有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含双嘧达莫(dipyridamole)或其药物上可接受的盐与乙酰水杨酸及血管紧张素II拮抗剂相组合。
2.如权利要求1的药物组合物，其中该血管紧张素II拮抗剂为替米沙坦(telmisartan)。
3.一种药物组合物，其包含双嘧达莫或其药物上可接受的盐、乙酰水杨酸及血管紧张素II拮抗剂，以作为同时、分开或相继使用的一种组合制剂。
4.如权利要求3的药物组合物，其中该血管紧张素II拮抗剂为替米沙坦。
5.一种将双嘧达莫或其药物上可接受的盐与乙酰水杨酸及血管紧张肽素II拮抗剂相组合的用途，它用于制造一种药物组合物该药物组合物用于患者以预防中风或减少该患者的中风或二次中风的危险。
6.如权利要求5的用途，其中该血管紧张素II拮抗剂为替米沙坦。
全文摘要
本发明是关于一种对有需要的患者、尤其是有中风或二次中风危险的患者使用双嘧达莫(dipyridamole)与乙酰水杨酸(ASA)及血管紧张素II拮抗剂的组合物来预防中风或减少中风的危险的方法、其对应药物组合物以及双嘧达莫在制造包含双嘧达莫、乙酰水杨酸及血管紧张素II拮抗剂相组合的对应药物组合物中的用途。
文档编号A61K31/41GK1750830SQ200480004107
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月10日 优先权日2003年2月13日
发明者卢茨·希尔布里奇, 詹姆斯·C·吉尔伯特, 迈克尔·汉弗莱斯, 阿克塞尔·里德尔 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司
技术领域：
本发明是关于一种对有需要的患者、尤其是有中风或二次中风危险的患者使用双嘧达莫(dipyridamole)与乙酰水杨酸(ASA)及血管紧张素II拮抗剂的组合物来预防中风或减少中风危险的方法、一种包含双嘧达莫与乙酰水杨酸(ASA)及血管紧张素II拮抗剂相组合的药物组合物、以及双嘧达莫在制造包含双嘧达莫、乙酰水杨酸及血管紧张素II拮抗剂相组合的对应药物组合物的用途。
现有技术在例如美国专利第3,031,450号中已描述有双嘧达莫{2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基-嘧啶基[5，4-d]嘧啶}、紧密相关的经取代的嘧啶基-嘧啶类及其制备。六十年代初期，将双嘧达莫作为一种冠状血管舒张药引入。由于抑制腺苷吸收而具有血小板凝聚抑制剂的特性也为人所熟知。随后，在一兔子模型的大脑动脉循环研究中显示出双嘧达莫可减少血栓形成。这些研究导致其作为抗血栓形成的药剂的用途，其很快成为诸如预防中风应用的选择疗法，以维持冠状动脉搭桥(coronary bypass)与瓣膜置换的通畅性，以及用于冠状动脉血管成形术的前处理。
此外，欧洲中风预防研究2(ESPS-2；J Neurol Sci.1996；1431-13；Neurology 1998；5117-19)证实单独使用双嘧达莫进行治疗与低剂量阿斯匹林在减少中风危险方面是一样有效，且双嘧达莫与阿斯匹林的组合疗法的效果为单独使用阿斯匹林时的效果的两倍以上。
双嘧达莫似乎是通过多种机制来抑制血栓形成。早期研究显示双嘧达莫抑制腺苷的吸收，发现其是一种有效的内生性抗血栓形成的化合物。也显示双嘧达莫抑制环状AMP磷酸二酯酶，从而增加细胞内的c-AMP。
双嘧达莫也具有有助于其抗血栓形成效应的抗氧化特性(Free Radic.Biol.Med.1995；18238-247)。一旦氧化，低密度脂蛋白变得被巨噬细胞上的清除剂(scavenger)受体所识别，这被认为是动脉粥样硬化发展的必要步骤(Ann.Rev.Med.1992；43219-25)。
已发现双嘧达莫对自由基形成的抑制可在实验性肝纤维化中抑制血纤发生(Hepatology 1996；24855-864)，且在患有氨基核苷肾病的实验动物中可抑制含氧基团与蛋白尿(Eur.J.Clin.Invest.1998；28877-883；Renal Physiol.1984；7218-226)。已在人体的非肿瘤性肺组织中也观察到脂类过氧化的抑制(Gen.Pharmacol.199627855-859)。
血管紧张素(ANG)II在病理生理学上起重要作用，尤其是作为人类个体中的最有效的血压增加剂。因此，ANG II拮抗剂适用于治疗哺乳动物中的血压升高与充血性心脏衰竭。EP-A-0 502 314、EP-A-0 253 310、EP-A-0 323 841、EP-A-0 324 377、US-A-4,355,040与US-A-4,880,804中描述有ANG II拮抗剂的实例。具体的ANG II拮抗剂为沙坦类(sartans)，例如坎得沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、依贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)或缬沙坦(valsartan)，还有奥米沙坦(olmesartan)及特索沙坦(tasosartan)。
已知ANG II除了其血压增加效应外，还另外地具有(feature)有助于治疗左心室过度生长、血管增厚、动脉弱样硬化、肾衰竭及中风的生长促进效应。另一方面，如(例如)W.Wienen等人的“高血压性糖尿病(D)大鼠在长期处置后替米沙坦的抗高血压和保护性作用”，2nd.Int.Symposium on Angiotensin IIAntagonism，2月15-18日，1999年，The Queen Elizabeth II Conference Center，London，UK，Book of Abstracts，Abstract No.50所揭示，缓激肽发挥血管舒张与组织保护作用。
如S.Andersen等人的“在具有糖尿病性肾类的I型糖尿病患者中血管紧张素II受体阻断的保护作用”，Kidney Int 57(2)，601-606(2000)所揭示，氯沙坦与依贝沙坦在第一临床试验中提供所发现的保护肾脏效应。
ANG II拮抗剂选择性地阻断AT1受体，以使在抗生长与组织再生行为方面起作用的AT2受体没有对抗(unopposed)。完全以ANG II拮抗剂所进行的临床试验似乎显示出类似于ACE抑制剂的血压降低与组织保护效应，如(例如)D.H.G.Smith等人的“在高血压处置中日常的替米沙坦和依那普利的比较”。Ther 1998，15229-240及B.E.Karlberg等人的“在具有原发性高血压的老年患者中，替米沙坦，一种选择性的AT1受体拮抗剂与依那谱利比较的效果和安全性”，J Hypertens 1999，17293-302所揭示。
EP-A-1 013 273揭示使用AT1受体拮抗剂或AT2受体调节剂来治疗与上皮下区域的AT1受体的增加或上皮细胞内的AT2受体的增加相关的疾病，尤其是治疗几种肺病。
发明内容
现在已令人惊奇地发现双嘧达莫在组合乙酰水杨酸及血管紧张素II拮抗剂进行投药时提供一种优于习知药物治疗或治疗方式，例如，氯吡多(clopidogrel)与乙酰水杨酸的组合治疗方式以预防中风效果，尤其对于有中风或二次中风危险的患者而言。
ASA通过直接作用于血小板、更详细地是通过使血小板环加氧酶不可逆地乙酰化来抑制凝聚，由此抑制极易形成血栓的血栓烷的产生。然而，高剂量的阿斯匹林会交叉进入内皮细胞(N.Eng.J.Med.1984；3111206-1211)，其中断前列环素的产生，前列环素为一种有效的天然血小板凝聚抑制剂及“花生级联(arachidonic cascade)”的副产物(N.Engl.J.Med.1979；3001142-1147)。这些观察导致以ASA来最大化地抑制血栓烷同时将前列环素的损耗降至最低的低剂量抗血小板疗法的概念(Lancet 1981；1969-971)。在根据本发明的预防方法中，优选是低剂量ASA与双嘧达莫及血管紧张素II拮抗剂相组合。
从一方面来看，本发明向有需要的患者、尤其是有中风的高危险的患者(例如高血压患者或患有脑血管病症的患者)提供一种预防中风或减少中风或二次中风危险的方法，该方法包含对该患者投药包含双嘧达莫或其药物上可接受的盐与ASA及血管紧张素II拮抗剂相组合的有效剂量的药物组合物。二次中风的主要危险为由于供大脑的血管壁的退化过程所引起的早先中风(prior stroke)。以其全部后果有二次中风的高危险的患者可很容易地寻求预防性治疗。缺血性中风的血管病理学有多种，且血小板抑制以外的脑血管微环境中的抗血栓形成机制似乎可有效地改善疾病并作为减少缺血性中风的方法。
从第二方面来看，本发明提供一种包含双嘧达莫或其药物上可接受的盐与ASA及血管紧张素II拮抗剂相组合的药物组合物，其适合于同时、分开或相继投药。
根据本发明的药物组合物意为包含固定剂量组合物，该组合物包括在一调配物中的多个活性成分以及多个部分的套组，其中该套组包含(a)容纳一种包含治疗有效的双嘧达莫的药物组合物的第一包含物(containment)；及(b)容纳一种包含乙酰水杨酸与药物上可接受的载体的药物组合物的第二包含物；及(c)容纳一种包含血管紧张素II拮抗剂的药物组合物的第三包含物。
从不同方面来看，本发明提供将双嘧达莫或其药物上可接受的盐与ASA及血管紧张素II拮抗剂相组合而用于制造一种药物组合物的用途，其中该药物组合物用于有需要的患者的中风预防或减少该患者中风或二次中风的危险。
发明详述本发明提供一种对有需要的患者、尤其是对具有高中风危险的患者用于预防中风或减少该患者中风或二次中风的危险的新颖及改良的途径，其包括对患者投以包含作为活性成分的双嘧达莫或其药物上可接受的盐与ASA及血管紧张素II拮抗剂相组合的有效剂量的药物组合物。
在本发明方法中，可使用市场上的任何口服双嘧达莫的延迟(retard)、速溶或胃肠外的制剂，优选为延迟制剂，例如商标为Persantin的可获得制剂，或商标为Asasantin或Aggrenox的已与ASA组合的可获得的制剂。公开于EP-A-0032562中的适当的双嘧达莫延迟制剂，EP-A-0068191揭示的速溶制剂，且EP-A-0257344中公开的ASA与双嘧达莫的组合物，这些专利以引用的方式引入本文。可用于本发明的预防方法的本技术中已知的任何血管紧张素II拮抗剂，例如，诸如坎得沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦(商标为Micardis)、缬沙坦、奥米沙坦或特索沙坦的沙坦类，包括其盐类或其多晶形体(polymorphs)，其使用剂量如(例如)Rote Liste2003，EditioCantor Verlag Aulendorf，Germany，或Physician′s Desk Reference，57 edition，2003中所揭示。
在根据本发明的预防方法中，可保持约0.2至5微摩尔/升的双嘧达莫的血浆含量，优选约0.5至2微摩尔/升或特别为约0.8至1.5微摩尔/升。双嘧达莫可以以每日50至750毫克、优选100至500毫克、最佳200至450毫克(例如每日两次的200毫克)的剂量进行口服。
至于ASA，可以每日10至200毫克、优选25至100毫克、最佳30至75毫克(例如每日两次25毫克)进行口服这种组份的三元式药物。
至于第三组分，优选为血管紧张素II拮抗剂替米沙坦。该组份可以以每日10至200毫克的剂量(例如每日20、40、80或160毫克的剂量)、优选每日40至160毫克的剂量、最佳60至100毫克(例如每日一次20或40毫克)的剂量进行口服。
根据本发明的一个具体预防方法包括每日两次经口服200毫克的双嘧达莫、每日两次口服25毫克的ASA及每日一次口服20、40、80毫克的替米沙坦的组合物。
至于本发明的所有方面，优选为双嘧达莫、ASA与替米沙坦的组合物，且尤其以上文所述的口服剂量为最佳。
权利要求
1.一种用于对有需要的患者预防中风或减少该患者的中风或二次中风的危险的药物组合物、其包含对患者给药以一种有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含双嘧达莫(dipyridamole)或其药物上可接受的盐与乙酰水杨酸及血管紧张素II拮抗剂相组合。
2.如权利要求1的药物组合物，其中该血管紧张素II拮抗剂为替米沙坦(telmisartan)。
3.一种药物组合物，其包含双嘧达莫或其药物上可接受的盐、乙酰水杨酸及血管紧张素II拮抗剂，以作为同时、分开或相继使用的一种组合制剂。
4.如权利要求3的药物组合物，其中该血管紧张素II拮抗剂为替米沙坦。
5.一种将双嘧达莫或其药物上可接受的盐与乙酰水杨酸及血管紧张肽素II拮抗剂相组合的用途，它用于制造一种药物组合物该药物组合物用于患者以预防中风或减少该患者的中风或二次中风的危险。
6.如权利要求5的用途，其中该血管紧张素II拮抗剂为替米沙坦。
全文摘要
本发明是关于一种对有需要的患者、尤其是有中风或二次中风危险的患者使用双嘧达莫(dipyridamole)与乙酰水杨酸(ASA)及血管紧张素II拮抗剂的组合物来预防中风或减少中风的危险的方法、其对应药物组合物以及双嘧达莫在制造包含双嘧达莫、乙酰水杨酸及血管紧张素II拮抗剂相组合的对应药物组合物中的用途。
文档编号A61K31/41GK1750830SQ200480004107
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月10日 优先权日2003年2月13日
发明者卢茨·希尔布里奇, 詹姆斯·C·吉尔伯特, 迈克尔·汉弗莱斯, 阿克塞尔·里德尔 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司
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