作为抗抑郁剂和抗焦虑剂的苯并呋喃氧基乙基胺的制作方法
专利名称：作为抗抑郁剂和抗焦虑剂的苯并呋喃氧基乙基胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I苯并呋喃氧基乙基胺 其中R1表示H、被OH、OA、CN、Hal、COR或CH2R单-或二-取代；R表示OH、OA、NH2、NHA或NA2；R2、R3表示H或A；R4表示H、被OH、OA、NH2、NHA、NA2、CN、Hal、COR或CH2R单-或二-取代；A表示具有1、2、3、4、5或6个原子的烷基；Hal表示F、Cl、Br或I；m表示2、3、4、5或6；n表示1、2、3或4，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
本发明基于发现了新颖的化合物具有重要的性质，特别是用于药物制备的那些。
其他吲哚衍生物可从EP 648767(Merck)或WO 99/51575(American Home Prod.)获知。
已经发现，根据本发明的式I化合物及其生理学上可接受的酸加成盐是被良好耐受的，具有重要的药理性质，因为它们对中枢神经系统具有作用，特别是5-HT再摄取-抑制作用，因此它们影响血清素能传递。它们对5-HTX受体具有亲和性，5HT1A亚型是特别优选的。在5HTX中，X表示1A、1D、2A、2C、3或4。
由于这些化合物也抑制血清素再摄取，它们特别适合作为抗抑郁剂和抗焦虑剂。这些化合物表现血清素-激动与-拮抗性质。它们抑制含氚血清素配体与海马受体结合(Cossery等，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)，抑制突触体血清素再摄取(Sherman等，Life Sci.23(1978)，1863-1870)。血清素再摄取抑制作用的来自体内证明是利用突触体摄取抑制作用(Wong等，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和对-氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther.212(1980)，115-119)进行的。
式I化合物的结合性质可以借助已知的5-HT1A(血清素)结合试验加以测定(5-HT1A(serotonin)binding testMatzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157(2000)，特别是1156页对Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)的参照)。
根据本发明的化合物能够用于治疗与血清素神经递质系统有关的疾病和例如其中牵涉有高亲和性血清素受体(5-HT1A受体)的疾病。
式I化合物因此既适合于兽医，也适合于人类医学，用于治疗中枢神经系统功能障碍和炎症。它们能够用于预防和对抗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血，用于治疗精神抑制剂的锥体束外运动原副作用和帕金森氏病，用于阿尔茨海默氏病的急性与症状性疗法，和用于治疗肌萎缩性侧索硬化。它们同样适合作为治疗剂，用于治疗脑和脊髓创伤。不过，尤其是，它们适合作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、精神抑制剂、抗高张剂的活性成分，和/或用于积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)、焦虑状态、恐慌发作、精神病、食欲缺乏、妄想性强迫观念、偏头痛、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、年龄依赖性记忆减退、进食障碍(例如食欲过盛)、药物滥用和/或性功能障碍。
通式I化合物给药的重要适应症是所有类型的精神病，特别是还有来自精神分裂症类的精神疾病。另外，化合物还可以用于减少认知能力中的缺陷，也就是提高学习能力和记忆。通式I化合物还适合于对抗阿尔茨海默氏病的症状。另外，根据本发明的通式I物质适合于预防和控制脑梗塞(脑卒中)，例如脑中风和脑缺血。这些物质因此适合于治疗疾病，例如病理性焦虑状态、过度兴奋、青少年活动过多与注意障碍、严重的发育障碍与伴有精神迟滞的社会行为障碍、抑郁、狭义(OCD)与广义(OCSD)上的强迫症、某些性功能障碍、睡眠障碍和营养素摄取障碍，和作为衰老性痴呆与阿尔茨海默氏型痴呆一部分的精神症状，也就是最广泛意义上的中枢神经系统疾病。
式I化合物同样适合于治疗锥体束外运动原疾病，用于治疗发生在用常规抗帕金森药物治疗锥体束外运动原疾病时的副作用，或者用于治疗由精神抑制剂诱发的锥体束外症状(EPS)。
锥体束外运动原疾病例如有特发性帕金森氏病、震颤麻痹综合征、运动障碍性舞蹈病或运动障碍综合征、震颤、吉勒德拉图雷综合征、颤搐、肌肉痛性痉挛、多动腿综合征、威尔逊氏病、利维小体性痴呆、亨廷顿氏与图雷特氏综合征。
根据本发明的化合物还特别适合于治疗神经变性疾病，例如山黧豆中毒、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。
式I化合物特别适合于治疗发生在用常规抗帕金森药治疗特发性帕金森氏病时的副作用。它们因此还能够用作帕金森氏病治疗中的追加疗法。已知的抗帕金森药例如有L-多巴(左旋多巴)和与苄丝肼或卡比多巴联用的L-多巴；多巴胺激动剂，例如溴隐亭、阿朴吗啡、cabergoline、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角异克碱或麦角乙脲，和所有实现多巴胺受体刺激的药物；儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如恩他卡朋或tolcapone；单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如selegiline；和N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如金刚烷胺或布地品。
通式I化合物及其所耐受的盐和溶剂化物因而能够用作药物的活性成分，例如抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂。
药物活性成分在生物体中摄取的量度是它的生物利用度。如果药物活性成分是以注射溶液的形式被静脉内提供给生物体的，它的绝对生物利用度、也就是以未变化形式到达全身血液、即大循环的药物比例，是100％。在治疗活性成分口服给药的情况下，活性成分一般是在制剂中的固体形式，因此必须首先溶解，以便它能够克服进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻膜或皮肤，特别是角质层，或者能够被机体吸收。关于生物利用度的药动学数据可以按照类似于J.Shaffer等，J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318的方法获得。
治疗活性成分可吸收性的另一量度是logD值，因为该数值是分子亲脂性的量度。
如果通式I化合物是旋光活性的，式I涵盖每种分离的旋光对映体和在任意可想象的组合物中相应可能的外消旋混合物。
术语式I化合物的溶剂化物用以表示惰性溶剂分子向式I化合物的加合，由于它们相互的吸引力而形成。溶剂化物例如有一-或二-水合物或者与醇的加成化合物，例如甲醇或乙醇。
本发明涉及根据权利要求1的式I化合物及其盐和溶剂化物，和式I化合物及其盐、溶剂化物和立体异构体的制备方法，其特征在于使式II化合物 其中R1、R4、Hal和m具有权利要求1所示含义，与式III化合物反应，
其中R1、R2、R3和n具有权利要求1所示含义，和/或借助酸或碱处理将碱性或酸性式I化合物转化为它的盐或溶剂化物。
术语药学上可用的衍生物用以表示例如根据本发明的化合物的盐和所谓的前体药物化合物。术语前体药物衍生物用以表示这样的式I化合物，它们已被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰过，在生物体内迅速裂解生成根据本发明的活性化合物。这也包括根据本发明的化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Phram.115，61-67(1995)所述。
A表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基，并且是未分支(直链)或支链。特别优选甲基或乙基。A也表示环烷基。环烷基优选地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选地表示F、Cl、Br以及I。
OA优选地表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
R优选地表示NH2、OH、O-甲基或O-乙基。
R1优选地表示CN或F。
R2优选地表示H或甲基。
R3优选地表示H或甲基。
R4优选地表示CONH2、COOC2H5、CONHA。
m优选地表示2或3。
n优选地表示2或4。
因此，本发明尤其涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有上述优选的含义之一。
根据权利要求1的式I化合物及其制备原料另外是借助本身已知的方法制备的，如文献所述(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der Organi schen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，确切地说，在已知适合于所述反应的反应条件下进行。这里还可以采用本身已知的这里没有详细提到的变化。
如果需要的话，原料也可以是就地生成的，以便不用从反应混合物中分离它们，而是立即进一步转化为根据权利要求1的式I化合物。
起始的式II和式III化合物通常是公知的。不过如果它们是新颖的，它们可以借助本身已知的方法制备。
式I化合物可以借助式II化合物与式III化合物在标准条件下的反应加以制备。
反应一般是这样进行的，在惰性溶剂中，在酸结合剂的存在下，优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属的其它弱酸盐，金属优选钾、钠、钙或铯。有机碱的加入也可能是有利的，例如乙基二异丙基胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。反应时间依赖于所采用的条件，在几分钟与14天之间，反应温度在约0℃与150℃之间，通常在20℃与130℃之间。
适合的惰性溶剂的实例有烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚类，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
酯可以被皂化，例如使用乙酸或者使用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中进行，温度在0与100℃之间。
此外，游离氨基可以按照常规方式用酰氯或酸酐酰化或者用未取代或取代的烷基卤烷基化，或者与CH3-C(＝NH)-OEt反应，有利地在惰性溶剂，例如二氯甲烷或THF中进行，和/或在碱的存在下进行，例如三乙胺或吡啶，温度在-60与+30℃之间。
式I碱可以用酸转化为所缔合的酸加成盐，例如使当量碱与酸在惰性溶剂，例如乙醇中反应，继之以蒸发。适合于该反应的酸特别是得到生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，此外有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷羧酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对-氯苯氧基异丁酸、环己烷羧酸、葡萄糖1-磷酸、萘一磺酸、萘二磺酸或月桂基硫酸。生理学上不可接受的酸的盐、例如苦味酸盐可以用于式I化合物的分离和/或纯化。
另一方面，式I化合物可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。
本发明还涉及作为药物活性成分的根据权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明此外涉及作为5-HT1A、5-HT1D、5-HT2A激动剂和作为5-HT再摄取抑制剂的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及用于对抗疾病的根据权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明的式I化合物可以因它们的分子结构而是手性的，因此可以存在各种对映体形式。它们可以因此存在外消旋或旋光活性形式。由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，可能使用对映体是理想的。在这些情况下，终产物或者甚至中间体可以借助本领域技术人员已知的化学或物理手段分离为对映体化合物，或者甚至在合成中直接采用。
本发明此外涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在药物(药物组合物)制备中的用途，特别是借助非化学方法。这里可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起转化为适合的剂型，如果需要的话，与一种或多种其他活性成分联用。
本发明此外涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和可选的赋形剂和/或助剂。
本发明此外涉及通式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物适合于治疗人或动物疾病，特别是中枢神经系统疾病，例如病理性紧张状态、抑郁和/或精神病，用于减少高血压治疗中的副作用(例如α-甲基多巴)，用于治疗内分泌和/或妇科疾病，例如用于治疗agromegaly、性腺机能减退、继发性经闭、月经后综合征和不需要的青春期泌乳，用于预防和治疗脑疾病(例如偏头痛)，特别是在老年医学中，作用方式与某些麦角生物碱相似，以及用于控制和预防脑梗塞(脑卒中)，例如脑中风和脑缺血，用于治疗锥体束外运动原疾病，用于治疗发生在用常规抗帕金森药治疗锥体束外运动原疾病时的副作用，或者用于治疗由精神抑制剂诱发的锥体束外症状(EPS)。另外，包含通式I化合物的药物组合物和药物适合于提高认知能力和治疗阿尔茨海默氏病的症状。
尤其是，这种类型的药物适合于治疗来自精神分裂症类的精神疾病和对抗精神病的焦虑状态。出于本发明的目的，术语治疗包括人或动物疾病的预防和治疗。
本发明此外涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物用于对抗与血清素神经递质系统有关和其中牵涉高亲和性血清素受体(5-HT1A受体)和/或5HT1D受体的疾病。
本发明此外涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物是抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂。
通式I物质在通常情况下类似于已知的、商业上可得到的药物组合物(例如溴隐亭和二氢麦角柯宁碱)进行给药，优选地每剂量单元的剂量在0.2与500mg之间，特别是在0.2与15mg之间。每日剂量单元在0.001与10mg每kg体重之间。低剂量(在0.2与1mg每剂量单元之间，0.001至0.005mg每kg体重)特别适合于治疗偏头痛的药物组合物。在10与50mg每剂量单元的剂量是其他适应症所优选的。不过，所要给药的剂量依赖于多种因素，例如相应组分的功效、患者的年龄、体重和一般健康状态。
本发明此外涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和至少一种其他药物活性成分。
本发明还涉及套件(试剂盒)，由单独包装的下列要素组成(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和(b)有效量的其他药物活性成分。
套件包含适合的容器，例如盒子、独立的瓶子、袋子或安瓿。套件可以包含例如单独的安瓿，每支含有有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和有效量的其他药物活性成分的溶解或冻干形式。
上下文中，所有温度均以℃表示。下列实施例中，“常规后处理”意味着如果必要的话加入水，如果必要的话调节pH至2与10之间的数值，这依赖于终产物的构成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，产物经过硅胶色谱、制备型HPLC和/或结晶纯化。可选地将经过纯化的化合物冷冻干燥。
质谱(MS)EI(电子撞击电离)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+ESI(电喷雾电离)(M+H)+(另有说明除外)实施例17-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺的制备合成流程 7-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备将2g 7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于50ml二氯甲烷。将溶液冷却至-15℃，在N2下加入8.5ml三溴化硼。将反应混合物在该温度下搅拌约3小时，在室温下搅拌过夜。加入10ml甲醇和20ml NaCl溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，蒸发。将残余物用石油醚研制，滤出，干燥，得到1.87g 7-羟基苯并呋喃-2-羧酸。将所述羧酸溶于30ml乙醇，冷却至约0℃。缓慢滴加1.5ml亚硫酰氯，将混合物在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入水，在此期间所需产物沉淀出来，得到1.5g 7-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
EI-MS(M)+205按照相同方式，如果使用甲醇代替乙醇，得到7-羟基苯并呋喃-2-羧酸甲酯。
EI-MS(M)+1927-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯的制备将2.8g前面得到的7-羟基苯并呋喃-2-羧酸甲酯和5.2ml 1-溴-2-氯乙烷溶于60ml丙酮，加入2g碳酸钾和20mg碘化钾。将全部混合物在回流下沸腾2天。就后处理而言，在旋转蒸发器中汽提除去溶剂。向残余物加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将全部有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器中汽提除去溶剂，得到2.8g所需物质。
HPLC-MS(M+H)+2557-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺的制备将318mg上面制备的原料和215mg 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基胺溶于10ml乙腈。加入415mg碳酸钾和83mg碘化钾。将混合物在回流下沸腾约3天。就后处理而言，将反应混合物加入到水/冰中。混合物用乙酸乙酯萃取。将全部有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器中汽提除去溶剂。为了纯化，进行快速硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇9/1)。分离到80mg 7-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
HPLC-ESI-MS(M+H)+397将所述的酯溶于2ml甲醇，加入4ml 25％氨水溶液。将全部混合物在室温下搅拌过夜。为了纯化，进行制备型HPLC柱子RP 18(7μm)Lichrosorb 250×25(Art.No.151494)洗脱剂A＝98H2O，2CH3CN+0.1％TFAB＝10H2O，90CH3CN+0.1％TFAUV225nm
流速10ml/min(1级分＝1分钟)梯度0min 15％B5min 15％B50min 80％B70min 95％得到23mg所需物质。
HPLC-ESI-MS(M+H)+382b)类似于所述合成实例，通过上示合成流程和操作过程，得到全部下列产物。
上述实施例的表征
EI-MS电子撞击质谱ESI-MS电喷雾质谱MALDI-MS矩阵辅助性激光解吸/电离质谱下列实施例涉及药物组合物。
实施例A注射小瓶剂将100g式I活性成分与5g磷酸氢二钠的31重蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。
实施例C溶液制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4.12H2O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加至11，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。
实施例D软膏剂将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg活性成分。
实施例F包衣片类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。
实施例G胶囊剂将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H安瓿剂将1kg式I活性成分的601重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I活性成分溶于101等渗NaCl溶液，将溶液转移至商业上可得到的带有泵机构的喷雾剂容器。溶液可以被喷到口腔或鼻腔中。每喷射量(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I化合物 其中R1表示被OH、OA、CN、Hal、COR或CH2R单-或二-取代；R表示OH、OA、NH2、NHA或NA2；R2、R3表示H或A；R4表示H、被OH、OA、NH2、NHA、NA2、CN、Hal、COR或CH2R单-或二-取代；A表示具有1、2、3、4、5或6个原子的烷基；Hal表示F、Cl、Br或I；m表示2、3、4、5或6；n表示1、2、3或4，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示CN或F；R表示NH2、OH、O-甲基或O-乙基，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2表示H或甲基；R3表示H或甲基，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
4.根据权利要求1至3一项或多项的化合物，其中A表示甲基或乙基，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
5.根据权利要求1至4一项或多项的化合物，其中R4表示CONH2、COOC2H5或CONHA，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
6.根据权利要求1至5一项或多项的化合物，其中m表示2或3；n表示2或4，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
7.根据权利要求1的化合物，它是4-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸甲酯5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯6-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯4-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸甲酯7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺5-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺6-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺5-溴-7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸甲酯5-溴-7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}-5-硝基苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{2-[2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{3-[2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙氨基]丙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{3-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]丙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺。
8.根据权利要求1至7的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体的制备方法，其特征在于使式II化合物 其中R1、R4、Hal和m具有权利要求1所示含义，与式III化合物反应， 其中R1、R2、R3和n具有权利要求1所示含义，和/或借助酸或碱处理将碱性或酸性式I化合物转化为它的盐或溶剂化物。
9.作为5HT1A、5HT1D和/或5HT2A激动剂和作为5-HT再摄取抑制剂的根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
10.药物，包含至少一种根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和可选的赋形剂和/或助剂。
11.药物，包含至少一种根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和至少一种其他药物活性成分。
12.根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途。
13.根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物用于对抗与血清素神经递质系统有关的疾病和其中牵涉高亲和性血清素受体(5-HT1A受体)和/或5HT1D受体的疾病。
14.根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物是抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂。
15.根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物用于对抗精神病、阿尔茨海默氏病症状、病理性焦虑状态、过度兴奋、多动、青少年注意障碍、严重的发育障碍与伴有精神迟滞的社会行为障碍、抑郁、狭义(OCD)与广义(OCSD)上的强迫症、性功能障碍、睡眠障碍、营养素摄取障碍和作为衰老性痴呆与阿尔茨海默氏型痴呆一部分的精神症状，用于减少认知能力中的缺陷，或者用于预防与控制脑梗塞(脑卒中)，用于治疗锥体束外运动原疾病，用于治疗发生在用常规抗帕金森药治疗锥体束外运动原疾病时的副作用，或者用于治疗由精神抑制剂诱发的锥体束外症状(EPS)。
16.套件(试剂盒)，由单独包装的下列要素组成(a)有效量的根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和(b)有效量的其他药物活性成分。
全文摘要
新颖的式(I)苯并呋喃氧基乙基胺，其中R
文档编号A61K31/404GK1751040SQ200480004368
公开日2006年3月22日 申请日期2004年1月19日 优先权日2003年2月18日
发明者G·霍尔策曼, K·席曼, H·伯切尔, T·海因里希, C·塞弗里德, J·莱布罗克, C·范阿姆斯特丹姆, G·巴尔托谢克 申请人:默克专利股份有限公司
技术领域：
本发明涉及式I苯并呋喃氧基乙基胺 其中R1表示H、被OH、OA、CN、Hal、COR或CH2R单-或二-取代；R表示OH、OA、NH2、NHA或NA2；R2、R3表示H或A；R4表示H、被OH、OA、NH2、NHA、NA2、CN、Hal、COR或CH2R单-或二-取代；A表示具有1、2、3、4、5或6个原子的烷基；Hal表示F、Cl、Br或I；m表示2、3、4、5或6；n表示1、2、3或4，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
本发明基于发现了新颖的化合物具有重要的性质，特别是用于药物制备的那些。
其他吲哚衍生物可从EP 648767(Merck)或WO 99/51575(American Home Prod.)获知。
已经发现，根据本发明的式I化合物及其生理学上可接受的酸加成盐是被良好耐受的，具有重要的药理性质，因为它们对中枢神经系统具有作用，特别是5-HT再摄取-抑制作用，因此它们影响血清素能传递。它们对5-HTX受体具有亲和性，5HT1A亚型是特别优选的。在5HTX中，X表示1A、1D、2A、2C、3或4。
由于这些化合物也抑制血清素再摄取，它们特别适合作为抗抑郁剂和抗焦虑剂。这些化合物表现血清素-激动与-拮抗性质。它们抑制含氚血清素配体与海马受体结合(Cossery等，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)，抑制突触体血清素再摄取(Sherman等，Life Sci.23(1978)，1863-1870)。血清素再摄取抑制作用的来自体内证明是利用突触体摄取抑制作用(Wong等，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和对-氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther.212(1980)，115-119)进行的。
式I化合物的结合性质可以借助已知的5-HT1A(血清素)结合试验加以测定(5-HT1A(serotonin)binding testMatzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157(2000)，特别是1156页对Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)的参照)。
根据本发明的化合物能够用于治疗与血清素神经递质系统有关的疾病和例如其中牵涉有高亲和性血清素受体(5-HT1A受体)的疾病。
式I化合物因此既适合于兽医，也适合于人类医学，用于治疗中枢神经系统功能障碍和炎症。它们能够用于预防和对抗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血，用于治疗精神抑制剂的锥体束外运动原副作用和帕金森氏病，用于阿尔茨海默氏病的急性与症状性疗法，和用于治疗肌萎缩性侧索硬化。它们同样适合作为治疗剂，用于治疗脑和脊髓创伤。不过，尤其是，它们适合作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、精神抑制剂、抗高张剂的活性成分，和/或用于积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)、焦虑状态、恐慌发作、精神病、食欲缺乏、妄想性强迫观念、偏头痛、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、年龄依赖性记忆减退、进食障碍(例如食欲过盛)、药物滥用和/或性功能障碍。
通式I化合物给药的重要适应症是所有类型的精神病，特别是还有来自精神分裂症类的精神疾病。另外，化合物还可以用于减少认知能力中的缺陷，也就是提高学习能力和记忆。通式I化合物还适合于对抗阿尔茨海默氏病的症状。另外，根据本发明的通式I物质适合于预防和控制脑梗塞(脑卒中)，例如脑中风和脑缺血。这些物质因此适合于治疗疾病，例如病理性焦虑状态、过度兴奋、青少年活动过多与注意障碍、严重的发育障碍与伴有精神迟滞的社会行为障碍、抑郁、狭义(OCD)与广义(OCSD)上的强迫症、某些性功能障碍、睡眠障碍和营养素摄取障碍，和作为衰老性痴呆与阿尔茨海默氏型痴呆一部分的精神症状，也就是最广泛意义上的中枢神经系统疾病。
式I化合物同样适合于治疗锥体束外运动原疾病，用于治疗发生在用常规抗帕金森药物治疗锥体束外运动原疾病时的副作用，或者用于治疗由精神抑制剂诱发的锥体束外症状(EPS)。
锥体束外运动原疾病例如有特发性帕金森氏病、震颤麻痹综合征、运动障碍性舞蹈病或运动障碍综合征、震颤、吉勒德拉图雷综合征、颤搐、肌肉痛性痉挛、多动腿综合征、威尔逊氏病、利维小体性痴呆、亨廷顿氏与图雷特氏综合征。
根据本发明的化合物还特别适合于治疗神经变性疾病，例如山黧豆中毒、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。
式I化合物特别适合于治疗发生在用常规抗帕金森药治疗特发性帕金森氏病时的副作用。它们因此还能够用作帕金森氏病治疗中的追加疗法。已知的抗帕金森药例如有L-多巴(左旋多巴)和与苄丝肼或卡比多巴联用的L-多巴；多巴胺激动剂，例如溴隐亭、阿朴吗啡、cabergoline、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角异克碱或麦角乙脲，和所有实现多巴胺受体刺激的药物；儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如恩他卡朋或tolcapone；单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如selegiline；和N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如金刚烷胺或布地品。
通式I化合物及其所耐受的盐和溶剂化物因而能够用作药物的活性成分，例如抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂。
药物活性成分在生物体中摄取的量度是它的生物利用度。如果药物活性成分是以注射溶液的形式被静脉内提供给生物体的，它的绝对生物利用度、也就是以未变化形式到达全身血液、即大循环的药物比例，是100％。在治疗活性成分口服给药的情况下，活性成分一般是在制剂中的固体形式，因此必须首先溶解，以便它能够克服进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻膜或皮肤，特别是角质层，或者能够被机体吸收。关于生物利用度的药动学数据可以按照类似于J.Shaffer等，J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318的方法获得。
治疗活性成分可吸收性的另一量度是logD值，因为该数值是分子亲脂性的量度。
如果通式I化合物是旋光活性的，式I涵盖每种分离的旋光对映体和在任意可想象的组合物中相应可能的外消旋混合物。
术语式I化合物的溶剂化物用以表示惰性溶剂分子向式I化合物的加合，由于它们相互的吸引力而形成。溶剂化物例如有一-或二-水合物或者与醇的加成化合物，例如甲醇或乙醇。
本发明涉及根据权利要求1的式I化合物及其盐和溶剂化物，和式I化合物及其盐、溶剂化物和立体异构体的制备方法，其特征在于使式II化合物 其中R1、R4、Hal和m具有权利要求1所示含义，与式III化合物反应，
其中R1、R2、R3和n具有权利要求1所示含义，和/或借助酸或碱处理将碱性或酸性式I化合物转化为它的盐或溶剂化物。
术语药学上可用的衍生物用以表示例如根据本发明的化合物的盐和所谓的前体药物化合物。术语前体药物衍生物用以表示这样的式I化合物，它们已被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰过，在生物体内迅速裂解生成根据本发明的活性化合物。这也包括根据本发明的化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Phram.115，61-67(1995)所述。
A表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基，并且是未分支(直链)或支链。特别优选甲基或乙基。A也表示环烷基。环烷基优选地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选地表示F、Cl、Br以及I。
OA优选地表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
R优选地表示NH2、OH、O-甲基或O-乙基。
R1优选地表示CN或F。
R2优选地表示H或甲基。
R3优选地表示H或甲基。
R4优选地表示CONH2、COOC2H5、CONHA。
m优选地表示2或3。
n优选地表示2或4。
因此，本发明尤其涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有上述优选的含义之一。
根据权利要求1的式I化合物及其制备原料另外是借助本身已知的方法制备的，如文献所述(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der Organi schen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，确切地说，在已知适合于所述反应的反应条件下进行。这里还可以采用本身已知的这里没有详细提到的变化。
如果需要的话，原料也可以是就地生成的，以便不用从反应混合物中分离它们，而是立即进一步转化为根据权利要求1的式I化合物。
起始的式II和式III化合物通常是公知的。不过如果它们是新颖的，它们可以借助本身已知的方法制备。
式I化合物可以借助式II化合物与式III化合物在标准条件下的反应加以制备。
反应一般是这样进行的，在惰性溶剂中，在酸结合剂的存在下，优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属的其它弱酸盐，金属优选钾、钠、钙或铯。有机碱的加入也可能是有利的，例如乙基二异丙基胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。反应时间依赖于所采用的条件，在几分钟与14天之间，反应温度在约0℃与150℃之间，通常在20℃与130℃之间。
适合的惰性溶剂的实例有烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚类，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
酯可以被皂化，例如使用乙酸或者使用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中进行，温度在0与100℃之间。
此外，游离氨基可以按照常规方式用酰氯或酸酐酰化或者用未取代或取代的烷基卤烷基化，或者与CH3-C(＝NH)-OEt反应，有利地在惰性溶剂，例如二氯甲烷或THF中进行，和/或在碱的存在下进行，例如三乙胺或吡啶，温度在-60与+30℃之间。
式I碱可以用酸转化为所缔合的酸加成盐，例如使当量碱与酸在惰性溶剂，例如乙醇中反应，继之以蒸发。适合于该反应的酸特别是得到生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，此外有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷羧酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对-氯苯氧基异丁酸、环己烷羧酸、葡萄糖1-磷酸、萘一磺酸、萘二磺酸或月桂基硫酸。生理学上不可接受的酸的盐、例如苦味酸盐可以用于式I化合物的分离和/或纯化。
另一方面，式I化合物可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。
本发明还涉及作为药物活性成分的根据权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明此外涉及作为5-HT1A、5-HT1D、5-HT2A激动剂和作为5-HT再摄取抑制剂的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及用于对抗疾病的根据权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明的式I化合物可以因它们的分子结构而是手性的，因此可以存在各种对映体形式。它们可以因此存在外消旋或旋光活性形式。由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，可能使用对映体是理想的。在这些情况下，终产物或者甚至中间体可以借助本领域技术人员已知的化学或物理手段分离为对映体化合物，或者甚至在合成中直接采用。
本发明此外涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在药物(药物组合物)制备中的用途，特别是借助非化学方法。这里可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起转化为适合的剂型，如果需要的话，与一种或多种其他活性成分联用。
本发明此外涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和可选的赋形剂和/或助剂。
本发明此外涉及通式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物适合于治疗人或动物疾病，特别是中枢神经系统疾病，例如病理性紧张状态、抑郁和/或精神病，用于减少高血压治疗中的副作用(例如α-甲基多巴)，用于治疗内分泌和/或妇科疾病，例如用于治疗agromegaly、性腺机能减退、继发性经闭、月经后综合征和不需要的青春期泌乳，用于预防和治疗脑疾病(例如偏头痛)，特别是在老年医学中，作用方式与某些麦角生物碱相似，以及用于控制和预防脑梗塞(脑卒中)，例如脑中风和脑缺血，用于治疗锥体束外运动原疾病，用于治疗发生在用常规抗帕金森药治疗锥体束外运动原疾病时的副作用，或者用于治疗由精神抑制剂诱发的锥体束外症状(EPS)。另外，包含通式I化合物的药物组合物和药物适合于提高认知能力和治疗阿尔茨海默氏病的症状。
尤其是，这种类型的药物适合于治疗来自精神分裂症类的精神疾病和对抗精神病的焦虑状态。出于本发明的目的，术语治疗包括人或动物疾病的预防和治疗。
本发明此外涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物用于对抗与血清素神经递质系统有关和其中牵涉高亲和性血清素受体(5-HT1A受体)和/或5HT1D受体的疾病。
本发明此外涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物是抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂。
通式I物质在通常情况下类似于已知的、商业上可得到的药物组合物(例如溴隐亭和二氢麦角柯宁碱)进行给药，优选地每剂量单元的剂量在0.2与500mg之间，特别是在0.2与15mg之间。每日剂量单元在0.001与10mg每kg体重之间。低剂量(在0.2与1mg每剂量单元之间，0.001至0.005mg每kg体重)特别适合于治疗偏头痛的药物组合物。在10与50mg每剂量单元的剂量是其他适应症所优选的。不过，所要给药的剂量依赖于多种因素，例如相应组分的功效、患者的年龄、体重和一般健康状态。
本发明此外涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和至少一种其他药物活性成分。
本发明还涉及套件(试剂盒)，由单独包装的下列要素组成(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和(b)有效量的其他药物活性成分。
套件包含适合的容器，例如盒子、独立的瓶子、袋子或安瓿。套件可以包含例如单独的安瓿，每支含有有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和有效量的其他药物活性成分的溶解或冻干形式。
上下文中，所有温度均以℃表示。下列实施例中，“常规后处理”意味着如果必要的话加入水，如果必要的话调节pH至2与10之间的数值，这依赖于终产物的构成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，产物经过硅胶色谱、制备型HPLC和/或结晶纯化。可选地将经过纯化的化合物冷冻干燥。
质谱(MS)EI(电子撞击电离)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+ESI(电喷雾电离)(M+H)+(另有说明除外)实施例17-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺的制备合成流程 7-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备将2g 7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于50ml二氯甲烷。将溶液冷却至-15℃，在N2下加入8.5ml三溴化硼。将反应混合物在该温度下搅拌约3小时，在室温下搅拌过夜。加入10ml甲醇和20ml NaCl溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，蒸发。将残余物用石油醚研制，滤出，干燥，得到1.87g 7-羟基苯并呋喃-2-羧酸。将所述羧酸溶于30ml乙醇，冷却至约0℃。缓慢滴加1.5ml亚硫酰氯，将混合物在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入水，在此期间所需产物沉淀出来，得到1.5g 7-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
EI-MS(M)+205按照相同方式，如果使用甲醇代替乙醇，得到7-羟基苯并呋喃-2-羧酸甲酯。
EI-MS(M)+1927-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯的制备将2.8g前面得到的7-羟基苯并呋喃-2-羧酸甲酯和5.2ml 1-溴-2-氯乙烷溶于60ml丙酮，加入2g碳酸钾和20mg碘化钾。将全部混合物在回流下沸腾2天。就后处理而言，在旋转蒸发器中汽提除去溶剂。向残余物加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将全部有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器中汽提除去溶剂，得到2.8g所需物质。
HPLC-MS(M+H)+2557-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺的制备将318mg上面制备的原料和215mg 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基胺溶于10ml乙腈。加入415mg碳酸钾和83mg碘化钾。将混合物在回流下沸腾约3天。就后处理而言，将反应混合物加入到水/冰中。混合物用乙酸乙酯萃取。将全部有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器中汽提除去溶剂。为了纯化，进行快速硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇9/1)。分离到80mg 7-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
HPLC-ESI-MS(M+H)+397将所述的酯溶于2ml甲醇，加入4ml 25％氨水溶液。将全部混合物在室温下搅拌过夜。为了纯化，进行制备型HPLC柱子RP 18(7μm)Lichrosorb 250×25(Art.No.151494)洗脱剂A＝98H2O，2CH3CN+0.1％TFAB＝10H2O，90CH3CN+0.1％TFAUV225nm
流速10ml/min(1级分＝1分钟)梯度0min 15％B5min 15％B50min 80％B70min 95％得到23mg所需物质。
HPLC-ESI-MS(M+H)+382b)类似于所述合成实例，通过上示合成流程和操作过程，得到全部下列产物。
上述实施例的表征
EI-MS电子撞击质谱ESI-MS电喷雾质谱MALDI-MS矩阵辅助性激光解吸/电离质谱下列实施例涉及药物组合物。
实施例A注射小瓶剂将100g式I活性成分与5g磷酸氢二钠的31重蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。
实施例C溶液制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4.12H2O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加至11，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。
实施例D软膏剂将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg活性成分。
实施例F包衣片类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。
实施例G胶囊剂将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H安瓿剂将1kg式I活性成分的601重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I活性成分溶于101等渗NaCl溶液，将溶液转移至商业上可得到的带有泵机构的喷雾剂容器。溶液可以被喷到口腔或鼻腔中。每喷射量(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I化合物 其中R1表示被OH、OA、CN、Hal、COR或CH2R单-或二-取代；R表示OH、OA、NH2、NHA或NA2；R2、R3表示H或A；R4表示H、被OH、OA、NH2、NHA、NA2、CN、Hal、COR或CH2R单-或二-取代；A表示具有1、2、3、4、5或6个原子的烷基；Hal表示F、Cl、Br或I；m表示2、3、4、5或6；n表示1、2、3或4，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示CN或F；R表示NH2、OH、O-甲基或O-乙基，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2表示H或甲基；R3表示H或甲基，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
4.根据权利要求1至3一项或多项的化合物，其中A表示甲基或乙基，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
5.根据权利要求1至4一项或多项的化合物，其中R4表示CONH2、COOC2H5或CONHA，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
6.根据权利要求1至5一项或多项的化合物，其中m表示2或3；n表示2或4，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
7.根据权利要求1的化合物，它是4-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸甲酯5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯6-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯4-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸甲酯7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸5-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺5-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺6-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺5-溴-7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸甲酯5-溴-7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{2-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]乙氧基}-5-硝基苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{2-[2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{3-[2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙氨基]丙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺7-{3-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]丙氧基}苯并呋喃-2-羧酸酰胺。
8.根据权利要求1至7的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体的制备方法，其特征在于使式II化合物 其中R1、R4、Hal和m具有权利要求1所示含义，与式III化合物反应， 其中R1、R2、R3和n具有权利要求1所示含义，和/或借助酸或碱处理将碱性或酸性式I化合物转化为它的盐或溶剂化物。
9.作为5HT1A、5HT1D和/或5HT2A激动剂和作为5-HT再摄取抑制剂的根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
10.药物，包含至少一种根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和可选的赋形剂和/或助剂。
11.药物，包含至少一种根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和至少一种其他药物活性成分。
12.根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途。
13.根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物用于对抗与血清素神经递质系统有关的疾病和其中牵涉高亲和性血清素受体(5-HT1A受体)和/或5HT1D受体的疾病。
14.根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物是抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂。
15.根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物用于对抗精神病、阿尔茨海默氏病症状、病理性焦虑状态、过度兴奋、多动、青少年注意障碍、严重的发育障碍与伴有精神迟滞的社会行为障碍、抑郁、狭义(OCD)与广义(OCSD)上的强迫症、性功能障碍、睡眠障碍、营养素摄取障碍和作为衰老性痴呆与阿尔茨海默氏型痴呆一部分的精神症状，用于减少认知能力中的缺陷，或者用于预防与控制脑梗塞(脑卒中)，用于治疗锥体束外运动原疾病，用于治疗发生在用常规抗帕金森药治疗锥体束外运动原疾病时的副作用，或者用于治疗由精神抑制剂诱发的锥体束外症状(EPS)。
16.套件(试剂盒)，由单独包装的下列要素组成(a)有效量的根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和(b)有效量的其他药物活性成分。
全文摘要
新颖的式(I)苯并呋喃氧基乙基胺，其中R
文档编号A61K31/404GK1751040SQ200480004368
公开日2006年3月22日 申请日期2004年1月19日 优先权日2003年2月18日
发明者G·霍尔策曼, K·席曼, H·伯切尔, T·海因里希, C·塞弗里德, J·莱布罗克, C·范阿姆斯特丹姆, G·巴尔托谢克 申请人:默克专利股份有限公司
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