R－10－羟基－10,11－二氢－卡马西平在神经病性疼痛中的应用的制作方法
专利名称：R－10－羟基－10,11－二氢－卡马西平在神经病性疼痛中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及卡马西平衍生物的新的药学用途。
更具体而言，本发明涉及式I的卡马西平衍生物的对映异构体混合物及其可药用盐的新的药学用途。
外消旋MHD(式I，10-羟基-10，11-二氢-卡马西平)是抗癫痫药物奥卡西平(Trileptal)的主要代谢物，在文献中报道的很多[参见例如Schuetz H.等，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]，其可以根据常规方法从奥卡西平开始合成制备。已证明式I的手性卡马西平衍生物的外消旋体和它的两个纯对映异构体具有同等的抗癫痫作用。
根据本发明，现在惊人地发现在神经病性疼痛的预防和治疗中，式I化合物的R-对映体明显比S-对映体更为有效。
此外，还发现逆转机械痛觉过敏剂量的S-对映体伴随明显的副作用，主要是共济失调和僵直性昏厥，而相比较下所观察到的测试剂量的R-对映体的副作用则较轻。
因此本发明涉及式I化合物对映体的混合物或所述外消旋体的可药用盐在治疗神经病性疼痛中的用途，所述外消旋体由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成，下文中称之为“外消旋体”。
本文所使用的术语“神经病性疼痛”包括但不限于通常伴随各种不同病状、包括神经损伤、切断术或如糖尿病、疱疹后神经痛或三叉神经痛等病症的疼痛。式I化合物优选用于治疗糖尿病性神经病性疼痛和疱疹后神经痛。与神经病性疼痛有关的痛觉过敏和异常性疼痛非常顽固，临床上使用的如阿片制剂或非甾类抗炎药物的治疗效果不好。
适当的临床研究以及各种标准试验、包括例如以下实施例中描述的动物模型可以证实本发明活性剂在治疗以上提及的病症中的有用性。相关领域的技术人员完全能够选择一种相关的试验模型来证明这种有用性。适当的临床研究具体是指在糖尿病性神经病性疼痛患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的平行研究。
对于神经病性疼痛的治疗，适当的剂量当然将随着例如不同对映体的比例、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重性的不同而变化。但是一般来讲，在动物中日剂量为约1至约300mg外消旋体/kg动物体重时显示可获得令人满意的结果。在较大哺乳动物例如人类中，外消旋体的日剂量在约10至3000mg本发明化合物的范围内，例如以每日不多于四次的分份剂量方便地施用。
混合物可以以任何通常的方式例如口服方式如以片剂或胶囊剂的形式，或非胃肠方式如以注射溶液或混悬液的形式施用。
本发明还提供含有式I化合物的对映体或所述对映体的可药用盐的混合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的用于治疗神经病性疼痛的药物组合物，所述混合物由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成。这种组合物可通过常规方法制备。
单位剂量形式可含有例如约2.5mg至约1000mg的外消旋体。
本发明还提供了式I化合物的对映体或所述对映体的可药用盐的混合物在制备治疗神经病性疼痛的药物组合物中的用途。
本发明还提供了在有需要治疗的个体中治疗神经病性疼痛的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的外消旋体。
此外本发明还提供一中包装产品，该包装产品包含含有式I化合物的对映体混合物或所述外消旋体的可药用盐以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物和用所述药物组合物治疗神经病性疼痛的使用说明书，其中所述外消旋体由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成。
该混合物优选由至少85％的R-对映体和不多于15％的S-对映体组成，更优选由至少98％的R-对映体和不多于2％的S-对映体组成，最优选由至少99.5％的R-对映体和不多于0.5％的S-对映体组成。
本发明的混合物可例如通过将式I化合物的纯对映体混合而获得。式I化合物的纯对映体可从外消旋体开始通过已知的分离技术获得。外消旋体可通过形成非对映的盐(例如通过与对映体纯的手性酸形成盐)而分离成为它的对映体，或通过色谱法例如使用带有手性配体的色谱底物的HPLC。
在本发明的一种具体实施形式中，式I化合物的纯对映体根据以下实施例中描述的方法制备。
以下实施例用来举例说明本发明，但并不限制本发明的范围。
缩略语Ac 乙酰基aqu. 水溶液dansyl 5-(二甲氨基)-1-萘磺酰基Et 乙基HPLC 高压液相色谱Me 甲基NMR 核磁共振RT 室温THF 四氢呋喃Ts 甲苯磺酰基实施例实施例1经对映体选择性转移氢化由10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺生成R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基-异丙基苯，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴入预先混合的甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并搅拌10分钟。将此澄明溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释后用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后将溶液减压浓缩。残余物经快速色谱法在硅胶上使用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂纯化后得到R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(对映体纯度(ee)＞99％，经HPLC在Chiracel OD上测定，保留时间9.46分钟。[α]Drt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR资料参见文献Benes，J等，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。
分子量254.291实施例2经对映体选择性转移氢化由10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺生成S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基-异丙基苯)(11mg，0.0173mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中分两部分加入预先混合的甲酸和NEt3(5∶2，656mg∶578mg)的溶液并搅拌10分钟。然后加入甲酸(50μl)，将此澄明溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释后用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后将溶液减压浓缩。残余物经快速色谱法在硅胶上使用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂纯化后得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(ee＞99％，经HPLC在Chiracel OD上测定)。保留时间12.00分钟。[α]Drt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR资料参见文献Benes，J等，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。
分子量254.291另一制备方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰基-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基-异丙基苯)(8.5mg，0.012mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴入预先混合的甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并搅拌10分钟。将此澄明溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释后用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后将溶液减压浓缩。残余物经快速色谱法在硅胶上使用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂纯化后得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
实施例3RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰基-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基-异丙基苯)的制备a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺的制备在0℃下向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)在THF中的溶液中加入丹酰氯(318mg，1.2mmol)在THF(2ml)中的溶液。在RT下搅拌16小时后真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中。将有机溶液用NaHCO3溶液(5ml)洗涤、用Na2SO4干燥并在过滤后除去溶剂。经快速色谱法处理后得到(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，为黄色油，真空干燥后形成结晶。M445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰基-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基-异丙基苯)的制备将(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(对-甲基-异丙基苯)]2(55mg，0.09mmol)在2-丙醇中的溶液在80℃下加热1小时。除去溶剂，将深红色残余物用水(2ml)洗涤。将固体真空干燥，不经纯化直接使用。
M715.34。
实施例4式I化合物的对映异构体在豚鼠神经病性疼痛模型中的活性通过部分结扎左侧坐骨神经诱发神经性痛觉过敏(Seltzer等，Pain 43，1990，205-218；Campbell等，Neuroscience 87，1998，527-532)。简言之，用异氟烷在N2O∶O2中的混合气体将Dunkin Hartley豚鼠(200-250g)麻醉，通过一个小切口在中股水平暴露左侧坐骨神经，将该神经厚度的1/3至1/2用7.0丝缝线紧紧结扎。缝合伤口使动物从手术中恢复12至15天。
通过用痛觉测量仪(Ugo-Basile，米兰)测量对足背侧表面持续增加压力刺激时的缩足阈值对机械痛觉过敏进行评价，截止值为250g。在施用药物或载体前和施用后6小时内对同侧(结扎)和对侧(未结扎)足都进行了缩足测定。每个时间点痛觉过敏的逆转通过下面的公式计算，公式中使用对侧足作为参照 式I化合物的对映异构体以0.5％的甲基纤维素/水溶液的形式每日施用，每个实验中都包括TrileptalTM作为阳性对照。每个实验都是每组使用6只随机指定的动物。统计学分析根据缩足阈值数据在试验组和载体组间比较。
式I化合物的R-对映体在豚鼠中产生了剂量相关性的机械痛觉过敏的逆转。施用后1小时观察到了最大程度的逆转，达73％，D50计算值为47mg/kg。式I化合物的R-对映体效力持久，施用后6小时内都具有显著活性。式I化合物的S-对映体的活性明显弱于R-对映体，产生的痛觉过敏表观最大逆转为55％。只在测试的最大剂量(100mg/kg)下观察到了抗痛觉过敏活性，低剂量没有产生显著效果。施用S-对映体还伴随明显的副作用，主要是共济失调和僵直性昏厥。
所得的结果表明式I化合物的两种对映异构体的抗痛觉过敏活性具有显著的差异，R-对映体较S-对映体效果更好，效价更高，作用时间更持久。此外，S-对映体在可以逆转痛觉过敏的剂量下会产生副作用，而R-对映体即使在最高剂量时所观察到的副作用也较轻。
权利要求
1.式I化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物在制备治疗神经病性疼痛的药物组合物中的用途，其中所述混合物由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成
2.式I化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物在治疗神经病性疼痛中的用途，其中所述混合物由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成
3.根据权利要求1或2的用途，其中混合物由至少85％的R-对映体和不多于15％的S-对映体组成。
4.根据权利要求1或2的用途，其中混合物由至少98％的R-对映体和不多于2％的S-对映体组成。
5.根据权利要求1至4任一项的用途，其中所治疗的病症选自糖尿病性神经病性疼痛和疱疹后神经痛。
6.在有需要的个体中治疗神经病性疼痛的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式I化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物，所述混合物由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成
7.含有式I化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物作为活性成分的药物组合物，所述混合物由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成
8.含有权利要求7的药物组合物和用所述药物组合物治疗神经病性疼痛的使用说明书的包装产品。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物在制备用于治疗神经病性疼痛的药物组合物中的用途，其中所述混合物由至少55％的R－对映体、更优选至少98％的R－对映体和不多于45％的S－对映体、更优选不多于2％的S－对映体组成；治疗神经病性疼痛的方法；和含有式I化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物作为活性成分的药物组合物，所述混合物由至少55％的R－对映体和不多于45％的S－对映体组成。
文档编号A61P25/02GK1750826SQ200480004402
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月16日 优先权日2003年2月17日
发明者A·福克斯, S·贝文 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及卡马西平衍生物的新的药学用途。
更具体而言，本发明涉及式I的卡马西平衍生物的对映异构体混合物及其可药用盐的新的药学用途。
外消旋MHD(式I，10-羟基-10，11-二氢-卡马西平)是抗癫痫药物奥卡西平(Trileptal)的主要代谢物，在文献中报道的很多[参见例如Schuetz H.等，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]，其可以根据常规方法从奥卡西平开始合成制备。已证明式I的手性卡马西平衍生物的外消旋体和它的两个纯对映异构体具有同等的抗癫痫作用。
根据本发明，现在惊人地发现在神经病性疼痛的预防和治疗中，式I化合物的R-对映体明显比S-对映体更为有效。
此外，还发现逆转机械痛觉过敏剂量的S-对映体伴随明显的副作用，主要是共济失调和僵直性昏厥，而相比较下所观察到的测试剂量的R-对映体的副作用则较轻。
因此本发明涉及式I化合物对映体的混合物或所述外消旋体的可药用盐在治疗神经病性疼痛中的用途，所述外消旋体由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成，下文中称之为“外消旋体”。
本文所使用的术语“神经病性疼痛”包括但不限于通常伴随各种不同病状、包括神经损伤、切断术或如糖尿病、疱疹后神经痛或三叉神经痛等病症的疼痛。式I化合物优选用于治疗糖尿病性神经病性疼痛和疱疹后神经痛。与神经病性疼痛有关的痛觉过敏和异常性疼痛非常顽固，临床上使用的如阿片制剂或非甾类抗炎药物的治疗效果不好。
适当的临床研究以及各种标准试验、包括例如以下实施例中描述的动物模型可以证实本发明活性剂在治疗以上提及的病症中的有用性。相关领域的技术人员完全能够选择一种相关的试验模型来证明这种有用性。适当的临床研究具体是指在糖尿病性神经病性疼痛患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的平行研究。
对于神经病性疼痛的治疗，适当的剂量当然将随着例如不同对映体的比例、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重性的不同而变化。但是一般来讲，在动物中日剂量为约1至约300mg外消旋体/kg动物体重时显示可获得令人满意的结果。在较大哺乳动物例如人类中，外消旋体的日剂量在约10至3000mg本发明化合物的范围内，例如以每日不多于四次的分份剂量方便地施用。
混合物可以以任何通常的方式例如口服方式如以片剂或胶囊剂的形式，或非胃肠方式如以注射溶液或混悬液的形式施用。
本发明还提供含有式I化合物的对映体或所述对映体的可药用盐的混合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的用于治疗神经病性疼痛的药物组合物，所述混合物由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成。这种组合物可通过常规方法制备。
单位剂量形式可含有例如约2.5mg至约1000mg的外消旋体。
本发明还提供了式I化合物的对映体或所述对映体的可药用盐的混合物在制备治疗神经病性疼痛的药物组合物中的用途。
本发明还提供了在有需要治疗的个体中治疗神经病性疼痛的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的外消旋体。
此外本发明还提供一中包装产品，该包装产品包含含有式I化合物的对映体混合物或所述外消旋体的可药用盐以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物和用所述药物组合物治疗神经病性疼痛的使用说明书，其中所述外消旋体由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成。
该混合物优选由至少85％的R-对映体和不多于15％的S-对映体组成，更优选由至少98％的R-对映体和不多于2％的S-对映体组成，最优选由至少99.5％的R-对映体和不多于0.5％的S-对映体组成。
本发明的混合物可例如通过将式I化合物的纯对映体混合而获得。式I化合物的纯对映体可从外消旋体开始通过已知的分离技术获得。外消旋体可通过形成非对映的盐(例如通过与对映体纯的手性酸形成盐)而分离成为它的对映体，或通过色谱法例如使用带有手性配体的色谱底物的HPLC。
在本发明的一种具体实施形式中，式I化合物的纯对映体根据以下实施例中描述的方法制备。
以下实施例用来举例说明本发明，但并不限制本发明的范围。
缩略语Ac 乙酰基aqu. 水溶液dansyl 5-(二甲氨基)-1-萘磺酰基Et 乙基HPLC 高压液相色谱Me 甲基NMR 核磁共振RT 室温THF 四氢呋喃Ts 甲苯磺酰基实施例实施例1经对映体选择性转移氢化由10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺生成R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基-异丙基苯，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴入预先混合的甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并搅拌10分钟。将此澄明溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释后用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后将溶液减压浓缩。残余物经快速色谱法在硅胶上使用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂纯化后得到R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(对映体纯度(ee)＞99％，经HPLC在Chiracel OD上测定，保留时间9.46分钟。[α]Drt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR资料参见文献Benes，J等，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。
分子量254.291实施例2经对映体选择性转移氢化由10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺生成S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基-异丙基苯)(11mg，0.0173mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中分两部分加入预先混合的甲酸和NEt3(5∶2，656mg∶578mg)的溶液并搅拌10分钟。然后加入甲酸(50μl)，将此澄明溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释后用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后将溶液减压浓缩。残余物经快速色谱法在硅胶上使用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂纯化后得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(ee＞99％，经HPLC在Chiracel OD上测定)。保留时间12.00分钟。[α]Drt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR资料参见文献Benes，J等，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。
分子量254.291另一制备方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰基-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基-异丙基苯)(8.5mg，0.012mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴入预先混合的甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并搅拌10分钟。将此澄明溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释后用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后将溶液减压浓缩。残余物经快速色谱法在硅胶上使用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂纯化后得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
实施例3RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰基-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基-异丙基苯)的制备a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺的制备在0℃下向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)在THF中的溶液中加入丹酰氯(318mg，1.2mmol)在THF(2ml)中的溶液。在RT下搅拌16小时后真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中。将有机溶液用NaHCO3溶液(5ml)洗涤、用Na2SO4干燥并在过滤后除去溶剂。经快速色谱法处理后得到(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，为黄色油，真空干燥后形成结晶。M445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰基-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基-异丙基苯)的制备将(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(对-甲基-异丙基苯)]2(55mg，0.09mmol)在2-丙醇中的溶液在80℃下加热1小时。除去溶剂，将深红色残余物用水(2ml)洗涤。将固体真空干燥，不经纯化直接使用。
M715.34。
实施例4式I化合物的对映异构体在豚鼠神经病性疼痛模型中的活性通过部分结扎左侧坐骨神经诱发神经性痛觉过敏(Seltzer等，Pain 43，1990，205-218；Campbell等，Neuroscience 87，1998，527-532)。简言之，用异氟烷在N2O∶O2中的混合气体将Dunkin Hartley豚鼠(200-250g)麻醉，通过一个小切口在中股水平暴露左侧坐骨神经，将该神经厚度的1/3至1/2用7.0丝缝线紧紧结扎。缝合伤口使动物从手术中恢复12至15天。
通过用痛觉测量仪(Ugo-Basile，米兰)测量对足背侧表面持续增加压力刺激时的缩足阈值对机械痛觉过敏进行评价，截止值为250g。在施用药物或载体前和施用后6小时内对同侧(结扎)和对侧(未结扎)足都进行了缩足测定。每个时间点痛觉过敏的逆转通过下面的公式计算，公式中使用对侧足作为参照 式I化合物的对映异构体以0.5％的甲基纤维素/水溶液的形式每日施用，每个实验中都包括TrileptalTM作为阳性对照。每个实验都是每组使用6只随机指定的动物。统计学分析根据缩足阈值数据在试验组和载体组间比较。
式I化合物的R-对映体在豚鼠中产生了剂量相关性的机械痛觉过敏的逆转。施用后1小时观察到了最大程度的逆转，达73％，D50计算值为47mg/kg。式I化合物的R-对映体效力持久，施用后6小时内都具有显著活性。式I化合物的S-对映体的活性明显弱于R-对映体，产生的痛觉过敏表观最大逆转为55％。只在测试的最大剂量(100mg/kg)下观察到了抗痛觉过敏活性，低剂量没有产生显著效果。施用S-对映体还伴随明显的副作用，主要是共济失调和僵直性昏厥。
所得的结果表明式I化合物的两种对映异构体的抗痛觉过敏活性具有显著的差异，R-对映体较S-对映体效果更好，效价更高，作用时间更持久。此外，S-对映体在可以逆转痛觉过敏的剂量下会产生副作用，而R-对映体即使在最高剂量时所观察到的副作用也较轻。
权利要求
1.式I化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物在制备治疗神经病性疼痛的药物组合物中的用途，其中所述混合物由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成
2.式I化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物在治疗神经病性疼痛中的用途，其中所述混合物由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成
3.根据权利要求1或2的用途，其中混合物由至少85％的R-对映体和不多于15％的S-对映体组成。
4.根据权利要求1或2的用途，其中混合物由至少98％的R-对映体和不多于2％的S-对映体组成。
5.根据权利要求1至4任一项的用途，其中所治疗的病症选自糖尿病性神经病性疼痛和疱疹后神经痛。
6.在有需要的个体中治疗神经病性疼痛的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式I化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物，所述混合物由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成
7.含有式I化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物作为活性成分的药物组合物，所述混合物由至少55％的R-对映体和不多于45％的S-对映体组成
8.含有权利要求7的药物组合物和用所述药物组合物治疗神经病性疼痛的使用说明书的包装产品。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物在制备用于治疗神经病性疼痛的药物组合物中的用途，其中所述混合物由至少55％的R－对映体、更优选至少98％的R－对映体和不多于45％的S－对映体、更优选不多于2％的S－对映体组成；治疗神经病性疼痛的方法；和含有式I化合物的对映异构体或所述对映异构体的可药用盐的混合物作为活性成分的药物组合物，所述混合物由至少55％的R－对映体和不多于45％的S－对映体组成。
文档编号A61P25/02GK1750826SQ200480004402
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月16日 优先权日2003年2月17日
发明者A·福克斯, S·贝文 申请人:诺瓦提斯公司
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