2－氨乙基取代的嘧啶－2－酮、环丙烷、吡唑啉、嘧啶和苯并噻唑及其作为尿压素Ⅱ和生...的制作方法
专利名称：2－氨乙基取代的嘧啶－2－酮、环丙烷、吡唑啉、嘧啶和苯并噻唑及其作为尿压素Ⅱ和生 ...的制作方法
技术领域：
本发明提供了具有四个多样性位点的新化合物库的组合方法。所述化合物通过与所述受体的结合差异提供了对尿压素(urotensin)II和生长因素抑制素(somatostatin)5受体的标测(mapping)。本发明还涉及对诸如那些与CNS功能有关的疾病和心血管疾病的治疗方法，其中对尿压素II受体的调节对所述疾病产生了生理上的有益反应。本发明还涉及适用于调节尿压素II受体从而对这些疾病进行治疗的包括这些试剂的药物组合物。
背景技术：
目前，针对无偏筛选的药物样化学体的设计面临巨大的挑战。已证明，在非肽类脚手架上探索氨基酸侧链所表现出的多样性是针对广泛的靶位点进行配体设计的有力方法。近来，基于配体的药物设计技术已被用在生长激素抑制素(SST)和尿压素II(UII)受体方面的新非肽类配体的鉴定中。
据推测有多种疾病状态都与尿压素II及其受体有关。然而，尿压素II多肽却并未与任何一种疾病状态直接有关。而且，疾病状态与尿压素II受体或尿压素II多肽的功能改变也不直接有关。
据报道，人尿压素II为灵长类气道平滑肌的有效制痉剂，而且其对肺血管系统的收缩特征表明其有效性存在区域差别，在对肺动脉有强烈收缩活性的同时对动脉远侧的组织却丝毫不起作用(Br.J.Pharmacol.，131(1)；10-12)。
据报道，人尿压素II(UII)是一种在大鼠小动脉中的内皮依赖型血管舒张剂(Br.J.Pharmacol.；130(8)；1865-1870)。人尿压素II多肽作为大鼠和灵长类主动脉的血管收缩剂发挥作用，并且引起灵长类循环系统外周阻力的极大增加以及心率的显著下降(Nature，401；282-286)。在麻醉的大鼠中，尿压素II肽可导致血压的下降(General and Comparative Endocrinology64；435-439，Neuroendocrinol.Lett.14(5)；357-363)。这些结果表明，尿压素II及其受体的调节剂可以改变心血管功能，尤其是心率，心输出，外周阻力和动脉压。
与此同时，Hacksell和他的同事发表了通过使用功能性分析技术R-SAT筛选发现的第一个非肽类UII受体激动剂(Croston G et al，J MedChem 2002，45，4950)。
值得注意的是，所发现的激动剂分别与UII最低限度生物活性所需的肽基序Tyr-D-Trp-Lys和Trp-Lys-Tyr相类似。除了肽模拟设计之外，三条氨基酸侧链或其类似物的空间排布也在蛋白模拟中以模仿α-螺旋的形式被成功设计出来。总的来说，这些例子都意味着三条氨基酸侧链精细三维排布的重要性。这种情况尤其在生长激素抑制素(SST)和UII配体的情况下可得到证实，其中相同的药效团单元三联体在不同的受体上都具有活性。
组合脚手架方法主要是基于核心结构的修饰，例如二氢吡啶酮，或通过产生多样性的构建元件的加成过程中骨架结构的形成，即定向多样性的合成。
本发明所述的工作提供了一种不同概念的组合脚手架方法，该方法建立在先生成三种必需的药物团成分、然后再构建作为第四个多样性位点的中央核心的基础之上。第四个多样性位点是药物团单元的主要多样性空间排布位点。所述方法包括对α，β-不饱和酮(α，β-enone)的使用，其以往用于产生药物样杂环库的分支点，因此被作为有用的中间体阶段来构建核心结构(Marzinzik和Felder，J Org.Chem，1998，63，723-727)。然而，缺陷在于绝大多数公开的α，β-不饱和酮合成方法仅产生有两个多样性位点的产物。例如，α，β-不饱和酮被用于制备N-苯基吡唑啉库(Powers et al，Tetrahedron 54，4085-4096，1998)。
近来公开了一种实用且有效的多组分反应，其中可合成取代的吡咯烷和结合有三个多样性位点的α，β-不饱和酮(Bertozzi et al，Organicletters vol 4，3147-3150，2002，Bertozzi et al，Organic letters vol4，4333-4336，2002)。优点是，具有三个多样性位点的α，β-不饱和酮随后还可作为构建元件用于第四个多样性位点的结合。
尽管α，β-不饱和酮被广泛用于产生一系列杂环物质，但仅有少数含有α取代基的报道例子，而且以我们所知，没有任何一个含有诸如碱性胺的加成杂原子能官能团。因此，选择五种新药物样核心结构的合成(化合物通式I到V)作为例子以说明α-取代的-α，β-不饱和酮作为构建元件用于产生对生长激素抑制素(SST)和尿压素II(UII)受体具有激动活性的化合物的作用。
发明概述本发明描述的工作所提供的数据表明，一类诸如通式VI(具有三个多样性位点)的α-取代的-α，β-不饱和酮的非内源性、非肽类有机化合物以及一些诸如那些包括二氢吡啶酮、吡唑啉或苯并噻唑的加成核心的所述α-取代的-α，β-不饱和酮的衍生物都具有对于人尿压素II受体的激动活性。
特别值得注意的是，对人尿压素II受体产生生物反应的这类化合物具有四个多样性位点，并且具有一个由二氢吡啶酮、环丙基酮、吡唑啉、嘧啶或苯并噻唑构成的核心。
所以，本发明第一方面涉及具有通式I到V或其盐的新化合物，
其中R1和R3独立地选自氢、任意取代的CO(R)、O(R)、S(R)、N(R)(R”)、SO(R)、SO2(R)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是任意被取代的；R2和R4-R6独立地选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R7可以不存在或选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R8选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R和R”独立选自氢、任意取代的烷基、烯基或炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的。
R9和R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；及R11不存在或选自任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的。
如本发明所述，所提供的上述化合物具有四个多样性位点且能激活UII和SST5受体。本发明描述的工作还提供了利用价廉且容易获得的起始材料来获得具有这样四个多样性位点化合物的一步或两步合成方法。
因此，在另一方面，在本发明还涉及制备本发明所定义的、具有通式I到V化合物的方法，包括使用具有通式VI化合物的步骤， 其中R1-R7，R和R”如上所定义。
所给出的通式I到V化合物是人尿压素II受体和生长因素抑制素5受体的激动剂，本发明的另一方面涉及与尿压素II受体和/或生长因素抑制素5受体结合的方法，包括本发明定义的一种或更多种具有通式I到V化合物的使用。
而且，已知有多种疾病状态都与尿压素II及其受体有关，本发明的另一方面涉及疾病和病症的治疗方法，在该方法中对尿压素II受体的活化或调节使得在所述疾病和病症中产生了生理上的有益反应，该方法包括使用本发明定义的一种或更多种通式I到V化合物对诸如人的哺乳动物进行有效剂量的给药。本发明范围中，还涉及使用本发明定义的通式I到V化合物来制备包括人类的哺乳动物的治疗药物，这种用于治疗疾病和病症的药物可对尿压素II受体进行活化或调节使得在所述疾病和病症中产生了生理上的有益反应。
所以，本发明在另一方面涉及改变哺乳动物血压的方法，包括在所述哺乳动物中对血管组织进行收缩和舒张，所述的收缩和舒张是通过激活尿压素受体信号传导来完成的，所述激活是通过对所述动物给予本发明所定义的有效剂量的一种或多种通式I到V化合物来完成的。此外，本发明还涉及改变哺乳动物心率的方法，包括对尿压素受体的激活，所述激活是通过给予本发明所定义的有效剂量的一种或多种通式I到V化合物来完成的。最后，本发明的另一方面是改变哺乳动物运动能力的方法，包括对所述动物给予本发明所定义的有效剂量的一种或更多种通式I到V化合物来完成。
本发明的另一方面涉及包括本发明所定义的一种或多种通式I到V化合物、以及药物可接受的赋形剂和载体的药物组合物。
优选实施方案详述如上所述，第一方面，本发明涉及从相同中间产物衍生得到的具有通式I到V的化合物或其盐(参见上述通式I到V)。
依照本发明，R1和R3独立地选自氢、任意取代的CO(R)、O(R)、S(R)、N(R)(R”)、SO(R)、SO2(R)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是任意被取代的；R2和R4-R6独立地选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R7可以不存在或选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R8选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R和R”独立选自氢、任意取代的烷基、烯基或炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R9和R10选自于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R11不存在或选自于任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的。
为了本发明的公开，以下定义应以其整体对技术术语进行定义，同样也以其整体对权利要求寻求的保护主题范围进行定义。
术语“激动剂”定义为当与受体接触时增加该受体活性的化合物。
术语“烷基”定义为直链或支链饱和烃链的C1-6烷基，其中最长链具有一到六个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。
术语“烯基”定义为具有一个或更多双键和二到八个碳原子的直链或支链烃基的C2-8烯基。C2-8烯基的说明性例子包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基。具有多于一个双键的C2-8烯基的说明性例子包括丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基、庚间二烯基、庚间三烯基和辛间三烯基以及这些基团的支链形式。不饱和(双键)的位置可以在碳链的任意部位。
在本文中，术语“炔基”定义为具有一个或更多三键和二到八个碳原子的直链或支链烃基的C2-8炔基。C2-8炔基的说明性例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基以及这些基团的支链形式。不饱和(三键)的位置可以在碳链的任意部位。如本领域技术人员所公知的，不饱和可以是多于一个键的，使得C2-8炔基是一种二-炔基或烯二-炔基。
术语“环烷基”定义为包括了3-、4-、5-、6-、7-、8-元环，即只含由碳原子的C3-8环烷基，而术语“杂环”则定义为其环上的碳原子与1到3个杂原子组成的3-、4-、5-、6-、7-、8-元环。这些杂环上的杂原子独立地选自氧、硫和氮。
术语“杂环”基团还可具有一个或更多的羰基或硫代羰基官能团，使得所述定义包括诸如内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯等等的含氧系统和含硫系统。
C3-8环烷基和杂环都可以这样的方式任意具有一个或更多的不饱和键，但却不产生芳香π电子系统。
杂环还可与芳香环任意地稠合以至于所述定义包括二环结构。优选地这种稠合的杂环基团与任意取代的苯环共用一个键。苯稠合的杂环基团的例子包括但不仅限于苯并咪唑啉酮(benzimidazolidinone)、四氢喹啉和亚甲基二氧苯(methylenedioxybenzene)环结构。
优选“C3-8环烷基”的示例包括碳环的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷、环庚烯、1，2-环庚二烯、1，3-环庚二烯、1，4-环庚二烯和1，3，5-环庚三烯。
“杂环”的示例且不限于杂环的四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三氧杂环己烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、pyrrolidione、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)。
术语“芳基”定义为碳环形的芳香环或环系统。而且，术语“芳基”还包括稠合的环系统，其中至少有两个芳香环，或至少一个芳香环和C3-8环烷基共用至少一个化学键。“芳基”环的示例包括可任意取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基(tetralinyl)、芴基、茚基和茚满基。优选的芳基是苯基。术语“芳基”涉及芳香族化合物，优选为通过与一个成环碳原子相连的苯环型基团，以及带有一个或更多选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基和三氟甲基的取代基。如本发明所述，优选的芳基是苯基，而且，最合适的是带有一个或两个、相同或不同如上所列举的取代基的取代的苯基基团。优选的取代方式是对位和/或间位。代表性的芳基例子包括但不限于苯基、3-卤苯基、4-卤苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰苯基、4-氰苯基、二甲基苯基、萘基、羟萘基、羟甲基苯基、三氟甲基苯基和烷氧基苯基。
术语“杂芳基”定义为其芳环上一个或更多碳原子被一个或更多选自氮、硫、磷和氧的杂原子所替代的杂环芳基。
而且，在本文中，术语“杂芳基”包括在其中至少一个芳基环和至少一个杂芳基环、至少两个杂芳基环、至少一个杂芳基环和至少一个杂环或至少一个杂芳基环和至少一个C3-8环烷基环共用至少一个化学键的稠合环系统。
术语“杂芳基”理解为涉及芳香族的、C2-6环基，还含有一个O或S原子或至多四个N原子、或者含有一个O或S原子与或至多两个N原子的组合，及其取代物、以及苯与吡啶稠合衍生物，优选地通过一个成环碳原子相联。杂芳基可带有一个或更多选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基和三氟甲基的取代基。优选的杂芳基是带有选自如上所列举的0、1或2个可以相同或不同取代基的五元环或六元环的芳香杂环系统。代表性的杂芳基例子包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、吡唑、吲唑、四唑的未取代、单取代或二取代的衍生物，以上均为优选的，以及还有呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻重氮、1，2，4-噻重氮、三唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤、哌嗪、蝶啶、吡咯、匹莫林、噁唑、异噁唑、噁二唑、苯并吡唑(benzopyrazole)、吲唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉。最优选的取代基是卤素、羟基、氰基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和氨基C1-C6烷基。
本发明所用术语“O-C1-C6烷基”表示诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、乙丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基的C1-C6烷氧基或烷氧基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘。
术语“盐”定义为通过使用适合的诸如氢卤酸、典型的盐酸、氢溴酸、氢氟酸或氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸，或例如乙酸、丙酸、羟乙酸(hydroacetic)、2-羟基丙酸、2-羰基丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-丁二酸、(E)-丁二酸、2-羟基丁二酸、2，3二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸的有机酸以及本领域所属技术人员所公知的其它的酸，对诸如胺的官能团的碱性形式进行处理，所得到的药物上可接受的酸加合盐。
术语“任意取代”定义为取代氢的任意取代基，且选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基。此外，术语“任意取代”还涉及通过杂原子或碳原子与含杂原子的片断相连以完成对氢原子的取代。
术语“取代的苯基”定义为带有一个或两个、相同或不同、选自于卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基和三氟甲基取代基的苯基。优选的取代方式是对位和/或间位。
在本发明的一个实施方案中，R1是苯基或取代的苯基。一些实施方案中感兴趣的组合包括其中R2、R4和/或R5是氢的那些化合物。在本发明的其它实施方案中，R3和R7提供一个独立选自烷基和烯基、优选为乙基的无环碳基。
本发明的涉及通式I到V化合物的其它实施方案，其中R6是任意取代的苯基，优选地，苯基可以被卤素所取代，例如4-氯苯基。
本发明的单独或其它组合的实施方案涉及其中R8是甲基，R9是甲基，R10是苯基或可任意取代的苯基和/或不存在R11。
而且，在一些实施方案中，本发明的化合物为同分异构混合物形式。在另一些实施方案中的化合物为非对映异构体形式。
如本发明所述，所公开的工作提供了使用价廉且容易获得的起始材料以及中间产物对本发明所定义的通式I到V化合物的一步或两步合成方法。优点是，通过诸如N-甲脲、二甲基亚甲基氧硫烷(dimethyloxosulfonium methylide，(CH3)2SOCH2)、甲基肼、苯甲醚、如α-取代的-α，β-不饱和酮的2-氨基苯硫酚的公知的且可商业获得的反应试剂的加成，获得本发明所定义的通式I到V化合物。本发明使用的α-取代的-α，β-不饱和酮可通过将4-卤代苯甲醛和环丙基苯基酮作为构建元件并用金属碘化物进行处理的简单的三成分合成来获得。
获得具有通式I到V目的化合物的合成方法示例如以下流程图所述
所以，本发明的公开内容在另一方面涉及了制备具有通式I到V化合物的方法，包括使用具有通式VI化合物的步骤， 其中R1-R7，R和R”如本发明所定义。该方法还包括利用选自N-甲脲、二甲基亚甲基氧硫烷、甲基肼、苯甲醚、2-氨基苯硫酚的反应试剂来分别获得具有通式I、II、III、IV和V的化合物。
如果通式VI化合物可通过上述流程所示的简单合成方法获得，那么本发明在另一方面涉及制备具有通式I到V化合物的方法，其包括使用4-卤代苯甲醛和环丙基苯基酮的步骤。这样的方法还包括使用金属碘化物，例如选自Et2Al-I或碘化镁的金属碘化物。
令人惊奇的是，发现通式I到V的化合物是人尿压素II受体的激动剂。因此，本发明的另一方面涉及与尿压素II受体和/或生长激素抑制素5受体结合的方法，包括使用本发明定义的一种或更多种具有通式I到V的化合物的步骤。
而且，已知多种疾病状态都与尿压素II及其受体有关，本发明的另一方面涉及对疾病和病症的治疗方法，其中尿压素II受体的活化或调节使得在所述疾病和病症中产生生理上的有益反应，该方法包括对诸如人的哺乳动物给予有效剂量的本发明定义的一种或更多种通式I到V化合物。
给定通式I到V化合物的新鉴定的作用，那么本发明范围包括使用本发明定义的具有通式I到V的化合物来制备用于治疗疾病和病症的药物，对于这种疾病和病症，尿压素II受体的活化或调节在给定病症中产生生理上的有益反应。本发明的化合物还可用来制备在许多疾病中调节蛋白质活性或信号途径以产生有益的生理性效果的药物。这些疾病可以是对尿压素II受体进行活化或调节使得在所述疾病和病症中产生了生理上的有益反应的疾病。这些疾病也选择性地与尿压素II的不平衡和/或改变了的尿压素II受体活性有关。
这些疾病可能至少部分地涉及与CNS功能有关的疾病和病症，例如，帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、肌肉萎缩症、儿童期脊髓性肌萎缩、进行性脊髓性肌萎缩和进行性延髓性麻痹；OPCA；ADHD；精神分裂症；诸如失眠的睡眠失调、以及诸如夏-德综合征的自主性机能障碍。
而且，那些尿压素II受体的活化或调节使得在所述疾病和病症中产生了生理上有益反应的疾病可能涉及诸如高血压；低血压状态的心血管病症，该低血压状态与休克、败血病、大外科和充血性心力衰竭有关。
如本发明所述，目前认为许多疾病和病症与尿压素II受体改变的功能有关，或者与尿压素II的不平衡有关。例如，在其他病症中，尿压素II及其通过同源受体信号传导的变化，与高血压和低血压都有关。所以，本发明另一方面涉及改变哺乳动物血压的方法，包括在所述哺乳动物体内对血管进行收缩和舒张，所述的收缩和舒张是通过尿压素受体信号传导的激活来完成的，所述激活是通过给予有效剂量的选自本发明定义的具有通式I到V的一种或更多种化合物来进行的。类似地，本发明还涉及改变哺乳动物心率的方法，包括对尿压素受体信号传导的调节，所述调节是通过给予有效剂量的选自本发明定义的具有通式I到V的一种或更多种的化合物来进行的。
通式I到V化合物的惊人活性使得它们适合用于确认作为药物靶标的尿压素II受体的作用。类似地，本发明涉及在哺乳动物体内增加细胞活性的方法，包括激活尿压素II受体的信号传导，其中所述活性的增强是通过对动物给予具有调节所述受体活性的物质来实现的，所述物质以有效剂量给药，该有效剂量能够使受体局部区域的所述物质浓度升高到可以通过影响所述受体的信号传导来影响生物学反应的水平，所述物质是通式I到V的化合物。
而且，由通式I到V化合物引起的、如上所定义的生物学反应，使所述化合物可以作为激动剂在尿压素II受体和/或生长激素抑制素受体的抗拮剂分析中进行使用。此外，作为这些化合物性质所产生的生物学反应使得通式I到V化合物可用于确认作为药靶的尿压素II受体的作用。
本发明在另一方面涉及药物组合物，包括一种或更多种本发明定义的通式I到V化合物，以及诸如根据Remington′s Pharmaceutical Sciences公开的配方以本领域所属技术人员公知方式组方的药物可接受的赋型剂和载体。该组合物可被组方为口服给药形式，通过粘膜的给药形式，或者根据其他可接受的实践的肠道外给药形式。
下述实施例教导了本发明所公开的方法以及所得到化合物的用途。这些实施例仅具有说明性质而非为了限制本发明的范围。本领域所属的普通技术人员可据经验对下述处理方法进行优化。而且，普通技术人员也可以使用下述实施例中所描述的方法来实践本发明的全部范围。
实施例下列非限制性实施例进一步详细公开了本发明。
实施例1起始材料、通式VI化合物的合成。
α-(氨基乙基)-α，β-不饱和酮，例如(E/Z)-2-(4-氯-亚苄基)-4-(2-二乙氨乙基)-1-苯基-丁-1-酮的Et2AlI引发的一锅三组分合成的一般方法。
室温下，在7ml管中，向二乙胺(73mg；104μL；1.0mmol；1.0eq.)的CH3CN(4.0mL)溶液中，顺序加入4-氯苯甲醛(140mg；1.0mmol；1.0eq.)、Et2Al-1(1.17mL；1.2mmol；1.2eq.)和环丙基苯基酮(146mg；138μL；1.0mmol；1.0eq.)。将所得混合物室温下剧烈震荡过夜后加入KOtBu(168mg，1.5mmol，1.5eq.)。2小时后用饱和的Na2S2O3水溶液终止反应，用EtOAc(5mL)萃取所述混合物。用饱和的NaHCO3水溶液(2mL)和盐水(2mL)洗涤该有机相，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2+MeOH4％)对相应的反应粗产物进行纯化，以油相提供E/Z同分异构体(204mg；60％产率)比例为85∶15的混合物。
E/Z同分异构体混合物的数据Rf0.38(硅胶，CH2Cl2+MeOH 5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.83(m，2H，Z)；7.81-7.77(m，2H，E)；7.58-7.53(m，1H，E)；7.49-7.43(m，3H)；7.40-7.34(m，4H，E)；7.31-7.29(m，2H，Z)；7.27-7.25(m，2H，Z)；7.06(s，1H，E)；7.05-7.02(m，2H，Z)；6.76(s，1H，Z)；2.96-2.89(m，2H)；2.74-2.68(m，6H)；2.63-2.50(m，8H)；1.01(t，6H，J＝7.1Hz，E)；0.97(t，6H，J＝7.2Hz，Z)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ200.0(Z)；198.8(E)；141.3；141.1；139.9；138.5；136.1；134.6；134.5；134.2；133.4；132.2；130.6；130.0；129.9；129.6；129.0；128.6；128.5；128.4；51.9(Z)；51.2(E)；46.8(E)；46.5(Z)；34.7(2C，Z)；25.7(2C，E)；11.7(2C，E)；11.5(2C，Z)。对C21H24ClNO(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为342.1624，实测值为342.1629。通过整合在δ7.06(异构体a)和δ6.76(异构体b)处的峰值来确定非对映立体选择性。
实施例2通式VI化合物与N-甲脲在形成二氢嘧啶酮(dihydropyrimidinone)，6-(4-氯苯基)-5-(2-二乙氨-乙基)-1-甲基-4-苯基-5，6-二氢-3H-嘧啶-2-酮(通式I的化合物)条件下的反应。
N-甲脲和实施例1中通式VI的化合物在室温、NaOEt存在的条件下平淡发生反应，得到了产率为48％的作为单独的区异构体(regioisomer)的二氢嘧啶酮。1H NMR实验显示了在6.60ppm和4.48ppm处两个分别对应于NH和H6的单峰，确证了上述所指结构。实验条件如下所示室温下，在20mL管中，向实施例1中通式VI化合物(341mg；1.0mmol；1.0eq.)的DMF溶液(10.0mL)中，顺序加入NaOEt(408mg；6.0mmol；6.0eq.)和N-甲脲(444mg；6.0mmol；6.0eq.)，将所得混合物室温下剧烈震荡12小时。之后用几滴水终止反应，将混合物用饱和的NaHCO3水溶液(3mL)和盐水(3mL)洗涤后用EtOAc(10mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2+MeOH 4％到6％)对相应的反应粗产物进行纯化，以油相获得如上所示的取代嘧啶-2-酮(193mg，48％产率)。
数据为Rf0.41(硅胶，CH2Cl2+MeOH 5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.24(m，9H)；6.60(s，1H，NH)；4.78(s，1H)；2.74(s，3H)；2.36(ddd，1H，.J＝15.8Hz和10.5Hz和5.2Hz)；2.26(q，4H，J＝7.2Hz)；2.18(ddd，1H，J＝15.5Hz和10.2Hz和5.5Hz)；2.04(ddd，1H，J＝15.9Hz和10.5Hz和5.3Hz)；1.75(ddd，1H，J＝15.4Hz和10.3Hz和5.2Hz)；0.80(t，6H，J＝7.3Hz)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.2；140.1；134.8；134.3；132.5；129.3；129.1；129.0；128.9；128.7；107.8；66.3；51.3；46.8；32.8；25.9；11.7。对C23H28ClN3O(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为398.2000，实测值为398.2004。
实施例3通式VI化合物与二甲基亚甲基氧硫烷(dimethyloxosulfoniummethylide)在形成环丙基甲酮条件下，反式-1-苯甲酰-2-(4-氯苯基)-1-(2-二乙氨基-乙基)-1-环丙烷(通式II的化合物)的反应。
过量的二甲基亚甲基氧硫烷和实施例1中通式VI的化合物反应生成了作为主要产物具有70％分离产率的环丙基酮4。只有一种非对映异构体可通过NMR实验测得，通过NOE检测说明其相对的立体化学是反式的。有可能是因为过量二甲基亚甲基氧硫烷的使用，依照LC/MS分析，所形成的环氧乙烷副产物的量也较少(＜5％)。当使用化学计算量的二甲基亚甲基氧硫烷时，观察到了通式VI的化合物的低转化。实验条件如下室温下，在20ml管中，向NaH(110mg，2.4mmol，2.4eq.，在矿物油中为55-60％)的DMSO(3.0mL)溶液中加入碘化三甲基氧化硫(trimethylsulfoxonium iodide)(616mg，2.8mmol，2.8eq.)。用氩气充溢反应混合物并迅速盖好管盖。震荡1小时后，温度升至最高达60℃，将管子再震荡1小时。以滴加方式将通式VI化合物(341mg；1.0mmol；1.0eq.)的DMSO溶液加入该悬液中，并使该混合物保持在60℃。
3.5小时后将该混合物冷却至室温，用水(20mL)终止反应并用EtOAc(3×25mL)萃取。收集的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗反应产物(203mg)，通过制备HPLC对其进行纯化以获得油相的如上所示的大于95∶5的混合物主要非对映异构体(135mg；70％产率)。
数据；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.78(m，2H)；7.53-7.48(m，1H)；7.46-7.41(m，2H)；7.35-7.31(m，2H)；7.26-7.21(m，2H)；2.64(dd，1H，J＝9.0Hz和J＝6.8Hz)；2.32-2.24(m，1H)；2.21-2.12(m，5H)；1.92-1.86(m，1H)；1.85-1.78(m，1H)；1.51-1.42(m，1H)1.32(dd，1H，J＝6.8Hz和J＝5.1Hz)0.66(t，6H，J＝7.1Hz)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.0；137.4；135.7；132.8；132.1；130.3；128.8；128.6；128.5；50.4；46.7；37.0；29.6；28.5；15.9；11.0。对C22H26ONCI(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为356.1781，实测值为356.1794。
通过NOESY和NOE光谱对实施例3的化合物进行立体化学的确认。
通过NOESY实验对纯化的主要立体异构体4进行了反/顺立体化学确定(如下图所示)。通过NOESY实验确定了相对于H2的顺式原子(顺式H3)。之后，能观察到H2和反式H3’的NOE相关。以及观察到反式H3’→H4、反式H3’→H5和反式H3’→H7的NOE相关。
反式立体异构体(主要的)
实施例4通式VI化合物与甲肼在形成吡唑啉，顺/反-5-(4-氯苯基)-4-(2-二乙氨乙基)-1-甲基-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(通式III的化合物)的条件下的反应。
在InCl3存在下，使用甲肼对实施例1中通式VI的化合物进行缩合以制备吡唑啉脚手架。该反应得到了吡唑啉产率为72％的如上所示的为3∶1混合物的非对映异构体。通过H5和二乙氨基链上原子之间的强烈互作以及H4(3.56ppm)和H5(3.98ppm)之间没有任何的NOESY相关，证实了主要异构体的立体化学具有反式构型。而且，少数的非对映异构体具有H4(3.58)ppm)和H5(4.17ppm)之间的强烈NOESY相关性，清楚的表明该化合物的顺式构型。此外，吡唑啉核心对于储存时的空气氧化非常稳定。实验条件如下室温下，20ml管中，向实施例1的通式VI化合物(341mg；1.0mmol；1.0eq.)的纯EtOH(10.0mL)溶液中加入甲肼(268μL；230mg；5.0mmol；5.0eq.)和InCl3(88mg；0.4mmol；0.4eq.)。所得混合物在80℃剧烈震荡10小时，用饱和的NaHCO3水溶液(3mL)终止反应，用EtOAc(15mL)萃取并用盐水(3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2+MeOH 4％-6％)对相应的反应粗产物进行纯化，以油相提供了比例为85∶15的顺/反式取代二氢吡唑(264mg；72％产率)的混合物。
二氢吡唑顺/反式混合物的数据Rf0.31(硅胶，CH2Cl2+MeOH 5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.69(m，2H，顺式)；7.59-7.56(m，2H，反式)；7.37-7.24(m，14H)；4.17(d，1H，J＝9.4Hz，顺式)；3.98(d，1H，.7＝10.2Hz，反式)；3.59-3.50(m，2H)；2.79(s，3H，顺式)；2.78(s，3H，反式)；2.49-2.31(m，6H，反式)；2.28-2.21(m，2H，顺式)；2.18-2.09(m，2H，顺式)；2.01-1.86(m，2H)；1.81-1.72(m，2H)；1.61-1.52(m，1H，顺式)；1.38-1.29(m，1H，顺式)；0.87(t，6H，J＝7.2Hz，反式)；0.77(t，6H，.J＝7.2Hz，顺式)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.4(顺式)；151.9(反式)；139.8；135.4；133.8；133.6；133.1；132.4；129.8；129.3；129.1；128.9；128.8；128.7；128.5；127.9；126.6；126.3；77.5(反式)；76.2(顺式)；54.1(反式)；50.4(顺式)；50.1(2C)；48.2(顺式)；46.9(反式)；46.7(顺式)；41.6(顺式)；40.8(反式)；28.5(反式)；23.9(顺式)；11.7(反式)。对C22H28ClN3(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为370.2050，实测值为369.2041。
通过NOESY光谱进行立体化学的确认。
通过NOESY实验对3∶1混合物形式的两种异构体a(主要的)和b(次要的)进行了反/顺立体化学确定(如下图所示)。在主要的异构体(反式)中观察到了H5→H6和H5→H6’之间强烈的NOESY相关，且未观察到H4→H5之间的NOESY相关。在次要的异构体(顺式)中观察到了H4→H5之间强烈的NOESY相关，但未观察到H5→H6和H5→H6’之间的NOESY相关。
反式立体异构体(主要的) 顺式立体异构体(次要的)
实施例5通式VI化合物与苯甲脒在形成嘧啶，4-(4-氯苯基)-5-(2-二乙氨乙基)-2，6-二苯基嘧啶(通式IV的化合物)的条件下的反应。
将实施例1中通式VI的化合物与DMF中的苯甲脒在100℃的空气气氛下进行处理以获得如上所述产率为53％的嘧啶。
当反应在氩气气氛中进行时，得到了对应的非芳香族的二氢嘧啶。在空气气氛下对反应混合物进行剧烈搅拌使其氧化的尝试并不成功。使用苯甲脒的对应HCl盐导致了低转化，回收通式VI化合物。实验条件如下室温下，在20ml管中，向DMF(10.0mL)中的实施例1通式VI化合物(341mg；1.0mmol；1.0eq.)溶液中的加入苯甲脒(720mg；6.0mmol；6.0eq.)。所得混合物在100℃的空气气氛中剧烈震荡12小时。用几滴水终止反应，并用饱和的NaHCO3水溶液(3mL)和盐水(3mL)洗涤该混合物，用EtOAc(10mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2+MeOH 3％)对相应的反应粗产物进行纯化，以固相提供了如上所示的取代嘧啶(236mg；53％产率)。
数据M.p.＝90.5-92.3℃(未结晶的)；Rf0.33(硅胶，CH2Cl2+MeOH5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53-8.45(m，2H)；7.66-7.59(m，4H)；7.53-7.48(m，5H)；7.46-7.42(m，3H)；2.98-2.92(m，2H)；2.25-2.18(m，2H)；2.14(q，4H，J＝7.2Hz)；0.59(t，6H，J＝7.3Hz)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.2；166.7；161.7；139.3；138.1；137.9；137.7；135.3；130.6；130.5；129.2；128.9；128.8；128.7；128.6；128.5；51.5；46.9；25.2；11.8。对C28H28ClN3(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为442.2050，实测值为442.2046。
实施例6通式VI化合物与2-氨基苯硫酚在形成苯并吖庚因(benzothiazepine)，反式-2-(4-氯苯基)-3-(2-二乙氨基-乙基)-4-苯基-2，3-二氢-苯-[b]-[1，4]-吖庚因(通式V的化合物)的条件下的反应。
将实施例1中通式VI的化合物与溶于甲苯的2-氨基苯硫酚在化学计算量对位甲苯磺酸的存在下进行处理以获得如苯并吖庚因脚手架。对诸如AcOH/MeOH或EtOH/回流、PPh3/丙酮-水/rt、InCl3/EtOH/回流或Et3N/EtOH/回流的反应条件进行了测试，这些条件都不成功，产生要么是未成环的米氏加成的加成物，要么就是转化低。在这种脚手架合成中反应活性的缺乏，有可能反映出在三取代不饱和酮上加成的立体拥挤现象。
LC/MS分析和NMR实验提示一种非对映异构体的形成，通过NOESY检测确定其为反式。详细的实验条件如下室温下，在20ml管中，在4分子筛存在下，向溶于甲苯(10.0mL)的实施例1通式VI化合物(341mg；1.0mmol；1.0eq.)溶液中加入2-氨基苯硫酚(534μL；625mg；5.0mmol；5.0eq.)和对位甲苯磺酸一水合物(190mg；1.0mmol；1.0eq.)。所得混合物回流24小时后用饱和的NaHCO3水溶液(3mL)终止反应。用EtOAc(15mL)萃取后用盐水(3mL)洗涤。用Na2SO4干燥该有机相，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2+MeOH 1％-3％)对相应的反应粗产物进行纯化，以油相给出如上所示的取代的二氢-苯并吖庚因非对映异构体(201mg；45％产率)。
数据Rf0.38(硅胶，CH2Cl2+MeOH 5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.83(m，2H)；7.54-7.44(m，5H)；7.37-7.31(m，1H)；7.28-7.22(m，2H)；7.14-7.08(m，3H)；4.88(d，1H，J＝11.5Hz)；3.46-3.38(m，1H)；2.18-2.08(m，2H)；2.06-1.91(m，4H)；1.76-1.66(m，1H)；1.24-1.14(m，1H)；0.68(t，GH，J＝7.2Hz)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.0；152.1；142.1；139.3；135.4；133.7；130.4；130.0；129.2；128.7；127.9；127.8；125.3；124.7；121.9；65.4；50.6；47.6；46.8；28.3；11.8。对C27H29ClN2S(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为449.1818，实测值为449.1819。
通过NOESY光谱进行立体化学的确认。
通过NOESY实验对纯非对映异构体进行了反/顺立体化学确定(如下图所示)。观察到了H2→H4/H4’之间强烈的NOESY相关，且未观察到H2→H3之间的NOESY相关。
实施例7如美国专利第5,707,798、5,912,132和5,955,281号所述，采用基于功能性哺乳动物细胞的R-SAT分析对作为UII和SST5激动剂的所述化合物I到VI进行了检测。
R-SAT分析是使用生长于经组织培养处理过的旋转瓶中生长至40-50％融合的NIH3T3细胞进行的。按照制造商的操作手册，使用SUPERFECT(QIAGEN)对细胞进行12-16小时的质粒DNA转染。R-SAT分析一般是通过10μg/旋转瓶的受体和50μgβ-半乳糖苷酶质粒DNA受体来进行的。所有的受体和G-蛋白构建都是采用PSI Mammalian ExpressionVector(PROMEGA)。该转染的细胞经过胰酶消化后冻存于含有10％DMSO的DMEM中。此后，将该冻存的细胞解冻，以每孔10,000-40,000个细胞的密度将细胞植布于含有药物的96区域板。细胞随后在含有5％CO2的潮湿空气中生长五天。将该培养板中的培养液去除，并通过加入β-半乳糖苷酶的底物OPNG(溶于5％NP-40的PBS中)来检测标记基因的活性。通过培养板分光光度计(Titertek Inc.)在420nM波长对所产生的显色反应进行检测。
在这些实验中，发现起始材料、化合物I、III和V是具有与AC-7954相似效力的UII受体的部分至完全激动剂。这些起始材料和化合物V都对UII和SST5受体具有活性，而化合物I和III是选择性的UII激动剂。合成了具有通式I到V化合物的说明性实施例，发现对于UII受体的激动剂活性。
表1.对于UII和SST5受体的激动剂活性
权利要求
1.通式I所述的化合物或其盐， 其中R1和R3独立地选自于氢、任意取代的CO(R)、O(R)、S(R)、N(R)(R”)、SO(R)、SO2(R)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R2和R4-R6独立地选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R7可以不存在或选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的，而且可以是被任意取代的；R8选自于氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R和R”独立选自于氢，任意取代的烷基、烯基或炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的。
2.通式II所述的化合物或其盐， 其中R1-R7，R和R”如权利要求1所定义。
3.通式III所述的化合物或其盐， 其中R1-R7，R和R”如权利要求1所定义，并且R9选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
4.通式IV所述的化合物或其盐， 其中R1-R7，R和R”如权利要求1所定义，并且R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
5.通式V所述的化合物或其盐， 其中R1-R7，R和R”如权利要求1所定义，并且R11不存在或选自O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的，并且可以是被任意取代的。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物，其中R1为苯基或取代的苯基。
7.如权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，其中R2为氢。
8.如权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5为氢。
9.如权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物，其中R3和R7为独立选自具有C1-C8烷基和C1-C8烯基的无环碳基团。
10.如权利要求9中所述的化合物，其中R3和R7为乙基。
11.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中R6为可任意取代的苯基。
12.如权利要求1-11中任一权利要求所述的化合物，其中R6为4-氯苯基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R8为甲基。
14.如权利要求3所述的化合物，其中R9为甲基。
15.如权利要求4所述的化合物，其中R10为苯基或任意取代的苯基。
16.如权利要求6所述的化合物，其中R11不存在。
17.权利要求2、3和5中任一权利要求所述的化合物，其中所述的化合物为其同分异构体的混合物形式。
18.权利要求2、3和5任一权利要求所述的化合物，其中所述的化合物为一种非对映异构体形式。
19.选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3中所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV、权利要求5所定义的化合物V的化合物的制备方法，包括使用通式VI化合物的步骤， 其中R1-R7，R和R”如权利要求1所定义。
20.如权利要求19所述的方法，还包括使用选自于以下的反应试剂N-甲脲、二甲基亚甲基氧硫烷、甲肼、苯甲醚和2-氨基硫代苯酚。
21.选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV、权利要求5所定义的化合物V的化合物的制备方法，包括使用4-卤代苯甲醛和环丙基苯基酮的步骤。
22.如权利要求21所述的方法，还包括使用金属碘化物。
23.如权利要求22所述的方法，其中金属碘化物选自Et2Al-I或碘化镁。
24.药物组合物，包括选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5中所定义的化合物V的化合物以及药物可接受的赋形剂和载体。
25.结合尿压素II受体的方法，包括使用选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物的步骤。
26.结合生长激素抑制素5受体的方法，包括使用选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物的步骤。
27.治疗疾病和病症的方法，其中尿压素II受体的活化或调节使得在所述疾病和病症中产生生理上的有益反应，该方法包括给予有效剂量的选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病和病症与CNS功能有关，例如帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、肌肉萎缩症、儿童期脊髓性肌萎缩、进行性脊髓性肌萎缩和进行性延髓性麻痹；OPCA；ADHD；精神分裂症；诸如失眠的睡眠失调、以及诸如夏-德综合征的自主性机能障碍。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病和病症是诸如高血压；与休克、败血病、大外科和充血性心力衰竭有关的低血压状态的心血管病症。
30.改变哺乳动物血压的方法，包括在所述哺乳动物中对血管进行收缩和舒张，所述的收缩和舒张是通过尿压素受体信号的激活来完成的，所述激活是通过给予有效剂量的选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物来进行的。
31.改变哺乳动物心率的方法，包括尿压素受体的激活，所述激活是通过给予有效剂量的选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物来进行的。
32.改变哺乳动物运动能力的方法，包括给予所述哺乳动物有效剂量的选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物。
33.选自于权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物作为药物的用途。
全文摘要
本发明提供了具有四个多样性位点的新化合物库的组合方法。通过与所述受体的结合差异，所述化合物提供了尿压素II和生长因素抑制素5受体的标测。因此，本发明首先涉及具有通式I到V或其盐的新化合物。本发明还涉及对诸如与CNS功能有关那些疾病和心血管疾病的治疗方法，在所述疾病中对尿压素II受体的调节产生了生理上的有益反应。本发明还涉及包括适用于调节尿压素II受体从而对这些疾病进行治疗的这些试剂的药物组合物。
文档编号A61K31/135GK1751029SQ200480004647
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月18日 优先权日2003年2月19日
发明者罗杰·奥尔斯鲁德 申请人:阿卡蒂亚药品公司
技术领域：
本发明提供了具有四个多样性位点的新化合物库的组合方法。所述化合物通过与所述受体的结合差异提供了对尿压素(urotensin)II和生长因素抑制素(somatostatin)5受体的标测(mapping)。本发明还涉及对诸如那些与CNS功能有关的疾病和心血管疾病的治疗方法，其中对尿压素II受体的调节对所述疾病产生了生理上的有益反应。本发明还涉及适用于调节尿压素II受体从而对这些疾病进行治疗的包括这些试剂的药物组合物。
背景技术：
目前，针对无偏筛选的药物样化学体的设计面临巨大的挑战。已证明，在非肽类脚手架上探索氨基酸侧链所表现出的多样性是针对广泛的靶位点进行配体设计的有力方法。近来，基于配体的药物设计技术已被用在生长激素抑制素(SST)和尿压素II(UII)受体方面的新非肽类配体的鉴定中。
据推测有多种疾病状态都与尿压素II及其受体有关。然而，尿压素II多肽却并未与任何一种疾病状态直接有关。而且，疾病状态与尿压素II受体或尿压素II多肽的功能改变也不直接有关。
据报道，人尿压素II为灵长类气道平滑肌的有效制痉剂，而且其对肺血管系统的收缩特征表明其有效性存在区域差别，在对肺动脉有强烈收缩活性的同时对动脉远侧的组织却丝毫不起作用(Br.J.Pharmacol.，131(1)；10-12)。
据报道，人尿压素II(UII)是一种在大鼠小动脉中的内皮依赖型血管舒张剂(Br.J.Pharmacol.；130(8)；1865-1870)。人尿压素II多肽作为大鼠和灵长类主动脉的血管收缩剂发挥作用，并且引起灵长类循环系统外周阻力的极大增加以及心率的显著下降(Nature，401；282-286)。在麻醉的大鼠中，尿压素II肽可导致血压的下降(General and Comparative Endocrinology64；435-439，Neuroendocrinol.Lett.14(5)；357-363)。这些结果表明，尿压素II及其受体的调节剂可以改变心血管功能，尤其是心率，心输出，外周阻力和动脉压。
与此同时，Hacksell和他的同事发表了通过使用功能性分析技术R-SAT筛选发现的第一个非肽类UII受体激动剂(Croston G et al，J MedChem 2002，45，4950)。
值得注意的是，所发现的激动剂分别与UII最低限度生物活性所需的肽基序Tyr-D-Trp-Lys和Trp-Lys-Tyr相类似。除了肽模拟设计之外，三条氨基酸侧链或其类似物的空间排布也在蛋白模拟中以模仿α-螺旋的形式被成功设计出来。总的来说，这些例子都意味着三条氨基酸侧链精细三维排布的重要性。这种情况尤其在生长激素抑制素(SST)和UII配体的情况下可得到证实，其中相同的药效团单元三联体在不同的受体上都具有活性。
组合脚手架方法主要是基于核心结构的修饰，例如二氢吡啶酮，或通过产生多样性的构建元件的加成过程中骨架结构的形成，即定向多样性的合成。
本发明所述的工作提供了一种不同概念的组合脚手架方法，该方法建立在先生成三种必需的药物团成分、然后再构建作为第四个多样性位点的中央核心的基础之上。第四个多样性位点是药物团单元的主要多样性空间排布位点。所述方法包括对α，β-不饱和酮(α，β-enone)的使用，其以往用于产生药物样杂环库的分支点，因此被作为有用的中间体阶段来构建核心结构(Marzinzik和Felder，J Org.Chem，1998，63，723-727)。然而，缺陷在于绝大多数公开的α，β-不饱和酮合成方法仅产生有两个多样性位点的产物。例如，α，β-不饱和酮被用于制备N-苯基吡唑啉库(Powers et al，Tetrahedron 54，4085-4096，1998)。
近来公开了一种实用且有效的多组分反应，其中可合成取代的吡咯烷和结合有三个多样性位点的α，β-不饱和酮(Bertozzi et al，Organicletters vol 4，3147-3150，2002，Bertozzi et al，Organic letters vol4，4333-4336，2002)。优点是，具有三个多样性位点的α，β-不饱和酮随后还可作为构建元件用于第四个多样性位点的结合。
尽管α，β-不饱和酮被广泛用于产生一系列杂环物质，但仅有少数含有α取代基的报道例子，而且以我们所知，没有任何一个含有诸如碱性胺的加成杂原子能官能团。因此，选择五种新药物样核心结构的合成(化合物通式I到V)作为例子以说明α-取代的-α，β-不饱和酮作为构建元件用于产生对生长激素抑制素(SST)和尿压素II(UII)受体具有激动活性的化合物的作用。
发明概述本发明描述的工作所提供的数据表明，一类诸如通式VI(具有三个多样性位点)的α-取代的-α，β-不饱和酮的非内源性、非肽类有机化合物以及一些诸如那些包括二氢吡啶酮、吡唑啉或苯并噻唑的加成核心的所述α-取代的-α，β-不饱和酮的衍生物都具有对于人尿压素II受体的激动活性。
特别值得注意的是，对人尿压素II受体产生生物反应的这类化合物具有四个多样性位点，并且具有一个由二氢吡啶酮、环丙基酮、吡唑啉、嘧啶或苯并噻唑构成的核心。
所以，本发明第一方面涉及具有通式I到V或其盐的新化合物，
其中R1和R3独立地选自氢、任意取代的CO(R)、O(R)、S(R)、N(R)(R”)、SO(R)、SO2(R)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是任意被取代的；R2和R4-R6独立地选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R7可以不存在或选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R8选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R和R”独立选自氢、任意取代的烷基、烯基或炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的。
R9和R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；及R11不存在或选自任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的。
如本发明所述，所提供的上述化合物具有四个多样性位点且能激活UII和SST5受体。本发明描述的工作还提供了利用价廉且容易获得的起始材料来获得具有这样四个多样性位点化合物的一步或两步合成方法。
因此，在另一方面，在本发明还涉及制备本发明所定义的、具有通式I到V化合物的方法，包括使用具有通式VI化合物的步骤， 其中R1-R7，R和R”如上所定义。
所给出的通式I到V化合物是人尿压素II受体和生长因素抑制素5受体的激动剂，本发明的另一方面涉及与尿压素II受体和/或生长因素抑制素5受体结合的方法，包括本发明定义的一种或更多种具有通式I到V化合物的使用。
而且，已知有多种疾病状态都与尿压素II及其受体有关，本发明的另一方面涉及疾病和病症的治疗方法，在该方法中对尿压素II受体的活化或调节使得在所述疾病和病症中产生了生理上的有益反应，该方法包括使用本发明定义的一种或更多种通式I到V化合物对诸如人的哺乳动物进行有效剂量的给药。本发明范围中，还涉及使用本发明定义的通式I到V化合物来制备包括人类的哺乳动物的治疗药物，这种用于治疗疾病和病症的药物可对尿压素II受体进行活化或调节使得在所述疾病和病症中产生了生理上的有益反应。
所以，本发明在另一方面涉及改变哺乳动物血压的方法，包括在所述哺乳动物中对血管组织进行收缩和舒张，所述的收缩和舒张是通过激活尿压素受体信号传导来完成的，所述激活是通过对所述动物给予本发明所定义的有效剂量的一种或多种通式I到V化合物来完成的。此外，本发明还涉及改变哺乳动物心率的方法，包括对尿压素受体的激活，所述激活是通过给予本发明所定义的有效剂量的一种或多种通式I到V化合物来完成的。最后，本发明的另一方面是改变哺乳动物运动能力的方法，包括对所述动物给予本发明所定义的有效剂量的一种或更多种通式I到V化合物来完成。
本发明的另一方面涉及包括本发明所定义的一种或多种通式I到V化合物、以及药物可接受的赋形剂和载体的药物组合物。
优选实施方案详述如上所述，第一方面，本发明涉及从相同中间产物衍生得到的具有通式I到V的化合物或其盐(参见上述通式I到V)。
依照本发明，R1和R3独立地选自氢、任意取代的CO(R)、O(R)、S(R)、N(R)(R”)、SO(R)、SO2(R)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是任意被取代的；R2和R4-R6独立地选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R7可以不存在或选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R8选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R和R”独立选自氢、任意取代的烷基、烯基或炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R9和R10选自于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R11不存在或选自于任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的。
为了本发明的公开，以下定义应以其整体对技术术语进行定义，同样也以其整体对权利要求寻求的保护主题范围进行定义。
术语“激动剂”定义为当与受体接触时增加该受体活性的化合物。
术语“烷基”定义为直链或支链饱和烃链的C1-6烷基，其中最长链具有一到六个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。
术语“烯基”定义为具有一个或更多双键和二到八个碳原子的直链或支链烃基的C2-8烯基。C2-8烯基的说明性例子包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基。具有多于一个双键的C2-8烯基的说明性例子包括丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基、庚间二烯基、庚间三烯基和辛间三烯基以及这些基团的支链形式。不饱和(双键)的位置可以在碳链的任意部位。
在本文中，术语“炔基”定义为具有一个或更多三键和二到八个碳原子的直链或支链烃基的C2-8炔基。C2-8炔基的说明性例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基以及这些基团的支链形式。不饱和(三键)的位置可以在碳链的任意部位。如本领域技术人员所公知的，不饱和可以是多于一个键的，使得C2-8炔基是一种二-炔基或烯二-炔基。
术语“环烷基”定义为包括了3-、4-、5-、6-、7-、8-元环，即只含由碳原子的C3-8环烷基，而术语“杂环”则定义为其环上的碳原子与1到3个杂原子组成的3-、4-、5-、6-、7-、8-元环。这些杂环上的杂原子独立地选自氧、硫和氮。
术语“杂环”基团还可具有一个或更多的羰基或硫代羰基官能团，使得所述定义包括诸如内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯等等的含氧系统和含硫系统。
C3-8环烷基和杂环都可以这样的方式任意具有一个或更多的不饱和键，但却不产生芳香π电子系统。
杂环还可与芳香环任意地稠合以至于所述定义包括二环结构。优选地这种稠合的杂环基团与任意取代的苯环共用一个键。苯稠合的杂环基团的例子包括但不仅限于苯并咪唑啉酮(benzimidazolidinone)、四氢喹啉和亚甲基二氧苯(methylenedioxybenzene)环结构。
优选“C3-8环烷基”的示例包括碳环的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷、环庚烯、1，2-环庚二烯、1，3-环庚二烯、1，4-环庚二烯和1，3，5-环庚三烯。
“杂环”的示例且不限于杂环的四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三氧杂环己烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、pyrrolidione、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)。
术语“芳基”定义为碳环形的芳香环或环系统。而且，术语“芳基”还包括稠合的环系统，其中至少有两个芳香环，或至少一个芳香环和C3-8环烷基共用至少一个化学键。“芳基”环的示例包括可任意取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基(tetralinyl)、芴基、茚基和茚满基。优选的芳基是苯基。术语“芳基”涉及芳香族化合物，优选为通过与一个成环碳原子相连的苯环型基团，以及带有一个或更多选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基和三氟甲基的取代基。如本发明所述，优选的芳基是苯基，而且，最合适的是带有一个或两个、相同或不同如上所列举的取代基的取代的苯基基团。优选的取代方式是对位和/或间位。代表性的芳基例子包括但不限于苯基、3-卤苯基、4-卤苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰苯基、4-氰苯基、二甲基苯基、萘基、羟萘基、羟甲基苯基、三氟甲基苯基和烷氧基苯基。
术语“杂芳基”定义为其芳环上一个或更多碳原子被一个或更多选自氮、硫、磷和氧的杂原子所替代的杂环芳基。
而且，在本文中，术语“杂芳基”包括在其中至少一个芳基环和至少一个杂芳基环、至少两个杂芳基环、至少一个杂芳基环和至少一个杂环或至少一个杂芳基环和至少一个C3-8环烷基环共用至少一个化学键的稠合环系统。
术语“杂芳基”理解为涉及芳香族的、C2-6环基，还含有一个O或S原子或至多四个N原子、或者含有一个O或S原子与或至多两个N原子的组合，及其取代物、以及苯与吡啶稠合衍生物，优选地通过一个成环碳原子相联。杂芳基可带有一个或更多选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基和三氟甲基的取代基。优选的杂芳基是带有选自如上所列举的0、1或2个可以相同或不同取代基的五元环或六元环的芳香杂环系统。代表性的杂芳基例子包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、吡唑、吲唑、四唑的未取代、单取代或二取代的衍生物，以上均为优选的，以及还有呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻重氮、1，2，4-噻重氮、三唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤、哌嗪、蝶啶、吡咯、匹莫林、噁唑、异噁唑、噁二唑、苯并吡唑(benzopyrazole)、吲唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉。最优选的取代基是卤素、羟基、氰基、O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和氨基C1-C6烷基。
本发明所用术语“O-C1-C6烷基”表示诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、乙丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基的C1-C6烷氧基或烷氧基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘。
术语“盐”定义为通过使用适合的诸如氢卤酸、典型的盐酸、氢溴酸、氢氟酸或氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸，或例如乙酸、丙酸、羟乙酸(hydroacetic)、2-羟基丙酸、2-羰基丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-丁二酸、(E)-丁二酸、2-羟基丁二酸、2，3二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸的有机酸以及本领域所属技术人员所公知的其它的酸，对诸如胺的官能团的碱性形式进行处理，所得到的药物上可接受的酸加合盐。
术语“任意取代”定义为取代氢的任意取代基，且选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基。此外，术语“任意取代”还涉及通过杂原子或碳原子与含杂原子的片断相连以完成对氢原子的取代。
术语“取代的苯基”定义为带有一个或两个、相同或不同、选自于卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基和三氟甲基取代基的苯基。优选的取代方式是对位和/或间位。
在本发明的一个实施方案中，R1是苯基或取代的苯基。一些实施方案中感兴趣的组合包括其中R2、R4和/或R5是氢的那些化合物。在本发明的其它实施方案中，R3和R7提供一个独立选自烷基和烯基、优选为乙基的无环碳基。
本发明的涉及通式I到V化合物的其它实施方案，其中R6是任意取代的苯基，优选地，苯基可以被卤素所取代，例如4-氯苯基。
本发明的单独或其它组合的实施方案涉及其中R8是甲基，R9是甲基，R10是苯基或可任意取代的苯基和/或不存在R11。
而且，在一些实施方案中，本发明的化合物为同分异构混合物形式。在另一些实施方案中的化合物为非对映异构体形式。
如本发明所述，所公开的工作提供了使用价廉且容易获得的起始材料以及中间产物对本发明所定义的通式I到V化合物的一步或两步合成方法。优点是，通过诸如N-甲脲、二甲基亚甲基氧硫烷(dimethyloxosulfonium methylide，(CH3)2SOCH2)、甲基肼、苯甲醚、如α-取代的-α，β-不饱和酮的2-氨基苯硫酚的公知的且可商业获得的反应试剂的加成，获得本发明所定义的通式I到V化合物。本发明使用的α-取代的-α，β-不饱和酮可通过将4-卤代苯甲醛和环丙基苯基酮作为构建元件并用金属碘化物进行处理的简单的三成分合成来获得。
获得具有通式I到V目的化合物的合成方法示例如以下流程图所述
所以，本发明的公开内容在另一方面涉及了制备具有通式I到V化合物的方法，包括使用具有通式VI化合物的步骤， 其中R1-R7，R和R”如本发明所定义。该方法还包括利用选自N-甲脲、二甲基亚甲基氧硫烷、甲基肼、苯甲醚、2-氨基苯硫酚的反应试剂来分别获得具有通式I、II、III、IV和V的化合物。
如果通式VI化合物可通过上述流程所示的简单合成方法获得，那么本发明在另一方面涉及制备具有通式I到V化合物的方法，其包括使用4-卤代苯甲醛和环丙基苯基酮的步骤。这样的方法还包括使用金属碘化物，例如选自Et2Al-I或碘化镁的金属碘化物。
令人惊奇的是，发现通式I到V的化合物是人尿压素II受体的激动剂。因此，本发明的另一方面涉及与尿压素II受体和/或生长激素抑制素5受体结合的方法，包括使用本发明定义的一种或更多种具有通式I到V的化合物的步骤。
而且，已知多种疾病状态都与尿压素II及其受体有关，本发明的另一方面涉及对疾病和病症的治疗方法，其中尿压素II受体的活化或调节使得在所述疾病和病症中产生生理上的有益反应，该方法包括对诸如人的哺乳动物给予有效剂量的本发明定义的一种或更多种通式I到V化合物。
给定通式I到V化合物的新鉴定的作用，那么本发明范围包括使用本发明定义的具有通式I到V的化合物来制备用于治疗疾病和病症的药物，对于这种疾病和病症，尿压素II受体的活化或调节在给定病症中产生生理上的有益反应。本发明的化合物还可用来制备在许多疾病中调节蛋白质活性或信号途径以产生有益的生理性效果的药物。这些疾病可以是对尿压素II受体进行活化或调节使得在所述疾病和病症中产生了生理上的有益反应的疾病。这些疾病也选择性地与尿压素II的不平衡和/或改变了的尿压素II受体活性有关。
这些疾病可能至少部分地涉及与CNS功能有关的疾病和病症，例如，帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、肌肉萎缩症、儿童期脊髓性肌萎缩、进行性脊髓性肌萎缩和进行性延髓性麻痹；OPCA；ADHD；精神分裂症；诸如失眠的睡眠失调、以及诸如夏-德综合征的自主性机能障碍。
而且，那些尿压素II受体的活化或调节使得在所述疾病和病症中产生了生理上有益反应的疾病可能涉及诸如高血压；低血压状态的心血管病症，该低血压状态与休克、败血病、大外科和充血性心力衰竭有关。
如本发明所述，目前认为许多疾病和病症与尿压素II受体改变的功能有关，或者与尿压素II的不平衡有关。例如，在其他病症中，尿压素II及其通过同源受体信号传导的变化，与高血压和低血压都有关。所以，本发明另一方面涉及改变哺乳动物血压的方法，包括在所述哺乳动物体内对血管进行收缩和舒张，所述的收缩和舒张是通过尿压素受体信号传导的激活来完成的，所述激活是通过给予有效剂量的选自本发明定义的具有通式I到V的一种或更多种化合物来进行的。类似地，本发明还涉及改变哺乳动物心率的方法，包括对尿压素受体信号传导的调节，所述调节是通过给予有效剂量的选自本发明定义的具有通式I到V的一种或更多种的化合物来进行的。
通式I到V化合物的惊人活性使得它们适合用于确认作为药物靶标的尿压素II受体的作用。类似地，本发明涉及在哺乳动物体内增加细胞活性的方法，包括激活尿压素II受体的信号传导，其中所述活性的增强是通过对动物给予具有调节所述受体活性的物质来实现的，所述物质以有效剂量给药，该有效剂量能够使受体局部区域的所述物质浓度升高到可以通过影响所述受体的信号传导来影响生物学反应的水平，所述物质是通式I到V的化合物。
而且，由通式I到V化合物引起的、如上所定义的生物学反应，使所述化合物可以作为激动剂在尿压素II受体和/或生长激素抑制素受体的抗拮剂分析中进行使用。此外，作为这些化合物性质所产生的生物学反应使得通式I到V化合物可用于确认作为药靶的尿压素II受体的作用。
本发明在另一方面涉及药物组合物，包括一种或更多种本发明定义的通式I到V化合物，以及诸如根据Remington′s Pharmaceutical Sciences公开的配方以本领域所属技术人员公知方式组方的药物可接受的赋型剂和载体。该组合物可被组方为口服给药形式，通过粘膜的给药形式，或者根据其他可接受的实践的肠道外给药形式。
下述实施例教导了本发明所公开的方法以及所得到化合物的用途。这些实施例仅具有说明性质而非为了限制本发明的范围。本领域所属的普通技术人员可据经验对下述处理方法进行优化。而且，普通技术人员也可以使用下述实施例中所描述的方法来实践本发明的全部范围。
实施例下列非限制性实施例进一步详细公开了本发明。
实施例1起始材料、通式VI化合物的合成。
α-(氨基乙基)-α，β-不饱和酮，例如(E/Z)-2-(4-氯-亚苄基)-4-(2-二乙氨乙基)-1-苯基-丁-1-酮的Et2AlI引发的一锅三组分合成的一般方法。
室温下，在7ml管中，向二乙胺(73mg；104μL；1.0mmol；1.0eq.)的CH3CN(4.0mL)溶液中，顺序加入4-氯苯甲醛(140mg；1.0mmol；1.0eq.)、Et2Al-1(1.17mL；1.2mmol；1.2eq.)和环丙基苯基酮(146mg；138μL；1.0mmol；1.0eq.)。将所得混合物室温下剧烈震荡过夜后加入KOtBu(168mg，1.5mmol，1.5eq.)。2小时后用饱和的Na2S2O3水溶液终止反应，用EtOAc(5mL)萃取所述混合物。用饱和的NaHCO3水溶液(2mL)和盐水(2mL)洗涤该有机相，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2+MeOH4％)对相应的反应粗产物进行纯化，以油相提供E/Z同分异构体(204mg；60％产率)比例为85∶15的混合物。
E/Z同分异构体混合物的数据Rf0.38(硅胶，CH2Cl2+MeOH 5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.83(m，2H，Z)；7.81-7.77(m，2H，E)；7.58-7.53(m，1H，E)；7.49-7.43(m，3H)；7.40-7.34(m，4H，E)；7.31-7.29(m，2H，Z)；7.27-7.25(m，2H，Z)；7.06(s，1H，E)；7.05-7.02(m，2H，Z)；6.76(s，1H，Z)；2.96-2.89(m，2H)；2.74-2.68(m，6H)；2.63-2.50(m，8H)；1.01(t，6H，J＝7.1Hz，E)；0.97(t，6H，J＝7.2Hz，Z)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ200.0(Z)；198.8(E)；141.3；141.1；139.9；138.5；136.1；134.6；134.5；134.2；133.4；132.2；130.6；130.0；129.9；129.6；129.0；128.6；128.5；128.4；51.9(Z)；51.2(E)；46.8(E)；46.5(Z)；34.7(2C，Z)；25.7(2C，E)；11.7(2C，E)；11.5(2C，Z)。对C21H24ClNO(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为342.1624，实测值为342.1629。通过整合在δ7.06(异构体a)和δ6.76(异构体b)处的峰值来确定非对映立体选择性。
实施例2通式VI化合物与N-甲脲在形成二氢嘧啶酮(dihydropyrimidinone)，6-(4-氯苯基)-5-(2-二乙氨-乙基)-1-甲基-4-苯基-5，6-二氢-3H-嘧啶-2-酮(通式I的化合物)条件下的反应。
N-甲脲和实施例1中通式VI的化合物在室温、NaOEt存在的条件下平淡发生反应，得到了产率为48％的作为单独的区异构体(regioisomer)的二氢嘧啶酮。1H NMR实验显示了在6.60ppm和4.48ppm处两个分别对应于NH和H6的单峰，确证了上述所指结构。实验条件如下所示室温下，在20mL管中，向实施例1中通式VI化合物(341mg；1.0mmol；1.0eq.)的DMF溶液(10.0mL)中，顺序加入NaOEt(408mg；6.0mmol；6.0eq.)和N-甲脲(444mg；6.0mmol；6.0eq.)，将所得混合物室温下剧烈震荡12小时。之后用几滴水终止反应，将混合物用饱和的NaHCO3水溶液(3mL)和盐水(3mL)洗涤后用EtOAc(10mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2+MeOH 4％到6％)对相应的反应粗产物进行纯化，以油相获得如上所示的取代嘧啶-2-酮(193mg，48％产率)。
数据为Rf0.41(硅胶，CH2Cl2+MeOH 5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.24(m，9H)；6.60(s，1H，NH)；4.78(s，1H)；2.74(s，3H)；2.36(ddd，1H，.J＝15.8Hz和10.5Hz和5.2Hz)；2.26(q，4H，J＝7.2Hz)；2.18(ddd，1H，J＝15.5Hz和10.2Hz和5.5Hz)；2.04(ddd，1H，J＝15.9Hz和10.5Hz和5.3Hz)；1.75(ddd，1H，J＝15.4Hz和10.3Hz和5.2Hz)；0.80(t，6H，J＝7.3Hz)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.2；140.1；134.8；134.3；132.5；129.3；129.1；129.0；128.9；128.7；107.8；66.3；51.3；46.8；32.8；25.9；11.7。对C23H28ClN3O(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为398.2000，实测值为398.2004。
实施例3通式VI化合物与二甲基亚甲基氧硫烷(dimethyloxosulfoniummethylide)在形成环丙基甲酮条件下，反式-1-苯甲酰-2-(4-氯苯基)-1-(2-二乙氨基-乙基)-1-环丙烷(通式II的化合物)的反应。
过量的二甲基亚甲基氧硫烷和实施例1中通式VI的化合物反应生成了作为主要产物具有70％分离产率的环丙基酮4。只有一种非对映异构体可通过NMR实验测得，通过NOE检测说明其相对的立体化学是反式的。有可能是因为过量二甲基亚甲基氧硫烷的使用，依照LC/MS分析，所形成的环氧乙烷副产物的量也较少(＜5％)。当使用化学计算量的二甲基亚甲基氧硫烷时，观察到了通式VI的化合物的低转化。实验条件如下室温下，在20ml管中，向NaH(110mg，2.4mmol，2.4eq.，在矿物油中为55-60％)的DMSO(3.0mL)溶液中加入碘化三甲基氧化硫(trimethylsulfoxonium iodide)(616mg，2.8mmol，2.8eq.)。用氩气充溢反应混合物并迅速盖好管盖。震荡1小时后，温度升至最高达60℃，将管子再震荡1小时。以滴加方式将通式VI化合物(341mg；1.0mmol；1.0eq.)的DMSO溶液加入该悬液中，并使该混合物保持在60℃。
3.5小时后将该混合物冷却至室温，用水(20mL)终止反应并用EtOAc(3×25mL)萃取。收集的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗反应产物(203mg)，通过制备HPLC对其进行纯化以获得油相的如上所示的大于95∶5的混合物主要非对映异构体(135mg；70％产率)。
数据；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.78(m，2H)；7.53-7.48(m，1H)；7.46-7.41(m，2H)；7.35-7.31(m，2H)；7.26-7.21(m，2H)；2.64(dd，1H，J＝9.0Hz和J＝6.8Hz)；2.32-2.24(m，1H)；2.21-2.12(m，5H)；1.92-1.86(m，1H)；1.85-1.78(m，1H)；1.51-1.42(m，1H)1.32(dd，1H，J＝6.8Hz和J＝5.1Hz)0.66(t，6H，J＝7.1Hz)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.0；137.4；135.7；132.8；132.1；130.3；128.8；128.6；128.5；50.4；46.7；37.0；29.6；28.5；15.9；11.0。对C22H26ONCI(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为356.1781，实测值为356.1794。
通过NOESY和NOE光谱对实施例3的化合物进行立体化学的确认。
通过NOESY实验对纯化的主要立体异构体4进行了反/顺立体化学确定(如下图所示)。通过NOESY实验确定了相对于H2的顺式原子(顺式H3)。之后，能观察到H2和反式H3’的NOE相关。以及观察到反式H3’→H4、反式H3’→H5和反式H3’→H7的NOE相关。
反式立体异构体(主要的)
实施例4通式VI化合物与甲肼在形成吡唑啉，顺/反-5-(4-氯苯基)-4-(2-二乙氨乙基)-1-甲基-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(通式III的化合物)的条件下的反应。
在InCl3存在下，使用甲肼对实施例1中通式VI的化合物进行缩合以制备吡唑啉脚手架。该反应得到了吡唑啉产率为72％的如上所示的为3∶1混合物的非对映异构体。通过H5和二乙氨基链上原子之间的强烈互作以及H4(3.56ppm)和H5(3.98ppm)之间没有任何的NOESY相关，证实了主要异构体的立体化学具有反式构型。而且，少数的非对映异构体具有H4(3.58)ppm)和H5(4.17ppm)之间的强烈NOESY相关性，清楚的表明该化合物的顺式构型。此外，吡唑啉核心对于储存时的空气氧化非常稳定。实验条件如下室温下，20ml管中，向实施例1的通式VI化合物(341mg；1.0mmol；1.0eq.)的纯EtOH(10.0mL)溶液中加入甲肼(268μL；230mg；5.0mmol；5.0eq.)和InCl3(88mg；0.4mmol；0.4eq.)。所得混合物在80℃剧烈震荡10小时，用饱和的NaHCO3水溶液(3mL)终止反应，用EtOAc(15mL)萃取并用盐水(3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2+MeOH 4％-6％)对相应的反应粗产物进行纯化，以油相提供了比例为85∶15的顺/反式取代二氢吡唑(264mg；72％产率)的混合物。
二氢吡唑顺/反式混合物的数据Rf0.31(硅胶，CH2Cl2+MeOH 5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.69(m，2H，顺式)；7.59-7.56(m，2H，反式)；7.37-7.24(m，14H)；4.17(d，1H，J＝9.4Hz，顺式)；3.98(d，1H，.7＝10.2Hz，反式)；3.59-3.50(m，2H)；2.79(s，3H，顺式)；2.78(s，3H，反式)；2.49-2.31(m，6H，反式)；2.28-2.21(m，2H，顺式)；2.18-2.09(m，2H，顺式)；2.01-1.86(m，2H)；1.81-1.72(m，2H)；1.61-1.52(m，1H，顺式)；1.38-1.29(m，1H，顺式)；0.87(t，6H，J＝7.2Hz，反式)；0.77(t，6H，.J＝7.2Hz，顺式)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.4(顺式)；151.9(反式)；139.8；135.4；133.8；133.6；133.1；132.4；129.8；129.3；129.1；128.9；128.8；128.7；128.5；127.9；126.6；126.3；77.5(反式)；76.2(顺式)；54.1(反式)；50.4(顺式)；50.1(2C)；48.2(顺式)；46.9(反式)；46.7(顺式)；41.6(顺式)；40.8(反式)；28.5(反式)；23.9(顺式)；11.7(反式)。对C22H28ClN3(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为370.2050，实测值为369.2041。
通过NOESY光谱进行立体化学的确认。
通过NOESY实验对3∶1混合物形式的两种异构体a(主要的)和b(次要的)进行了反/顺立体化学确定(如下图所示)。在主要的异构体(反式)中观察到了H5→H6和H5→H6’之间强烈的NOESY相关，且未观察到H4→H5之间的NOESY相关。在次要的异构体(顺式)中观察到了H4→H5之间强烈的NOESY相关，但未观察到H5→H6和H5→H6’之间的NOESY相关。
反式立体异构体(主要的) 顺式立体异构体(次要的)
实施例5通式VI化合物与苯甲脒在形成嘧啶，4-(4-氯苯基)-5-(2-二乙氨乙基)-2，6-二苯基嘧啶(通式IV的化合物)的条件下的反应。
将实施例1中通式VI的化合物与DMF中的苯甲脒在100℃的空气气氛下进行处理以获得如上所述产率为53％的嘧啶。
当反应在氩气气氛中进行时，得到了对应的非芳香族的二氢嘧啶。在空气气氛下对反应混合物进行剧烈搅拌使其氧化的尝试并不成功。使用苯甲脒的对应HCl盐导致了低转化，回收通式VI化合物。实验条件如下室温下，在20ml管中，向DMF(10.0mL)中的实施例1通式VI化合物(341mg；1.0mmol；1.0eq.)溶液中的加入苯甲脒(720mg；6.0mmol；6.0eq.)。所得混合物在100℃的空气气氛中剧烈震荡12小时。用几滴水终止反应，并用饱和的NaHCO3水溶液(3mL)和盐水(3mL)洗涤该混合物，用EtOAc(10mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2+MeOH 3％)对相应的反应粗产物进行纯化，以固相提供了如上所示的取代嘧啶(236mg；53％产率)。
数据M.p.＝90.5-92.3℃(未结晶的)；Rf0.33(硅胶，CH2Cl2+MeOH5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53-8.45(m，2H)；7.66-7.59(m，4H)；7.53-7.48(m，5H)；7.46-7.42(m，3H)；2.98-2.92(m，2H)；2.25-2.18(m，2H)；2.14(q，4H，J＝7.2Hz)；0.59(t，6H，J＝7.3Hz)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.2；166.7；161.7；139.3；138.1；137.9；137.7；135.3；130.6；130.5；129.2；128.9；128.8；128.7；128.6；128.5；51.5；46.9；25.2；11.8。对C28H28ClN3(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为442.2050，实测值为442.2046。
实施例6通式VI化合物与2-氨基苯硫酚在形成苯并吖庚因(benzothiazepine)，反式-2-(4-氯苯基)-3-(2-二乙氨基-乙基)-4-苯基-2，3-二氢-苯-[b]-[1，4]-吖庚因(通式V的化合物)的条件下的反应。
将实施例1中通式VI的化合物与溶于甲苯的2-氨基苯硫酚在化学计算量对位甲苯磺酸的存在下进行处理以获得如苯并吖庚因脚手架。对诸如AcOH/MeOH或EtOH/回流、PPh3/丙酮-水/rt、InCl3/EtOH/回流或Et3N/EtOH/回流的反应条件进行了测试，这些条件都不成功，产生要么是未成环的米氏加成的加成物，要么就是转化低。在这种脚手架合成中反应活性的缺乏，有可能反映出在三取代不饱和酮上加成的立体拥挤现象。
LC/MS分析和NMR实验提示一种非对映异构体的形成，通过NOESY检测确定其为反式。详细的实验条件如下室温下，在20ml管中，在4分子筛存在下，向溶于甲苯(10.0mL)的实施例1通式VI化合物(341mg；1.0mmol；1.0eq.)溶液中加入2-氨基苯硫酚(534μL；625mg；5.0mmol；5.0eq.)和对位甲苯磺酸一水合物(190mg；1.0mmol；1.0eq.)。所得混合物回流24小时后用饱和的NaHCO3水溶液(3mL)终止反应。用EtOAc(15mL)萃取后用盐水(3mL)洗涤。用Na2SO4干燥该有机相，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2+MeOH 1％-3％)对相应的反应粗产物进行纯化，以油相给出如上所示的取代的二氢-苯并吖庚因非对映异构体(201mg；45％产率)。
数据Rf0.38(硅胶，CH2Cl2+MeOH 5％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.83(m，2H)；7.54-7.44(m，5H)；7.37-7.31(m，1H)；7.28-7.22(m，2H)；7.14-7.08(m，3H)；4.88(d，1H，J＝11.5Hz)；3.46-3.38(m，1H)；2.18-2.08(m，2H)；2.06-1.91(m，4H)；1.76-1.66(m，1H)；1.24-1.14(m，1H)；0.68(t，GH，J＝7.2Hz)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.0；152.1；142.1；139.3；135.4；133.7；130.4；130.0；129.2；128.7；127.9；127.8；125.3；124.7；121.9；65.4；50.6；47.6；46.8；28.3；11.8。对C27H29ClN2S(M++1)的HRMS(离子形式FAB+)计算值为449.1818，实测值为449.1819。
通过NOESY光谱进行立体化学的确认。
通过NOESY实验对纯非对映异构体进行了反/顺立体化学确定(如下图所示)。观察到了H2→H4/H4’之间强烈的NOESY相关，且未观察到H2→H3之间的NOESY相关。
实施例7如美国专利第5,707,798、5,912,132和5,955,281号所述，采用基于功能性哺乳动物细胞的R-SAT分析对作为UII和SST5激动剂的所述化合物I到VI进行了检测。
R-SAT分析是使用生长于经组织培养处理过的旋转瓶中生长至40-50％融合的NIH3T3细胞进行的。按照制造商的操作手册，使用SUPERFECT(QIAGEN)对细胞进行12-16小时的质粒DNA转染。R-SAT分析一般是通过10μg/旋转瓶的受体和50μgβ-半乳糖苷酶质粒DNA受体来进行的。所有的受体和G-蛋白构建都是采用PSI Mammalian ExpressionVector(PROMEGA)。该转染的细胞经过胰酶消化后冻存于含有10％DMSO的DMEM中。此后，将该冻存的细胞解冻，以每孔10,000-40,000个细胞的密度将细胞植布于含有药物的96区域板。细胞随后在含有5％CO2的潮湿空气中生长五天。将该培养板中的培养液去除，并通过加入β-半乳糖苷酶的底物OPNG(溶于5％NP-40的PBS中)来检测标记基因的活性。通过培养板分光光度计(Titertek Inc.)在420nM波长对所产生的显色反应进行检测。
在这些实验中，发现起始材料、化合物I、III和V是具有与AC-7954相似效力的UII受体的部分至完全激动剂。这些起始材料和化合物V都对UII和SST5受体具有活性，而化合物I和III是选择性的UII激动剂。合成了具有通式I到V化合物的说明性实施例，发现对于UII受体的激动剂活性。
表1.对于UII和SST5受体的激动剂活性
权利要求
1.通式I所述的化合物或其盐， 其中R1和R3独立地选自于氢、任意取代的CO(R)、O(R)、S(R)、N(R)(R”)、SO(R)、SO2(R)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R2和R4-R6独立地选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R7可以不存在或选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的，而且可以是被任意取代的；R8选自于氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R和R”独立选自于氢，任意取代的烷基、烯基或炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的。
2.通式II所述的化合物或其盐， 其中R1-R7，R和R”如权利要求1所定义。
3.通式III所述的化合物或其盐， 其中R1-R7，R和R”如权利要求1所定义，并且R9选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
4.通式IV所述的化合物或其盐， 其中R1-R7，R和R”如权利要求1所定义，并且R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
5.通式V所述的化合物或其盐， 其中R1-R7，R和R”如权利要求1所定义，并且R11不存在或选自O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的，并且可以是被任意取代的。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物，其中R1为苯基或取代的苯基。
7.如权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，其中R2为氢。
8.如权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5为氢。
9.如权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物，其中R3和R7为独立选自具有C1-C8烷基和C1-C8烯基的无环碳基团。
10.如权利要求9中所述的化合物，其中R3和R7为乙基。
11.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中R6为可任意取代的苯基。
12.如权利要求1-11中任一权利要求所述的化合物，其中R6为4-氯苯基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R8为甲基。
14.如权利要求3所述的化合物，其中R9为甲基。
15.如权利要求4所述的化合物，其中R10为苯基或任意取代的苯基。
16.如权利要求6所述的化合物，其中R11不存在。
17.权利要求2、3和5中任一权利要求所述的化合物，其中所述的化合物为其同分异构体的混合物形式。
18.权利要求2、3和5任一权利要求所述的化合物，其中所述的化合物为一种非对映异构体形式。
19.选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3中所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV、权利要求5所定义的化合物V的化合物的制备方法，包括使用通式VI化合物的步骤， 其中R1-R7，R和R”如权利要求1所定义。
20.如权利要求19所述的方法，还包括使用选自于以下的反应试剂N-甲脲、二甲基亚甲基氧硫烷、甲肼、苯甲醚和2-氨基硫代苯酚。
21.选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV、权利要求5所定义的化合物V的化合物的制备方法，包括使用4-卤代苯甲醛和环丙基苯基酮的步骤。
22.如权利要求21所述的方法，还包括使用金属碘化物。
23.如权利要求22所述的方法，其中金属碘化物选自Et2Al-I或碘化镁。
24.药物组合物，包括选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5中所定义的化合物V的化合物以及药物可接受的赋形剂和载体。
25.结合尿压素II受体的方法，包括使用选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物的步骤。
26.结合生长激素抑制素5受体的方法，包括使用选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物的步骤。
27.治疗疾病和病症的方法，其中尿压素II受体的活化或调节使得在所述疾病和病症中产生生理上的有益反应，该方法包括给予有效剂量的选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病和病症与CNS功能有关，例如帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、肌肉萎缩症、儿童期脊髓性肌萎缩、进行性脊髓性肌萎缩和进行性延髓性麻痹；OPCA；ADHD；精神分裂症；诸如失眠的睡眠失调、以及诸如夏-德综合征的自主性机能障碍。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病和病症是诸如高血压；与休克、败血病、大外科和充血性心力衰竭有关的低血压状态的心血管病症。
30.改变哺乳动物血压的方法，包括在所述哺乳动物中对血管进行收缩和舒张，所述的收缩和舒张是通过尿压素受体信号的激活来完成的，所述激活是通过给予有效剂量的选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物来进行的。
31.改变哺乳动物心率的方法，包括尿压素受体的激活，所述激活是通过给予有效剂量的选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物来进行的。
32.改变哺乳动物运动能力的方法，包括给予所述哺乳动物有效剂量的选自权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物。
33.选自于权利要求1所定义的化合物I、权利要求2所定义的化合物II、权利要求3所定义的化合物III、权利要求4所定义的化合物IV和权利要求5所定义的化合物V的化合物作为药物的用途。
全文摘要
本发明提供了具有四个多样性位点的新化合物库的组合方法。通过与所述受体的结合差异，所述化合物提供了尿压素II和生长因素抑制素5受体的标测。因此，本发明首先涉及具有通式I到V或其盐的新化合物。本发明还涉及对诸如与CNS功能有关那些疾病和心血管疾病的治疗方法，在所述疾病中对尿压素II受体的调节产生了生理上的有益反应。本发明还涉及包括适用于调节尿压素II受体从而对这些疾病进行治疗的这些试剂的药物组合物。
文档编号A61K31/135GK1751029SQ200480004647
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月18日 优先权日2003年2月19日
发明者罗杰·奥尔斯鲁德 申请人:阿卡蒂亚药品公司
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