含有药学活性剂的快速溶解的口腔可消耗薄膜的制作方法
专利名称：含有药学活性剂的快速溶解的口腔可消耗薄膜的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及快速溶解的口腔可消耗薄膜，更具体涉及包含药学活性剂的薄膜。
相关技术背景可以制备各种剂型的个人护理产品，包括可食用薄膜组合物的片剂、胶囊、锭剂或带状物。用于口腔的可食用薄膜组合物可以设计用于将治疗试剂递送至口腔粘膜。一个这样的实例是由纽约的PfizerInc.制造的LISTERINEPOCKETPAKSTM商标口腔护理带状产品，它是有效地递送治疗试剂，特别是精油组合物形式的抗菌剂的可食用薄膜组合物的成功实例。
常规的快速溶解口腔可消耗薄膜在用于口腔粘膜的潮湿表面时吸收水，并可能随时间而变得粘稠和胶粘。薄膜的保留可能不足以获得期望的效果，因为薄膜在较短的时间内快速崩解。
有时希望改善对粘膜表面的覆盖和粘附。因此，在本领域中需要开发良好地粘着和保留在口腔粘膜上的可消耗薄膜，以提供用于止咳和粘膜包覆试剂的有效递送和保留系统。
概述本发明一般涉及一种可消耗薄膜，该可消耗薄膜特别良好地适于在使用者的口中迅速溶解。在本发明的一个具体方面，提供一种适于粘着并溶解在使用者口中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一种水溶性聚合物、至少一种止咳剂和粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂。在一个实施方案中，该粘膜包覆剂为果胶。在本发明的另一方面，本发明提供一种适于粘着并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一种水溶性聚合物和选自以下的药学活性试剂阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、氟比洛芬钠、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔及其混合物。
本发明的另一方面涉及一种制备特别适于经口递送至少一种止咳剂的柔软、非自粘着的薄膜的方法。该方法包括制备包含粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂的水相；制备包括至少一种水溶性聚合物的成膜混合物；合并水相和成膜混合物以形成水合聚合物凝胶；将该水合聚合物浇铸在衬底上以形成一种浇铸凝胶；和干燥该浇铸凝胶以形成可消耗薄膜，其中将至少一种止咳剂加到水相、水合聚合物凝胶或二者。
发明详述本发明涉及一种生理可接受的可消耗薄膜，其特别适于溶于使用者的口并粘着在口腔粘膜上。具有粘膜包覆剂的可消耗薄膜特别良好地适于将止咳剂递送至使用者，并用于治疗或缓解与喉痛和/或咳嗽有关的症状和/或刺激。
在本发明的一个方面，本发明提供一种适于粘着并溶于使用者口中的可消耗薄膜，所述薄膜包括至少一种水溶性聚合物、至少一种止咳剂和粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂。该粘膜包覆剂能够形成粘着在口和喉的涂层，从而在该可消耗薄膜溶解之后使该止咳剂有效地保留与口和喉的患病区域接触一段时间。
在本发明的另一方面，本发明提供一种适于粘着并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一种水溶性聚合物和选自以下的药学活性剂阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、氟比洛芬钠、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔及其混合物。在一个特定的实施方案中，该可消耗薄膜包括药学活性剂，它是数量为大约5至大约20毫克的伐地考昔。
该可消耗薄膜可以包括一种或多种以下成分，这些成分包括但不限于水、抗菌剂、附加的成膜剂或水溶性聚合物、增塑剂、香料、硫沉淀试剂、唾液刺激剂、冷却剂、表面活性剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、粘合剂、着色剂、甘油三酸酯、聚环氧乙烷、丙二醇、增甜剂、香料、防腐剂等，如在1999年9月14日由Leung等人提交的共同未决申请美国专利申请09/395,104中所述，所述文献在此被引用以供参考。
在本发明的另一个实施方案中，该可消耗薄膜包含一单层，该单层包括至少一种水溶性聚合物、至少一种止咳剂和粘膜包覆有效量的果胶。
本文所用的术语“可消耗的”意指包括包含可食用化合物的物质，该物质在施用于使用者时被充分地耐受而没有对使用者造成不适度的副作用或不适。
除非另外特指，所用的术语″wt％″基于最终产品(即可消耗薄膜)而不是用于生产产品的配方的总重，因此它代表主题组分贡献的总干重的百分率。这种理论值可能不同于实验值，因为实际上可消耗薄膜通常保留一些水和/或其它可以用于制备最终产物的物质如醇(例如乙醇)。
在一个实施方案中，将本发明的可消耗薄膜成型并调整大小以对口腔进行给药。该粘膜包覆剂能够赋予该薄膜在溶于使用者口中时的喉咙缓解和包覆性能。该溶解的薄膜粘着在口、通常为口或舌顶的表面，并包覆和粘着在喉咙的粘膜上，从而在其上提供持续长时间的最大保留。结果是，本发明的可消耗薄膜将治疗剂的有效递送和保留系统提供给需要用治疗试剂进行治疗的口腔内的局部区域。
适宜的粘膜包覆剂包括果胶、明胶等以及它们的组合。在一个实施方案中，该粘膜包覆剂可以占可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约5wt％，在另一个实施方案中为大约0.1wt％至大约2wt％，在另一个实施方案中为大约0.1wt％至大约1.0wt％的数量范围存在。
适宜的止咳剂包括阿洛拉胺、阿米西酮、苯丙哌林、苯佐那酯、比苯溴铵、溴仿、布他米酯、布替他酯、乙二磺酸卡拉美芬、卡拉美芬乙二磺酸盐、喷托维林、氯苯达诺、氯丁替诺、氯哌斯汀、可待因、溴甲可待因、可待因N-氧化物、磷酸可待因、硫酸可待因、环沙酮、右美沙芬、双叔丁萘磺酸钠、双氢可待因、醋氢可待酮、二甲啡烷、地美索酯、V，V-二苯基-2-哌啶丙醇、羟丙哌嗪、羟蒂巴酚、依普拉酮、双叔丁萘磺酸乙酯、乙基吗啡、福米诺苯、愈创哌特、氢可酮、异米尼尔、左丙氧芬、吗氯酮、那碎因、去甲美沙酮、那可丁、奥昔拉定、奥索拉明、福尔可定、匹考哌林、匹哌氮酯、哌啶酮、盐酸普诺地嗪、消旋甲啡烷、盐酸他齐普酮、替培啶、齐培丙醇等及其可药用盐以及它们的组合。本发明中所用的止咳剂可以是游离的形式或任何保持它们治疗活性的无毒可药用的形式。在一个实施方案中，该止咳剂为氢溴酸右美沙芬。
该止咳剂是单一的止咳剂或其组合，以有效的量使用。“有效量”是足以至少减少咳嗽和/或喉痛不良影响发生，但低至足以避免任何不良副作用发生的数量。除了所选择的特定止咳剂或试剂之外，止咳剂的有效量可以随咳嗽症状的类型和/或严重程度、被治疗的患者的年龄和生理状况、治疗持续时间、同时治疗的类型、所用止咳剂的特定形式(例如盐)和包含止咳剂的可消耗薄膜的特定配方而变。这些改变可以由本领域技术人员容易地确定。
将止咳剂的数量调节至在预定的时间内递送预定剂量的止咳剂，该时间可以典型地为4-24小时，更典型为大约每12小时。典型的止咳剂的成人剂量包含大约1至大约130mg，优选大约2.5mg至大约65mg，更优选大约2.5至大约20，最优选大约15mg的止咳剂(例如氢溴酸右美沙芬)。典型的止咳剂的儿童剂量包含大约2.5至大约10mg，更优选大约7.5mg的氢溴酸右美沙芬。
除非另外指出，本发明的可消耗薄膜中的止咳剂的数量可以在将“湿”薄膜配方干燥并形成可消耗薄膜之后指定为wt％。一般地，用于可消耗薄膜的止咳剂的数量为可消耗薄膜总重的大约0.01％至大约80wt％，优选大约2.5％至大约40wt％，更优选大约5％至大约30wt％。
薄膜可以测量为大约1至大约1.25(2.54cm×3.18cm)和重约60mg至约190mg。
可以将有效地治疗除咳嗽之外的症状的附加治疗剂加到本发明的各个实施方案中，例如抗组胺剂，拟交感神经药学活性剂(鼻减充血剂、支气管扩张剂)，镇痛剂、抗炎剂、咳嗽祛痰剂等，如在1999年9月14日由Leung等人提交的共同未决申请美国专利申请09/395,104所述，所述文献在此被引用以供参考。这些附加治疗试剂的其它实例在本领域中是已知的。
有用的抗组胺剂包括西替利嗪、苯海拉明、氯雷他定、去氯雷他定、非索非那定、孟鲁司特钠等。
在表A中评述了用于可以在一快速溶解的口腔薄膜的带状物中递送的特定药学活性试剂的剂量的实例。
表A
本发明的薄膜组合物还可以用于提供营养学可接受的组分，例如维生系、矿物质、微量元素和纤维(优选可溶纤维)。
适于引入本发明组合物的维生素的实例包括药学或营养学可接受形式的维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素C、叶酸、硫胺素、核黄素、维生素B(6)、维生素B(12)、烟酸、生物素和泛酸。适于引入本发明组合物的矿物元素和痕量元素实例包括药学或营养学可接受形式的钙、钠、钾、磷、镁、锰、铜、锌、铁、硒、铬和钼。
本文所用的术语纤维指能在结肠中基本上发生发酵以产生短链脂肪酸的纤维。适宜的可溶纤维的实例包括carubin、果胶、黄蓍胶、谷类β-葡聚糖等。它们可以被水解或未被水解。
表现成膜性能的有用的水溶性聚合物包括支链淀粉(pullulan)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯胶(arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、胶原、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其组合。在本发明的一个实施方案中，该薄膜包含支链淀粉作为水溶性聚合物。水溶性聚合物的数量一般为可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约99wt％，优选大约30wt％至大约80wt％，更优选大约45％至大约70wt％，最优选占可消耗薄膜的大约60wt％至大约65wt％。
在本发明的另一个实施方案中，该可消耗薄膜还可以包含抗菌剂，包括但不限于如在1999年9月14日由Leung等人提交的共同未决美国专利申请09/395,104中所述的精油，所述文献在此被引用以供参考。有用的精油香芹酚、百里酚、桉油精、薄荷醇、水杨酸甲酯、丁香酚、gerianol、马鞭草烯酮等及其组合。用于本发明的一种优选的精油的组合用在LISTERINE商标漱口药和口护理带状物，它是已知的证明有效地杀死口腔内促使形成噬斑、龈炎和口臭的微生物的抗菌口腔组合物的实例。
精油包括精确平衡量的具有抗菌活性的百里酚、水杨酸甲酯、薄荷醇和桉油精(下文“优选的精油”)。
用于本发明的可消耗薄膜的精油的量可以改变，只要它们的数量足以提供抗菌效力。一般地，精油的数量为可消耗薄膜的至多大约30wt％，优选大约0.05wt％至大约18wt％。在一个优选的实施方案中，百里酚、水杨酸甲酯和桉油精的量分别为可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约4wt％，优选大约0.05wt％至大约3.0wt％，更优选大约0.07wt％至大约2.0wt％。薄荷醇可以组合物的大约0.01wt％至大约15wt％，优选为可消耗薄膜的大约2.0wt％至大约9.0wt％，更优选大约3wt％至大约9wt％的数量存在。在某些实施方案中，合并提供协同增强抗菌性能以消灭引起牙齿噬菌斑、龈炎和口臭的产生噬菌斑的微生物的量的精油。
关于加入精油的实施方案，由于该可消耗薄膜中油含量较高因而要避免使用湿润剂，以避免产生过度湿润、自粘连的薄膜。在一个实施方案中，该可消耗薄膜包括还作为湿润剂的非甘油增塑剂，并含有作为轻度湿润剂的非山梨醇增甜剂。
还可以将唾液刺激剂加到本发明的可消耗薄膜。有用的唾液刺激剂公开在美国专利4,820,506中，所述文献在此被全文引用以供参考。
适宜的增甜剂包括天然和人造增甜剂，例如A)水溶性增甜剂，包括单糖、二糖、多糖等，B)水溶性人造增甜剂，包括可溶的糖精盐等，C)基于二肽的增甜剂，例如L-天冬氨酸衍生的增甜剂，包括阿斯巴甜、纽甜(neotame)等，D)天然存在的水溶性增甜剂的衍生物，包括蔗糖的氯化衍生物、Sueralose等，E)基于蛋白增甜剂，包括thaumatoccousdanielli(竹芋蛋白I和II)等，以及它们的组合。
一般地，使用有效量的辅助增甜剂以提供特定组合物所需的甜度，且这种数量随所选择的特定增甜剂而变。当使用容易提取的增甜剂时，有效量一般为可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约10wt％。水溶性增甜剂的常用量为可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约10wt％，优选用量为大约2.0wt％至大约5.0wt％。除了水溶性增甜剂之外的上述其它增甜剂的常用量为可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约10wt％，优选大约2wt％至大约8wt％，更优选大约3wt％至大约6wt％。
还可以将防腐剂加到该可消耗薄膜。防腐剂的加入量为可消耗薄膜的大约0.001wt％至大约5％，优选大约0.01wt％至大约1wt％。优选的防腐剂包括苯甲酸钠、山梨酸钾等以及它们的组合。其它适宜的防腐剂包括但不限于依地酸盐(还已知为乙二胺四乙酸盐或EDTA，例如二钠EDTA)。
本发明的另一个实施方案涉及制备本发明的可消耗薄膜的方法。一般地，将至少一种止咳剂和粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂溶于水以形成水相。水相还可以包括增甜剂、染料等。制备包含至少一种水溶性聚合物(例如支链淀粉(pullulan))的成膜混合物。将水相和成膜混合物合并，并充分混合以形成水合聚合物凝胶。任选地，可以将包含有机成分如精油和其它油(例如甘油、橄榄油)香料、表面活性剂(例如聚山梨酸酯80、Atmos 300、Atsurf 596K)等的有机相与水相、成膜混合物或水合聚合物凝胶混合。所得的水合聚合物凝胶为用于形成浇铸凝胶的在适宜的衬底上的铸型。将所得的水合聚合物凝胶浇铸在适宜的衬底上以形成浇铸造凝胶。然后将该浇铸凝胶干燥形成可消耗薄膜。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备可消耗薄膜的方法，它可能期望首先通过使水溶性聚合物与水合而首先形成成膜混合物。然后通过将其它水溶性成分如止咳剂、粘膜包覆剂(例如果胶)，增甜剂、染料等溶于水来制备水相。分别地，将有机成分如精油和其它油(例如甘油、橄榄油)香料、表面活性剂(例如聚山梨酸酯80、Atmos 300、Atsurf 596K)等混合在一起。然后通过将该成膜聚合物相与水相混合，然后加入有机相来生产最终的配方。将合并的混合物形成一种乳液或水合聚合物凝胶。
然后将所得的水合聚合物凝胶浇铸在适宜的衬底上，并干燥形成一种薄膜。优选将该可消耗薄膜风干，在热空气下干燥，并切成期望的尺寸，包装并储存。该包装的薄膜可以包含数量为大约0.1wt％至大约10wt％，更优选大约4wt％至大约7wt％的湿气。
成膜混合物还可以包括稳定剂如黄原胶、豆角胶、角叉菜胶等以及它们的组合。将这些成分混合，然后在温水，优选去离子水中水合，直至形成凝胶，这可能要耗时大约30小时至大约48小时。优选将水加热至大约20℃至大约40℃的温度以促进水合。水的数量通常为凝胶的大约40wt％至大约80wt％。然后将所得的水合凝胶冷却至大约20℃至大约30℃的温度，持续大约1小时至大约48小时。
除了止咳剂和粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂如果胶之外，该水相可以包括添加剂如着色剂、葡萄糖酸铜和增甜剂。通常水相包含占最终凝胶混合物总重的大约5wt％至大约80wt％。
如果在配方中使用作为选择的增甜剂的糖精钠和作为选择的硫沉淀剂的葡萄糖酸铜，则优选分别将它们溶于溶液以避免沉淀。
在本发明的另一个实施方案中，该水溶性聚合物为粉末的形式，其加到水相形成水合聚合物凝胶。将所得的水合聚合物凝胶在大约室温下充分搅拌大约30分钟至大约48小时，然后除气以除去至少基本上全部的空气气泡。将该均一的混合物浇铸在适宜的衬底上，然后干燥形成期望的薄膜。
关于包含精油的可消耗薄膜，还将精油加到有机相，并将该有机相与水合聚合物凝胶混合。特别地，可以任选将精油如薄荷醇和百里酚与油混合形成一种油混合物。将其它精油如水杨酸甲酯和桉油精和表面活性剂加到油混合物。然后将该油混合物加到水合聚合物凝胶，并混合至形成均一的凝胶。然后将该均一的凝胶浇铸在适宜的衬底上，然后干燥形成该可消耗薄膜。
在制备可消耗薄膜的一个实施方案中，可以在不加热水的情况下将水溶性聚合物水合以降低制造过程中的能量成本。而且，由于加热可能导致不期望的挥发性成分损失蒸发，因此优选在水合过程中避免加热。关于含精油薄膜，加热还可能由于精油的损失而影响组合物的杀菌活性。
在不意在受任何理论限制的情况下，据信可以将成膜成分如水溶性聚合物水合，并且由于存在已知为Donnan平衡的离子效应而在不加热的情况下混合。在电解质存在下在溶液中将水溶性聚合物水合有效地降低正在形成的聚合物凝胶的粘性，从而增加水合过程的效率。该配方的水溶性成分提供电解质，其在加到水溶性聚合物之前溶于水合溶液。高度剪切混合也加速水合，使粉末去团块化，从而提供更大的水接触表面积。此外，在剪切区域产生的局部加热效应提供水合的能量而基本上不用升高物质的温度。
实施例1根据以下方法将表1所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将Amberlite IRP69加到水相，并在大约70℃至80℃下搅拌大约4-5小时。非常缓慢地将果胶加到水相，并在高速下混合。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以替代由于蒸发导致的损失。然后将山梨酸钾、增甜剂和染料加到水相，并充分混合。
B)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。
C)将该成膜混合物缓慢地加到A)的水相，然后慢速混合过夜以提供水合聚合物凝胶。
D)将香料、甘油、薄荷醇和表面活性剂合并，并在单独的容器中混合至溶解得到一种有机相。
E)在单独的容器中于剩余的10％水中将甘露醇混合在一起。然后将多汁(succulence)加到所得的混合物并溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物加到水合聚合物凝胶，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。将该可消耗薄膜分割成1″×1.25″(2.54cm×3.18cm)剂量单元，各单元的厚度为0.009±0.002英寸(0.23±0.05mm)，重70±3mg。
表1
实施例2根据以下方法将表2所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将Amberlite IRP64加到水相，并在大约70℃至80℃下搅拌大约4-5小时。将果胶与甘油混合，并将混合物非常缓慢地加到水相，然后在高速下混合。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以代替由于蒸发导致的损失。然后将山梨酸钾和染料加到水相，并充分混合。
B)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。
C)将该成膜混合物缓慢地加到A)的水相，然后慢速混合过夜以提供水合聚合物凝胶。
D)将香料和薄荷醇合并，并在单独的容器中混合至溶解得到一种有机相。
E)在单独的容器中于剩余的10％水中将甘露醇和Sucralose混合在一起。然后将多汁加到所得的混合物并溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物加到水合聚合物凝胶，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。将该可消耗薄膜分割成1″×1.25″(2.54cm×3.18cm)剂量单元，各单元的厚度为0.009±0.002英寸(0.23±0.05mm)，重70±3mg。
表2
实施例3
根据实施例1的方法将表3的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜。
表3
实施例4根据实施例2的方法，除了在步骤D还将甘油和表面活性剂加到香料和薄荷醇中，将表4所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表4
实施例5根据以下方法将表5所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将Amberlite IRP69加到水相，并在大约70℃至80℃下搅拌大约4-5小时。将果胶非常缓慢地加到水相并以高混合速度混合。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以代替由于蒸发导致的损失。然后将山梨酸钾和染料加到水相，并充分混合。
B)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和PURE-COTETM(购自Grain Processing Corporation of Muscatine，lowa)混合在一起以形成一种成膜混合物。
C)将该成膜混合物缓慢地加到A)的水相，然后以缓慢混合速率混合过夜以提供水合聚合物凝胶。
D)将香料、甘油、橄榄油、薄荷醇和表面活性剂合并，并在单独的容器中混合至溶解得到一种有机相。
E)在单独的容器中于剩余的10％水中将甘露醇和Sucralose混合在一起。然后将多汁加到所得的混合物并溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物加到水合聚合物凝胶，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。将该可消耗薄膜分割成1″×1.25″(2.54cm×3.18cm)剂量单元，各单元的厚度为0.009±0.002英寸(0.23±0.05mm)，重70±3mg。
表5
实施例6根据实施例5的方法，除了在步骤A)中加到水相之前将果胶分散在15％甘油中，将表6所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表6
实施例7根据以下方法将表7所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将Amberlite IRP69加到水相，并在大约70℃至80℃下搅拌大约4-5小时。将分散在甘油中的果胶非常缓慢地加到水相并以高混合速度混合。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以替代由于蒸发导致的损失。然后将山梨酸钾和染料加到水相，并充分混合。
B)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。
C)将该成膜混合物缓慢地加到A)的水相，然后以缓慢混合速率混合过夜以提供水合聚合物凝胶。
D)在单独的容器中将香料、薄荷醇和表面活性剂合并并混合至溶解得到一种有机相。
E)在单独的容器中于剩余的10％水中将甘露醇和Sucralose混合在一起。然后将多汁加到所得的混合物并溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物加到水合聚合物凝胶，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。
表7
实施例8根据实施例7的方法，将表8所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表8
实施例9
根据以下方法将表9所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将分散在甘油中的果胶非常缓慢地加到水相并以高混合速度混合。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以替代由于蒸发导致的损失。然后将染料加到水相，并充分混合。
B)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。
C)将该成膜混合物缓慢地加到A)的水相，然后以缓慢混合速率混合过夜以提供水合聚合物凝胶。
D)在单独的容器中将香料、薄荷醇和表面活性剂合并并混合至溶解得到一种有机相。
E)在单独的容器中于剩余的10％水中将甘露醇和Sucralose混合在一起。然后将多汁加到所得的混合物并溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物加到水合聚合物凝胶，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。
表9
实施例10根据实施例7的方法，将表10所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表10
实施例11根据以下方法将表11所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将Amberlite树脂加到水相，并在70℃-80℃下混合大约4小时。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以替代由于蒸发导致的损失。
B)将果胶分散在甘油中，将所得的混合物非常缓慢地加到水相，并以高混合速度混合。
C)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。将该成膜混合物缓慢加到水相并快速混合。将所得的混合物在低速下混合过夜。
D)在单独的容器中，将氯化钠、甘露醇和Sucralose加到剩余的10％水中。然后将多汁加到混合物以得到一种浆液。将该浆液加到步骤C)所得的混合物中。
E)在单独的容器中将香料、薄荷醇和表面活性剂合并并混合至溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。
表11
实施例12根据以下方法将表12所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。加入碳酸氢钠并混合大约1小时。将Amberlite IRP69加到水相，并在70℃-80℃下混合大约2小时。将所得的混合物冷却至大约50℃，并加入适量的水以替代由于蒸发导致的损失。然后将染料加到水相并充分混合。
B)在单独的容器中缓慢加入成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉并快速混合在一起以形成一种成膜混合物。将该混合物在低速下混合过夜。将分散在甘油中的果胶缓慢加到成膜混合物并以高混合速度混合。
C)将该成膜混合物缓慢加到A)的水相，然后以低混合率混合过夜以得到一种水合聚合物凝胶。
D)在另一个容器中，加入剩余的10％水以溶解甘露醇和Sucralose。然后加入多汁并混合至溶解。将所得的混合物加到水合聚合物凝胶中。
E)在单独的容器中将香料、薄荷醇和表面活性剂合并并混合至溶解以得到一种有机相。
F)将步骤D)和E)的混合物加在一起，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。
表12
实施例13根据实施例11的方法，除了在步骤E)还将水杨酸甲酯、桉油精和百里酚加到香料、薄荷醇和表面活性剂中，将表13所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表13
实施例14根据以下方法将表14所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将氢氧化钠加到水相并充分混合。然后将Amberlite树脂加到水相，并在70℃-80℃下混合大约4小时。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以代替由于蒸发导致的损失。
B)将果胶非常缓慢地加到水相，同时以高混合速度混合。
C)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。将该成膜混合物缓慢加到水相同时快速混合。将所得的混合物低速混合过夜。
D)在单独的容器中，将甘露醇和Sucralose加到剩余10％水中。然后将多汁加到混合物以产生一种浆液。将该浆液加到步骤C)所得的混合物。
E)在单独的容器中将香料、薄荷醇和表面活性剂合并并混合直至溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。
表14
实施例15根据实施例14的方法，除了在步骤E)还将水杨酸甲酯、桉油精和百里酚加到香料、薄荷醇和表面活性剂中，将表15所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表15
前述的讨论仅仅公开和描述本发明的例示性实施方案。本领域技术人员将由这些讨论和所附的权利要求容易地认识到在不背离以下权利要求定义的本发明的构思和范围的情况下可以作许多改变、修改和变更。
权利要求
1.一种适于粘着并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，该薄膜包含至少一种水溶性聚合物、至少一种止咳剂和粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂。
2.权利要求1的可消耗薄膜，其中该粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂占该可消耗薄膜总重的大约0.01wt％至大约5wt％。
3.权利要求1的可消耗薄膜，其中该粘膜包覆剂选自果胶、明胶及其组合。
4.权利要求1的可消耗薄膜，其中该粘膜包覆剂为果胶。
5.权利要求1的可消耗薄膜，其中的止咳剂选自阿洛拉胺、阿米西酮、苯丙哌林、苯佐那酯、比苯溴铵、溴仿、布他米酯、布替他酯、乙二磺酸卡拉美芬、卡拉美芬乙二磺酸盐、喷托维林、氯苯达诺、氯丁替诺、氯哌斯汀、可待因、溴甲可待因、可待因N-氧化物、磷酸可待因、硫酸可待因、环沙酮、右美沙芬、双叔丁萘磺酸钠、双氢可待因、醋氢可待酮、二甲啡烷、地美索酯、羟丙哌嗪、羟蒂巴酚、依普拉酮、双叔丁萘磺酸乙酯、乙基吗啡、福米诺苯、愈创哌特、氢可酮、异米尼尔、左丙氧芬、吗氯酮、那碎因、去甲美沙酮、那可丁、奥昔拉定、奥索拉明、福尔可定、匹考哌林、匹哌氮酯、哌啶酮、盐酸普诺地嗪、消旋甲啡烷、盐酸他齐普酮、替培啶、齐培丙醇及其可药用盐，以及它们的组合。
6.权利要求1的可消耗薄膜，其中该至少一种止咳剂为氢溴酸右美沙芬。
7.权利要求1的可消耗薄膜，其中该止咳剂以大约2.5mg至大约20mg的量存在。
8.一种适于粘着并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一种水溶性聚合物和药学活性剂，其中该药学活性剂选自阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、氟比洛芬钠、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔及其混合物。
9.权利要求8的可消耗薄膜，其中该药学活性剂为伐地考昔。
10.权利要求9的可消耗薄膜，其中该伐地考昔以大约5毫克至大约20毫克的量存在。
11.权利要求1或8的可消耗薄膜，其中该至少一种水溶性聚合物选自支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、胶原、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其组合。
12.权利要求11的可消耗薄膜，其中该至少一种水溶性聚合物为支链淀粉。
13.权利要求1或8的可消耗薄膜，其中该薄膜的形式为单层。
全文摘要
本发明一般涉及快速溶解的口腔可消耗薄膜，更具体涉及包含药学活性剂的薄膜。
文档编号A61K8/37GK1750809SQ200480004745
公开日2006年3月22日 申请日期2004年4月13日 优先权日2003年4月25日
发明者N·M·库尔卡尼, L·D·库玛尔, A·F·索格 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司
技术领域：
本发明一般涉及快速溶解的口腔可消耗薄膜，更具体涉及包含药学活性剂的薄膜。
相关技术背景可以制备各种剂型的个人护理产品，包括可食用薄膜组合物的片剂、胶囊、锭剂或带状物。用于口腔的可食用薄膜组合物可以设计用于将治疗试剂递送至口腔粘膜。一个这样的实例是由纽约的PfizerInc.制造的LISTERINEPOCKETPAKSTM商标口腔护理带状产品，它是有效地递送治疗试剂，特别是精油组合物形式的抗菌剂的可食用薄膜组合物的成功实例。
常规的快速溶解口腔可消耗薄膜在用于口腔粘膜的潮湿表面时吸收水，并可能随时间而变得粘稠和胶粘。薄膜的保留可能不足以获得期望的效果，因为薄膜在较短的时间内快速崩解。
有时希望改善对粘膜表面的覆盖和粘附。因此，在本领域中需要开发良好地粘着和保留在口腔粘膜上的可消耗薄膜，以提供用于止咳和粘膜包覆试剂的有效递送和保留系统。
概述本发明一般涉及一种可消耗薄膜，该可消耗薄膜特别良好地适于在使用者的口中迅速溶解。在本发明的一个具体方面，提供一种适于粘着并溶解在使用者口中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一种水溶性聚合物、至少一种止咳剂和粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂。在一个实施方案中，该粘膜包覆剂为果胶。在本发明的另一方面，本发明提供一种适于粘着并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一种水溶性聚合物和选自以下的药学活性试剂阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、氟比洛芬钠、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔及其混合物。
本发明的另一方面涉及一种制备特别适于经口递送至少一种止咳剂的柔软、非自粘着的薄膜的方法。该方法包括制备包含粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂的水相；制备包括至少一种水溶性聚合物的成膜混合物；合并水相和成膜混合物以形成水合聚合物凝胶；将该水合聚合物浇铸在衬底上以形成一种浇铸凝胶；和干燥该浇铸凝胶以形成可消耗薄膜，其中将至少一种止咳剂加到水相、水合聚合物凝胶或二者。
发明详述本发明涉及一种生理可接受的可消耗薄膜，其特别适于溶于使用者的口并粘着在口腔粘膜上。具有粘膜包覆剂的可消耗薄膜特别良好地适于将止咳剂递送至使用者，并用于治疗或缓解与喉痛和/或咳嗽有关的症状和/或刺激。
在本发明的一个方面，本发明提供一种适于粘着并溶于使用者口中的可消耗薄膜，所述薄膜包括至少一种水溶性聚合物、至少一种止咳剂和粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂。该粘膜包覆剂能够形成粘着在口和喉的涂层，从而在该可消耗薄膜溶解之后使该止咳剂有效地保留与口和喉的患病区域接触一段时间。
在本发明的另一方面，本发明提供一种适于粘着并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一种水溶性聚合物和选自以下的药学活性剂阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、氟比洛芬钠、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔及其混合物。在一个特定的实施方案中，该可消耗薄膜包括药学活性剂，它是数量为大约5至大约20毫克的伐地考昔。
该可消耗薄膜可以包括一种或多种以下成分，这些成分包括但不限于水、抗菌剂、附加的成膜剂或水溶性聚合物、增塑剂、香料、硫沉淀试剂、唾液刺激剂、冷却剂、表面活性剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、粘合剂、着色剂、甘油三酸酯、聚环氧乙烷、丙二醇、增甜剂、香料、防腐剂等，如在1999年9月14日由Leung等人提交的共同未决申请美国专利申请09/395,104中所述，所述文献在此被引用以供参考。
在本发明的另一个实施方案中，该可消耗薄膜包含一单层，该单层包括至少一种水溶性聚合物、至少一种止咳剂和粘膜包覆有效量的果胶。
本文所用的术语“可消耗的”意指包括包含可食用化合物的物质，该物质在施用于使用者时被充分地耐受而没有对使用者造成不适度的副作用或不适。
除非另外特指，所用的术语″wt％″基于最终产品(即可消耗薄膜)而不是用于生产产品的配方的总重，因此它代表主题组分贡献的总干重的百分率。这种理论值可能不同于实验值，因为实际上可消耗薄膜通常保留一些水和/或其它可以用于制备最终产物的物质如醇(例如乙醇)。
在一个实施方案中，将本发明的可消耗薄膜成型并调整大小以对口腔进行给药。该粘膜包覆剂能够赋予该薄膜在溶于使用者口中时的喉咙缓解和包覆性能。该溶解的薄膜粘着在口、通常为口或舌顶的表面，并包覆和粘着在喉咙的粘膜上，从而在其上提供持续长时间的最大保留。结果是，本发明的可消耗薄膜将治疗剂的有效递送和保留系统提供给需要用治疗试剂进行治疗的口腔内的局部区域。
适宜的粘膜包覆剂包括果胶、明胶等以及它们的组合。在一个实施方案中，该粘膜包覆剂可以占可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约5wt％，在另一个实施方案中为大约0.1wt％至大约2wt％，在另一个实施方案中为大约0.1wt％至大约1.0wt％的数量范围存在。
适宜的止咳剂包括阿洛拉胺、阿米西酮、苯丙哌林、苯佐那酯、比苯溴铵、溴仿、布他米酯、布替他酯、乙二磺酸卡拉美芬、卡拉美芬乙二磺酸盐、喷托维林、氯苯达诺、氯丁替诺、氯哌斯汀、可待因、溴甲可待因、可待因N-氧化物、磷酸可待因、硫酸可待因、环沙酮、右美沙芬、双叔丁萘磺酸钠、双氢可待因、醋氢可待酮、二甲啡烷、地美索酯、V，V-二苯基-2-哌啶丙醇、羟丙哌嗪、羟蒂巴酚、依普拉酮、双叔丁萘磺酸乙酯、乙基吗啡、福米诺苯、愈创哌特、氢可酮、异米尼尔、左丙氧芬、吗氯酮、那碎因、去甲美沙酮、那可丁、奥昔拉定、奥索拉明、福尔可定、匹考哌林、匹哌氮酯、哌啶酮、盐酸普诺地嗪、消旋甲啡烷、盐酸他齐普酮、替培啶、齐培丙醇等及其可药用盐以及它们的组合。本发明中所用的止咳剂可以是游离的形式或任何保持它们治疗活性的无毒可药用的形式。在一个实施方案中，该止咳剂为氢溴酸右美沙芬。
该止咳剂是单一的止咳剂或其组合，以有效的量使用。“有效量”是足以至少减少咳嗽和/或喉痛不良影响发生，但低至足以避免任何不良副作用发生的数量。除了所选择的特定止咳剂或试剂之外，止咳剂的有效量可以随咳嗽症状的类型和/或严重程度、被治疗的患者的年龄和生理状况、治疗持续时间、同时治疗的类型、所用止咳剂的特定形式(例如盐)和包含止咳剂的可消耗薄膜的特定配方而变。这些改变可以由本领域技术人员容易地确定。
将止咳剂的数量调节至在预定的时间内递送预定剂量的止咳剂，该时间可以典型地为4-24小时，更典型为大约每12小时。典型的止咳剂的成人剂量包含大约1至大约130mg，优选大约2.5mg至大约65mg，更优选大约2.5至大约20，最优选大约15mg的止咳剂(例如氢溴酸右美沙芬)。典型的止咳剂的儿童剂量包含大约2.5至大约10mg，更优选大约7.5mg的氢溴酸右美沙芬。
除非另外指出，本发明的可消耗薄膜中的止咳剂的数量可以在将“湿”薄膜配方干燥并形成可消耗薄膜之后指定为wt％。一般地，用于可消耗薄膜的止咳剂的数量为可消耗薄膜总重的大约0.01％至大约80wt％，优选大约2.5％至大约40wt％，更优选大约5％至大约30wt％。
薄膜可以测量为大约1至大约1.25(2.54cm×3.18cm)和重约60mg至约190mg。
可以将有效地治疗除咳嗽之外的症状的附加治疗剂加到本发明的各个实施方案中，例如抗组胺剂，拟交感神经药学活性剂(鼻减充血剂、支气管扩张剂)，镇痛剂、抗炎剂、咳嗽祛痰剂等，如在1999年9月14日由Leung等人提交的共同未决申请美国专利申请09/395,104所述，所述文献在此被引用以供参考。这些附加治疗试剂的其它实例在本领域中是已知的。
有用的抗组胺剂包括西替利嗪、苯海拉明、氯雷他定、去氯雷他定、非索非那定、孟鲁司特钠等。
在表A中评述了用于可以在一快速溶解的口腔薄膜的带状物中递送的特定药学活性试剂的剂量的实例。
表A
本发明的薄膜组合物还可以用于提供营养学可接受的组分，例如维生系、矿物质、微量元素和纤维(优选可溶纤维)。
适于引入本发明组合物的维生素的实例包括药学或营养学可接受形式的维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素C、叶酸、硫胺素、核黄素、维生素B(6)、维生素B(12)、烟酸、生物素和泛酸。适于引入本发明组合物的矿物元素和痕量元素实例包括药学或营养学可接受形式的钙、钠、钾、磷、镁、锰、铜、锌、铁、硒、铬和钼。
本文所用的术语纤维指能在结肠中基本上发生发酵以产生短链脂肪酸的纤维。适宜的可溶纤维的实例包括carubin、果胶、黄蓍胶、谷类β-葡聚糖等。它们可以被水解或未被水解。
表现成膜性能的有用的水溶性聚合物包括支链淀粉(pullulan)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯胶(arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、胶原、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其组合。在本发明的一个实施方案中，该薄膜包含支链淀粉作为水溶性聚合物。水溶性聚合物的数量一般为可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约99wt％，优选大约30wt％至大约80wt％，更优选大约45％至大约70wt％，最优选占可消耗薄膜的大约60wt％至大约65wt％。
在本发明的另一个实施方案中，该可消耗薄膜还可以包含抗菌剂，包括但不限于如在1999年9月14日由Leung等人提交的共同未决美国专利申请09/395,104中所述的精油，所述文献在此被引用以供参考。有用的精油香芹酚、百里酚、桉油精、薄荷醇、水杨酸甲酯、丁香酚、gerianol、马鞭草烯酮等及其组合。用于本发明的一种优选的精油的组合用在LISTERINE商标漱口药和口护理带状物，它是已知的证明有效地杀死口腔内促使形成噬斑、龈炎和口臭的微生物的抗菌口腔组合物的实例。
精油包括精确平衡量的具有抗菌活性的百里酚、水杨酸甲酯、薄荷醇和桉油精(下文“优选的精油”)。
用于本发明的可消耗薄膜的精油的量可以改变，只要它们的数量足以提供抗菌效力。一般地，精油的数量为可消耗薄膜的至多大约30wt％，优选大约0.05wt％至大约18wt％。在一个优选的实施方案中，百里酚、水杨酸甲酯和桉油精的量分别为可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约4wt％，优选大约0.05wt％至大约3.0wt％，更优选大约0.07wt％至大约2.0wt％。薄荷醇可以组合物的大约0.01wt％至大约15wt％，优选为可消耗薄膜的大约2.0wt％至大约9.0wt％，更优选大约3wt％至大约9wt％的数量存在。在某些实施方案中，合并提供协同增强抗菌性能以消灭引起牙齿噬菌斑、龈炎和口臭的产生噬菌斑的微生物的量的精油。
关于加入精油的实施方案，由于该可消耗薄膜中油含量较高因而要避免使用湿润剂，以避免产生过度湿润、自粘连的薄膜。在一个实施方案中，该可消耗薄膜包括还作为湿润剂的非甘油增塑剂，并含有作为轻度湿润剂的非山梨醇增甜剂。
还可以将唾液刺激剂加到本发明的可消耗薄膜。有用的唾液刺激剂公开在美国专利4,820,506中，所述文献在此被全文引用以供参考。
适宜的增甜剂包括天然和人造增甜剂，例如A)水溶性增甜剂，包括单糖、二糖、多糖等，B)水溶性人造增甜剂，包括可溶的糖精盐等，C)基于二肽的增甜剂，例如L-天冬氨酸衍生的增甜剂，包括阿斯巴甜、纽甜(neotame)等，D)天然存在的水溶性增甜剂的衍生物，包括蔗糖的氯化衍生物、Sueralose等，E)基于蛋白增甜剂，包括thaumatoccousdanielli(竹芋蛋白I和II)等，以及它们的组合。
一般地，使用有效量的辅助增甜剂以提供特定组合物所需的甜度，且这种数量随所选择的特定增甜剂而变。当使用容易提取的增甜剂时，有效量一般为可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约10wt％。水溶性增甜剂的常用量为可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约10wt％，优选用量为大约2.0wt％至大约5.0wt％。除了水溶性增甜剂之外的上述其它增甜剂的常用量为可消耗薄膜的大约0.01wt％至大约10wt％，优选大约2wt％至大约8wt％，更优选大约3wt％至大约6wt％。
还可以将防腐剂加到该可消耗薄膜。防腐剂的加入量为可消耗薄膜的大约0.001wt％至大约5％，优选大约0.01wt％至大约1wt％。优选的防腐剂包括苯甲酸钠、山梨酸钾等以及它们的组合。其它适宜的防腐剂包括但不限于依地酸盐(还已知为乙二胺四乙酸盐或EDTA，例如二钠EDTA)。
本发明的另一个实施方案涉及制备本发明的可消耗薄膜的方法。一般地，将至少一种止咳剂和粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂溶于水以形成水相。水相还可以包括增甜剂、染料等。制备包含至少一种水溶性聚合物(例如支链淀粉(pullulan))的成膜混合物。将水相和成膜混合物合并，并充分混合以形成水合聚合物凝胶。任选地，可以将包含有机成分如精油和其它油(例如甘油、橄榄油)香料、表面活性剂(例如聚山梨酸酯80、Atmos 300、Atsurf 596K)等的有机相与水相、成膜混合物或水合聚合物凝胶混合。所得的水合聚合物凝胶为用于形成浇铸凝胶的在适宜的衬底上的铸型。将所得的水合聚合物凝胶浇铸在适宜的衬底上以形成浇铸造凝胶。然后将该浇铸凝胶干燥形成可消耗薄膜。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备可消耗薄膜的方法，它可能期望首先通过使水溶性聚合物与水合而首先形成成膜混合物。然后通过将其它水溶性成分如止咳剂、粘膜包覆剂(例如果胶)，增甜剂、染料等溶于水来制备水相。分别地，将有机成分如精油和其它油(例如甘油、橄榄油)香料、表面活性剂(例如聚山梨酸酯80、Atmos 300、Atsurf 596K)等混合在一起。然后通过将该成膜聚合物相与水相混合，然后加入有机相来生产最终的配方。将合并的混合物形成一种乳液或水合聚合物凝胶。
然后将所得的水合聚合物凝胶浇铸在适宜的衬底上，并干燥形成一种薄膜。优选将该可消耗薄膜风干，在热空气下干燥，并切成期望的尺寸，包装并储存。该包装的薄膜可以包含数量为大约0.1wt％至大约10wt％，更优选大约4wt％至大约7wt％的湿气。
成膜混合物还可以包括稳定剂如黄原胶、豆角胶、角叉菜胶等以及它们的组合。将这些成分混合，然后在温水，优选去离子水中水合，直至形成凝胶，这可能要耗时大约30小时至大约48小时。优选将水加热至大约20℃至大约40℃的温度以促进水合。水的数量通常为凝胶的大约40wt％至大约80wt％。然后将所得的水合凝胶冷却至大约20℃至大约30℃的温度，持续大约1小时至大约48小时。
除了止咳剂和粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂如果胶之外，该水相可以包括添加剂如着色剂、葡萄糖酸铜和增甜剂。通常水相包含占最终凝胶混合物总重的大约5wt％至大约80wt％。
如果在配方中使用作为选择的增甜剂的糖精钠和作为选择的硫沉淀剂的葡萄糖酸铜，则优选分别将它们溶于溶液以避免沉淀。
在本发明的另一个实施方案中，该水溶性聚合物为粉末的形式，其加到水相形成水合聚合物凝胶。将所得的水合聚合物凝胶在大约室温下充分搅拌大约30分钟至大约48小时，然后除气以除去至少基本上全部的空气气泡。将该均一的混合物浇铸在适宜的衬底上，然后干燥形成期望的薄膜。
关于包含精油的可消耗薄膜，还将精油加到有机相，并将该有机相与水合聚合物凝胶混合。特别地，可以任选将精油如薄荷醇和百里酚与油混合形成一种油混合物。将其它精油如水杨酸甲酯和桉油精和表面活性剂加到油混合物。然后将该油混合物加到水合聚合物凝胶，并混合至形成均一的凝胶。然后将该均一的凝胶浇铸在适宜的衬底上，然后干燥形成该可消耗薄膜。
在制备可消耗薄膜的一个实施方案中，可以在不加热水的情况下将水溶性聚合物水合以降低制造过程中的能量成本。而且，由于加热可能导致不期望的挥发性成分损失蒸发，因此优选在水合过程中避免加热。关于含精油薄膜，加热还可能由于精油的损失而影响组合物的杀菌活性。
在不意在受任何理论限制的情况下，据信可以将成膜成分如水溶性聚合物水合，并且由于存在已知为Donnan平衡的离子效应而在不加热的情况下混合。在电解质存在下在溶液中将水溶性聚合物水合有效地降低正在形成的聚合物凝胶的粘性，从而增加水合过程的效率。该配方的水溶性成分提供电解质，其在加到水溶性聚合物之前溶于水合溶液。高度剪切混合也加速水合，使粉末去团块化，从而提供更大的水接触表面积。此外，在剪切区域产生的局部加热效应提供水合的能量而基本上不用升高物质的温度。
实施例1根据以下方法将表1所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将Amberlite IRP69加到水相，并在大约70℃至80℃下搅拌大约4-5小时。非常缓慢地将果胶加到水相，并在高速下混合。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以替代由于蒸发导致的损失。然后将山梨酸钾、增甜剂和染料加到水相，并充分混合。
B)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。
C)将该成膜混合物缓慢地加到A)的水相，然后慢速混合过夜以提供水合聚合物凝胶。
D)将香料、甘油、薄荷醇和表面活性剂合并，并在单独的容器中混合至溶解得到一种有机相。
E)在单独的容器中于剩余的10％水中将甘露醇混合在一起。然后将多汁(succulence)加到所得的混合物并溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物加到水合聚合物凝胶，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。将该可消耗薄膜分割成1″×1.25″(2.54cm×3.18cm)剂量单元，各单元的厚度为0.009±0.002英寸(0.23±0.05mm)，重70±3mg。
表1
实施例2根据以下方法将表2所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将Amberlite IRP64加到水相，并在大约70℃至80℃下搅拌大约4-5小时。将果胶与甘油混合，并将混合物非常缓慢地加到水相，然后在高速下混合。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以代替由于蒸发导致的损失。然后将山梨酸钾和染料加到水相，并充分混合。
B)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。
C)将该成膜混合物缓慢地加到A)的水相，然后慢速混合过夜以提供水合聚合物凝胶。
D)将香料和薄荷醇合并，并在单独的容器中混合至溶解得到一种有机相。
E)在单独的容器中于剩余的10％水中将甘露醇和Sucralose混合在一起。然后将多汁加到所得的混合物并溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物加到水合聚合物凝胶，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。将该可消耗薄膜分割成1″×1.25″(2.54cm×3.18cm)剂量单元，各单元的厚度为0.009±0.002英寸(0.23±0.05mm)，重70±3mg。
表2
实施例3
根据实施例1的方法将表3的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜。
表3
实施例4根据实施例2的方法，除了在步骤D还将甘油和表面活性剂加到香料和薄荷醇中，将表4所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表4
实施例5根据以下方法将表5所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将Amberlite IRP69加到水相，并在大约70℃至80℃下搅拌大约4-5小时。将果胶非常缓慢地加到水相并以高混合速度混合。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以代替由于蒸发导致的损失。然后将山梨酸钾和染料加到水相，并充分混合。
B)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和PURE-COTETM(购自Grain Processing Corporation of Muscatine，lowa)混合在一起以形成一种成膜混合物。
C)将该成膜混合物缓慢地加到A)的水相，然后以缓慢混合速率混合过夜以提供水合聚合物凝胶。
D)将香料、甘油、橄榄油、薄荷醇和表面活性剂合并，并在单独的容器中混合至溶解得到一种有机相。
E)在单独的容器中于剩余的10％水中将甘露醇和Sucralose混合在一起。然后将多汁加到所得的混合物并溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物加到水合聚合物凝胶，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。将该可消耗薄膜分割成1″×1.25″(2.54cm×3.18cm)剂量单元，各单元的厚度为0.009±0.002英寸(0.23±0.05mm)，重70±3mg。
表5
实施例6根据实施例5的方法，除了在步骤A)中加到水相之前将果胶分散在15％甘油中，将表6所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表6
实施例7根据以下方法将表7所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将Amberlite IRP69加到水相，并在大约70℃至80℃下搅拌大约4-5小时。将分散在甘油中的果胶非常缓慢地加到水相并以高混合速度混合。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以替代由于蒸发导致的损失。然后将山梨酸钾和染料加到水相，并充分混合。
B)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。
C)将该成膜混合物缓慢地加到A)的水相，然后以缓慢混合速率混合过夜以提供水合聚合物凝胶。
D)在单独的容器中将香料、薄荷醇和表面活性剂合并并混合至溶解得到一种有机相。
E)在单独的容器中于剩余的10％水中将甘露醇和Sucralose混合在一起。然后将多汁加到所得的混合物并溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物加到水合聚合物凝胶，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。
表7
实施例8根据实施例7的方法，将表8所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表8
实施例9
根据以下方法将表9所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将分散在甘油中的果胶非常缓慢地加到水相并以高混合速度混合。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以替代由于蒸发导致的损失。然后将染料加到水相，并充分混合。
B)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。
C)将该成膜混合物缓慢地加到A)的水相，然后以缓慢混合速率混合过夜以提供水合聚合物凝胶。
D)在单独的容器中将香料、薄荷醇和表面活性剂合并并混合至溶解得到一种有机相。
E)在单独的容器中于剩余的10％水中将甘露醇和Sucralose混合在一起。然后将多汁加到所得的混合物并溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物加到水合聚合物凝胶，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。
表9
实施例10根据实施例7的方法，将表10所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表10
实施例11根据以下方法将表11所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将Amberlite树脂加到水相，并在70℃-80℃下混合大约4小时。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以替代由于蒸发导致的损失。
B)将果胶分散在甘油中，将所得的混合物非常缓慢地加到水相，并以高混合速度混合。
C)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。将该成膜混合物缓慢加到水相并快速混合。将所得的混合物在低速下混合过夜。
D)在单独的容器中，将氯化钠、甘露醇和Sucralose加到剩余的10％水中。然后将多汁加到混合物以得到一种浆液。将该浆液加到步骤C)所得的混合物中。
E)在单独的容器中将香料、薄荷醇和表面活性剂合并并混合至溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。
表11
实施例12根据以下方法将表12所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。加入碳酸氢钠并混合大约1小时。将Amberlite IRP69加到水相，并在70℃-80℃下混合大约2小时。将所得的混合物冷却至大约50℃，并加入适量的水以替代由于蒸发导致的损失。然后将染料加到水相并充分混合。
B)在单独的容器中缓慢加入成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉并快速混合在一起以形成一种成膜混合物。将该混合物在低速下混合过夜。将分散在甘油中的果胶缓慢加到成膜混合物并以高混合速度混合。
C)将该成膜混合物缓慢加到A)的水相，然后以低混合率混合过夜以得到一种水合聚合物凝胶。
D)在另一个容器中，加入剩余的10％水以溶解甘露醇和Sucralose。然后加入多汁并混合至溶解。将所得的混合物加到水合聚合物凝胶中。
E)在单独的容器中将香料、薄荷醇和表面活性剂合并并混合至溶解以得到一种有机相。
F)将步骤D)和E)的混合物加在一起，并均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。
表12
实施例13根据实施例11的方法，除了在步骤E)还将水杨酸甲酯、桉油精和百里酚加到香料、薄荷醇和表面活性剂中，将表13所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表13
实施例14根据以下方法将表14所列的成分合并以提供本发明的可消耗薄膜A)75℃下将右美沙芬HBr混合并溶于90％水得到水相。将氢氧化钠加到水相并充分混合。然后将Amberlite树脂加到水相，并在70℃-80℃下混合大约4小时。将水相冷却至大约50℃，并加入适量的水以代替由于蒸发导致的损失。
B)将果胶非常缓慢地加到水相，同时以高混合速度混合。
C)在单独的容器中将成膜成分、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和支链淀粉混合在一起以形成一种成膜混合物。将该成膜混合物缓慢加到水相同时快速混合。将所得的混合物低速混合过夜。
D)在单独的容器中，将甘露醇和Sucralose加到剩余10％水中。然后将多汁加到混合物以产生一种浆液。将该浆液加到步骤C)所得的混合物。
E)在单独的容器中将香料、薄荷醇和表面活性剂合并并混合直至溶解。
F)将步骤D)和E)的混合物均一地混合得到最终的聚合物凝胶混合物。将该最终的聚合物凝胶混合物浇注在模具上，并在室温下浇铸形成期望厚度的薄膜。将该可消耗薄膜在温热空气下干燥，并切成期望的尺寸(例如由剂量和口感来确定)。
表14
实施例15根据实施例14的方法，除了在步骤E)还将水杨酸甲酯、桉油精和百里酚加到香料、薄荷醇和表面活性剂中，将表15所列的成分合并以提供一种可消耗薄膜。
表15
前述的讨论仅仅公开和描述本发明的例示性实施方案。本领域技术人员将由这些讨论和所附的权利要求容易地认识到在不背离以下权利要求定义的本发明的构思和范围的情况下可以作许多改变、修改和变更。
权利要求
1.一种适于粘着并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，该薄膜包含至少一种水溶性聚合物、至少一种止咳剂和粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂。
2.权利要求1的可消耗薄膜，其中该粘膜包覆有效量的粘膜包覆剂占该可消耗薄膜总重的大约0.01wt％至大约5wt％。
3.权利要求1的可消耗薄膜，其中该粘膜包覆剂选自果胶、明胶及其组合。
4.权利要求1的可消耗薄膜，其中该粘膜包覆剂为果胶。
5.权利要求1的可消耗薄膜，其中的止咳剂选自阿洛拉胺、阿米西酮、苯丙哌林、苯佐那酯、比苯溴铵、溴仿、布他米酯、布替他酯、乙二磺酸卡拉美芬、卡拉美芬乙二磺酸盐、喷托维林、氯苯达诺、氯丁替诺、氯哌斯汀、可待因、溴甲可待因、可待因N-氧化物、磷酸可待因、硫酸可待因、环沙酮、右美沙芬、双叔丁萘磺酸钠、双氢可待因、醋氢可待酮、二甲啡烷、地美索酯、羟丙哌嗪、羟蒂巴酚、依普拉酮、双叔丁萘磺酸乙酯、乙基吗啡、福米诺苯、愈创哌特、氢可酮、异米尼尔、左丙氧芬、吗氯酮、那碎因、去甲美沙酮、那可丁、奥昔拉定、奥索拉明、福尔可定、匹考哌林、匹哌氮酯、哌啶酮、盐酸普诺地嗪、消旋甲啡烷、盐酸他齐普酮、替培啶、齐培丙醇及其可药用盐，以及它们的组合。
6.权利要求1的可消耗薄膜，其中该至少一种止咳剂为氢溴酸右美沙芬。
7.权利要求1的可消耗薄膜，其中该止咳剂以大约2.5mg至大约20mg的量存在。
8.一种适于粘着并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，所述薄膜包含至少一种水溶性聚合物和药学活性剂，其中该药学活性剂选自阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、氟比洛芬钠、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔及其混合物。
9.权利要求8的可消耗薄膜，其中该药学活性剂为伐地考昔。
10.权利要求9的可消耗薄膜，其中该伐地考昔以大约5毫克至大约20毫克的量存在。
11.权利要求1或8的可消耗薄膜，其中该至少一种水溶性聚合物选自支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、胶原、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其组合。
12.权利要求11的可消耗薄膜，其中该至少一种水溶性聚合物为支链淀粉。
13.权利要求1或8的可消耗薄膜，其中该薄膜的形式为单层。
全文摘要
本发明一般涉及快速溶解的口腔可消耗薄膜，更具体涉及包含药学活性剂的薄膜。
文档编号A61K8/37GK1750809SQ200480004745
公开日2006年3月22日 申请日期2004年4月13日 优先权日2003年4月25日
发明者N·M·库尔卡尼, L·D·库玛尔, A·F·索格 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司
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