杂环化合物和以其作为有效成分的抗恶性肿瘤药的制作方法
专利名称：杂环化合物和以其作为有效成分的抗恶性肿瘤药的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)所示的杂环化合物和以该杂环化合物作为有效成分的抗恶性肿瘤药。
[式中，X表示氮原子或CH、Y表示C1-C6烷基、R1表示吗啉代(可以被1～4个C1-C6烷基取代)、R2、R3表示氢原子或C1-C6烷基]。
背景技术：
均三嗪[1，3，5-三嗪]衍生物、嘧啶衍生物历来在合成树脂、合成纤维、染料或农药等各个领域中被研究，并许多化合物已经被合成出来。另外，在医药领域中，众所周知的有在抗肿瘤、抗炎、止痛、止挛等各个领域中所研究的、特别是作为抗恶性肿瘤药三亚乙基蜜胺(TEM)的类似物所开发的六甲基蜜胺(HMM)(例如，参照非专利文献1)。
TEM作为烷基化剂是公知的，是一种具有源于杀细胞作用而达到抗肿瘤效果的均三嗪衍生物。而且，HMM已经在欧洲作为一种具有适应卵巢癌、肺部小细胞癌的药物被销售，其对实体癌的作用备受关注。
另外，在均三嗪衍生物中，存在同时具有杀细胞作用和选择性的芳香酶反应抑制作用的咪唑基均三嗪衍生物，并作为雌激素依赖性疾病(子宫内膜异位、多囊性卵巢症、良性乳房症、子宫内膜癌、乳癌等)的治疗剂被提出(例如，参照专利文献1)。
另外，本发明者们对HMM的抗肿瘤效果的增强和咪唑基均三嗪衍生物的芳香酶反应抑制效果的减少进行深入研究，结果发现了咪唑环被苯并咪唑环取代的均三嗪和嘧啶衍生物(例如，参照专利文献2和3)。
为了使这些化合物的抗肿瘤活性更强，进行了深入的研究，结果发现苯并咪唑环的2位具有特定的取代基的均三嗪和嘧啶衍生物(例如，参照专利文献4)非专利文献1B.L.Johnson et al.Cancer，422157-2161(1978)专利文献1国际公开第93/17009号小册子专利文献2国际公开第99/05138号小册子专利文献3国际公开第00/43385号小册子专利文献4国际公开第02/088112号小册子发明内容然而，在非专利文献1中，HMM对实体癌的抗肿瘤谱和抗肿瘤活性的强度还有改进的余地。另外，对于专利文献1的咪唑基均三嗪衍生物，也考虑到与杀细胞效果相比，芳香酶反应抑制效果相当强，在应用于雌激素依赖性疾病以外的癌症患者时，由于雌激素的缺乏导致月经不正常等副作用，因此，其应用范围受到限制，因而期望开发一种不具有芳香酶反应抑制效果、且对实体癌有效的药物。
在专利文献2和3所示的化合物中，由于咪唑环被苯并咪唑环取代，芳香酶反应抑制效果被减弱，但在其抗肿瘤活性方面还有改良的余地。另外，在专利文献4所示的化合物中，由于苯并咪唑环的2位含有特定的取代基，因此在体外的抗肿瘤活性方面优异，但是苯并咪唑环上还含有羟基的化合物的药物动力学差，不能获得满足口服的抗肿瘤效果。
本发明者们进行深入研究，结果发现在苯并咪唑环4位含有C1-C6烷氧基的通式(I)的杂环化合物显著地改善药物动力学并在抗肿瘤活性方面具有优异的效果，由此完成本发明。
本发明的杂环化合物如前述通式(I)所示，以下说明该式中的各符号的定义中使用的词语的含义和例子。
“C1-C6”限定为具有碳原子数1～6个的基团，除非另有特别指出。
作为“C1-C6烷基”，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链或支链的烷基。
作为本发明的化合物，例如，可以列举以下的化合物，但本发明并不限定为这些化合物。
·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2，5，5-四甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-双(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-双(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2，5，5-四甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶
·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶作为本发明的化合物，特别优选通式(I)的苯并咪唑环4位被甲氧基取代的化合物。
另外，本发明的化合物在其结构中含有不对称碳原子时，存在不对称碳原子衍生的异构体及其混合物，这些都包含在本发明的化合物中。
通式(I)表示的本发明的化合物，可以以如下述反应式所示通过氰脲酰氯或2，4，6-三氯嘧啶(化合物II)为起始原料，依次与苯并咪唑化合物(化合物V)、吗啉化合物(化合物VI)和R1H(化合物VII)反应制备。
[化2]
(式中，R1、R2、R3、X、Y与前述定义相同)以下说明各个制备工序。
1)中间体III的制备工序(i)[化3] (式中，X、Y与前述定义相同)在溶剂中、氯化氢清除剂的存在下，通过氰脲酰氯或2，4，6-三氯嘧啶(化合物II)和苯并咪唑化合物(化合物V)反应，得到中间体III。
作为该反应中使用的氯化氢清除剂，例如，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶等，作为溶剂，可以列举丙酮、甲苯、己烷、二甲苯、二噁烷、四氢呋喃或二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。
在该反应中，每1摩尔化合物II与0.5～1.2摩尔化合物V在0.5～2摩尔氯化氢清除剂的存在下，于-15℃～5℃温度下，反应0.5～2小时、尤其是温室下反应2～50小时。
另外，可以使用化合物V作为氯化氢清除剂。
2)中间体IV的制备工序(ii)[化4]
(式中，R2、R3、X、Y与前述定义相同)在溶剂中，氯化氢清除剂的存在下，通过使由前述制备工序(i)所得的中间体III与吗啉化合物(化合物VI)反应，得到中间体IV。作为该反应中使用的氯化氢清除剂，可以列举与前述制备工序(i)的氯化氢清除剂相同的清除剂，作为溶剂，可以列举DMF、丙酮、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷等。
在该反应中，每1摩尔中间体III与1～10摩尔化合物VI在1～10摩尔氯化氢清除剂的存在下，于-5℃～0℃温度下，反应0.5～20小时，或者在室温～回流温度下反应0.5～5小时。
另外，也可以使用化合物VI作为氯化氢清除剂。
3)化合物(I)的制备工序(iii)[化5]
(式中，R1、R2、R3、X、Y与前述含义相同)在溶剂中，通过使由前述制备工序(ii)所得的中间体IV在氯化氢清除剂的存在下，与R1H(化合物VII)反应，得到本发明的化合物(I)。
作为该反应中使用的氯化氢清除剂，可以列举与前述制备工序(i)的氯化氢清除剂相同的清除剂，作为溶剂，可以列举DMF、二甲基亚砜(DMSO)、二甲苯、二氯乙烷等。另外，可以使用化合物VII作为溶剂。
在该反应中，每1摩尔中间体IV与1～10摩尔R1H(化合物VII)在室温～140℃反应0.1～16小时。另外，在氯化氢清除剂的存在下进行反应时，每1摩尔中间体IV，使用1～10摩尔氯化氢清除剂。另外，可以使用化合物VII作为氯化氢清除剂。
但是，对于化合物(I)的制备，当化合物VI与化合物VII相同时，可以在一步中进行制备工序(ii)、(iii)而得到化合物(I)。这时，除了每1摩尔化合物III，使用2～10摩尔化合物VI或VII，在-10℃～5℃下反应0.1～5小时，进一步在室温～120℃下反应3～50小时以外，其余依照前述制备工序(ii)的反应条件进行反应。
另外，在制备工序(i)、(ii)、(iii)中所使用的化合物V、VI或VII的反应性低时，优选在使用氢化钠处理后再进行各个工序的反应。在使用氢化钠时，相对1摩尔各个工序的起始物质(化合物II、III或IV)，使用1.0～1.2摩尔的氢化钠。
另外，前述制备工序(i)、(ii)、(iii)的顺序也可以调换，这时的反应条件的变换可以在本领域的技术人员理解的范围内进行。
另外，由上述各个工序所得的产物，根据需要可以通过常用的方法，例如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱等进行分离精制。
下面对通式(I)所表示的本发明的化合物的药物动力学和抗肿瘤效果进行说明。另外，试验1和2中的被检化合物编号与后述实施例的化合物的编号相对应。
而且，作为比较化合物，使用前述专利文献4的权利要求书中所含的、与本发明的化合物最相似的苯并咪唑环的4位含有羟基的以下化合物。
化合物A2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶化合物B2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶化合物C2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶化合物D2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶试验1(药物动力学试验)使用6周龄的BDFI系雄性小鼠进行药物动力学试验。被检化合物与2.5倍药物重量的羟丙基纤维素(低分子量)[HPC(L)]一起溶解在二氯甲烷中后，减压干燥、悬浮在蒸馏水中使药物浓度达20mg/mL。对绝食16小时的小鼠强制口服200mg/kg给药量的被检化合物。给药后1，2，4，8，24小时后，分别从两只小鼠的眼窝中采血，得到血清。在100μL所得的血清中加入内标物和1mL蒸馏水，通过二乙醚萃取，减压除去溶剂然后溶解在洗脱液中制成HPLC测定试样。
HPLC使用反相体系柱，洗脱液使用乙腈-磷酸缓冲液(pH2.5)体系。使用由标准物所得的校正曲线(Y＝aX+b)，计算出试样血清中的药物浓度。由计算出的血清中的药物浓度，使用WinNonlin(Pharsight社制ver.4.01)计算出曲线下面积(AUC1h-24h)，其结果如下述表1所示。
由上述试验结果可以知道苯并咪唑环的4位上含有甲氧基或乙氧基的本发明化合物，与苯并咪唑环的4位上含有羟基的公知的比较化合物A、B、C和D相比，明显地显示出优异的血中药物动力学。AUC1h-24h的大幅增加，是由于本发明的化合物与比较化合物作比较，最高血中浓度(Cmax)的增加、而且血中半衰期(T1/2)的延长等分布型方面大大地不同所致。
试验2(体内抗肿瘤试验)通过使用突变型BALB/c裸鼠，将继代的人结肠癌WiDr的2mm见方切片作为肿瘤移植片移植到突变型BALB/c裸鼠的左胸部皮下，在肿瘤达到指数增殖期时，分组成每组5个，用作实验。按被检化合物和HPC(L)为1∶2.5的比率，将该化合物溶解在二氯甲烷中后，减压干燥，在蒸馏水中形成悬浮液，各被检化合物100mg/kg的给药量一日一次、一周6次经2周口服给药。每日测量肿瘤的长径和短径、计算肿瘤体积。各测量日的肿瘤体积除以试样给药开始日的肿瘤体积，计算出相对肿瘤增殖率，由试样给药组的相对肿瘤增殖率(T)和对照组的相对肿瘤增殖率(C)计算出T/C(％)。最后一日的T/C(％)在50％以下并且Mann-Whitney的U检测法中单侧1％的危险率具有显著性差异时，判定为有效(+)。
本发明的化合物的代表例的结果如下述表2所示。
由上述试验结果可知，苯并咪唑环的4位上含有甲氧基的本发明化合物是有效的(+)，苯并咪唑环的4位含有羟基的比较化合物A和B是无效的(-)。
通过试验1和试验2的结果可以明白本发明的化合物显示出显著的药物动力学改善，其改善的结果是达到了在体内抗肿瘤试验中显示出优异的抗肿瘤效果。这在下述表3的体外抗肿瘤试验[对WiDr人结肠癌细胞的50％生长抑制浓度GI50(μM)中的比较试验]的结果也可以得到支持，在体外抗肿瘤试验中，与本发明的化合物相比较，虽然化合物A和B显示出优异的效果，但在前述的体内抗肿瘤试验中，本发明的化合物都显示出很强的抗肿瘤效果。
另外，本发明的化合物由于在使用人结肠癌细胞、人肺癌细胞、人乳癌细胞或人前列腺癌细胞等的体外试验中也是有效的，因此期待应用到各种的人实体癌治疗中。
另外，对本发明的化合物应用于哺乳类尤其是人时的给药方法、剂型、给药量进行说明。
本发明的化合物可以口服给药或非口服给药，作为口服给药的剂型，可以使用片剂、包衣片剂、粉剂、粒剂、胶囊、微胶囊、糖浆等，和作为非口服给药的剂型，可以使用注射剂(包含用于使用时溶解的注射用冻干剂)、栓剂等。这些剂型的制备可以使用药学上可接受的赋型剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬乳剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂和分散剂，例如乳糖、白糖、淀粉、糊精、结晶纤维素、高岭土、碳酸钙、滑石、硬脂酸镁、蒸馏水或生理食盐水来进行。
给药量根据患者的症状、年龄、体重等而不同，对于成人，每日剂量为50～500mg，可以分一次或多次给药。
发明效果本发明的化合物可以显著改善药物动力学，没有芳香酶反应抑制效果，与历来的均三嗪衍生物、嘧啶衍生物相比，具有更显著的强抗肿瘤效果、可以用于治疗实体癌。
最佳的发明实施方式接着，列举本发明的化合物的实施例，并对其进行更加具体的说明，但是，本发明并不限定于此。
实施例1)2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物1)(1)在DMF(100ml)中溶解9.03g(45.6mmol)2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑，加入1.82g(45.6mmol)60％的NaH，搅拌30分钟。在冰冷却下向该反应溶液中加入15.7g(92.1mmol)2，4，6-三氯嘧啶溶解在DMF(100ml)中的溶液，冰浴中搅拌30分钟然后在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，过滤收集析出的结晶，用己烷、乙醚充分洗净后风干，得到12.3g(收率78％)的2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶。
(2)所得的12.3g(35.7mmol)2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶溶解在DMF(150ml)中，在室温下加入6.63ml(53.7mmol)顺-2，6-二甲基吗啉，然后加入7.35g碳酸钙。在室温下搅拌30分钟，然后在反应液中加入水，使用乙酸乙酯萃取多次，使用饱和食盐水水洗后，用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，用己烷、乙醚充分洗净残渣，然后风干，得到14.4g(收率95％)的4-氯-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶。
(3)在所得的14.4g(34mmol)4-氯-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶中加入275ml(3.15mol)吗啉，在室温下搅拌30分钟然后在80℃下搅拌30分钟。在反应液中加入水，滤取出在反应液中加入水后析出的结晶，用己烷、乙醚、乙酸乙酯充分洗净后风干，得到13.7g(收率86％)的2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉)-6-吗啉代嘧啶。
熔点132～134℃NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝6Hz)，2.6-2.7(2H，m)，3.6-3.9(10H，m)，4.05(3H，s)，4.1-4.2(2H，m)，5.49(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝54Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)MS m/z474(M+)与实施例1)相同，由相应的起始原料制备下述化合物。
·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物2)熔点166～168℃NMR(CDCl3)δ1.30(6H，s)，3.49(2H，s)，3.4-3.9(12H，m)，4.05(3H，s)，5.47(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.41(1H，t，J＝54Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)MS m/z474(M+)·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物3)熔点176～178℃NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5Hz)，1.22(3H，d，J＝5Hz)，3.6-3.7(1H，m)，3.6-4.1(13H，m)，4.05(3H，s)，5.47(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝53Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)MS m/z474(M+)·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物4)熔点101～103℃NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝6Hz)，3.3-4.2(14H，m)，4.05(3H，s)，5.46(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝53Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)MS m/z474(M+)·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物5)熔点203～205℃NMR(CDCl3)δ3.6-3.9(16H，m)，4.05(3H，s)，5.50(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.43(1H，t，J＝54Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)MS m/z446(M+)·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物6)熔点235～237℃NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝6Hz)，3.56(2H，s)，3.8-4.0(12H，m)，4.05(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.44(1H，t，J＝54Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)MS m/z475(M+)·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2，5，5-四甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物7)熔点209～211℃NMR(CDCl3)δ1.57(6H，s)，1.60(6H，s)，2.6-2.8(2H，m)，3.6-3.9(8H，m)，4.05(3H，s)，4.5-4.6(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.47(1H，t，J＝54Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)MS m/z503(M+)·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物8)熔点188～190℃NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.6-3.9(16H，m)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，5.51(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝54Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)MS m/z460(M+)·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物9)熔点114～116℃NMR(CDCl3)δ1.30(6H，s)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，s)，3.5-3.9(12H，m)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，5.47(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，t，J＝8Hz)，7.41(1H，t，J＝53Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)MS m/z488(M+)
产业应用性本发明的化合物可以期望应用于人结肠癌、人肺癌、人乳癌或人前列腺癌等各种人实体癌的治疗中。
权利要求
1.通式(I)所示的杂环化合物 式中，X表示氮原子或CH、Y表示C1-C6烷基、R1表示吗啉代，其可以被1～4个C1-C6烷基取代，R2、R3表示氢原子或C1-C6烷基。
2.权利要求1所述的化合物，X是CH、Y是甲基、R1表示吗啉代、R2、R3均表示甲基。
3.权利要求1所述的化合物，通式(I)的化合物是2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶。
4.权利要求1所述的化合物，通式(I)的化合物是2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶。
5.权利要求1～4所述的至少一种化合物作为有效成分的抗恶性肿瘤药。
6.一种医物组合物，含有权利要求1～4所述的至少一种化合物作为抗恶性肿瘤活性成分和药学上可接受的稀释剂或载体。
全文摘要
本发明涉及一种通式(I)[式中，X表示氮原子或CH、Y表示C
文档编号A61P35/00GK1972935SQ20058001021
公开日2007年5月30日 申请日期2005年3月30日 优先权日2004年3月31日
发明者川岛诚一郎, 松野俊行, 矢口信一, 土田良雄, 齐藤贤一, 渡边哲夫 申请人:全药工业株式会社
技术领域：
本发明涉及通式(I)所示的杂环化合物和以该杂环化合物作为有效成分的抗恶性肿瘤药。
[式中，X表示氮原子或CH、Y表示C1-C6烷基、R1表示吗啉代(可以被1～4个C1-C6烷基取代)、R2、R3表示氢原子或C1-C6烷基]。
背景技术：
均三嗪[1，3，5-三嗪]衍生物、嘧啶衍生物历来在合成树脂、合成纤维、染料或农药等各个领域中被研究，并许多化合物已经被合成出来。另外，在医药领域中，众所周知的有在抗肿瘤、抗炎、止痛、止挛等各个领域中所研究的、特别是作为抗恶性肿瘤药三亚乙基蜜胺(TEM)的类似物所开发的六甲基蜜胺(HMM)(例如，参照非专利文献1)。
TEM作为烷基化剂是公知的，是一种具有源于杀细胞作用而达到抗肿瘤效果的均三嗪衍生物。而且，HMM已经在欧洲作为一种具有适应卵巢癌、肺部小细胞癌的药物被销售，其对实体癌的作用备受关注。
另外，在均三嗪衍生物中，存在同时具有杀细胞作用和选择性的芳香酶反应抑制作用的咪唑基均三嗪衍生物，并作为雌激素依赖性疾病(子宫内膜异位、多囊性卵巢症、良性乳房症、子宫内膜癌、乳癌等)的治疗剂被提出(例如，参照专利文献1)。
另外，本发明者们对HMM的抗肿瘤效果的增强和咪唑基均三嗪衍生物的芳香酶反应抑制效果的减少进行深入研究，结果发现了咪唑环被苯并咪唑环取代的均三嗪和嘧啶衍生物(例如，参照专利文献2和3)。
为了使这些化合物的抗肿瘤活性更强，进行了深入的研究，结果发现苯并咪唑环的2位具有特定的取代基的均三嗪和嘧啶衍生物(例如，参照专利文献4)非专利文献1B.L.Johnson et al.Cancer，422157-2161(1978)专利文献1国际公开第93/17009号小册子专利文献2国际公开第99/05138号小册子专利文献3国际公开第00/43385号小册子专利文献4国际公开第02/088112号小册子发明内容然而，在非专利文献1中，HMM对实体癌的抗肿瘤谱和抗肿瘤活性的强度还有改进的余地。另外，对于专利文献1的咪唑基均三嗪衍生物，也考虑到与杀细胞效果相比，芳香酶反应抑制效果相当强，在应用于雌激素依赖性疾病以外的癌症患者时，由于雌激素的缺乏导致月经不正常等副作用，因此，其应用范围受到限制，因而期望开发一种不具有芳香酶反应抑制效果、且对实体癌有效的药物。
在专利文献2和3所示的化合物中，由于咪唑环被苯并咪唑环取代，芳香酶反应抑制效果被减弱，但在其抗肿瘤活性方面还有改良的余地。另外，在专利文献4所示的化合物中，由于苯并咪唑环的2位含有特定的取代基，因此在体外的抗肿瘤活性方面优异，但是苯并咪唑环上还含有羟基的化合物的药物动力学差，不能获得满足口服的抗肿瘤效果。
本发明者们进行深入研究，结果发现在苯并咪唑环4位含有C1-C6烷氧基的通式(I)的杂环化合物显著地改善药物动力学并在抗肿瘤活性方面具有优异的效果，由此完成本发明。
本发明的杂环化合物如前述通式(I)所示，以下说明该式中的各符号的定义中使用的词语的含义和例子。
“C1-C6”限定为具有碳原子数1～6个的基团，除非另有特别指出。
作为“C1-C6烷基”，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链或支链的烷基。
作为本发明的化合物，例如，可以列举以下的化合物，但本发明并不限定为这些化合物。
·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2，5，5-四甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-双(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-双(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2，5，5-四甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶
·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶作为本发明的化合物，特别优选通式(I)的苯并咪唑环4位被甲氧基取代的化合物。
另外，本发明的化合物在其结构中含有不对称碳原子时，存在不对称碳原子衍生的异构体及其混合物，这些都包含在本发明的化合物中。
通式(I)表示的本发明的化合物，可以以如下述反应式所示通过氰脲酰氯或2，4，6-三氯嘧啶(化合物II)为起始原料，依次与苯并咪唑化合物(化合物V)、吗啉化合物(化合物VI)和R1H(化合物VII)反应制备。
[化2]
(式中，R1、R2、R3、X、Y与前述定义相同)以下说明各个制备工序。
1)中间体III的制备工序(i)[化3] (式中，X、Y与前述定义相同)在溶剂中、氯化氢清除剂的存在下，通过氰脲酰氯或2，4，6-三氯嘧啶(化合物II)和苯并咪唑化合物(化合物V)反应，得到中间体III。
作为该反应中使用的氯化氢清除剂，例如，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶等，作为溶剂，可以列举丙酮、甲苯、己烷、二甲苯、二噁烷、四氢呋喃或二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。
在该反应中，每1摩尔化合物II与0.5～1.2摩尔化合物V在0.5～2摩尔氯化氢清除剂的存在下，于-15℃～5℃温度下，反应0.5～2小时、尤其是温室下反应2～50小时。
另外，可以使用化合物V作为氯化氢清除剂。
2)中间体IV的制备工序(ii)[化4]
(式中，R2、R3、X、Y与前述定义相同)在溶剂中，氯化氢清除剂的存在下，通过使由前述制备工序(i)所得的中间体III与吗啉化合物(化合物VI)反应，得到中间体IV。作为该反应中使用的氯化氢清除剂，可以列举与前述制备工序(i)的氯化氢清除剂相同的清除剂，作为溶剂，可以列举DMF、丙酮、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷等。
在该反应中，每1摩尔中间体III与1～10摩尔化合物VI在1～10摩尔氯化氢清除剂的存在下，于-5℃～0℃温度下，反应0.5～20小时，或者在室温～回流温度下反应0.5～5小时。
另外，也可以使用化合物VI作为氯化氢清除剂。
3)化合物(I)的制备工序(iii)[化5]
(式中，R1、R2、R3、X、Y与前述含义相同)在溶剂中，通过使由前述制备工序(ii)所得的中间体IV在氯化氢清除剂的存在下，与R1H(化合物VII)反应，得到本发明的化合物(I)。
作为该反应中使用的氯化氢清除剂，可以列举与前述制备工序(i)的氯化氢清除剂相同的清除剂，作为溶剂，可以列举DMF、二甲基亚砜(DMSO)、二甲苯、二氯乙烷等。另外，可以使用化合物VII作为溶剂。
在该反应中，每1摩尔中间体IV与1～10摩尔R1H(化合物VII)在室温～140℃反应0.1～16小时。另外，在氯化氢清除剂的存在下进行反应时，每1摩尔中间体IV，使用1～10摩尔氯化氢清除剂。另外，可以使用化合物VII作为氯化氢清除剂。
但是，对于化合物(I)的制备，当化合物VI与化合物VII相同时，可以在一步中进行制备工序(ii)、(iii)而得到化合物(I)。这时，除了每1摩尔化合物III，使用2～10摩尔化合物VI或VII，在-10℃～5℃下反应0.1～5小时，进一步在室温～120℃下反应3～50小时以外，其余依照前述制备工序(ii)的反应条件进行反应。
另外，在制备工序(i)、(ii)、(iii)中所使用的化合物V、VI或VII的反应性低时，优选在使用氢化钠处理后再进行各个工序的反应。在使用氢化钠时，相对1摩尔各个工序的起始物质(化合物II、III或IV)，使用1.0～1.2摩尔的氢化钠。
另外，前述制备工序(i)、(ii)、(iii)的顺序也可以调换，这时的反应条件的变换可以在本领域的技术人员理解的范围内进行。
另外，由上述各个工序所得的产物，根据需要可以通过常用的方法，例如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱等进行分离精制。
下面对通式(I)所表示的本发明的化合物的药物动力学和抗肿瘤效果进行说明。另外，试验1和2中的被检化合物编号与后述实施例的化合物的编号相对应。
而且，作为比较化合物，使用前述专利文献4的权利要求书中所含的、与本发明的化合物最相似的苯并咪唑环的4位含有羟基的以下化合物。
化合物A2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶化合物B2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶化合物C2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶化合物D2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶试验1(药物动力学试验)使用6周龄的BDFI系雄性小鼠进行药物动力学试验。被检化合物与2.5倍药物重量的羟丙基纤维素(低分子量)[HPC(L)]一起溶解在二氯甲烷中后，减压干燥、悬浮在蒸馏水中使药物浓度达20mg/mL。对绝食16小时的小鼠强制口服200mg/kg给药量的被检化合物。给药后1，2，4，8，24小时后，分别从两只小鼠的眼窝中采血，得到血清。在100μL所得的血清中加入内标物和1mL蒸馏水，通过二乙醚萃取，减压除去溶剂然后溶解在洗脱液中制成HPLC测定试样。
HPLC使用反相体系柱，洗脱液使用乙腈-磷酸缓冲液(pH2.5)体系。使用由标准物所得的校正曲线(Y＝aX+b)，计算出试样血清中的药物浓度。由计算出的血清中的药物浓度，使用WinNonlin(Pharsight社制ver.4.01)计算出曲线下面积(AUC1h-24h)，其结果如下述表1所示。
由上述试验结果可以知道苯并咪唑环的4位上含有甲氧基或乙氧基的本发明化合物，与苯并咪唑环的4位上含有羟基的公知的比较化合物A、B、C和D相比，明显地显示出优异的血中药物动力学。AUC1h-24h的大幅增加，是由于本发明的化合物与比较化合物作比较，最高血中浓度(Cmax)的增加、而且血中半衰期(T1/2)的延长等分布型方面大大地不同所致。
试验2(体内抗肿瘤试验)通过使用突变型BALB/c裸鼠，将继代的人结肠癌WiDr的2mm见方切片作为肿瘤移植片移植到突变型BALB/c裸鼠的左胸部皮下，在肿瘤达到指数增殖期时，分组成每组5个，用作实验。按被检化合物和HPC(L)为1∶2.5的比率，将该化合物溶解在二氯甲烷中后，减压干燥，在蒸馏水中形成悬浮液，各被检化合物100mg/kg的给药量一日一次、一周6次经2周口服给药。每日测量肿瘤的长径和短径、计算肿瘤体积。各测量日的肿瘤体积除以试样给药开始日的肿瘤体积，计算出相对肿瘤增殖率，由试样给药组的相对肿瘤增殖率(T)和对照组的相对肿瘤增殖率(C)计算出T/C(％)。最后一日的T/C(％)在50％以下并且Mann-Whitney的U检测法中单侧1％的危险率具有显著性差异时，判定为有效(+)。
本发明的化合物的代表例的结果如下述表2所示。
由上述试验结果可知，苯并咪唑环的4位上含有甲氧基的本发明化合物是有效的(+)，苯并咪唑环的4位含有羟基的比较化合物A和B是无效的(-)。
通过试验1和试验2的结果可以明白本发明的化合物显示出显著的药物动力学改善，其改善的结果是达到了在体内抗肿瘤试验中显示出优异的抗肿瘤效果。这在下述表3的体外抗肿瘤试验[对WiDr人结肠癌细胞的50％生长抑制浓度GI50(μM)中的比较试验]的结果也可以得到支持，在体外抗肿瘤试验中，与本发明的化合物相比较，虽然化合物A和B显示出优异的效果，但在前述的体内抗肿瘤试验中，本发明的化合物都显示出很强的抗肿瘤效果。
另外，本发明的化合物由于在使用人结肠癌细胞、人肺癌细胞、人乳癌细胞或人前列腺癌细胞等的体外试验中也是有效的，因此期待应用到各种的人实体癌治疗中。
另外，对本发明的化合物应用于哺乳类尤其是人时的给药方法、剂型、给药量进行说明。
本发明的化合物可以口服给药或非口服给药，作为口服给药的剂型，可以使用片剂、包衣片剂、粉剂、粒剂、胶囊、微胶囊、糖浆等，和作为非口服给药的剂型，可以使用注射剂(包含用于使用时溶解的注射用冻干剂)、栓剂等。这些剂型的制备可以使用药学上可接受的赋型剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬乳剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂和分散剂，例如乳糖、白糖、淀粉、糊精、结晶纤维素、高岭土、碳酸钙、滑石、硬脂酸镁、蒸馏水或生理食盐水来进行。
给药量根据患者的症状、年龄、体重等而不同，对于成人，每日剂量为50～500mg，可以分一次或多次给药。
发明效果本发明的化合物可以显著改善药物动力学，没有芳香酶反应抑制效果，与历来的均三嗪衍生物、嘧啶衍生物相比，具有更显著的强抗肿瘤效果、可以用于治疗实体癌。
最佳的发明实施方式接着，列举本发明的化合物的实施例，并对其进行更加具体的说明，但是，本发明并不限定于此。
实施例1)2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物1)(1)在DMF(100ml)中溶解9.03g(45.6mmol)2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑，加入1.82g(45.6mmol)60％的NaH，搅拌30分钟。在冰冷却下向该反应溶液中加入15.7g(92.1mmol)2，4，6-三氯嘧啶溶解在DMF(100ml)中的溶液，冰浴中搅拌30分钟然后在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，过滤收集析出的结晶，用己烷、乙醚充分洗净后风干，得到12.3g(收率78％)的2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶。
(2)所得的12.3g(35.7mmol)2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶溶解在DMF(150ml)中，在室温下加入6.63ml(53.7mmol)顺-2，6-二甲基吗啉，然后加入7.35g碳酸钙。在室温下搅拌30分钟，然后在反应液中加入水，使用乙酸乙酯萃取多次，使用饱和食盐水水洗后，用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，用己烷、乙醚充分洗净残渣，然后风干，得到14.4g(收率95％)的4-氯-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶。
(3)在所得的14.4g(34mmol)4-氯-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶中加入275ml(3.15mol)吗啉，在室温下搅拌30分钟然后在80℃下搅拌30分钟。在反应液中加入水，滤取出在反应液中加入水后析出的结晶，用己烷、乙醚、乙酸乙酯充分洗净后风干，得到13.7g(收率86％)的2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉)-6-吗啉代嘧啶。
熔点132～134℃NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝6Hz)，2.6-2.7(2H，m)，3.6-3.9(10H，m)，4.05(3H，s)，4.1-4.2(2H，m)，5.49(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝54Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)MS m/z474(M+)与实施例1)相同，由相应的起始原料制备下述化合物。
·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物2)熔点166～168℃NMR(CDCl3)δ1.30(6H，s)，3.49(2H，s)，3.4-3.9(12H，m)，4.05(3H，s)，5.47(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.41(1H，t，J＝54Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)MS m/z474(M+)·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物3)熔点176～178℃NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5Hz)，1.22(3H，d，J＝5Hz)，3.6-3.7(1H，m)，3.6-4.1(13H，m)，4.05(3H，s)，5.47(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝53Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)MS m/z474(M+)·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物4)熔点101～103℃NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝6Hz)，3.3-4.2(14H，m)，4.05(3H，s)，5.46(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝53Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)MS m/z474(M+)·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物5)熔点203～205℃NMR(CDCl3)δ3.6-3.9(16H，m)，4.05(3H，s)，5.50(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.43(1H，t，J＝54Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)MS m/z446(M+)·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物6)熔点235～237℃NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝6Hz)，3.56(2H，s)，3.8-4.0(12H，m)，4.05(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.44(1H，t，J＝54Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)MS m/z475(M+)·2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2，5，5-四甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物7)熔点209～211℃NMR(CDCl3)δ1.57(6H，s)，1.60(6H，s)，2.6-2.8(2H，m)，3.6-3.9(8H，m)，4.05(3H，s)，4.5-4.6(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.47(1H，t，J＝54Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)MS m/z503(M+)·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物8)熔点188～190℃NMR(CDCl3)δ1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.6-3.9(16H，m)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，5.51(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝54Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)MS m/z460(M+)·2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物9)熔点114～116℃NMR(CDCl3)δ1.30(6H，s)，1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，s)，3.5-3.9(12H，m)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，5.47(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，t，J＝8Hz)，7.41(1H，t，J＝53Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)MS m/z488(M+)
产业应用性本发明的化合物可以期望应用于人结肠癌、人肺癌、人乳癌或人前列腺癌等各种人实体癌的治疗中。
权利要求
1.通式(I)所示的杂环化合物 式中，X表示氮原子或CH、Y表示C1-C6烷基、R1表示吗啉代，其可以被1～4个C1-C6烷基取代，R2、R3表示氢原子或C1-C6烷基。
2.权利要求1所述的化合物，X是CH、Y是甲基、R1表示吗啉代、R2、R3均表示甲基。
3.权利要求1所述的化合物，通式(I)的化合物是2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶。
4.权利要求1所述的化合物，通式(I)的化合物是2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶。
5.权利要求1～4所述的至少一种化合物作为有效成分的抗恶性肿瘤药。
6.一种医物组合物，含有权利要求1～4所述的至少一种化合物作为抗恶性肿瘤活性成分和药学上可接受的稀释剂或载体。
全文摘要
本发明涉及一种通式(I)[式中，X表示氮原子或CH、Y表示C
文档编号A61P35/00GK1972935SQ20058001021
公开日2007年5月30日 申请日期2005年3月30日 优先权日2004年3月31日
发明者川岛诚一郎, 松野俊行, 矢口信一, 土田良雄, 齐藤贤一, 渡边哲夫 申请人:全药工业株式会社
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