金刚烷衍生物,其制备方法和包含所述衍生物的药物组合物的制作方法
专利名称：金刚烷衍生物,其制备方法和包含所述衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及金刚烷衍生物，其制备方法，包含所述衍生物的药物组合物，所述药物组合物的制备方法，和其治疗用途。
P2X7受体(以前称为P2Z受体)，是一种配体门控离子通道，存在于各种细胞类型中，其中主要是那些已知涉及到炎症/免疫过程的细胞，具体地说，是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X7受体被细胞外核苷酸，特别是腺苷三磷酸活化时，会导致释放出白细胞间介素-1β(IL-1β)并形成巨细胞(巨噬细胞/小神经胶质细胞)，脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)，细胞程序死亡以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质化细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和系膜细胞上。
希望制备出可有效作为P2X7受体拮抗剂，用于治疗炎症、免疫或心血管疾病的化合物，所述疾病的病因是其中P2X7受体可以起作用。
因此，根据本发明，提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中m表示1，2或3，优选1或2；各个R1独立地表示氢或卤素(如氟，氯，溴或碘)原子，优选氢原子；R2和R3中的一个表示卤素，硝基，氨基，羟基，或选自(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基的基团，R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；n表示0、1或2；R4和R5各自独立地表示氢原子或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基。
在本说明书的上下文中，除非另外说明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以是直链或支链的。包含多达6个碳原子的烷基/部分的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和正己基。另外，应该理解，如果R4和/或R5表示被至少一个为羟基或C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基时，所述羟基或烷氧基取代基将不连接到与氮原子相邻的碳原子上。
R2和R3中的一个表示卤素(如氟，氯，溴或碘)，硝基，氨基(-NH2)，羟基，或选自以下(i)-(iv)的基团(i)任选被至少一个(如一个、两个、三个或四个)如上定义的卤素原子取代的C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，(ii)C3-C8环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基或环己基)，(iii)任选被至少一个(如一个、两个、三个或四个)如上定义的卤素原子取代的C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基(如环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基或环己氧基)，R2和R3中的另一个表示如上定义的氢或卤素原子。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3中的一个表示卤素(如氯或溴)原子，R2和R3中的另一个表示氢原子。
在本发明的一个实施方案中，m是1。
在本发明的另一个实施方案中，R3表示氢原子。
在本发明的另一个实施方案中，n是1。
在本发明的另一个实施方案中，n是1，且式(I)的化合物具有以下立体化学结构 R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C6，例如C1-C4或C1-C3烷基，所述烷基可以任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个)选自羟基、卤素(如氟，氯，溴或碘)和C1-C6，例如C1-C4烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，和正己氧基)的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，后者可以任选被至少一个，如一个或两个羟基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R4和R5各自独立地表示氢原子或选自以下的基团-CH3，-C2H5，-CH(CH3)2，-CH2OH，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CH(OH)CH3，-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH(异丙基)CH2OH，-CH(CH2OH)2，或-CH2C(CH3)2CH2OH。
在本发明的另一个实施方案中，R4和R5各自独立地表示氢原子或选自以下的基团-CH3，-C2H5，-CH(CH3)2和-(CH2)3OH。
在本发明的一个实施方案中，提供一组式(I)化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中m表示1；各个R1都表示氢原子；R2和R3中的一个表示卤素原子，R2和R3中的另一个表示氢原子；n是0、1或2；R4和R5各自独立地表示氢原子或选自-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2和-(CH2)3OH的基团。
在本发明的另一个实施方案中，提供另一组式(I)化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中m表示1；各个R1都表示氢原子；R2和R3中的一个表示卤素原子，R2和R3中的另一个表示氢原子；n是0、1或2；R4和R5中的一个表示氢原子或-CH3，R4和R5中的另一个表示选自-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2和-(CH2)3OH的基团。
本发明化合物的实例包括2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(乙氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(1-甲基乙基氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-3-(二甲氨基-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(1S)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(1R)-2-(乙氨基)-1-羟乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-[(3-羟丙基)氨基]乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2S)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2S)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺苯甲酸盐，和其中任何一个化合物所有的药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，包括(i)当n是0时，使下式(II)的化合物
其中m，R1，R2和R3如同式(I)中定义，与式(III)的化合物反应HNR4R5(III)其中R4和R5如同式(I)中定义；或(ii)当n是1时，使式(IV)的化合物 其中m，R1，R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)的化合物反应；或(iii)当n是2时，使式(V)化合物 其中L1是离去基团(如卤素，硝基苯磺酰基，甲磺酰基或其他用于亲核取代反应(nucleophilic displacement reaction)的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)化合物反应；或
(iv)当n是1时，使式(VI)化合物 其中L2是离去基团(如卤素，硝基苯磺酰基，甲磺酰基或其他用于亲核取代反应的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)化合物反应；和任选在(i)、(ii)、(iii)或(iv)后，进行一个或多个以下步骤·将得到的化合物转化为其他的式(I)化合物；·形成所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在方法(i)中，式(II)化合物可以方便地通过使式(X)的化合物 其中L3表示离去基团(如卤素、磷酸根、三氟甲磺酸根或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与式(XI)的化合物 其中L4表示离去基团(如三烷基锡、硼酸或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，在金属催化偶合条件，如四(三苯基膦)合钯(O)的存在下反应来合成。
随后的氧化反应可以用诸如间-氯过苯甲酸的试剂在适当的溶剂如二氯甲烷中进行。
式(II)化合物也可以通过使式(XII)化合物 其中m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与用碱，如氢化钠适当地去质子化的式(XIII)或(XIV)的化合物反应来制备， 得到的环氧化物的反应可以通过在室温下或高温下加入所需的式(III)的胺来进行。式(XIII)化合物的实例是三甲基碘化锍。
在方法(ii)中，式(IV)化合物可以方便地通过使式(XV)的化合物 其中L5表示离去基团(如卤素、磷酸根、三氟甲磺酸根或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与式(XVI)的化合物 其中L6表示离去基团(如三烷基锡、三烷基硅烷、硼酸或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，在金属催化偶合条件，如二氯二(三苯基膦)合钯(II)的存在下反应来合成。随后的氧化反应可以用试剂，如间-氯过苯甲酸或吡唑、甲基三氧化铼(methyltrioxorhenium)(VII)和过氧化氢的组合，在适当的溶剂如二氯甲烷中进行。
式(IV)化合物也可以通过使式(XVII)化合物 其中，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与如上定义的用碱，如氢化钠适当地去质子化的式(XIII)或(XIV)的化合物反应来制备。
得到的环氧化物的反应可以通过在室温下或高温下加入所需的式(III)的胺来进行。
在方法(iii)中，式(V)化合物可以方便地通过使式(XVIII)的化合物 其中L7表示离去基团(如卤素、磷酸根、三氟甲磺酸根或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与式(XIX)的化合物 其中P1和P2各自独立地表示保护基，在四(三苯基膦)合钯(O)的存在下反应，随后用诸如盐酸的试剂脱除所述保护基，并与试剂如甲磺酰氯反应来合成。保护基P1和P2可以选自本领域已知的任何类型的羟基保护基。
式(V)化合物可以在室温下或高温下与式(III)的胺反应。
在方法(iv)中，式(VI)化合物可以方便地通过使式(XX)的化合物 其中L8表示离去基团(如卤素、磷酸根、三氟甲磺酸根或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义(适当地用诸如丁基锂或异丙基氯化镁的试剂金属化，随后加入溴化铜(I)二甲基硫醚络合物)，与式(XXI)的化合物反应 其中L9是离去基团(如卤素，硝基苯磺酰基，甲磺酰基或用于亲核取代反应的选择性离去基团)，随后与诸如甲磺酰氯的试剂反应来合成。
式(VI)化合物可以在室温下或高温下与式(III)的胺反应。
式(I)化合物可以用标准方法转化为其他的式(I)化合物。例如，其中R2和R3中的一个表示卤素原子的式(I)化合物可以通过在催化剂如[1，3-二(二苯基膦)丙烷]二氯化镍(II)的存在下，在诸如四氢呋喃的溶剂中，与烷基格氏试剂(如溴化甲基镁)反应而转化为相应的其中R2和R3中的一个表示C1-C6烷基的式(I)化合物。
上面提到的式(X)、(XII)、(XV)、(XVII)、(XVIII)的化合物可以通过已知的化学方法制备，例如通过根据或类似于WO 99/29661和WO 00/61569所述的方法制备。
本领域技术人员将理解，在本发明的方法中，起始反应物或中间体化合物中的某些官能团，如羟基或氨基可能需要用保护基保护。因此，式(I)化合物的制备可以包括，在各个阶段，引入或脱除一个或多个保护基。
官能团的保护和脱保护描述于J.W F.编的″有机化学中的保护基″，McOmie，Plenum Press(1973)，和T.W.Greene和P.G.M.编的″有机化学中的保护基″，Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
上述的式(1)化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或碱金属盐如钠或钾盐。
某些式(I)化合物能够以立体异构体存在。应当理解，本发明包含式(I)化合物的所有几何和旋光异构体，和其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物也构成本发明的一个方面。尤其希望其对映异构纯的形式。
本发明的化合物是有利的，原因是它们具有药理活性。因此，已说明它们能作为药物用于治疗类风湿性关节炎，骨关节炎，干癣，过敏性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，导气管的过度反应(hyperresponsiveness)，脓毒性休克，血管球性肾炎，炎症性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，动脉粥样硬化，恶性细胞的生长和转移性病变，原始粒细胞白血病，糖尿糖，阿尔茨海默氏病，脑膜炎，骨质疏松，烧伤，缺血性心脏病，中风，静脉曲张，结节病，鼻炎，急性和慢性疼痛，多发性硬化，骨髓瘤，与恶性和炎症性有关的骨骼损失，以及眼睛的神经变性疾病如巩膜炎，巩膜外层炎，眼色素层炎，干燥性综合征-角膜结膜炎，巩膜角膜炎，视神经炎，糖尿病性视网膜病，色素性视网膜炎，抗疟药诱发的视网膜病。
因此，本发明提供用于治疗的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物方面的用途。
本说明书的上下文中，除非特别说明有相反的意思，术语″治疗″也包括″预防″。术语″治疗″和″治疗性″应该视为一致。
本发明还提供一种影响免疫抑制(如在治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化或干癣中)的方法，包括向患者给药治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明也提供一种治疗阻塞性气道疾病(如哮喘或COPD)的方法，包括向患者给药治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
对于上述治疗用途来说，当然给药剂量将随使用的化合物、给药方式、希望的治疗以及显示的病症而变化。式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)的日剂量可以在0.001毫克/公斤-30毫克/公斤范围内。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物可以单独使用，但是通常将以药物组合物的形式给药，在所述药物组合物中，式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体结合。根据给药方式，药物组合物优选包括0.05-99重量％(重量百分率)，更优选0.10-70重量％的活性成分，和1-99.95重量％，更优选30-99.90重量％的药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体，所有的重量百分比都以总组合物为基准。
因此，本发明还提供药物组合物，包括如上定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
本发明还提供制备本发明药物组合物的方法，包括将如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合。
本发明的药物组合物可以以溶液、悬浮液、七氟烷烃气雾剂和干燥粉末制剂的形式局部给药(如给药到肺和/或导气管中或到皮肤上)；或者例如以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒的形式经口服全身性给药，或者以溶液或悬浮液的形式经肠胃外给药，或者通过皮下给药，或者以栓剂的形式经直肠给药或经皮给药。
本发明还涉及联合疗法，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、干癣、炎症性肠疾病、COPD、哮喘、过敏性鼻炎或者癌症或者神经变性疾病如多发性硬化、阿尔茨海默氏病或中风中的任一种。
对于治疗类风湿性关节炎来说，本发明的化合物可以与″生物制剂″，如TNF-α抑制剂，如抗-TNF的单克隆抗体(如Remicade，CDP870和Humira)，和TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel.reg.)，IL-1受体拮抗剂(如Anakinra)和IL-1trap，IL-18受体，抗-IL-6Ab，抗-CD20Ab，抗-IL-15Ab以及CTLA4Ig联合。
可联合使用的适当的药剂包括标准的非甾族消炎药(在下文中称为NSAID类药)，如吡罗昔康，环氯拉嗪，丙酸如萘普森，氟苯布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，安芬钠如甲灭酸，消炎痛，舒林酸，炎爽痛，吡唑啉酮如苯基保泰松，水杨酸盐如阿斯匹林。COX-2抑制剂(如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和艾托考昔)和抑制一氧化氮给体的环加氧酶(CINOD)以及″疾病改性剂″(DMARDs)，如氨甲喋呤，柳氮磺胺吡啶，环孢霉素A，来氟米特；环缩松；羟氯奎，d-青霉胺，金诺芬或者不经肠或口服金。
本发明更进一步涉及本发明化合物和白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白质(FLAP)拮抗剂的联合，后者选自zileuton；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如泽尼卡ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2n氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591，MK-886，和BAY x 1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物和白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4、和LTE4受体拮抗剂的联合，所述受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如ontazolast；苯碳酰亚胺酰胺(benzenecarboximidamides)如BIIL 284/260；以及化合物如扎鲁司特，阿鲁司特，孟鲁司特，普仑司特，维鲁司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，伊拉司特(CGP45715A)，和BAY x 7195。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂的联合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和抗组胺H1受体拮抗剂的联合，后者包括仙特敏、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、和扑尔敏。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和胃保护性H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂(如奥梅普拉佐耳)的联合。
本发明还进一步涉及本发明的化合物和α1-和α2-肾上腺素能受体拮抗剂、血管收缩拟交感神经药剂的联合，后者包括六氢脱氧麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄碱、盐酸萘唑啉、羟甲唑啉盐酸盐、四氢唑啉盐酸盐、丁苄唑啉盐酸盐、和盐酸丁肾素。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和抗胆碱能药的联合，后者包括溴化异丙托品；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替仑西平。
本发明还进一步涉及本发明的化合物和β1-到β4-肾上腺素能受体拮抗剂的联合，后者包括奥西那林、喘息定、治喘灵、舒喘宁、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、叔丁喘宁、间羟异丙肾上腺素、比托特罗甲磺酰酯、和吡布特罗；或methylxanthanines，包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蝇碱性受体(M1、M2，和M3)拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物和其他趋化因子受体功能调节剂的联合，后者例如CCR1，CCR2，CCR2A，CCR2B，CCR3，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9，CCR10和CCR11(C-C族)；CXCR1，CXCR3，CXCR4和CXCR5(C-X-C族)以及C-X3-C族的CX3CR1。
本发明还进一步涉及本发明化合物和I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物的联合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和具有降低全身性副作用的吸入的肾上腺糖皮质激素的联合，后者包括强的松，氢化泼尼松，氟尼缩松，氟羟脱氢皮醇丙酮化合物，二丙酸氯地米松，布地缩松，氟替卡松丙酸酯，以及莫米松糠酸酯。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和以下所述药剂的联合(a)类胰蛋白酶抑制剂；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(c)白细胞间介素转化酶(ICE)抑制剂；(d)IMPDH抑制剂；(e)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(f)组织蛋白酶；(g)MAP激酶抑制剂；(h)葡萄糖-6磷酸酯脱氢酶抑制剂；(i)细胞分裂素-β1和β2-受体拮抗剂；(j)抗痛风药剂，如，秋水仙碱；(k)黄嘌呤氧化酶抑制剂，如，别嘌呤醇；(I)促尿酸排泄药，如丙磺舒，磺吡酮，和苯溴马隆；(m)生长激素促泌剂；(n)转化生长因于(TGFss)；(o)血小板衍生生长因子(PDGF)；(p)成纤维细胞生长因子，如，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(q)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(r)辣椒素膏；(s)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，其选自NKP-608C；SB-233412(talnetant)；和D-4418；以及(t)弹性蛋白酶抑制剂，其选自UT-77和ZD-0892；(u)诱发的氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(v)在TH2细胞上表达的趋化物受体-同系物分子(CRTH2拮抗剂)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和基质金属蛋白酶(MMPs)，即，溶基质素，胶原酶，和白明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶的联合；特别是与胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质素-1(MMP-3)，溶基质素-2(MMP-10)，和溶基质素-3(MMP-11)的联合。
本发明的化合物也可以与现有的用于治疗骨关节炎的治疗剂联合使用。联合使用的适当的药剂包括标准的非甾族消炎药(在下文中称为NSAID)如吡罗昔康，环氯拉嗪，丙酸如萘普森，氟苯布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，安芬钠如甲灭酸，消炎痛，舒林酸，炎爽痛，吡唑啉酮如苯基保泰松，水杨酸盐如阿斯匹林，诱发的氧化氮合酶抑制剂(iNOS抑制剂)，COX-2抑制剂如塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和艾托考昔，以及抑制一氧化氮给体的环加氧酶(CINOD)，镇痛药(如扑热息痛和反胺苯环醇)，软骨接合剂如双醋瑞因、多西环素和葡萄糖胺，以及节间治疗剂如皮质甾类和透明质酸，如透明蛋白原和synvisc。
本发明的化合物也可以与现有的用于治疗炎症性肠疾病(溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)的治疗剂联合使用。使用的适当的药剂包括柳氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸盐，硫嘌呤，咪唑硫嘌呤和6-巯基嘌呤以及皮质甾类如布地缩松。
本发明的化合物还可以与抗癌剂如内皮他丁和血管他丁或细胞毒类药物如阿霉素，柔毛霉素，顺铂，鬼臼亚乙苷，紫杉酚，泰索帝以及法尼基转移酶抑制剂，VegF抑制剂，COX-2抑制剂及抗代谢药如氨甲喋呤，抗肿瘤剂，特别是抗有丝分裂药，包括长春花生物碱如长春花碱和长春新碱组联使用。
本发明的化合物也可以与抗病毒药如奈非那韦，AZT，阿昔洛维和法昔洛韦，以及抗菌化合物如Valant联合使用。
本发明的化合物还可以与心血管药剂如钙通道阻断剂，脂质降低剂如抑制素，氯贝特，β-阻断剂，Ace抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂以及血小板聚集抑制剂联合使用。
本发明的化合物还可以与CNS药剂如抗抑郁剂(如舍曲林)，抗帕金森氏病药物(如塞利吉林，左旋多巴，罗匹尼罗，帕尔米司，MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰，comP抑制剂如托卡朋，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱拮抗剂，多巴胺拮抗剂和神经元氧化氮合酶抑制剂)，以及抗阿尔茨海默病药物如杜尼匹次、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate联合使用。
本发明的化合物还可以与骨质疏松症药剂如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制剂如FK-506、雷帕霉素、环孢霉素、咪唑硫嘌呤、和氨甲喋呤联合使用。
现在，将参考以下例证性实施例对本发明进一步的解释。在实施例中，NMR波谱是用Varian Unity波谱仪测定的，质子频率为300或400MHz。MS谱是在Agilent 1100 MSDG 1946D谱仪或者Hewlett Packard HP1100 MSDG1946A谱仪上测定的。制备HPLC分离是使用Waters′SymmetryTM或XterraTM柱或Novapak柱进行的。
实施例12-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 a)5-乙烯基-2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-(5S)-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷将咪唑(4克)分步加入到(2S)-3-丁烯-1，2-二醇(2克)和氯代-(1，1-二甲乙基)二甲基硅烷(7克)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中。混合物在室温下搅拌24小时。把二相反应混合物倾入到乙醚中，并用水(x3)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到油状物(7.5克)。通过球管-球管蒸馏(bulb-bulb distilation)(130-150℃/3mmHg)纯化，得到小标题化合物，油状物(5.3克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.92-5.81(1H，m)，5.26(1H，d)，5.11(1H，d)，4.16(1H，q)，3.57-3.42(2H，m)，0.90(18H，s)，0.05(12H，s)。
b)2-氯-5-[(3S)-3，4-二羟丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺在氮气下，将9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚物(1.8克)在室温下加入到5-乙烯基-2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-(5S)-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷(实施例1a)(1.0克)的四氢呋喃(20毫升)溶液中。将N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)加入到反应混合物中，并通过在整个反应混合物中鼓氮气而脱气30分钟。把2-氯-5-碘代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(1.3克)(如WO 99/29661所述制备)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液加入到反应混合物中并继续脱气45分钟。将碳酸钾(1.0克)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.2克)在氮气下加入到反应混合物中，并加热到80-90℃，加热24小时。在冷却到室温时，将反应混合物倾入到乙酸乙酯中，有机层用水、盐酸水溶液(2M)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得油状物再溶解到二氯甲烷(50毫升)中，加入在1，4-二氧六环中的盐酸(4M，5毫升)。18小时后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化(梯度为0-5％的甲醇/二氯甲烷)。通过反相HPLC(SymmetryTM柱，梯度为25-95％的乙腈(MeCN)/0.2％的乙酸铵水溶液(NH4AcO))进一步纯化，得到小标题产物，白色固体(0.36克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d)，7.31(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.30(1H，s)，3.76-3.56(2H，m)，3.46(1H，t)，3.18(2H，d)，2.87-2.66(2H，m)，2.34(1H，s)，2.07-1.91(4H，m)，1.80-1.54(14H，m)。
MS(APCI+)离子[M+H]+392/4m.p.145-147℃[α]D25(C＝0.16 in MeOH)-16.4°c)2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺将甲磺酰氯(0.08毫升)加入到2-氯-5-[(3S)-3，4-二羟丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例1b)(0.33克)和三乙胺(0.33毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。1小时后，将反应混合物浓缩，再溶解在乙酸乙酯中，有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过正相HPLC(在硅胶Novapak柱上，梯度为0-5％的乙醇(EtOH)/二氯甲烷)纯化，得到小标题化合物(0.14克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d)，7.33(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.31(1H，s)，4.25-4.09(2H，m)，3.96-3.81(1H，m)，3.18(2H，d)，3.06(3H，s)，2.93-2.65(2H，m)，2.30(1H，d)，2.01(3H，s)，1.87-1.57(14H，m)。
MS(APCI+)离子[M+H]+470/2d)2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺将甲胺水溶液(40％)(3毫升)加入到2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例1c)(0.13克)的乙腈(20毫升)溶液中并在50℃下加热4小时。加入另外的甲胺水溶液(40％)(2毫升)，并在50℃继续加热1小时。冷却后，将反应混合物浓缩，并在Waters′SCX树脂上、通过用氨/甲醇(7M)洗脱进行固相提取而纯化。将残余物溶于甲醇(5毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M，1毫升)，蒸发得到标题化合物(0.12克)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.69-8.37(2H，m)，8.29(1H，t)，7.39(1H，d)，7.31-7.22(2H，m)，5.60-5.21(1H，m)，3.81-3.65(1H，m)，3.07-2.88(3H，m)，2.88-2.57(3H，m)，2.54(3H，s)，1.95(3H，s)，1.75-1.55(8H，m)，1.52(6H，s)。
MS(APCI+)离子[M+H]+405/7m.p.＞200℃分解[α]D21(C＝0.15，在MeOH中)-2.4°实施例22-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 将乙胺水溶液(70％)(2毫升)加入到2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例1c)(0.2克)的乙腈(5毫升)溶液中并在50℃下加热2.5小时。冷却后，将反应混合物浓缩，并在Waters′SCX树脂上、通过用氨/甲醇(7M)洗脱进行固相提取而纯化。通过反相HPLC(SymmetryTM柱，梯度为25-95％乙腈/0.2％的三氟乙酸(TFA)水溶液)进一步纯化。将残余物溶于甲醇(5毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M，1毫升)，蒸发并用乙腈重结晶，得到标题化合物(0.13克)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.74-8.32(2H，m)，8.30(1H，t)，7.39(1H，d)，7.33-7.21(2H，m)，5.46(1H，d)，3.84-3.68(1H，m)，3.05-2.85(5H，m)，2.85-2.55(3H，m)，1.94(3H，s)，1.79-1.55(8H，m)，1.52(6H，s)，1.19(3H，t)。
MS(APCI+)离子[M+H]+419/421实施例32-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(1-甲基乙基氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 将1-甲基乙胺(3毫升)加入到2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例1c)(0.22克)的乙腈(10毫升)溶液中并在50℃下加热18小时。冷却后，将反应混合物浓缩，并在Waters′SCX树脂上、通过用氨/甲醇(7M)洗脱进行固相提取而纯化。通过反相HPLC(SymmetryTM柱，梯度为25-95％乙腈/0.2％的三氟乙酸水溶液)进一步纯化。将残余物溶于甲醇(5毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M，1毫升)，蒸发并用乙腈重结晶，得到标题化合物，盐酸盐形式(30毫克)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.70-8.21(3H，m)，7.40(1H，d)，7.30-7.25(2H，m)，5.44(1H，d)，3.83-3.67(1H，m)，3.38-3.19(1H，m)，3.05-2.86(3H，m)，2.87-2.55(3H，m)，1.93(3H，s)，1.77-1.47(14H，m)，1.24(3H，d)，1.22(3H，d)。
MS(APCI+)离子[M+H]+433/435实施例4
2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 a)5-乙烯基-2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-(5R)-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷通过实施例1(a)的方法，使用(2R)-3-丁烯-1，2-二醇制备小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.92-5.81(1H，m)，5.26(1H，d)，5.11(1H，d)，4.16(1H，q)，3.57-3.42(2H，m)，0.90(18H，s)，0.05(12H，s)。
b)2-氯-5-[(3R)-3，4-二羟丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺通过实施例1(b)的方法，使用5-乙烯基-2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-(5R)-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷(实施例4a的产物)制备小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d)，7.31(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.30(1H，s)，3.76-3.56(2H，m)，3.46(1H，t)，3.18(2H，d)，2.87-2.66(2H，m)，2.44(1H，s)，2.07(1H，s)，2.01(3H，s)，1.80-1.54(14H，m)。
MS(APCI+)离子[M+H]+392/4[α]D24(C＝0.26，在MeOH中)+14.0°c)2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺通过实施例1(c)的方法，使用2-氯-5-[(3R)-3，4-二羟丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺制备小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d)，7.33(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.31(1H，s)，4.25-4.09(2H，m)，3.96-3.81(1H，m)，3.18(2H，d)，3.06(3H，s)，2.93-2.65(2H，m)，2.40(1H，s)，2.01(3H，s)，1.87-1.57(14H，m)。
MS(APCI+)离子[M+H]+470/2
d)2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺通过实施例1(d)的方法，使用2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺制备小标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.69-8.37(2H，m)，8.29(1H，t)，7.39(1H，d)，7.31-7.22(2H，m)，5.60-5.21(1H，m)，3.81-3.65(1H，m)，3.07-2.88(3H，m)，2.88-2.57(3H，m)，2.54(3H，s)，1.95(3H，s)，1.75-1.55(8H，m)，1.52(6H，s)。
MS(APCI+)离子[M+H]+405/7实施例52-氯-5-[(2R)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 a)2-氯-5-(2-丙烯基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺将2-氯-5-碘代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(如WO99/29661所述制备)(7.74克)，三正丁基烯丙基锡(5.99克)，二氯二(三苯基膦)合钯(II)(1.24克)，三苯基膦(1.86克)，氯化锂(6.11克)和N，N-二甲基甲酰胺(260毫升)一起在氮气下从110℃加热到130℃，历时20分钟，然后在130℃加热25分钟。然后将混合物冷却，倾入到盐水(500毫升)中，萃取到乙酸乙酯(3×250毫升)中，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到油状物。将该粗混合物通过用9∶1的异己烷/乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化，得到小标题化合物(5.23克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.33-7.31(1H，d)，7.20-7.16(1H，d)，6.25(1H，br s)，5.99-5.85(1H，m)，5.13-5.06(2H，m)，3.39-3.37(2H，d)，3.19-3.17(2H，d)，2.01(3H，br s)，1.76-1.63(6H，br AB)，1.58(6H，br s)。
MS(ES+)离子[M+H]+344，346b)2-氯-5-(环氧乙烷基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺在氮气下，将2-氯-5-(2-丙烯基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5a)(9.4克)，吡唑(0.45克)和甲基三氧化铼(VII)(0.40克)一起在二氯甲烷(40毫升)中搅拌，滴加过氧化氢(27.5重量％的水溶液，13毫升)。然后，通过HPLC/MS监测反应，并在2天的时间内加入另一部分吡唑，甲基三氧化铼(VII)和过氧化氢，直到反应混合物由1∶1的原料和产物的混合物组成。然后将混合物倾入水(500毫升)中，萃取到二氯甲烷(3×300毫升)中，用2M的盐酸水溶液(300毫升)、盐水(300毫升)、饱和的硫代硫酸钠水溶液(300毫升)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到油状物。通过用2∶1的异己烷/乙酸乙酯洗脱的柱色谱将其纯化，得到小标题化合物(4.71克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(1H，d)，7.38-7.34(1H，d)，7.28-7.25(1H，dd)，6.28(1H，br t)，3.22-3.18(2H，d)，3.17-3.11(1H，m)，2.86-2.79(3H，m)，2.53-2.52(1H，m)，2.01(3H，br s)，1.75-1.64(6H，br AB)，1.59(6H，br s)。
MS(ES+)离子[M+H]+360，362c)2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺将(1R，2R)-(-)-N，N′-二(3，5-二叔丁基亚水杨基(salicydene))-1，2-环己烷二氨基钴(II)(0.30克)，乙酸(0.15毫升)和甲苯(3毫升)一起在空气中搅拌1.25小时。然后真空除去溶剂，得到的棕色玻璃状物在高真空下干燥2小时。之后将2-氯-5-(环氧乙烷基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5b)(1.14克)，水(1.5毫升)和四氢呋喃(100毫升)加入其中并将混合物在氮气下搅拌82小时，浓缩，并通过用2∶1的异己烷/乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化，得到小标题化合物(0.28克)。
MS(ES+)离子[M+H]+360，362d)2-氯-5-[(2R)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐在氮气下，将2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5c)(452毫克)，乙胺(70％的水溶液，5毫升)和四氢呋喃(15毫升)一起在50℃下加热20小时，冷却并浓缩，得到油状物。将其先通过Waters’MCX树脂(混合型的阳离子交换器)，然后通过用19∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的柱色谱纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1摩尔的(1M)氯化氢乙醚溶液(4毫升)。混合物经浓缩，得到小标题化合物，固体(415毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29-8.26(1H，t)；7.43-7.40(1H，d)；7.30-7.28(2H，m)；5.53-5.52(1H，d)；3.98(1H，br m)；2.94-2.82(5H，m)；2.79-2.67(3H，m)；1.94(3H，br s)；1.69-1.58(6H，br AB)；1.52(6H，br s)；1.20-1.16(3H，t)。
MSAPCI(+ve)离子[M+H]+405，407m.p.218℃实施例62-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(1-甲乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐 将2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5c)(133毫克)，异丙胺(3毫升)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)一起在密封管中在80℃下加热22小时，冷却并倾入到盐水(50毫升)中，萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中，用盐水洗涤(3×50毫升)，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将其先通过Waters’MCX树脂，然后通过用19∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的柱色谱纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1M的氯化氢乙醚溶液(4毫升)。混合物经浓缩，得到小标题化合物，固体(85毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29(1H，br t)；7.43-7.41(1H，d)；7.31-7.29(2H，m)；5.52(1H，br s)；3.99(1H，br s)；2.98-2.92(3H，m)；2.83-2.67(3H，m)；1.94(3H，br s)；1.69-1.59(6H，br AB)；1.23-1.20(6H，m)。
MSAPCI(+ve)离子[M+H]+419，421m.p.189℃实施例72-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐 将2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5c)(133毫克)，1-氨基-1-丙醇(3毫升)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)一起在密封管中在80℃下加热22小时，冷却并倾入到盐水(50毫升)中，萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中，用盐水洗涤(3×50毫升)，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将其先通过Waters’MCX树脂，然后通过用9∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的柱色谱纯化。通过反相HPLC(XterraTM柱，梯度为25-95％乙腈/0.2％的三氟乙酸水溶液)对其进行进一步纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1M的氯化氢乙醚溶液(4毫升)。混合物经浓缩，得到小标题化合物，固体(60毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.28(1H，br t)；7.42-7.40(1H，d)；7.30-7.28(2H，m)；5.53(1H，br s)；4.78(1H，br s)；4.00(1H，br s)；3.50-3.45(2H，br t)；3.00-2.92(5H，m)；2.81-2.68(3H，m)；1.94(3H，br s)；1.76(2H，br m)；1.69-1.58(6H，br AB)；1.53(6H，br s)。
MSAPCI(+ve)离子[M+H]+435，437M.p.225℃实施例82-氯-5-[(2R)-3-(二甲氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 将2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5c)(133毫克)，二甲胺(40％的水溶液，3毫升)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)一起在密封管中在80℃下加热22小时，冷却并倾入到盐水(50毫升)中，萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中，用盐水洗涤(3×50毫升)，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。对其先通过Waters’MCX树脂，然后再通过反相HPLC(在Waters′XterraTM柱上，梯度为25-95％的乙腈/0.2％的三氟乙酸水溶液)纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1M的氯化氢乙醚溶液(4毫升)。混合物经浓缩，得到标题化合物，固体(41毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29-8.26(1H，t)；7.43-7.41(1H，d)；7.31-7.29(2H，m)；5.64(1H，br s)；4.11(1H，br s)；3.15-2.98(2H，m)；2.94-2.93(2H，d)；2.79-2.66(7H，m)；1.94(3H，br s)；1.69-1.58(6H，br AB)；1.53(6H，brs)。
MSAPCI(+ve)离子[M+H]+405，407m.p.198℃
实施例92-氯-5-[(1S)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 a)2-氯-5-乙烯基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺把5-溴-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(如WO 00/61569所述制备)(1.0克)，四(三苯基膦)合钯(O)(96毫克)和三丁基乙烯基锡(1.15毫升)的甲苯(15毫升)溶液回流加热3小时，然后冷却到室温，用丙酮(30毫升)稀释，并在室温下用氟化铯(10％的水溶液，10毫升)处理2小时。所得混合物通过塞力特硅藻土过滤，进一步用甲苯洗涤，然后浓缩。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并浓缩。所得油状物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶异己烷＝100∶1-80∶20)，得到小标题化合物，白色固体(0.87克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.25(s，1H)，5.78(d，1H)，3.33(d，1H)，3.17(d，2H)，2.01(s，3H)，1.73(d，3H)，1.65(d，3H)，1.60(s，6H)。
b)2-氯-5-[(1S)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐在-78℃下，将间-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(50％，0.44克)在10分钟内分步加入到2-氯-5-乙烯基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例9a)(0.42克)、(S，S)-[N，N′-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基(2-)]锰(III)氯化物(44毫克)和N-甲基吗啉(0.74克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。搅拌8小时后，加入另一部分的mCPBA(0.13克)，并将溶液放置，在16小时内慢慢地升温到室温。加入氢氧化钠(NaOH)(2M)，搅拌1小时，然后加入甲胺(2M的甲醇溶液，2毫升)。搅拌24小时后，将反应混合物浓缩，加入二氯甲烷和水，分离各相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并浓缩。所得油状物过反相HPLC(梯度为25-95％的甲醇/1％的三氟乙酸水溶液)纯化。通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷/氨(0.88)1∶20∶0.5-15∶100∶0.5)进行进一步纯化，得到油状物。加入过量的1M氯化氢乙醚溶液，得到标题化合物，白色固体(158毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.33(t，1H)，8.20(s，1H)，7.48(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.40(d，1H)，6.20(s，1H)，4.91(d，1H)，3.25-3.40(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.95(d，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.55(s，3H)，1.95(s，3H)，1.63(dd，6H)，1.52(s，6H)。
实施例102-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐， 通过实施例9的方法，使用(R，R)-[N，N-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基(2-)]锰(III)氯化物制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.55(t，1H)，8.34(s，1H)，7.49(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.40(d，1H)，6.26(s，1H)，4.93(d，1H)，3.26-3.40(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.95(d，2H)，2.95(dd，1H)，2.57(s，3H)，1.94(s，3H)，1.64(dd，6H)，1.52(s，6H)。
实施例112-氯-5-[(1R)-2-(乙氨基)-1-羟乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
通过实施例9b)的方法，使用(R，R)-[N，N-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基(cyclohexandiaminato)(2-)]锰(III)氯化物和乙胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30(1H，t)，7.43-7.32(3H，m)，5.40(1H，s)，4.64(1H，dd)，2.93(2H，d)，2.68-2.50(4H，m)，1.94(3H，s)，1.63(6H，dd)，1.52(6H，d)，1.00(3H，t)。
实施例122-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-[(3-羟丙基)氨基]乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 通过实施例9b)的方法，使用(R，R)-[N，N-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基(2-)]锰(III)氯化物和3-氨基丙-1-醇制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.43-7.32(3H，m)，5.40(1H，s)，4.63(1H，s)，3.44(2H，t)，2.93(2H，d)，2.66-2.55(4H，m)，1.94(3H，s)，1.64(6H，q)，1.57-1.50(2H，m)，1.53(6H，s)。
实施例132-氯-5-[(2S)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐 a)2-氯-5-(2，3-二羟丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺在氮气下，将2-氯-5-(2-丙烯基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(如实施例5a所述制备)(1.99克)，叔丁醇(40毫升)和水(40毫升)一起搅拌并加入AD-mix-a。然后，将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入亚硫酸钠(2克)，将混合物搅拌10分钟。然后加入水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。分离各层，水层进一步用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并的萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。通过用5∶95的甲醇/乙酸乙酯洗脱的柱色谱进行纯化，得到小标题化合物，固体(1.77克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(1H，d)；7.36-7.34(1H，d)；7.26-7.23(1H，dd)；6.29(1H，br t)；3.98-3.91(1H，m)；3.72-3.67(1H，m)；3.54-3.48(1H，m)；3.18-3.17(2H，d)；2.83-2.73(2H，m)；2.25-2.24(1H，d)；2.01(3H，br s)；1.98-1.95(1H，t)；1.75-1.64(6H，brAB)；1.59(6H，br s)。
MS(ES+)离子[M+H]+378，380b)2-氯-5-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺将2-氯-5-(2，3-二羟丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例13a)(1.77克)，三乙胺(0.7毫升)，二氯甲烷(160毫升)和四氢呋喃(40毫升)在氮气下冷却到5℃，加入甲磺酰氯(0.35毫升)。然后将混合物在5℃下搅拌15分钟，倾入到碳酸氢钠水溶液(75毫升)中，萃取到二氯甲烷(3×毫升)中，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。将其通过用乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化，得到甲磺酸酯(1.06克)。在氮气下搅拌于甲醇(45毫升)中的所述甲磺酸酯(971毫克)，加入碳酸钾(592毫克)。然后将混合物在室温下搅拌1小时，倾入到水(50毫升)中，萃取到醋酸乙酯(3×50毫升)中，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。通过用2∶1的异己烷/醋酸乙酯洗脱的柱色谱将其纯化，得到环氧化物(595毫克)。将(1S，2S)-(-)-N，N′-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)1，2-环己烷二氨基钴(II)(0.20克)，乙酸(0.1毫升)和甲苯(2毫升)一起在空气中搅拌1.5小时。然后真空除去溶剂，生成的棕色玻璃状物在高真空下干燥2小时。然后，将上述环氧化物(595毫克)，水(1毫升)和四氢呋喃(30毫升)加入其中，混合物在氮气下搅拌92小时，浓缩，并通过用2∶1的异己烷/乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化，得到小标题化合物(0.219克)。
MS(ES+)离子[M+H]+360，362c)2-氯-5-[(2S)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐在氮气下，将2-氯-5-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例13b)(110毫克)，甲胺(40％的水溶液，2毫升)和四氢呋喃(10毫升)一起在50℃下加热20小时，冷却并浓缩，得到油状物。将其先通过WatersamCX树脂，然后通过用9∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的柱色谱纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1M的氯化氢乙醚溶液(4毫升)。滤出所得白色固体，得到标题化合物(121毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29-8.26(1H，t)；7.43-7.40(1H，d)；7.30-7.27(2H，m)；5.55-5.53(1H，d)；3.97(1H，br m)；2.97-2.90(3H，m)；2.80-2.67(3H，m)；2.53(3H，s)；1.94(3H，br s)；1.69-1.58(6H，br AB)；1.52(6H，br s)。
MS APCI(+ve)离子[M+H]+391，393m.p.196℃实施例142-氯-5-[(2S)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐
在氮气下，将2-氯-5-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例13b)(110毫克)，乙胺(70％的水溶液，2毫升)和四氢呋喃(10毫升)一起在50℃下加热20小时，冷却并浓缩，得到油状物。将其先通过Waters’MCX树脂，然后通过用9∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的柱色谱纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1M的氯化氢乙醚溶液(4毫升)。滤出所得白色固体，得到标题化合物(109毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30-8.27(1H，t)；7.43-7.40(1H，d)；7.30-7.28(2H，m)；5.54-5.53(1H，d)；3.99(1H，br m)；3.00-2.87(5H，m)；2.82-2.67(3H，m)；1.94(3H，br s)；1.69-1.58(6H，br AB)；1.52(6H，br s)；1.20-1.16(3H，t)。
MS APCI(+ve)离子[M+H]+405，407m.p.214℃实施例152-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺苯甲酸盐
a)2-氯-5-碘代-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺将叔丁氧基钾(18.8克)在氮气保护和在20℃下，加入到搅拌的2-氯-5-碘代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(如WO99/29661所述制备)(60.0克)的无水四氢呋喃(600毫升)溶液中。加料结束后，加入4-甲氧基氯化苄(20.8毫升)。将混合物加热到回流，加热12小时，然后使其冷却到室温。加入水(600毫升)，混合物用二氯甲烷萃取(先用1.2升，然后再用400毫升)。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余固体悬浮在异己烷/叔丁基甲基醚(9∶1，1升)中，回流搅拌1小时，然后冷却到室温。将固体过滤，然后真空干燥，得到小标题化合物，固体(72.88克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)(仅主要的旋转异构体)δ1.62-1.77(2H，m)，2.01(3H，s)，2.73(1H，d)，3.71(1H，d)，3.80(3H，s)，4.38(2H，ABq)，6.83(2H，d)，6.92(2H，d)，7.10(1H，d)，7.42(1H，d)，7.55(1H，dd)。
MS(APCI)离子[M+H]+550/552b)2-氯-5-[(2S)-3-氯-2-羟丙基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺在0℃和氮气保护下，把异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，72.9毫升)加入到搅拌的2-氯-5-碘代-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例15a)(72.87克)的无水四氢呋喃(1升)溶液中。30分钟后，加入溴化铜(I)二甲硫醚络合物(0.68克)，随后加入(R)-(-)表氯醇(11.4毫升)。将混合物升温到30℃，加热2小时，然后用饱和的碳酸氢钠溶液(1升)和水(500毫升)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(2×1升)。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余油溶于甲醇(600毫升)中，搅拌过夜，过滤出沉淀的固1体并真空干燥，得到标题化合物(52.25克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)(仅主要的旋转异构体)δ1.50-1.78(2H，m)，2.01(3H，s)，2.63(1H，dd)，2.68-2.84(2H，m)，3.24-3.30(1H，m)，3.40(1H，dt)，3.76-3.88(5H，m)，4.40(2H，ABq)，6.82(2H，d)，6.95(2H，d)，7.05(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.31(1H，d)。
MS(APCI)离子[M+H]+516/518/520c)2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺将2-氯-5-[(2S)-3-氯-2-羟丙基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例15b))(52.24克，101毫摩尔)的三氟乙酸(260毫升)溶液在50℃加热16小时，然后蒸发形成粘性油。将该油再溶解在甲醇(500毫升)中并真空蒸发。把残余固体溶于四氢呋喃(300毫升)中，加入氢氧化钠(8.08克)的甲醇(100毫升)溶液。15分钟后，加入40wt％的甲胺水溶液(520毫升)。2小时后，将溶液与棕色油分离，并在50℃下减压蒸发。所得悬浮液用水(2升)稀释，用37wt％的盐酸酸化到pH值＜2，并用乙酸乙酯(1升)萃取。有机层用0.5M盐酸(1升)反萃取。合并的含水萃取液用50wt％的氢氧化钠溶液调节到pH值为11-12，并用乙酸乙酯萃取(2×1升)。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物，白色固体(34.52克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，1.65(3H，d)，1.73(3H，d)，2.01(3H，s)，2.42(3H，s)，2.49(1H，t)，2.68(1H，dd)，2.71(2H，d)，3.17(2H，d)，3.80-3.87(1H，m)，6.29(1H，s)，7.25(1H，d)，7.33(1H，d)，7.58(1H，s)。
MS(APCI)离子[M+H]+510，512d)2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺苯甲酸盐将苯甲酸(11.07克)加入到2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例15c))(33.54克，86毫摩尔)的2-丙醇(333毫升)溶液中，并将混合物加热到回流，此时得到透明溶液。在30分钟内滴加叔丁基甲基醚(1升)，并将溶液维持在回流状态。使溶液冷却到室温，再搅拌2小时，通过过滤收集固体，用叔丁基甲基醚洗涤并在40℃真空干燥，得到标题化合物(24.5克)。将母液真空蒸发，残余物在回流下溶于2-丙醇(50毫升)中，加入叔丁基甲基醚(150毫升)，如前所述分离出第二批产物，进一步得到标题化合物(13克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.52(6H，s)，1.59(3H，d)，1.67(3H，d)，1.94(3H，s)，2.43(3H，s)，2.60-2.68(2H，m)，2.72-2.79(2H，m)，2.93(2H，d)，3.88-3.93(1H，m)，7.26(1H，s)，7.27(1H，d)，7.35-7.40(3H，m)，7.47(1H，t)，7.90(2H，d)，8.29(1H，t)。
MS(APCI)离子[M+H]+391，393药理学分析某些化合物，如苯甲酰基苯甲酰基腺苷三磷酸(bbATP)是公知的P2X7受体拮抗剂，其影响质膜中孔的形成(Drug Development Research，(1996)，37(3)，126页)。因此，当在溴化乙锭(一种荧光DNA探针)存在下，用bbATP活化受体时，会观察到细胞内DNA-结合的溴化乙锭增加。荧光的增加可以用作P2X7受体活化程度的量度，因此，用来量化化合物对P2X7受体的作用。
通过这一方法，测试实施例中的每一个标题化合物在P2X7受体上的拮抗剂活性。因此，在96孔平底微滴定盘中进行试验，在孔中充满250微升试验溶液，该试验溶液包括200微升包含10-4M溴化乙锭的THP-1细胞(2.5×106细胞/毫升)悬浮液，25微升包含10-5MbbATP的高钾缓冲溶液，和25微升包含3×10-5M试验化合物的高钾缓冲溶液。该盘用塑料片覆盖，在37℃下培养1小时。在Perkin-Elmer荧光板读数器中对该盘进行记录，激发520nm，发射595nm，隙缝宽度Ex15nm，Em20nm。为了进行比较，在试验中分别使用bbATP(P2X7受体拮抗剂)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)作为对照物。从得到的读数计算每个试验化合物的pIC50数值，该数值是把bbATP拮抗剂活性降低50％所需的试验化合物浓度的负对数。实施例中每一个化合物都显示出拮抗剂活性，其pIC50值＞4.50。例如，实施例1、8和10化合物的pIC50值分别为8.0，8.4和8.2。
权利要求
1.下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中m表示1，2或3；各个R1独立地表示氢或卤素原子；R2和R3中的一个表示卤素，硝基，氨基，羟基，或选自(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基的基团，而R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；n表示0、1或2；R4和R5各自独立地表示氢原子或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中m是1。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3表示氢原子。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中n是1。
5.根据权利要求4的化合物，其具有以下立体化学结构
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4和R5各自独立地表示氢原子或任选被至少一个羟基取代的C1-C6烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中m表示1；各个R1都表示氢原子；R2和R3中的一个表示卤素原子，而R2和R3中的另一个表示氢原子；n是0、1或2；和R4和R5各自独立地表示氢原子或选自-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2和-(CH2)3OH的基团。
8.根据权利要求1的化合物，其中，m表示1；各个R1都表示氢原子；R2和R3中的一个表示卤素原子，而R2和R3中的另一个表示氢原子；n是0、1或2；和R4和R5中的一个表示氢原子或-CH3，而R4和R5中的另一个表示选自-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2和-(CH2)3OH的基团。
9.选自以下任一化合物的化合物2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(乙氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(1-甲基乙基氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-3-(二甲氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-3-(二甲氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(1S)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(1S)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(1R)-2-(乙氨基)-1-羟乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-[(3-羟丙基)氨基]乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2S)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2S)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(2S)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2S)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺苯甲酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，和其所有的药学上可接受的盐和溶剂化物。
10.根据权利要求1化合物的制备方法，包括(i)当n是0时，使下式(II)的化合物 其中m，R1，R2和R3如同式(I)中定义，与式(III)的化合物反应HNR4R5(III)其中R4和R5如同式(I)中定义；或(ii)当n是1时，使式(IV)的化合物 其中m，R1，R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)的化合物反应；或(iii)当n是2时，使式(V)化合物 其中L1是离去基团，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)化合物反应；或(iv)当n是1时，使式(VI)化合物 其中L2是离去基团，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)化合物反应；和任选在(i)、(ii)、(iii)或(iv)后，进行一个或多个以下步骤·将得到的化合物转化为其他的式(I)化合物；·形成所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.药物组合物，包括权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
12.制备权利要求11要求保护的药物组合物的方法，包括将权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合。
13.用于治疗的权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
15.权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗阻塞性气道疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述阻塞性气道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
17.权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
18.权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
19.治疗类风湿性关节炎或骨关节炎的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.治疗阻塞性气道疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物，其中m，n，R
文档编号A61P37/00GK1751010SQ200480004767
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月19日 优先权日2003年2月21日
发明者莫亚·卡弗里, 罗南·福特, 奥斯汀·皮姆 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及金刚烷衍生物，其制备方法，包含所述衍生物的药物组合物，所述药物组合物的制备方法，和其治疗用途。
P2X7受体(以前称为P2Z受体)，是一种配体门控离子通道，存在于各种细胞类型中，其中主要是那些已知涉及到炎症/免疫过程的细胞，具体地说，是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X7受体被细胞外核苷酸，特别是腺苷三磷酸活化时，会导致释放出白细胞间介素-1β(IL-1β)并形成巨细胞(巨噬细胞/小神经胶质细胞)，脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)，细胞程序死亡以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质化细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和系膜细胞上。
希望制备出可有效作为P2X7受体拮抗剂，用于治疗炎症、免疫或心血管疾病的化合物，所述疾病的病因是其中P2X7受体可以起作用。
因此，根据本发明，提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中m表示1，2或3，优选1或2；各个R1独立地表示氢或卤素(如氟，氯，溴或碘)原子，优选氢原子；R2和R3中的一个表示卤素，硝基，氨基，羟基，或选自(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基的基团，R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；n表示0、1或2；R4和R5各自独立地表示氢原子或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基。
在本说明书的上下文中，除非另外说明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以是直链或支链的。包含多达6个碳原子的烷基/部分的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和正己基。另外，应该理解，如果R4和/或R5表示被至少一个为羟基或C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基时，所述羟基或烷氧基取代基将不连接到与氮原子相邻的碳原子上。
R2和R3中的一个表示卤素(如氟，氯，溴或碘)，硝基，氨基(-NH2)，羟基，或选自以下(i)-(iv)的基团(i)任选被至少一个(如一个、两个、三个或四个)如上定义的卤素原子取代的C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，(ii)C3-C8环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基或环己基)，(iii)任选被至少一个(如一个、两个、三个或四个)如上定义的卤素原子取代的C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基(如环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基或环己氧基)，R2和R3中的另一个表示如上定义的氢或卤素原子。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3中的一个表示卤素(如氯或溴)原子，R2和R3中的另一个表示氢原子。
在本发明的一个实施方案中，m是1。
在本发明的另一个实施方案中，R3表示氢原子。
在本发明的另一个实施方案中，n是1。
在本发明的另一个实施方案中，n是1，且式(I)的化合物具有以下立体化学结构 R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C6，例如C1-C4或C1-C3烷基，所述烷基可以任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个)选自羟基、卤素(如氟，氯，溴或碘)和C1-C6，例如C1-C4烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，和正己氧基)的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，后者可以任选被至少一个，如一个或两个羟基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R4和R5各自独立地表示氢原子或选自以下的基团-CH3，-C2H5，-CH(CH3)2，-CH2OH，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CH(OH)CH3，-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH(异丙基)CH2OH，-CH(CH2OH)2，或-CH2C(CH3)2CH2OH。
在本发明的另一个实施方案中，R4和R5各自独立地表示氢原子或选自以下的基团-CH3，-C2H5，-CH(CH3)2和-(CH2)3OH。
在本发明的一个实施方案中，提供一组式(I)化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中m表示1；各个R1都表示氢原子；R2和R3中的一个表示卤素原子，R2和R3中的另一个表示氢原子；n是0、1或2；R4和R5各自独立地表示氢原子或选自-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2和-(CH2)3OH的基团。
在本发明的另一个实施方案中，提供另一组式(I)化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中m表示1；各个R1都表示氢原子；R2和R3中的一个表示卤素原子，R2和R3中的另一个表示氢原子；n是0、1或2；R4和R5中的一个表示氢原子或-CH3，R4和R5中的另一个表示选自-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2和-(CH2)3OH的基团。
本发明化合物的实例包括2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(乙氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(1-甲基乙基氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-3-(二甲氨基-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(1S)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(1R)-2-(乙氨基)-1-羟乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-[(3-羟丙基)氨基]乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2S)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2S)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺苯甲酸盐，和其中任何一个化合物所有的药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，包括(i)当n是0时，使下式(II)的化合物
其中m，R1，R2和R3如同式(I)中定义，与式(III)的化合物反应HNR4R5(III)其中R4和R5如同式(I)中定义；或(ii)当n是1时，使式(IV)的化合物 其中m，R1，R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)的化合物反应；或(iii)当n是2时，使式(V)化合物 其中L1是离去基团(如卤素，硝基苯磺酰基，甲磺酰基或其他用于亲核取代反应(nucleophilic displacement reaction)的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)化合物反应；或
(iv)当n是1时，使式(VI)化合物 其中L2是离去基团(如卤素，硝基苯磺酰基，甲磺酰基或其他用于亲核取代反应的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)化合物反应；和任选在(i)、(ii)、(iii)或(iv)后，进行一个或多个以下步骤·将得到的化合物转化为其他的式(I)化合物；·形成所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在方法(i)中，式(II)化合物可以方便地通过使式(X)的化合物 其中L3表示离去基团(如卤素、磷酸根、三氟甲磺酸根或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与式(XI)的化合物 其中L4表示离去基团(如三烷基锡、硼酸或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，在金属催化偶合条件，如四(三苯基膦)合钯(O)的存在下反应来合成。
随后的氧化反应可以用诸如间-氯过苯甲酸的试剂在适当的溶剂如二氯甲烷中进行。
式(II)化合物也可以通过使式(XII)化合物 其中m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与用碱，如氢化钠适当地去质子化的式(XIII)或(XIV)的化合物反应来制备， 得到的环氧化物的反应可以通过在室温下或高温下加入所需的式(III)的胺来进行。式(XIII)化合物的实例是三甲基碘化锍。
在方法(ii)中，式(IV)化合物可以方便地通过使式(XV)的化合物 其中L5表示离去基团(如卤素、磷酸根、三氟甲磺酸根或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与式(XVI)的化合物 其中L6表示离去基团(如三烷基锡、三烷基硅烷、硼酸或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，在金属催化偶合条件，如二氯二(三苯基膦)合钯(II)的存在下反应来合成。随后的氧化反应可以用试剂，如间-氯过苯甲酸或吡唑、甲基三氧化铼(methyltrioxorhenium)(VII)和过氧化氢的组合，在适当的溶剂如二氯甲烷中进行。
式(IV)化合物也可以通过使式(XVII)化合物 其中，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与如上定义的用碱，如氢化钠适当地去质子化的式(XIII)或(XIV)的化合物反应来制备。
得到的环氧化物的反应可以通过在室温下或高温下加入所需的式(III)的胺来进行。
在方法(iii)中，式(V)化合物可以方便地通过使式(XVIII)的化合物 其中L7表示离去基团(如卤素、磷酸根、三氟甲磺酸根或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与式(XIX)的化合物 其中P1和P2各自独立地表示保护基，在四(三苯基膦)合钯(O)的存在下反应，随后用诸如盐酸的试剂脱除所述保护基，并与试剂如甲磺酰氯反应来合成。保护基P1和P2可以选自本领域已知的任何类型的羟基保护基。
式(V)化合物可以在室温下或高温下与式(III)的胺反应。
在方法(iv)中，式(VI)化合物可以方便地通过使式(XX)的化合物 其中L8表示离去基团(如卤素、磷酸根、三氟甲磺酸根或其他用于金属催化偶合反应的离去基团)，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义(适当地用诸如丁基锂或异丙基氯化镁的试剂金属化，随后加入溴化铜(I)二甲基硫醚络合物)，与式(XXI)的化合物反应 其中L9是离去基团(如卤素，硝基苯磺酰基，甲磺酰基或用于亲核取代反应的选择性离去基团)，随后与诸如甲磺酰氯的试剂反应来合成。
式(VI)化合物可以在室温下或高温下与式(III)的胺反应。
式(I)化合物可以用标准方法转化为其他的式(I)化合物。例如，其中R2和R3中的一个表示卤素原子的式(I)化合物可以通过在催化剂如[1，3-二(二苯基膦)丙烷]二氯化镍(II)的存在下，在诸如四氢呋喃的溶剂中，与烷基格氏试剂(如溴化甲基镁)反应而转化为相应的其中R2和R3中的一个表示C1-C6烷基的式(I)化合物。
上面提到的式(X)、(XII)、(XV)、(XVII)、(XVIII)的化合物可以通过已知的化学方法制备，例如通过根据或类似于WO 99/29661和WO 00/61569所述的方法制备。
本领域技术人员将理解，在本发明的方法中，起始反应物或中间体化合物中的某些官能团，如羟基或氨基可能需要用保护基保护。因此，式(I)化合物的制备可以包括，在各个阶段，引入或脱除一个或多个保护基。
官能团的保护和脱保护描述于J.W F.编的″有机化学中的保护基″，McOmie，Plenum Press(1973)，和T.W.Greene和P.G.M.编的″有机化学中的保护基″，Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
上述的式(1)化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或碱金属盐如钠或钾盐。
某些式(I)化合物能够以立体异构体存在。应当理解，本发明包含式(I)化合物的所有几何和旋光异构体，和其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物也构成本发明的一个方面。尤其希望其对映异构纯的形式。
本发明的化合物是有利的，原因是它们具有药理活性。因此，已说明它们能作为药物用于治疗类风湿性关节炎，骨关节炎，干癣，过敏性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，导气管的过度反应(hyperresponsiveness)，脓毒性休克，血管球性肾炎，炎症性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，动脉粥样硬化，恶性细胞的生长和转移性病变，原始粒细胞白血病，糖尿糖，阿尔茨海默氏病，脑膜炎，骨质疏松，烧伤，缺血性心脏病，中风，静脉曲张，结节病，鼻炎，急性和慢性疼痛，多发性硬化，骨髓瘤，与恶性和炎症性有关的骨骼损失，以及眼睛的神经变性疾病如巩膜炎，巩膜外层炎，眼色素层炎，干燥性综合征-角膜结膜炎，巩膜角膜炎，视神经炎，糖尿病性视网膜病，色素性视网膜炎，抗疟药诱发的视网膜病。
因此，本发明提供用于治疗的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物方面的用途。
本说明书的上下文中，除非特别说明有相反的意思，术语″治疗″也包括″预防″。术语″治疗″和″治疗性″应该视为一致。
本发明还提供一种影响免疫抑制(如在治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化或干癣中)的方法，包括向患者给药治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明也提供一种治疗阻塞性气道疾病(如哮喘或COPD)的方法，包括向患者给药治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
对于上述治疗用途来说，当然给药剂量将随使用的化合物、给药方式、希望的治疗以及显示的病症而变化。式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)的日剂量可以在0.001毫克/公斤-30毫克/公斤范围内。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物可以单独使用，但是通常将以药物组合物的形式给药，在所述药物组合物中，式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体结合。根据给药方式，药物组合物优选包括0.05-99重量％(重量百分率)，更优选0.10-70重量％的活性成分，和1-99.95重量％，更优选30-99.90重量％的药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体，所有的重量百分比都以总组合物为基准。
因此，本发明还提供药物组合物，包括如上定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
本发明还提供制备本发明药物组合物的方法，包括将如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合。
本发明的药物组合物可以以溶液、悬浮液、七氟烷烃气雾剂和干燥粉末制剂的形式局部给药(如给药到肺和/或导气管中或到皮肤上)；或者例如以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒的形式经口服全身性给药，或者以溶液或悬浮液的形式经肠胃外给药，或者通过皮下给药，或者以栓剂的形式经直肠给药或经皮给药。
本发明还涉及联合疗法，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、干癣、炎症性肠疾病、COPD、哮喘、过敏性鼻炎或者癌症或者神经变性疾病如多发性硬化、阿尔茨海默氏病或中风中的任一种。
对于治疗类风湿性关节炎来说，本发明的化合物可以与″生物制剂″，如TNF-α抑制剂，如抗-TNF的单克隆抗体(如Remicade，CDP870和Humira)，和TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel.reg.)，IL-1受体拮抗剂(如Anakinra)和IL-1trap，IL-18受体，抗-IL-6Ab，抗-CD20Ab，抗-IL-15Ab以及CTLA4Ig联合。
可联合使用的适当的药剂包括标准的非甾族消炎药(在下文中称为NSAID类药)，如吡罗昔康，环氯拉嗪，丙酸如萘普森，氟苯布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，安芬钠如甲灭酸，消炎痛，舒林酸，炎爽痛，吡唑啉酮如苯基保泰松，水杨酸盐如阿斯匹林。COX-2抑制剂(如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和艾托考昔)和抑制一氧化氮给体的环加氧酶(CINOD)以及″疾病改性剂″(DMARDs)，如氨甲喋呤，柳氮磺胺吡啶，环孢霉素A，来氟米特；环缩松；羟氯奎，d-青霉胺，金诺芬或者不经肠或口服金。
本发明更进一步涉及本发明化合物和白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白质(FLAP)拮抗剂的联合，后者选自zileuton；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如泽尼卡ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2n氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591，MK-886，和BAY x 1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物和白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4、和LTE4受体拮抗剂的联合，所述受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如ontazolast；苯碳酰亚胺酰胺(benzenecarboximidamides)如BIIL 284/260；以及化合物如扎鲁司特，阿鲁司特，孟鲁司特，普仑司特，维鲁司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，伊拉司特(CGP45715A)，和BAY x 7195。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂的联合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和抗组胺H1受体拮抗剂的联合，后者包括仙特敏、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、和扑尔敏。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和胃保护性H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂(如奥梅普拉佐耳)的联合。
本发明还进一步涉及本发明的化合物和α1-和α2-肾上腺素能受体拮抗剂、血管收缩拟交感神经药剂的联合，后者包括六氢脱氧麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄碱、盐酸萘唑啉、羟甲唑啉盐酸盐、四氢唑啉盐酸盐、丁苄唑啉盐酸盐、和盐酸丁肾素。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和抗胆碱能药的联合，后者包括溴化异丙托品；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替仑西平。
本发明还进一步涉及本发明的化合物和β1-到β4-肾上腺素能受体拮抗剂的联合，后者包括奥西那林、喘息定、治喘灵、舒喘宁、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、叔丁喘宁、间羟异丙肾上腺素、比托特罗甲磺酰酯、和吡布特罗；或methylxanthanines，包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蝇碱性受体(M1、M2，和M3)拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物和其他趋化因子受体功能调节剂的联合，后者例如CCR1，CCR2，CCR2A，CCR2B，CCR3，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9，CCR10和CCR11(C-C族)；CXCR1，CXCR3，CXCR4和CXCR5(C-X-C族)以及C-X3-C族的CX3CR1。
本发明还进一步涉及本发明化合物和I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物的联合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和具有降低全身性副作用的吸入的肾上腺糖皮质激素的联合，后者包括强的松，氢化泼尼松，氟尼缩松，氟羟脱氢皮醇丙酮化合物，二丙酸氯地米松，布地缩松，氟替卡松丙酸酯，以及莫米松糠酸酯。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和以下所述药剂的联合(a)类胰蛋白酶抑制剂；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(c)白细胞间介素转化酶(ICE)抑制剂；(d)IMPDH抑制剂；(e)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(f)组织蛋白酶；(g)MAP激酶抑制剂；(h)葡萄糖-6磷酸酯脱氢酶抑制剂；(i)细胞分裂素-β1和β2-受体拮抗剂；(j)抗痛风药剂，如，秋水仙碱；(k)黄嘌呤氧化酶抑制剂，如，别嘌呤醇；(I)促尿酸排泄药，如丙磺舒，磺吡酮，和苯溴马隆；(m)生长激素促泌剂；(n)转化生长因于(TGFss)；(o)血小板衍生生长因子(PDGF)；(p)成纤维细胞生长因子，如，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(q)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(r)辣椒素膏；(s)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，其选自NKP-608C；SB-233412(talnetant)；和D-4418；以及(t)弹性蛋白酶抑制剂，其选自UT-77和ZD-0892；(u)诱发的氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(v)在TH2细胞上表达的趋化物受体-同系物分子(CRTH2拮抗剂)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物和基质金属蛋白酶(MMPs)，即，溶基质素，胶原酶，和白明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶的联合；特别是与胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质素-1(MMP-3)，溶基质素-2(MMP-10)，和溶基质素-3(MMP-11)的联合。
本发明的化合物也可以与现有的用于治疗骨关节炎的治疗剂联合使用。联合使用的适当的药剂包括标准的非甾族消炎药(在下文中称为NSAID)如吡罗昔康，环氯拉嗪，丙酸如萘普森，氟苯布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，安芬钠如甲灭酸，消炎痛，舒林酸，炎爽痛，吡唑啉酮如苯基保泰松，水杨酸盐如阿斯匹林，诱发的氧化氮合酶抑制剂(iNOS抑制剂)，COX-2抑制剂如塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和艾托考昔，以及抑制一氧化氮给体的环加氧酶(CINOD)，镇痛药(如扑热息痛和反胺苯环醇)，软骨接合剂如双醋瑞因、多西环素和葡萄糖胺，以及节间治疗剂如皮质甾类和透明质酸，如透明蛋白原和synvisc。
本发明的化合物也可以与现有的用于治疗炎症性肠疾病(溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)的治疗剂联合使用。使用的适当的药剂包括柳氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸盐，硫嘌呤，咪唑硫嘌呤和6-巯基嘌呤以及皮质甾类如布地缩松。
本发明的化合物还可以与抗癌剂如内皮他丁和血管他丁或细胞毒类药物如阿霉素，柔毛霉素，顺铂，鬼臼亚乙苷，紫杉酚，泰索帝以及法尼基转移酶抑制剂，VegF抑制剂，COX-2抑制剂及抗代谢药如氨甲喋呤，抗肿瘤剂，特别是抗有丝分裂药，包括长春花生物碱如长春花碱和长春新碱组联使用。
本发明的化合物也可以与抗病毒药如奈非那韦，AZT，阿昔洛维和法昔洛韦，以及抗菌化合物如Valant联合使用。
本发明的化合物还可以与心血管药剂如钙通道阻断剂，脂质降低剂如抑制素，氯贝特，β-阻断剂，Ace抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂以及血小板聚集抑制剂联合使用。
本发明的化合物还可以与CNS药剂如抗抑郁剂(如舍曲林)，抗帕金森氏病药物(如塞利吉林，左旋多巴，罗匹尼罗，帕尔米司，MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰，comP抑制剂如托卡朋，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱拮抗剂，多巴胺拮抗剂和神经元氧化氮合酶抑制剂)，以及抗阿尔茨海默病药物如杜尼匹次、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate联合使用。
本发明的化合物还可以与骨质疏松症药剂如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制剂如FK-506、雷帕霉素、环孢霉素、咪唑硫嘌呤、和氨甲喋呤联合使用。
现在，将参考以下例证性实施例对本发明进一步的解释。在实施例中，NMR波谱是用Varian Unity波谱仪测定的，质子频率为300或400MHz。MS谱是在Agilent 1100 MSDG 1946D谱仪或者Hewlett Packard HP1100 MSDG1946A谱仪上测定的。制备HPLC分离是使用Waters′SymmetryTM或XterraTM柱或Novapak柱进行的。
实施例12-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 a)5-乙烯基-2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-(5S)-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷将咪唑(4克)分步加入到(2S)-3-丁烯-1，2-二醇(2克)和氯代-(1，1-二甲乙基)二甲基硅烷(7克)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中。混合物在室温下搅拌24小时。把二相反应混合物倾入到乙醚中，并用水(x3)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到油状物(7.5克)。通过球管-球管蒸馏(bulb-bulb distilation)(130-150℃/3mmHg)纯化，得到小标题化合物，油状物(5.3克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.92-5.81(1H，m)，5.26(1H，d)，5.11(1H，d)，4.16(1H，q)，3.57-3.42(2H，m)，0.90(18H，s)，0.05(12H，s)。
b)2-氯-5-[(3S)-3，4-二羟丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺在氮气下，将9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚物(1.8克)在室温下加入到5-乙烯基-2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-(5S)-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷(实施例1a)(1.0克)的四氢呋喃(20毫升)溶液中。将N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)加入到反应混合物中，并通过在整个反应混合物中鼓氮气而脱气30分钟。把2-氯-5-碘代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(1.3克)(如WO 99/29661所述制备)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液加入到反应混合物中并继续脱气45分钟。将碳酸钾(1.0克)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.2克)在氮气下加入到反应混合物中，并加热到80-90℃，加热24小时。在冷却到室温时，将反应混合物倾入到乙酸乙酯中，有机层用水、盐酸水溶液(2M)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得油状物再溶解到二氯甲烷(50毫升)中，加入在1，4-二氧六环中的盐酸(4M，5毫升)。18小时后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化(梯度为0-5％的甲醇/二氯甲烷)。通过反相HPLC(SymmetryTM柱，梯度为25-95％的乙腈(MeCN)/0.2％的乙酸铵水溶液(NH4AcO))进一步纯化，得到小标题产物，白色固体(0.36克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d)，7.31(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.30(1H，s)，3.76-3.56(2H，m)，3.46(1H，t)，3.18(2H，d)，2.87-2.66(2H，m)，2.34(1H，s)，2.07-1.91(4H，m)，1.80-1.54(14H，m)。
MS(APCI+)离子[M+H]+392/4m.p.145-147℃[α]D25(C＝0.16 in MeOH)-16.4°c)2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺将甲磺酰氯(0.08毫升)加入到2-氯-5-[(3S)-3，4-二羟丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例1b)(0.33克)和三乙胺(0.33毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。1小时后，将反应混合物浓缩，再溶解在乙酸乙酯中，有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过正相HPLC(在硅胶Novapak柱上，梯度为0-5％的乙醇(EtOH)/二氯甲烷)纯化，得到小标题化合物(0.14克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d)，7.33(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.31(1H，s)，4.25-4.09(2H，m)，3.96-3.81(1H，m)，3.18(2H，d)，3.06(3H，s)，2.93-2.65(2H，m)，2.30(1H，d)，2.01(3H，s)，1.87-1.57(14H，m)。
MS(APCI+)离子[M+H]+470/2d)2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺将甲胺水溶液(40％)(3毫升)加入到2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例1c)(0.13克)的乙腈(20毫升)溶液中并在50℃下加热4小时。加入另外的甲胺水溶液(40％)(2毫升)，并在50℃继续加热1小时。冷却后，将反应混合物浓缩，并在Waters′SCX树脂上、通过用氨/甲醇(7M)洗脱进行固相提取而纯化。将残余物溶于甲醇(5毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M，1毫升)，蒸发得到标题化合物(0.12克)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.69-8.37(2H，m)，8.29(1H，t)，7.39(1H，d)，7.31-7.22(2H，m)，5.60-5.21(1H，m)，3.81-3.65(1H，m)，3.07-2.88(3H，m)，2.88-2.57(3H，m)，2.54(3H，s)，1.95(3H，s)，1.75-1.55(8H，m)，1.52(6H，s)。
MS(APCI+)离子[M+H]+405/7m.p.＞200℃分解[α]D21(C＝0.15，在MeOH中)-2.4°实施例22-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 将乙胺水溶液(70％)(2毫升)加入到2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例1c)(0.2克)的乙腈(5毫升)溶液中并在50℃下加热2.5小时。冷却后，将反应混合物浓缩，并在Waters′SCX树脂上、通过用氨/甲醇(7M)洗脱进行固相提取而纯化。通过反相HPLC(SymmetryTM柱，梯度为25-95％乙腈/0.2％的三氟乙酸(TFA)水溶液)进一步纯化。将残余物溶于甲醇(5毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M，1毫升)，蒸发并用乙腈重结晶，得到标题化合物(0.13克)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.74-8.32(2H，m)，8.30(1H，t)，7.39(1H，d)，7.33-7.21(2H，m)，5.46(1H，d)，3.84-3.68(1H，m)，3.05-2.85(5H，m)，2.85-2.55(3H，m)，1.94(3H，s)，1.79-1.55(8H，m)，1.52(6H，s)，1.19(3H，t)。
MS(APCI+)离子[M+H]+419/421实施例32-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(1-甲基乙基氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 将1-甲基乙胺(3毫升)加入到2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例1c)(0.22克)的乙腈(10毫升)溶液中并在50℃下加热18小时。冷却后，将反应混合物浓缩，并在Waters′SCX树脂上、通过用氨/甲醇(7M)洗脱进行固相提取而纯化。通过反相HPLC(SymmetryTM柱，梯度为25-95％乙腈/0.2％的三氟乙酸水溶液)进一步纯化。将残余物溶于甲醇(5毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M，1毫升)，蒸发并用乙腈重结晶，得到标题化合物，盐酸盐形式(30毫克)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.70-8.21(3H，m)，7.40(1H，d)，7.30-7.25(2H，m)，5.44(1H，d)，3.83-3.67(1H，m)，3.38-3.19(1H，m)，3.05-2.86(3H，m)，2.87-2.55(3H，m)，1.93(3H，s)，1.77-1.47(14H，m)，1.24(3H，d)，1.22(3H，d)。
MS(APCI+)离子[M+H]+433/435实施例4
2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 a)5-乙烯基-2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-(5R)-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷通过实施例1(a)的方法，使用(2R)-3-丁烯-1，2-二醇制备小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.92-5.81(1H，m)，5.26(1H，d)，5.11(1H，d)，4.16(1H，q)，3.57-3.42(2H，m)，0.90(18H，s)，0.05(12H，s)。
b)2-氯-5-[(3R)-3，4-二羟丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺通过实施例1(b)的方法，使用5-乙烯基-2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-(5R)-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷(实施例4a的产物)制备小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d)，7.31(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.30(1H，s)，3.76-3.56(2H，m)，3.46(1H，t)，3.18(2H，d)，2.87-2.66(2H，m)，2.44(1H，s)，2.07(1H，s)，2.01(3H，s)，1.80-1.54(14H，m)。
MS(APCI+)离子[M+H]+392/4[α]D24(C＝0.26，在MeOH中)+14.0°c)2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺通过实施例1(c)的方法，使用2-氯-5-[(3R)-3，4-二羟丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺制备小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d)，7.33(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.31(1H，s)，4.25-4.09(2H，m)，3.96-3.81(1H，m)，3.18(2H，d)，3.06(3H，s)，2.93-2.65(2H，m)，2.40(1H，s)，2.01(3H，s)，1.87-1.57(14H，m)。
MS(APCI+)离子[M+H]+470/2
d)2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺通过实施例1(d)的方法，使用2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺制备小标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.69-8.37(2H，m)，8.29(1H，t)，7.39(1H，d)，7.31-7.22(2H，m)，5.60-5.21(1H，m)，3.81-3.65(1H，m)，3.07-2.88(3H，m)，2.88-2.57(3H，m)，2.54(3H，s)，1.95(3H，s)，1.75-1.55(8H，m)，1.52(6H，s)。
MS(APCI+)离子[M+H]+405/7实施例52-氯-5-[(2R)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 a)2-氯-5-(2-丙烯基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺将2-氯-5-碘代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(如WO99/29661所述制备)(7.74克)，三正丁基烯丙基锡(5.99克)，二氯二(三苯基膦)合钯(II)(1.24克)，三苯基膦(1.86克)，氯化锂(6.11克)和N，N-二甲基甲酰胺(260毫升)一起在氮气下从110℃加热到130℃，历时20分钟，然后在130℃加热25分钟。然后将混合物冷却，倾入到盐水(500毫升)中，萃取到乙酸乙酯(3×250毫升)中，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到油状物。将该粗混合物通过用9∶1的异己烷/乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化，得到小标题化合物(5.23克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.33-7.31(1H，d)，7.20-7.16(1H，d)，6.25(1H，br s)，5.99-5.85(1H，m)，5.13-5.06(2H，m)，3.39-3.37(2H，d)，3.19-3.17(2H，d)，2.01(3H，br s)，1.76-1.63(6H，br AB)，1.58(6H，br s)。
MS(ES+)离子[M+H]+344，346b)2-氯-5-(环氧乙烷基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺在氮气下，将2-氯-5-(2-丙烯基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5a)(9.4克)，吡唑(0.45克)和甲基三氧化铼(VII)(0.40克)一起在二氯甲烷(40毫升)中搅拌，滴加过氧化氢(27.5重量％的水溶液，13毫升)。然后，通过HPLC/MS监测反应，并在2天的时间内加入另一部分吡唑，甲基三氧化铼(VII)和过氧化氢，直到反应混合物由1∶1的原料和产物的混合物组成。然后将混合物倾入水(500毫升)中，萃取到二氯甲烷(3×300毫升)中，用2M的盐酸水溶液(300毫升)、盐水(300毫升)、饱和的硫代硫酸钠水溶液(300毫升)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到油状物。通过用2∶1的异己烷/乙酸乙酯洗脱的柱色谱将其纯化，得到小标题化合物(4.71克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(1H，d)，7.38-7.34(1H，d)，7.28-7.25(1H，dd)，6.28(1H，br t)，3.22-3.18(2H，d)，3.17-3.11(1H，m)，2.86-2.79(3H，m)，2.53-2.52(1H，m)，2.01(3H，br s)，1.75-1.64(6H，br AB)，1.59(6H，br s)。
MS(ES+)离子[M+H]+360，362c)2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺将(1R，2R)-(-)-N，N′-二(3，5-二叔丁基亚水杨基(salicydene))-1，2-环己烷二氨基钴(II)(0.30克)，乙酸(0.15毫升)和甲苯(3毫升)一起在空气中搅拌1.25小时。然后真空除去溶剂，得到的棕色玻璃状物在高真空下干燥2小时。之后将2-氯-5-(环氧乙烷基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5b)(1.14克)，水(1.5毫升)和四氢呋喃(100毫升)加入其中并将混合物在氮气下搅拌82小时，浓缩，并通过用2∶1的异己烷/乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化，得到小标题化合物(0.28克)。
MS(ES+)离子[M+H]+360，362d)2-氯-5-[(2R)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐在氮气下，将2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5c)(452毫克)，乙胺(70％的水溶液，5毫升)和四氢呋喃(15毫升)一起在50℃下加热20小时，冷却并浓缩，得到油状物。将其先通过Waters’MCX树脂(混合型的阳离子交换器)，然后通过用19∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的柱色谱纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1摩尔的(1M)氯化氢乙醚溶液(4毫升)。混合物经浓缩，得到小标题化合物，固体(415毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29-8.26(1H，t)；7.43-7.40(1H，d)；7.30-7.28(2H，m)；5.53-5.52(1H，d)；3.98(1H，br m)；2.94-2.82(5H，m)；2.79-2.67(3H，m)；1.94(3H，br s)；1.69-1.58(6H，br AB)；1.52(6H，br s)；1.20-1.16(3H，t)。
MSAPCI(+ve)离子[M+H]+405，407m.p.218℃实施例62-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(1-甲乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐 将2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5c)(133毫克)，异丙胺(3毫升)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)一起在密封管中在80℃下加热22小时，冷却并倾入到盐水(50毫升)中，萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中，用盐水洗涤(3×50毫升)，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将其先通过Waters’MCX树脂，然后通过用19∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的柱色谱纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1M的氯化氢乙醚溶液(4毫升)。混合物经浓缩，得到小标题化合物，固体(85毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29(1H，br t)；7.43-7.41(1H，d)；7.31-7.29(2H，m)；5.52(1H，br s)；3.99(1H，br s)；2.98-2.92(3H，m)；2.83-2.67(3H，m)；1.94(3H，br s)；1.69-1.59(6H，br AB)；1.23-1.20(6H，m)。
MSAPCI(+ve)离子[M+H]+419，421m.p.189℃实施例72-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐 将2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5c)(133毫克)，1-氨基-1-丙醇(3毫升)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)一起在密封管中在80℃下加热22小时，冷却并倾入到盐水(50毫升)中，萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中，用盐水洗涤(3×50毫升)，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将其先通过Waters’MCX树脂，然后通过用9∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的柱色谱纯化。通过反相HPLC(XterraTM柱，梯度为25-95％乙腈/0.2％的三氟乙酸水溶液)对其进行进一步纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1M的氯化氢乙醚溶液(4毫升)。混合物经浓缩，得到小标题化合物，固体(60毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.28(1H，br t)；7.42-7.40(1H，d)；7.30-7.28(2H，m)；5.53(1H，br s)；4.78(1H，br s)；4.00(1H，br s)；3.50-3.45(2H，br t)；3.00-2.92(5H，m)；2.81-2.68(3H，m)；1.94(3H，br s)；1.76(2H，br m)；1.69-1.58(6H，br AB)；1.53(6H，br s)。
MSAPCI(+ve)离子[M+H]+435，437M.p.225℃实施例82-氯-5-[(2R)-3-(二甲氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 将2-氯-5-[(2R)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5c)(133毫克)，二甲胺(40％的水溶液，3毫升)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)一起在密封管中在80℃下加热22小时，冷却并倾入到盐水(50毫升)中，萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中，用盐水洗涤(3×50毫升)，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。对其先通过Waters’MCX树脂，然后再通过反相HPLC(在Waters′XterraTM柱上，梯度为25-95％的乙腈/0.2％的三氟乙酸水溶液)纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1M的氯化氢乙醚溶液(4毫升)。混合物经浓缩，得到标题化合物，固体(41毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29-8.26(1H，t)；7.43-7.41(1H，d)；7.31-7.29(2H，m)；5.64(1H，br s)；4.11(1H，br s)；3.15-2.98(2H，m)；2.94-2.93(2H，d)；2.79-2.66(7H，m)；1.94(3H，br s)；1.69-1.58(6H，br AB)；1.53(6H，brs)。
MSAPCI(+ve)离子[M+H]+405，407m.p.198℃
实施例92-氯-5-[(1S)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐 a)2-氯-5-乙烯基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺把5-溴-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(如WO 00/61569所述制备)(1.0克)，四(三苯基膦)合钯(O)(96毫克)和三丁基乙烯基锡(1.15毫升)的甲苯(15毫升)溶液回流加热3小时，然后冷却到室温，用丙酮(30毫升)稀释，并在室温下用氟化铯(10％的水溶液，10毫升)处理2小时。所得混合物通过塞力特硅藻土过滤，进一步用甲苯洗涤，然后浓缩。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并浓缩。所得油状物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶异己烷＝100∶1-80∶20)，得到小标题化合物，白色固体(0.87克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.25(s，1H)，5.78(d，1H)，3.33(d，1H)，3.17(d，2H)，2.01(s，3H)，1.73(d，3H)，1.65(d，3H)，1.60(s，6H)。
b)2-氯-5-[(1S)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐在-78℃下，将间-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(50％，0.44克)在10分钟内分步加入到2-氯-5-乙烯基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例9a)(0.42克)、(S，S)-[N，N′-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基(2-)]锰(III)氯化物(44毫克)和N-甲基吗啉(0.74克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。搅拌8小时后，加入另一部分的mCPBA(0.13克)，并将溶液放置，在16小时内慢慢地升温到室温。加入氢氧化钠(NaOH)(2M)，搅拌1小时，然后加入甲胺(2M的甲醇溶液，2毫升)。搅拌24小时后，将反应混合物浓缩，加入二氯甲烷和水，分离各相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并浓缩。所得油状物过反相HPLC(梯度为25-95％的甲醇/1％的三氟乙酸水溶液)纯化。通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷/氨(0.88)1∶20∶0.5-15∶100∶0.5)进行进一步纯化，得到油状物。加入过量的1M氯化氢乙醚溶液，得到标题化合物，白色固体(158毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.33(t，1H)，8.20(s，1H)，7.48(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.40(d，1H)，6.20(s，1H)，4.91(d，1H)，3.25-3.40(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.95(d，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.55(s，3H)，1.95(s，3H)，1.63(dd，6H)，1.52(s，6H)。
实施例102-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐， 通过实施例9的方法，使用(R，R)-[N，N-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基(2-)]锰(III)氯化物制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.55(t，1H)，8.34(s，1H)，7.49(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.40(d，1H)，6.26(s，1H)，4.93(d，1H)，3.26-3.40(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.95(d，2H)，2.95(dd，1H)，2.57(s，3H)，1.94(s，3H)，1.64(dd，6H)，1.52(s，6H)。
实施例112-氯-5-[(1R)-2-(乙氨基)-1-羟乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
通过实施例9b)的方法，使用(R，R)-[N，N-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基(cyclohexandiaminato)(2-)]锰(III)氯化物和乙胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30(1H，t)，7.43-7.32(3H，m)，5.40(1H，s)，4.64(1H，dd)，2.93(2H，d)，2.68-2.50(4H，m)，1.94(3H，s)，1.63(6H，dd)，1.52(6H，d)，1.00(3H，t)。
实施例122-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-[(3-羟丙基)氨基]乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 通过实施例9b)的方法，使用(R，R)-[N，N-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基(2-)]锰(III)氯化物和3-氨基丙-1-醇制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.43-7.32(3H，m)，5.40(1H，s)，4.63(1H，s)，3.44(2H，t)，2.93(2H，d)，2.66-2.55(4H，m)，1.94(3H，s)，1.64(6H，q)，1.57-1.50(2H，m)，1.53(6H，s)。
实施例132-氯-5-[(2S)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐 a)2-氯-5-(2，3-二羟丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺在氮气下，将2-氯-5-(2-丙烯基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(如实施例5a所述制备)(1.99克)，叔丁醇(40毫升)和水(40毫升)一起搅拌并加入AD-mix-a。然后，将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入亚硫酸钠(2克)，将混合物搅拌10分钟。然后加入水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。分离各层，水层进一步用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并的萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。通过用5∶95的甲醇/乙酸乙酯洗脱的柱色谱进行纯化，得到小标题化合物，固体(1.77克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(1H，d)；7.36-7.34(1H，d)；7.26-7.23(1H，dd)；6.29(1H，br t)；3.98-3.91(1H，m)；3.72-3.67(1H，m)；3.54-3.48(1H，m)；3.18-3.17(2H，d)；2.83-2.73(2H，m)；2.25-2.24(1H，d)；2.01(3H，br s)；1.98-1.95(1H，t)；1.75-1.64(6H，brAB)；1.59(6H，br s)。
MS(ES+)离子[M+H]+378，380b)2-氯-5-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺将2-氯-5-(2，3-二羟丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例13a)(1.77克)，三乙胺(0.7毫升)，二氯甲烷(160毫升)和四氢呋喃(40毫升)在氮气下冷却到5℃，加入甲磺酰氯(0.35毫升)。然后将混合物在5℃下搅拌15分钟，倾入到碳酸氢钠水溶液(75毫升)中，萃取到二氯甲烷(3×毫升)中，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。将其通过用乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化，得到甲磺酸酯(1.06克)。在氮气下搅拌于甲醇(45毫升)中的所述甲磺酸酯(971毫克)，加入碳酸钾(592毫克)。然后将混合物在室温下搅拌1小时，倾入到水(50毫升)中，萃取到醋酸乙酯(3×50毫升)中，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。通过用2∶1的异己烷/醋酸乙酯洗脱的柱色谱将其纯化，得到环氧化物(595毫克)。将(1S，2S)-(-)-N，N′-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)1，2-环己烷二氨基钴(II)(0.20克)，乙酸(0.1毫升)和甲苯(2毫升)一起在空气中搅拌1.5小时。然后真空除去溶剂，生成的棕色玻璃状物在高真空下干燥2小时。然后，将上述环氧化物(595毫克)，水(1毫升)和四氢呋喃(30毫升)加入其中，混合物在氮气下搅拌92小时，浓缩，并通过用2∶1的异己烷/乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化，得到小标题化合物(0.219克)。
MS(ES+)离子[M+H]+360，362c)2-氯-5-[(2S)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐在氮气下，将2-氯-5-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例13b)(110毫克)，甲胺(40％的水溶液，2毫升)和四氢呋喃(10毫升)一起在50℃下加热20小时，冷却并浓缩，得到油状物。将其先通过WatersamCX树脂，然后通过用9∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的柱色谱纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1M的氯化氢乙醚溶液(4毫升)。滤出所得白色固体，得到标题化合物(121毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29-8.26(1H，t)；7.43-7.40(1H，d)；7.30-7.27(2H，m)；5.55-5.53(1H，d)；3.97(1H，br m)；2.97-2.90(3H，m)；2.80-2.67(3H，m)；2.53(3H，s)；1.94(3H，br s)；1.69-1.58(6H，br AB)；1.52(6H，br s)。
MS APCI(+ve)离子[M+H]+391，393m.p.196℃实施例142-氯-5-[(2S)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐
在氮气下，将2-氯-5-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例13b)(110毫克)，乙胺(70％的水溶液，2毫升)和四氢呋喃(10毫升)一起在50℃下加热20小时，冷却并浓缩，得到油状物。将其先通过Waters’MCX树脂，然后通过用9∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的柱色谱纯化。把得到的油状物溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入1M的氯化氢乙醚溶液(4毫升)。滤出所得白色固体，得到标题化合物(109毫克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30-8.27(1H，t)；7.43-7.40(1H，d)；7.30-7.28(2H，m)；5.54-5.53(1H，d)；3.99(1H，br m)；3.00-2.87(5H，m)；2.82-2.67(3H，m)；1.94(3H，br s)；1.69-1.58(6H，br AB)；1.52(6H，br s)；1.20-1.16(3H，t)。
MS APCI(+ve)离子[M+H]+405，407m.p.214℃实施例152-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺苯甲酸盐
a)2-氯-5-碘代-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺将叔丁氧基钾(18.8克)在氮气保护和在20℃下，加入到搅拌的2-氯-5-碘代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(如WO99/29661所述制备)(60.0克)的无水四氢呋喃(600毫升)溶液中。加料结束后，加入4-甲氧基氯化苄(20.8毫升)。将混合物加热到回流，加热12小时，然后使其冷却到室温。加入水(600毫升)，混合物用二氯甲烷萃取(先用1.2升，然后再用400毫升)。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余固体悬浮在异己烷/叔丁基甲基醚(9∶1，1升)中，回流搅拌1小时，然后冷却到室温。将固体过滤，然后真空干燥，得到小标题化合物，固体(72.88克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)(仅主要的旋转异构体)δ1.62-1.77(2H，m)，2.01(3H，s)，2.73(1H，d)，3.71(1H，d)，3.80(3H，s)，4.38(2H，ABq)，6.83(2H，d)，6.92(2H，d)，7.10(1H，d)，7.42(1H，d)，7.55(1H，dd)。
MS(APCI)离子[M+H]+550/552b)2-氯-5-[(2S)-3-氯-2-羟丙基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺在0℃和氮气保护下，把异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，72.9毫升)加入到搅拌的2-氯-5-碘代-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例15a)(72.87克)的无水四氢呋喃(1升)溶液中。30分钟后，加入溴化铜(I)二甲硫醚络合物(0.68克)，随后加入(R)-(-)表氯醇(11.4毫升)。将混合物升温到30℃，加热2小时，然后用饱和的碳酸氢钠溶液(1升)和水(500毫升)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(2×1升)。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余油溶于甲醇(600毫升)中，搅拌过夜，过滤出沉淀的固1体并真空干燥，得到标题化合物(52.25克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)(仅主要的旋转异构体)δ1.50-1.78(2H，m)，2.01(3H，s)，2.63(1H，dd)，2.68-2.84(2H，m)，3.24-3.30(1H，m)，3.40(1H，dt)，3.76-3.88(5H，m)，4.40(2H，ABq)，6.82(2H，d)，6.95(2H，d)，7.05(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.31(1H，d)。
MS(APCI)离子[M+H]+516/518/520c)2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺将2-氯-5-[(2S)-3-氯-2-羟丙基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例15b))(52.24克，101毫摩尔)的三氟乙酸(260毫升)溶液在50℃加热16小时，然后蒸发形成粘性油。将该油再溶解在甲醇(500毫升)中并真空蒸发。把残余固体溶于四氢呋喃(300毫升)中，加入氢氧化钠(8.08克)的甲醇(100毫升)溶液。15分钟后，加入40wt％的甲胺水溶液(520毫升)。2小时后，将溶液与棕色油分离，并在50℃下减压蒸发。所得悬浮液用水(2升)稀释，用37wt％的盐酸酸化到pH值＜2，并用乙酸乙酯(1升)萃取。有机层用0.5M盐酸(1升)反萃取。合并的含水萃取液用50wt％的氢氧化钠溶液调节到pH值为11-12，并用乙酸乙酯萃取(2×1升)。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物，白色固体(34.52克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，1.65(3H，d)，1.73(3H，d)，2.01(3H，s)，2.42(3H，s)，2.49(1H，t)，2.68(1H，dd)，2.71(2H，d)，3.17(2H，d)，3.80-3.87(1H，m)，6.29(1H，s)，7.25(1H，d)，7.33(1H，d)，7.58(1H，s)。
MS(APCI)离子[M+H]+510，512d)2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺苯甲酸盐将苯甲酸(11.07克)加入到2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例15c))(33.54克，86毫摩尔)的2-丙醇(333毫升)溶液中，并将混合物加热到回流，此时得到透明溶液。在30分钟内滴加叔丁基甲基醚(1升)，并将溶液维持在回流状态。使溶液冷却到室温，再搅拌2小时，通过过滤收集固体，用叔丁基甲基醚洗涤并在40℃真空干燥，得到标题化合物(24.5克)。将母液真空蒸发，残余物在回流下溶于2-丙醇(50毫升)中，加入叔丁基甲基醚(150毫升)，如前所述分离出第二批产物，进一步得到标题化合物(13克)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.52(6H，s)，1.59(3H，d)，1.67(3H，d)，1.94(3H，s)，2.43(3H，s)，2.60-2.68(2H，m)，2.72-2.79(2H，m)，2.93(2H，d)，3.88-3.93(1H，m)，7.26(1H，s)，7.27(1H，d)，7.35-7.40(3H，m)，7.47(1H，t)，7.90(2H，d)，8.29(1H，t)。
MS(APCI)离子[M+H]+391，393药理学分析某些化合物，如苯甲酰基苯甲酰基腺苷三磷酸(bbATP)是公知的P2X7受体拮抗剂，其影响质膜中孔的形成(Drug Development Research，(1996)，37(3)，126页)。因此，当在溴化乙锭(一种荧光DNA探针)存在下，用bbATP活化受体时，会观察到细胞内DNA-结合的溴化乙锭增加。荧光的增加可以用作P2X7受体活化程度的量度，因此，用来量化化合物对P2X7受体的作用。
通过这一方法，测试实施例中的每一个标题化合物在P2X7受体上的拮抗剂活性。因此，在96孔平底微滴定盘中进行试验，在孔中充满250微升试验溶液，该试验溶液包括200微升包含10-4M溴化乙锭的THP-1细胞(2.5×106细胞/毫升)悬浮液，25微升包含10-5MbbATP的高钾缓冲溶液，和25微升包含3×10-5M试验化合物的高钾缓冲溶液。该盘用塑料片覆盖，在37℃下培养1小时。在Perkin-Elmer荧光板读数器中对该盘进行记录，激发520nm，发射595nm，隙缝宽度Ex15nm，Em20nm。为了进行比较，在试验中分别使用bbATP(P2X7受体拮抗剂)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)作为对照物。从得到的读数计算每个试验化合物的pIC50数值，该数值是把bbATP拮抗剂活性降低50％所需的试验化合物浓度的负对数。实施例中每一个化合物都显示出拮抗剂活性，其pIC50值＞4.50。例如，实施例1、8和10化合物的pIC50值分别为8.0，8.4和8.2。
权利要求
1.下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中m表示1，2或3；各个R1独立地表示氢或卤素原子；R2和R3中的一个表示卤素，硝基，氨基，羟基，或选自(i)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)任选被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8环烷氧基的基团，而R2和R3中的另一个表示氢或卤素原子；n表示0、1或2；R4和R5各自独立地表示氢原子或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中m是1。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3表示氢原子。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中n是1。
5.根据权利要求4的化合物，其具有以下立体化学结构
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4和R5各自独立地表示氢原子或任选被至少一个羟基取代的C1-C6烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中m表示1；各个R1都表示氢原子；R2和R3中的一个表示卤素原子，而R2和R3中的另一个表示氢原子；n是0、1或2；和R4和R5各自独立地表示氢原子或选自-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2和-(CH2)3OH的基团。
8.根据权利要求1的化合物，其中，m表示1；各个R1都表示氢原子；R2和R3中的一个表示卤素原子，而R2和R3中的另一个表示氢原子；n是0、1或2；和R4和R5中的一个表示氢原子或-CH3，而R4和R5中的另一个表示选自-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2和-(CH2)3OH的基团。
9.选自以下任一化合物的化合物2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(乙氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3S)-3-羟基-4-(1-甲基乙基氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(3R)-3-羟基-4-(甲氨基)丁基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-[(3-羟丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-3-(二甲氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2R)-3-(二甲氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(1S)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(1S)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(1R)-2-(乙氨基)-1-羟乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(1R)-1-羟基-2-[(3-羟丙基)氨基]乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2S)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2S)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(2S)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[(2S)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺苯甲酸盐，2-氯-5-[(2R)-2-羟基-3-(甲氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，和其所有的药学上可接受的盐和溶剂化物。
10.根据权利要求1化合物的制备方法，包括(i)当n是0时，使下式(II)的化合物 其中m，R1，R2和R3如同式(I)中定义，与式(III)的化合物反应HNR4R5(III)其中R4和R5如同式(I)中定义；或(ii)当n是1时，使式(IV)的化合物 其中m，R1，R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)的化合物反应；或(iii)当n是2时，使式(V)化合物 其中L1是离去基团，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)化合物反应；或(iv)当n是1时，使式(VI)化合物 其中L2是离去基团，m、R1、R2和R3如同式(I)中定义，与上面(i)中定义的式(III)化合物反应；和任选在(i)、(ii)、(iii)或(iv)后，进行一个或多个以下步骤·将得到的化合物转化为其他的式(I)化合物；·形成所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.药物组合物，包括权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
12.制备权利要求11要求保护的药物组合物的方法，包括将权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合。
13.用于治疗的权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
15.权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗阻塞性气道疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述阻塞性气道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
17.权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
18.权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
19.治疗类风湿性关节炎或骨关节炎的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.治疗阻塞性气道疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-9中任一项要求保护的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物，其中m，n，R
文档编号A61P37/00GK1751010SQ200480004767
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月19日 优先权日2003年2月21日
发明者莫亚·卡弗里, 罗南·福特, 奥斯汀·皮姆 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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