吡唑并吡啶衍生物的制作方法

专利名称：吡唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列新的吡唑并吡啶衍生物、制备它们的方法、含有这些化合物的药物组合物和它们在医药中的应用。
背景技术：
激酶是参与不同细胞对外部信号的应答的蛋白质。在九十年代，发现了新的激酶家族，被称为MAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)。MAPK借助丝氨酸和苏氨酸残基中的磷酸化作用活化它们的底物。
MAPK响应于广泛的信号被其他激酶活化，所述信号包括生长因子、促炎性细胞因子、UV辐射、内毒素和渗透压力。一旦它们被活化，MAPK借助磷酸化作用活化其他激酶或蛋白质，例如转录因子，最终诱导特定基因或基因组表达的增加或减少。
MAPK家族包括p38、ERK(细胞外调节蛋白激酶)和JNK(C-Jun N-末端激酶)等激酶。
p38激酶在细胞对应激反应的应答和大量细胞因子合成的活化途径中扮演关键角色，所述细胞因子特别是肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)等。
IL-1和TNF-α是由巨噬细胞和单核细胞产生的，参与免疫调节过程的介导和其他生理病理学病症。例如，TNF-α水平升高与炎性疾病和自体免疫疾病有关，并且与引发结缔组织和骨组织退化的过程有关，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病、炎性肠疾病和脓毒病。
因而，p38激酶抑制剂能够用于治疗或预防由IL-1和TNF-α等细胞因子介导的疾病，正如前面所提到的。
另一方面，已经发现p38抑制剂抑制其他促炎性蛋白质，例如IL-6、IL-8、干扰素-γ和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子)。而且，在最近的研究中已经发现p38抑制剂不仅阻滞细胞因子合成，而且阻滞这些所诱导的信号级联，例如环加氧酶-2(COX-2)的诱导作用。

发明内容
本发明的一方面涉及新的通式I化合物 其中A代表N或N+O-；R1代表苯基或Het，可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代；R2代表Het，可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代；R3代表H、Cy，所述Cy可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代，或者R3代表C1-6烷基，可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，其中Cy*可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代；R4代表H、Ra、卤素、-ORa’、-OCORa、-OSO2Ra、-OCONRaRa’、-NO2、-CN、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’CO2Ra、-NRa’SO2Ra、-SRa’、-SORa、-SO2Ra或-SO2NRa’Ra’；R5可以位于式I吡唑环的2个N任一个上，代表H或Rf；每个Ra独立地代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中该C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代；
每个Ra’独立地代表H或Ra；每个Rb独立地代表卤素、-ORc’、-OCORc、-OSO2Rc、-OCONRcRc’、-NO2、-CN、-CORc’、-CO2Rc’、-CONRc’Rc’、-CONRc’NRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’CO2Rc、-NRc’SO2Rc、-SRc’、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRc’Rc’、-C(NRc’)NRc’Rc’、-C(NSO2NRc’Rc’)NRc’Rc’、-C(NORc’)Rc’、-C(NNRc’Rc’)Rc’、-NRc’C(NRc’)NRc’Rc’或-NRc’C(NCN)NRc’Rc’；每个Rc独立地代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个取代基Rd取代；每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rd独立地代表卤素、Re、-ORe’、-OCORe、-OSO2Re、-OCONReRe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re′、-CONRe’Re’、-CONRe’NRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe’、-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re、-SO2NRe’Re’、-C(NRe’)NRe’Re’、-C(NSO2NRe’Re’)NRe’Re’、-C(NORe’)Re’、-C(NNRe’Re’)Re’、-NRe’C(NRe’)NRe’Re’、-NRe’C(NCN)NRe’Re’或Cy，所述Cy可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、Re、-ORe’、-OCORe、-OSO2Re、-OCONReRe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’、-CONRe’NRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe’、-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re、-SO2NRe’Re’、-C(NRe’)NRe’Re’、-C(NSO2NRe’Re’)NRe’Re’、-C(NORe’)Re’、-C(NNRe’Re’)Re’、-NRe’C(NRe’)NRe’Re’和-NRe’C(NCN)NRe’Re’；每个Re独立地代表C1-6烷基或卤代C1-6烷基；每个Re’独立地代表H或Re；Rf代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中该C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以可选地被一个或多个选自Rg和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rg和Ra的取代基取代；每个Rg独立地代表卤素、-ORa’、-OCORa、-OSO2Ra、-OCONRaRa’、-NO2、-CN、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-CONRa’NRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’CO2Ra、-NRa’SO2Ra、-SRa’、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRa’Ra’、-C(NRa’)NRa’Ra’、-C(NSO2NRa’Ra’)NRa’Ra’、-C(NORa’)Ra’、-C(NNRa’Ra’)Ra’、-NRa’C(NRa’)NRa’Ra’或-NRa’C(NCN)NRa’Ra’；上述定义中的Het代表吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、2(1H)-嘧啶酮或2(1H)-哒嗪酮；上述定义中的Cy或Cy*代表部分不饱和、饱和或芳族的3-至7-元单环或8-至12-元二环碳环，它可选地含有1至4个选自N、S和O的杂原子，当环是饱和或部分不饱和时，它可以可选地含有1或2个氧代基团，并且其中所述的一个或多个环可以通过碳或氮原子键合于分子的其余部分。
本发明还涉及本发明化合物的加成盐以及它们的溶剂化物和前体药物。前体药物被定义为能够体内转化为式I化合物的任意式I化合物前体。
有些式I化合物可能具有手性中心，可能形成各种立体异构体。本发明涉及每种这些立体异构体及其混合物。而且，有些本发明化合物可能显示顺式/反式异构体。本发明涉及每种几何异构体及其混合物。
式I化合物是选择性p38激酶抑制剂。
因而，本发明的另一方面涉及药物组合物，它包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗或预防由p38介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗或预防由细胞因子介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗或预防由TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗或预防选自免疫、自体免疫与炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与环加氧酶-2的诱导有关的过程的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物用于治疗或预防由p38介导的疾病的用途。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物用于治疗或预防由细胞因子介导的疾病的用途。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物用于治疗或预防由TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的用途。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物用于治疗或预防选自免疫、自体免疫与炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与环加氧酶-2的诱导有关的过程的疾病的用途。
本发明的另一方面涉及治疗或预防有此需要的受治疗者、尤其人类由p38介导的疾病的方法，它包含对所述受治疗者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防有此需要的受治疗者、尤其人类由细胞因子介导的疾病的方法，它包含对所述受治疗者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防有此需要的受治疗者、尤其人类由TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的方法，它包含对所述受治疗者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防有此需要的受治疗者、尤其人类这样一种疾病的方法，所述疾病选自免疫、自体免疫与炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与环加氧酶-2的诱导有关的过程，它包含对所述受治疗者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的另一方面涉及式I化合物的制备方法，它包含(a)使式IV酮 其中R1和R2具有上述含义，与式V氨基吡唑和式VI醛反应， 其中R3、R4和R5具有上述含义；或者(b)若在式I化合物中，R5代表H，R3具有与R1相同的含义，使式IV酮或式VII烯醇化物 其中R1和R2具有上述含义，与式Va氨基吡唑反应， 其中R4具有上述含义；或者
(c)若在式I化合物中，R4代表NH2，将式XIX化合物 其中R1、R2和R3具有上述含义，用式VIIIa肼处理，NH2-NHR5VIIIa其中R5具有上述含义；或者(d)分一个或多个步骤将式I化合物转化为另一种式I化合物；并且(e)如果需要的话，在前面的步骤之后，使式I化合物与碱或酸反应，得到对应的盐。
在前面的定义中，术语C1-6烷基作为一个基团或者基团的一部分，表示直链或支链烷基链，它含有1至6个碳原子。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基等。
卤代C1-6烷基表示C1-6烷基的一个或多个氢原子被一个或多个卤原子(即氟、氯、溴或碘)替代所得基团，卤原子可以是相同或不同的。实例包括三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基、九氟丁基、5-氟戊基和6-氟己基等。
术语C2-6烯基作为一个基团或者基团的一部分，表示直链或支链烃基链，它含有2至6个碳原子，还含有一条或多条双键。实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基等。
术语C2-6炔基作为一个基团或者基团的一部分，表示直链或支链烃基链，它含有2至6个碳原子，还含有一条或多条三键。实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1，3-丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基等。
氧代基团表示羰基(-CO-)。
卤素原子团表示氟、氯、溴或碘。
R1和R2定义中的Het表示吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、2(1H)-嘧啶酮或2(1H)-哒嗪酮。正如前面所提到的，这些基团可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代，它们可以位于Het基团的任意可用位置，并且可以经由任意可用的碳或氮原子键合于分子的其余部分。
术语Cy或Cy*作为一个基团或者基团的一部分，表示3-至7-元单环碳环基团或者8-至12-元二环碳环基团，它可以是部分不饱和、饱和或芳族的，并且可以可选地含有1至4个选自N、S和O的杂原子。当Cy或Cy*基团是饱和或部分不饱和的时，它可以可选地含有1或2个氧代基团。Cy或Cy*环可以是如通式I定义所述被取代的，这些取代基位于任意可用的位置，并且可以通过任意可用的碳或氮原子键合于分子的其余部分。Cy或Cy*基团的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环乙亚胺、环氧乙烷、氧杂环丁烷、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、噁唑烷、吡唑烷、吡咯烷、噻唑烷、二噁烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡喃、四氢吡喃、氮杂、噁嗪、噁唑啉、吡咯啉、噻唑啉、吡唑啉、咪唑啉、异噁唑啉、异噻唑啉、苯基、萘基、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、呋喃、咪唑、异噁唑、异噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噻吩、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡嗪、哒嗪、吡啶、嘧啶、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、吲哚、异吲哚、异喹啉、四氢异喹啉、萘啶、吡唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、2(1H)-嘧啶酮、2(1H)-哒嗪酮和酞酰亚胺等。
术语杂芳基作为一个基团或者基团的一部分，表示芳族5-或6-元单环或8-至12-元二环，它含有1至4个选自N、S和O的杂原子，并且可以可选地被取代，正如用到该术语时所公开的，其中所述取代基可以位于任意可用的位置。杂芳基可以通过任意可用的碳或氮原子键合于分子的其余部分。杂芳基的实例包括1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、呋喃、咪唑、异噁唑、异噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噻吩、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡嗪、哒嗪、吡啶、嘧啶、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、吲哚、异吲哚、异喹啉、萘啶、吡唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤、喹唑啉、喹啉和喹喔啉等。
在前面Het、杂芳基、Cy和Cy*的定义中，该术语表示从对应的环衍生的基团。
在前面杂芳基、Cy和Cy*的定义中，当所指定的实例表示一般意义上的二环时，包括所有可能的原子布置。例如，术语吡唑并吡啶应当被理解为包括1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶等基团；术语咪唑并吡嗪应当被理解为包括1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪、咪唑并[1，2-a]吡嗪和咪唑并[1，5-a]吡嗪等基团；术语吡唑并嘧啶应当被理解为包括1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶、吡唑并[1，5-a]嘧啶和吡唑并[1，5-c]嘧啶等基团。
表达方式“可选地被一个或多个取代基取代”意味着一个基团可以被一个或多个、优选1、2、3或4个取代基取代，只要该基团具有1、2、3或4个易被取代的位置。
在前面的定义中，在提到R5可以位于吡唑环的2个N任一个上时，这意味着R5可以位于该环的1位N上或2位N上。因而，式I化合物包括下列两种类型的化合物 本发明的一种实施方案是如上所定义的那些式I化合物，其中A代表N。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中A代表N，R5可以位于式I吡唑环的2个N任一个上，代表H或Ra。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中若R3和R5都代表H，R2代表Het，所述Het可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-OR6、-NR6R6、-OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Cy，其中Cy可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代，其中R6代表C1-6烷基，则R4不是-NRa’CORa、-NHCONHRa或-NHCO2Ra。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中若R3和R5都代表H，则R4不是-NRa’CORa、-NHCONHRa或-NHCO2Ra。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中A代表N；R4代表H、Ra、卤素、-ORa、-OCORa、-OSO2Ra、-OCONRaRa’、-NO2、-CN、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’SO2Ra、-SRa’、-SORa、-SO2Ra或-SO2NRa’Ra’；R5可以位于式I吡唑环的2个N任一个上，代表H或Ra。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R1代表吡啶或苯基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R1代表苯基，可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R1代表苯基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-ORc’、-NO2、-CN、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’和C1-6烷基，该烷基可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-ORc’、-CORc’、-NRc’Rc’和-NRc’CORc’。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R1代表苯基，可选地被一个或多个选自卤素和卤代C1-6烷基的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R2代表吡啶或嘧啶，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R2代表4-吡啶或4-嘧啶，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R2代表4-吡啶或4-嘧啶，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-ORc’、-NRc’Rc’、-SRc’和-SO2Rc。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R2代表4-吡啶。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R2代表被-NRc’Rc’取代的4-嘧啶；其中在R2中每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rc独立地代表C1-6烷基，可选地被一个或多个选自Cy和-ORe’的取代基取代；每个Re’独立地代表H或Re。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R3代表H或Cy，可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R3代表H、杂芳基或苯基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R3代表杂芳基或苯基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R3代表单环杂芳基或苯基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-NO2、-ORc’、C1-6烷基和Cy，其中C1-6烷基可以可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R3代表单环杂芳基或苯基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-NO2、-ORc’、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和Cy；其中在R3中每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rc独立地代表C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Rd取代；每个Rd独立地代表Cy。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R4代表H、Ra、卤素、-ORa’、-CN、-CONRa’Ra、-NRa’Ra’或-NRa’CORa’。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R4代表H。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R5代表H，或者R5代表Rf，位于吡唑环2位N上。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R5代表Rf，位于吡唑环2位N上。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中Rf代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可选地被一个或多个选自Rg和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rg和Ra的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中Rf代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可选地被一个或多个选自Rg和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rg和Ra的取代基取代，其中每个Rg独立地代表卤素、-ORa’、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’SO2Ra’、-SRa’、-SORa’或-SO2Ra’。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中Rf代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可选地被一个或多个选自Rg和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rg和Ra的取代基取代，其中在Rf中每个Rg独立地代表-ORa’、-CORa’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’SO2Ra’、-SORa’或-SO2Ra’；每个Ra’独立地代表H或Ra；每个Ra独立地代表Cy或C1-6烷基，其中C1-6烷基可以可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代；每个Rb独立地代表-ORc’、-NRc’Rc’、-CN、-CORc’、-SRc’或-SORc’；每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rc独立地代表C1-6烷基或Cy，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个Rd取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R5位于吡唑环2位N上，代表Rf，其中Rf代表C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-ORa’、-CORa’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’SO2Ra’和Cy*，该Cy*可选地被一个或多个选自Ra的取代基取代；其中在Rf中每个Ra’独立地代表H或Ra；每个Ra独立地代表Cy或C1-6烷基，其中C1-6烷基可以可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代；每个Rb独立地代表-ORc’、-NRc’Rc’、-CN、-CORc’、-SRc’或-SORc’；每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rc独立地代表C1-6烷基或Cy，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个Rd取代；
每个Rd独立地代表-ORe’。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R5代表H，或者R5代表Ra，位于吡唑环2位N上。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R5代表Ra，位于吡唑环2位N上。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R5中的Ra代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R5中的Ra代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代，其中R5中的每个Rb独立地代表卤素、-ORc’、-CORc’、-CO2Rc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’、-SRc’、-SORc’或-SO2Rc’。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R5中的Ra代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代；其中在R5中每个Rb独立地代表-ORc’、-CORc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’、-SORc’或-SO2Rc’；每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rc独立地代表Cy或C1-6烷基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Rd的取代基取代；每个Rd独立地代表Re、-ORe’、-NRe’Re’、-CN、-CORe’、-SRe’、-SORe’或Cy。
本发明的另一种实施方案是这样的式I化合物，其中R5位于吡唑环2位N上，代表Ra，其中R5中的Ra代表C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-ORc’、-CORc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’和Cy*，该Cy*可选地被一个或多个选自Rc的取代基取代；其中在R5中每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rc独立地代表Cy或C1-6烷基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Rd的取代基取代；每个Rd独立地代表-ORe’、-NRe’Re’、-CN、-CORe’、-SRe’、-SORe’或Cy；每个Re’独立地代表H或Re；每个Re独立地代表C1-6烷基。
此外，上述实施方案的所有可能的组合也构成本发明的一部分。
本发明化合物可以含有一个或多个碱性氮，因此可以与有机或无机酸生成盐，这也构成本发明的一部分。这些盐的实例包括与无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；与有机酸的盐，所述有机酸例如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸或苹果酸等等。本发明化合物可以含有一个或多个酸性质子，因此它们还可以与碱生成盐，这也构成本发明的一部分。这些盐的实例包括与无机阳离子的盐，阳离子例如钠、钾、钙、镁、锂、铝、锌等；与药学上可接受的胺形成的盐，胺例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等。对于可以使用的盐的类型没有限制，只要在它们用于治疗目的时是药学上可接受的。盐可以这样制备，按照常规方式，将式I化合物用足量所需的酸或碱处理，得到盐。式I化合物和它们的盐在一些物理性质上是不同的，但是出于本发明的目的它们是等同的。
有些本发明化合物可以存在溶剂化形式，包括水合形式。一般而言，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂、例如水、乙醇等的溶剂化形式等同于未溶剂化形式。
有些本发明化合物可以存在若干非对映异构体和/或若干旋光异构体。非对映异构体可以借助常规技术加以分离，例如色谱或分步结晶。旋光异构体可以借助常规旋光拆分技术加以拆分，得到旋光纯的异构体。这种拆分可以针对任意手性合成中间体或通式I产物进行。旋光纯的异构体也可以利用对映特异性合成单独获得。本发明涵盖所有异构体及其混合物(例如外消旋混合物)，无论合成还是物理混合而得。
而且，有些本发明化合物可以存在顺式/反式异构体。本发明包括每种几何异构体及其混合物。
式I化合物可以按照下述过程获得。正如本领域技术人员所显而易见的，用于制备既定化合物的确切方法可以因其化学结构而异。而且，在有些下述过程中，用常规保护基团保护反应性或不稳定基团可能是必要的或可取的。这些保护基团的属性和引入或除去它们的工艺都是熟知的，构成现有技术的一部分(例如参见Greene T.W.and WutsP.G.M，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley& Sons，3rd edition，1999)。以氨基官能的保护基团为例，可以使用叔丁氧羰基(Boc)或苄基(Bn)。羧基例如可以被保护成C1-6烷基酯或芳基烷基酯的形式，例如苄基，而羟基例如可以用四氢吡喃基(THP)保护起来。无论何时存在保护基团，都将需要后面的去保护步骤，这可以在标准有机合成条件下进行，例如上述参考文献所述那些。
式I化合物一般可以借助式IV化合物与式V氨基吡唑和式VI醛的反应获得，如下流程所示 其中R1、R2、R3、R4和R5具有与通式I相同的含义。该反应优选地是这样进行的，在无机酸的存在下，例如盐酸，在适合的极性溶剂中，例如2-甲氧基乙醇或乙醇，加热，优选地至回流。
其中R5代表R5*的式I化合物(即式Ia和Ib化合物)一般是借助其中R5代表H的式I化合物(即式Ic化合物)与式R5*-X(II)烷基化剂的反应获得的，如下流程所示 其中R5*代表Ra或Rf。R1、R2、R3、R4、Ra和Rf具有通式I所述含义，X代表离去基团，例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或者卤素，例如Cl、Br或I。该反应是这样进行的，在碱的存在下，例如KOH、K2CO3或NaH，在适合的溶剂中，例如丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，加热，优选地至回流。在使用非极性溶剂的情况下，例如甲苯，该反应是这样进行的，在阳离子螯合剂的存在下，例如冠醚18-C-6，或者在相转移剂的存在下，例如四烷基铵盐。
其中Ra代表-CH2OH的式Ia和Ib化合物可以借助式Ic化合物与甲醛的反应制备，反应条件为在适合的极性溶剂中，例如水，加热，优选地至回流。
其中Ra代表可选被取代的苯基或可选被取代的杂芳基的式Ia和Ib化合物可以借助式Ic化合物与式Ra-B(OH)2(III)硼酸的反应制备，其中Ra代表可选被取代的苯基或杂芳基，反应条件为在碱的存在下，例如吡啶和/或三乙胺，在催化剂的存在下，例如乙酸铜(II)，在适合的溶剂中，例如质子惰性溶剂，例如二氯甲烷。
式II和III化合物是商业上可得到的、是在文献中有广泛描述的或者可以借助所述相似方法制备，并且适宜根据需要加以保护。
其中R5代表H、R3具有与R1相同含义的式I化合物(即化合物Id)也可以借助式IV化合物与式Va氨基吡唑的反应制备，如下流程所示
或者作为替代选择，借助式VII化合物与式Va化合物的反应制备 其中R1、R2和R4具有通式I所述含义。该反应优选地是这样进行的，在无机酸的存在下，例如盐酸，在适合的极性溶剂中，例如2-甲氧基乙醇或乙醇，加热，优选地至回流。
式V和Va氨基吡唑和式VI醛是商业上可得到的，并且可以适宜地加以保护。作为替代选择，式Va化合物可以适宜地借助式VIII化合物与式IX化合物的反应制备，如下流程所示 其中R4具有通式I所述含义。该反应是这样进行的，在适合的极性溶剂中，例如乙醇，加热，优选地至回流。式V化合物也可以借助这种方法获得，从式IX化合物和式NH2-NHR5(VIIIa)化合物开始。
式IX化合物是商业上可得到的，并且可以适宜地加以保护，或者可以适宜地借助式X化合物
与乙腈的反应制备，反应条件为在碱的存在下，例如丁基锂，在适合的溶剂中，例如四氢呋喃，在适合的温度下，优选-78℃。
式X酯是商业上可得到的，或者可以借助在文献中有广泛描述的方法制备，并且可以适宜地加以保护。
式VII烯醇醚可以适宜地借助式IV酮与式R1-COY(XI)化合物的反应制备，其中Y代表卤素，优选Cl，反应条件为在碱的存在下，例如NaH，在适合的极性溶剂中，例如二甲基甲酰胺。
式XI化合物是商业上可得到的，或者可以借助常规反应从对应的式R1-CO2H(XII)羧酸制备。
式XII化合物是商业上可得到的，或者可以借助在文献中有广泛描述的方法制备，并且可以适宜地加以保护。
式IV化合物可以借助式R1-H(XIII)化合物与式XIV化合物的反应制备 其中R1和R2具有通式I所述含义，反应条件为在路易斯酸的存在下，例如AlCl3，在适合的卤化溶剂中，例如二氯甲烷。
式XIV化合物是商业上可得到的，或者可以容易地按照常规工艺从对应的羧酸制备。
作为替代选择，式IV化合物可以适宜地借助式R2-CH3(XV)化合物与式R1-CN(XVI)化合物的反应制备，其中R1和R2具有通式I所述含义，反应条件为在碱的存在下，例如二异丙氨基锂，它是从丁基锂和N，N’-二异丙基胺生成的，在质子惰性极性溶剂中，例如四氢呋喃，冷却，优选地至-78℃。
作为替代选择，式IV化合物可以适宜地借助式R2-CH3(XV)化合物与式R1-CO2R6(XVII)化合物的反应制备，其中R1和R2具有通式I所述含义，R6代表C1-6烷基，反应条件为在碱的存在下，例如双(三甲代甲硅烷基)氨基钠或氢化钠，在质子惰性极性溶剂中，例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺，在适合的温度下，优选室温。
式XIII、XV、XVI和XVII化合物是商业上可得到的，或者可以借助在文献中有广泛描述的方法制备。
作为替代选择，式IV化合物可以适宜地借助式R2-CH3(XV)化合物与式XVIII化合物的反应制备，反应条件与前面关于式XV化合物与式XVI化合物的反应所述那些相同。
式XVIII化合物可以适宜地借助式XI化合物与N，O-二甲基羟胺盐酸盐的反应制备，反应条件为在碱的存在下，例如三乙胺，在适合的卤化溶剂中，例如二氯甲烷，冷却，优选地至0℃。
作为替代选择，式XVIII化合物可以借助式XII化合物与N，O-二甲基羟胺盐酸盐的反应制备，反应条件为在适合的缩合剂的存在下，例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺，可选地在1-羟基苯并三唑的存在下，或者在适合的碱的存在下，例如吡啶，在适合的溶剂中，例如二甲基甲酰胺。
式I化合物也可以从式XIX化合物获得，如下流程所示。

其中R1、R2、R3、R4和R5具有通式I所述含义。XIX与式VIIIa化合物的反应生成其中R4＝NH2的式I化合物(Ie)。该反应是这样进行的，在适合的溶剂中，例如乙醇，加热，优选地至回流。从这些其中R4＝NH2的式I化合物开始，借助相互转化反应可以生成其中R4不是NH2的式I化合物，这另有详细解释。这种方法可用于制备这样的式I化合物，其中R3代表H、可选被取代的C1-6烷基或Cy，不同于R1。
式VIIIa化合物是商业上可得到的，并且可以适宜地加以保护。
式XIX化合物可以适宜地借助式XX化合物 其中R1、R2和R3具有通式I所述含义，与氯化剂，例如POCl3或PCl3的反应制备，反应无需溶剂或者在适合的溶剂中，例如二甲基甲酰胺，加热，优选地至回流。
式XX化合物一般是借助式XXI化合物与2-氰基乙酰胺的反应获得的，如下流程所示
其中R1、R2和R3具有通式I所述含义，每个R6独立地代表C1-6烷基。该反应是这样进行的，在碱的存在下，例如甲醇钠，在适合的溶剂中，例如二甲基甲酰胺，加热，优选地至回流。
式XXI化合物可以适宜地借助式IV化合物与式XXII化合物的反应制备 其中R3和R6具有前述含义，反应条件为在适合的溶剂中，例如四氢呋喃。
式XXII化合物是商业上可得到的，或者可以借助文献所述方法制备，例如使式XXIII酰胺 与三乙基氧鎓四氟硼酸盐反应，反应条件为在碱的存在下，例如乙醇钠，在适合的溶剂中，例如乙醇或乙醇-二乙醚混合物。
作为替代选择，本发明化合物也可以借助另一种式I化合物的相互转化获得，在所报道的标准实验条件下，在一个或若干步骤中，采用熟知的有机化学反应。
因而，R4可以转化为另一种R4，生成新的式I化合物。例如，R4＝H可以借助与适当的溴化剂、例如Br2的反应转化为R4＝Br，反应条件为在适合的溶剂中，例如氯仿，在适当的温度下，在室温与溶剂的沸点之间；或者R4＝H可以借助与适当的氯化剂、例如N-氯琥珀酰亚胺的反应转化为R4＝Cl，反应条件为在适合的溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在适当的温度下，在室温与溶剂的沸点之间；或者R4＝NH2可以借助与NaNO2生成重氮盐、继之以与卤化铜、例如CuBr或CuCl的反应转化为R4＝卤素，反应条件为在酸的存在下，例如HBr或HCl；或者R4＝NH2可以借助与NaNO2生成重氮盐、继之以与H3PO2的反应转化为R4＝H，反应条件为在适合的溶剂中，例如水；或者R4＝卤素可以借助与氰化物盐、例如CuCN的反应转化为R4＝CN，反应条件为在适合的溶剂中，例如N-甲基吡咯烷酮，加热，优选地至回流。
其他R4转化也可以应用于R5和R1、R2与R3基团的取代基，生成其他式I化合物，例如包括CN向CONH2的转化是用碱水解，例如KOH，反应条件为在适合的溶剂中，例如叔丁醇，加热，优选地至回流；CN向CH2NH2的转化是与还原剂反应，例如LiAlH4，反应条件为在适合的溶剂中，例如二乙醚；羧酸基团向酯或酰胺的转化是分别与醇或胺反应，反应条件为在活化剂的存在下，例如N，N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，在适合的溶剂中，例如二乙醚；酯基团向羧基的转化是在碱的存在下水解，例如KOH，反应条件为在适合的溶剂中，例如乙醇；OH、SH或NH2向OR、SR和NHR或NRR的转化是分别与烷基化剂R-X反应，其中R代表Ra、Rc、Re或Rf，X代表卤素，优选氯或溴，反应条件为在碱的存在下，例如三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠，在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙醇或丁醇，在室温与溶剂沸点之间的温度下；作为替代选择，NHR可以借助与甲醛的反应转化为NCH3R，其中R代表Ra、Rc、Re或Rf，反应条件为在酸介质中，例如甲酸，加热，优选地至回流；胺向酰胺的转化是与羧酸反应，反应条件为在适当的缩合剂的存在下，例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺，可选地在1-羟基苯并三唑的存在下，或者在适当的碱的存在下，例如吡啶，在适合的溶剂中，例如二甲基甲酰胺；或者作为替代选择，胺可以借助与酰氯的反应转化为酰胺，反应条件为在吡啶中，或者在碱的存在下，例如三乙胺，在适合的溶剂中，例如二氯甲烷，冷却，优选地至0℃；胺向脲或氨基甲酸酯的两步转化牵涉使胺与活化剂反应，例如三光气，反应条件为在碱的存在下，例如二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉，在适合的溶剂中，例如乙腈或卤化烃，例如氯仿或二氯甲烷，然后使所得化合物与第二种胺(在脲的情况下)或者醇(在氨基甲酸酯的情况下)反应，反应条件为在适合的溶剂中，例如用在第一步中的溶剂；或者作为替代选择，胺可以借助分别与异氰酸酯或氯甲酸酯的反应转化为脲或氨基甲酸酯，反应条件为在适合的溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在适合的温度下，优选室温；胺向磺酰胺的转化是与磺酰卤反应，例如磺酰氯，反应条件为可选地在碱的存在下，例如4-二甲氨基吡啶，在适合的溶剂中，例如二噁烷、氯仿、二氯甲烷或吡啶；羟基向酯基团的转化是与羧酸反应，反应条件为前面提到的标准条件；硫烷基向亚磺酰基或磺酰基的转化是分别与1或2当量适当的氧化剂反应，例如间-氯过苯甲酸，反应条件为在适合的溶剂中，例如二氯甲烷；伯或仲羟基向离去基团、例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯、例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或者卤素、例如Cl、Br或I的转化是与磺酰卤反应，例如甲磺酰氯，反应条件为在碱的存在下，例如吡啶或三乙胺，在适合的溶剂中，例如二氯甲烷或氯仿，或者与卤化剂反应，例如SOCl2，反应条件为在适合的溶剂中，例如四氢呋喃；所述离去基团的取代是与醇、胺或硫醇反应，反应条件为可选地在碱的存在下，例如K2CO3，在适合的溶剂中，例如二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或乙腈；键合于烷基的离去基团的消除得到烯基是与碱反应，例如KOH，反应条件为在适合的溶剂中，例如甲苯，加热，优选地至回流；伯酰胺向仲酰胺的转化是与烷基化剂反应，反应条件为在强碱的存在下，例如氢化钠，在适合的溶剂中，在室温与溶剂沸点之间的温度下；CHO向胺的转化是与胺反应，反应条件是在还原剂的存在下，例如三乙酰氧基硼氢化钠，在适合的溶剂中，例如1，2-二氯乙烷；缩醛基团向醛的转化是在酸介质中反应，例如HCl，反应条件为在适当的温度下，优选地至回流；酯基团向醇基团的转化是与还原剂反应，例如LiAlH4，反应条件为在适合的溶剂中，例如四氢呋喃；键合于芳族环的磺酰基向氨基衍生物的转化是与对应的胺反应，反应条件为在适合的溶剂中，例如四氢呋喃，或者使用该胺作为溶剂，加热，优选地至在室温与100℃之间的温度，并且优选地在的气氛压下的密闭容器中进行反应；键合于芳族环的磺酰基的转化是用醇化物置换得到对应的烷氧基衍生物，反应条件是在适合的溶剂中，例如四氢呋喃，或者使用对应的醇作为溶剂，加热，优选地至室温与100℃之间的温度，并且优选地在的气氛压下的密闭容器中进行反应；烯属或芳族卤素向NHR、其中R代表Ra、Rc、Re或Rf的转化是与式H2NR胺反应，优选地加热；作为替代选择，烯属或芳族卤素可以借助与式H2NR胺的反应转化为NHR，反应条件为在碱的存在下，例如Cs2CO3或叔丁醇钠，在钯催化剂的存在下，例如乙酸钯(II)，和在膦的存在下，例如2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘，在溶剂中，例如甲苯，优选地加热；烯属或芳族卤素向苯基或杂芳基的转化是用苯基-或杂芳基-硼酸处理，反应条件为在催化剂的存在下，例如钯催化剂，例如乙酸钯(II)或四(三苯膦)钯(O)，和在碱的存在下，例如Na2CO3、K2CO3或CsF，在适合的极性溶剂中，例如1，2-二甲氧基乙烷或甲苯-水混合物，优选地加热；芳族卤素向H的转化是用还原剂进行卤素分解，例如Zn，反应条件为在适合的溶剂中，例如乙酸，加热，优选地至回流；吡唑并[3，4-b]吡啶环7位N的氧化得到对应的N-氧化物是与氧化剂反应，例如间-氯过苯甲酸，反应条件为在适合的溶剂中，例如二氯甲烷。
同样，本发明化合物的任意芳族环可以经历亲电芳族取代反应，这在文献中有广泛描述。
很多这些相互转化反应在实施例中有更详细的解释。
正如将为本领域技术人员所显而易见的，这些相互转化反应也可以针对式I化合物的合成中间体进行。
本发明还包括式I化合物的盐。这些盐可以借助常规方法制备，将式I化合物用适量酸处理，例如盐酸、硫酸、硝酸、草酸或甲磺酸。在式I化合物含有酸性质子的情况下，也可以用碱处理得到盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或碳酸钙。式I化合物的盐可以继而转化为其他式I化合物的盐，利用离子交换树脂进行离子交换。
正如前面所提到的，本发明化合物充当p38激酶抑制剂，诱导促炎性细胞因子的减少。因此，这些化合物预期可用于治疗或预防p38激酶在其中起作用的疾病。这包括由TNF-α、IL-1、IL-6或IL-8等细胞因子的过度产生所导致的疾病。这些疾病包括但不限于免疫、自体免疫与炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与环加氧酶-2诱导有关的过程。
作为实例，可以用本发明化合物治疗或预防的免疫、自体免疫与炎性疾病包括风湿性疾病(例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、莱特尔氏综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎)、肾小球性肾炎(伴有或没有肾病综合征)、自体免疫性血液学疾病(例如溶血性贫血、先天性贫血、自发性血小板减少和中性白细胞减少)、自体免疫性胃炎与自体免疫性炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、宿主对移植物的疾病、同种移植物排斥、慢性甲状腺炎、格雷夫氏病、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活动性肝炎(急性和慢性)、原发性胆硬化、重症肌无力、多发性硬化、系统性红斑狼疮、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、皮肤晒伤、慢性肾机能不全、斯-约二氏综合征、自发性口炎性腹泻、肉样瘤病、格-巴二氏综合征、眼色素层炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维变性、哮喘、支气管炎、鼻炎、鼻窦炎、尘肺病、肺机能不全综合征、肺气肿、肺纤维变性、硅肺、慢性炎性肺疾病(例如慢性阻塞性肺疾病)和其他呼吸道炎性或阻塞性疾病。
可以治疗或预防的心血管疾病包括心肌梗塞、心肥大、心机能不全、缺血-再灌注疾病、血栓形成、凝血酶诱发的血小板聚集、急性冠状综合征、动脉粥样硬化和脑血管意外等。
可以治疗或预防的感染性疾病包括脓毒病、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性细菌引起的脓毒病、志贺氏菌病、脑膜炎、脑型疟、肺炎、肺结核、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染、由巨细胞病毒所导致的视网膜炎、流感、疱疹、与严重灼伤有关的感染处置、由感染所导致的肌痛、继发于感染的恶病质和兽医病毒感染等，例如慢病毒属、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒。
可以治疗或预防的骨吸收疾病包括骨质疏松、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎和与多发性骨髓瘤相关的骨疾病等。
可以治疗或预防的神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血和创伤性神经变性疾病等。
可以治疗或预防的增殖性疾病包括子宫内膜异位、实体肿瘤、急性与慢性骨髓性白血病、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、转移性黑素瘤和血管生成疾病，例如眼新血管化和婴儿血管瘤。
p38激酶抑制剂也抑制促炎性蛋白质的表达，例如环加氧酶-2(COX-2)，该酶负责前列腺素的产生。因此，本发明化合物还可以用于治疗或预防由COX-2介导的疾病，尤其治疗伴有炎症、发热和神经肌肉疼痛的过程，例如头痛、由癌症所导致的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。
根据本文所述产物的活性，本发明还涉及组合物，它含有本发明化合物以及赋形剂或其他辅助剂，如果必要的话。本发明化合物可以以任意药物制剂的形式给药，其属性正如所熟知的，将依赖于活性化合物的属性和其给药途径。可以使用任意给药途径，例如口服、肠胃外、鼻、眼、直肠和局部给药。
按照本发明，口服给药的固体组合物包括片剂、颗粒剂和胶囊剂。无论如何，制造方法基于活性化合物与赋形剂的简单混合、干法造粒或湿法造粒。这些赋形剂例如可以是稀释剂，例如乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇或磷酸氢钙；粘合剂，例如淀粉、明胶或聚维酮；崩解剂，例如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以利用已知技术另外包有适合的赋形剂，目的是延迟它们在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供更长时间的持续作用，或者仅仅提高它们的感观性质或它们的稳定性。也可以利用天然或合成的成膜剂将活性化合物涂在惰性颗粒上。软明胶胶囊剂也是可能的，活性化合物在其中与水或油性介质混合，例如花生油、矿物油或橄榄油。
将活性化合物与分散或湿润剂、悬浮剂和防腐剂混合，可以得到粉剂和颗粒剂，供加入水制备口服悬液。还可以加入其他赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
口服给药的液体剂型包括乳液、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂，其中含有常用的惰性稀释剂，例如纯化水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(macrogols)和丙二醇。所述组合物还可以含有助剂，例如湿润剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂和缓冲剂。
按照本发明，肠胃外给药的可注射制备物包含在水性或非水性溶剂中的无菌溶液、悬液或乳液，溶剂例如丙二醇、聚乙二醇或植物油。这些组合物还可以含有助剂，例如湿润剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。它们可以借助任意已知方法灭菌，或者被制成无菌固体组合物，在使用前不久溶于水或任意其他无菌可注射介质。从无菌材料开始，并且在整个制造过程中保持在这些条件下也是可能的。
就直肠给药而言，活性化合物可以优选地被配制成在油性基质上，例如植物油或固体半合成甘油酯，或者在亲水性基质上，例如聚乙二醇(macrogol)的栓剂。
化合物还可以被配制成供其局部应用，用于治疗发生在可通过这种途径接近的区域或器官中的病变，例如眼、皮肤和肠道。制剂包括霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液和贴剂，其中化合物分散或溶解在适合的赋形剂中。
本发明化合物还可以被配制成固体剂型，溶解或分散在适合的载体中，用于在单剂或多剂容器中吸入。作为气雾剂(固体或液体粒子在气体中的分散体)给药的制备物采用适合的装置，例如雾化器、加压计量剂量吸入器或干粉吸入器。依赖于此，将化合物与赋形剂(例如负责在容器内形成适当压力的推进剂，以迫使内容物通过阀门的开口出来)、溶剂、乳化剂、粘度增加剂、防腐剂、稳定剂和润滑剂一起配制，以避免阀门堵塞。
给药剂量和频率将依赖于所治疗疾病的属性与严重性、患者的年龄、一般状况与体重、以及所给药的特定化合物和给药途径等因素。适合剂量范围的代表性实例是从约0.01mg/kg至约100mg/kg每天，这可以作为单剂或分开的剂量给药。不过，给药剂量一般取决于医师的判断。
具体实施例方式
本发明化合物的活性可以利用下列试验评估试验1对人组织细胞性淋巴瘤细胞U-937中由LPS诱导的TNF-α释放的抑制作用U-937细胞的供养和分化将U-937细胞(ATCC N°CRL-159.2)培养在补充有10％失活胎牛血清(Gibco)的RPMI 1640培养基中。在20ng/ml PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)的存在下，将总计0.5×106细胞温育24小时，达到完全的单细胞分化。所有温育都是在37℃和含有5％CO2的气氛下进行的。将细胞离心(200xg，5分钟)，重新悬浮在补充有2％失活胎牛血清的RPMI 1640培养基中，密度为2x106细胞/ml。
对TNF-α释放的抑制将100μLU-937细胞(2×106细胞/ml)与100μL供试产物(最终浓度0.001-10μM)在96孔平板中温育30分钟。将产物母液(10mM，DMSO)稀释在培养基中，最终DMSO浓度等于或小于0.1％。加入总计20μL LPS(大肠杆菌055B5，Sigma)至最终浓度100ng/ml，温育4小时后，利用商业化ELISA试剂盒(BiosourceInternational)量化上清液中所释放的TNF-α量。
试验2对人外周血液单核细胞中由LPS诱导的TNF-α释放的抑制作用获得单核细胞将从健康志愿者获得的肝素化静脉血用等体积没有钙或镁的磷酸盐缓冲盐水稀释。将30ml混合物等分试样转移至含有15ml Ficoll-Hypaque(1.077g/ml)的50ml离心管。将试管在1200xg和室温下离心20分钟，无需制动。用吸移管除去位于单核细胞上方的血小板带的大约三分之二。将单核细胞小心地转移至50ml试管，用磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，在300xg和室温下离心10分钟，重新悬浮在补充有1％失活胎牛血清的RPMI中，细胞密度为2×106细胞/ml。
对TNF-α释放的抑制在96孔平板上，将100μL单核细胞(2×106细胞/ml)与50μL供试产物(最终浓度0.001-10μM)和50μL LPS(大肠杆菌055B5，Sigma)(最终浓度400ng/ml)在37℃和含有5％CO2的气氛下温育19小时。利用商业化ELISA试剂盒(BiosourceInternational)量化上清液中所释放的TNF-α量。
试验3对p38-α激酶的抑制作用在缓冲液Tris 25mM pH 7.5，EGTA 0.02mM中温育最终体积为25μL的、总计5μL供试产物(最终浓度0.001-10μM)、含有0.33mg/ml髓磷脂碱性蛋白的5-10mU p38-α、Mg2+乙酸盐(10mM)和[γ33P-ATP](100μM，比活性500cpm/pmol)。加入Mg2+[γ33P-ATP]开始反应。在室温下温育40分钟后，加入5μL 3％磷酸溶液猝灭反应。使反应混合物(10μL)穿过滤器(P30)，用75mM磷酸溶液洗涤三次达5分钟，用甲醇洗涤一次，然后干燥，借助液体闪烁计数之。
下表显示在试验2中用代表性本发明化合物所得结果


下列实施例阐述本发明，但不限制本发明的范围。
在实施例中使用下列缩写AcOH乙酸EtOAc乙酸乙酯NH4OAc乙酸铵BuLi丁基锂tBuOH叔丁醇conc.浓的DMAP4-(N，N-二甲氨基)吡啶DMF二甲基甲酰胺EtOH乙醇MeOH甲醇THF四氢呋喃tR保留时间LC-MS液相色谱-质谱HAfrom an AB systemAB体系的HAHBfrom an AB systemAB体系的HBcomplex signal复杂信号broad s宽的单峰ketone酮enol烯醇利用下列色谱方法进行LC-MS方法1柱子Tracer Excel 120，ODSB 5μm(10mm×0.21mm)，温度30℃，流速0.35ml/分钟，洗脱剂A＝乙腈，B＝0.1％HCOOH，梯度0分钟10％A-10分钟90％A。
方法2柱子X-Terra MS C185μm(150mm×2.1mm)，温度30℃，流速0.40ml/分钟，洗脱剂A＝乙腈，B＝10mM NH4OAc(pH＝6.80)，梯度0分钟25％A-6分钟80％A-7.5分钟25％A。
参考例1
1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮a)4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺在容量瓶中，在0℃氩气氛下引入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(25.54g，261.8mmol)和CH2Cl2(443ml)。加入4-氟苯甲酰氯(34.59g，218.2mmol)，继之以缓慢加入三乙胺(48.13g，475.6mmol)。将反应物在5℃下搅拌30分钟，使之达到室温。用5％柠檬酸水溶液(180ml)和5％NaHCO3水溶液(180ml)洗涤。水相用CH2Cl2萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到20.23g所需化合物(收率88％)。
b)标题化合物在氩气氛下，向冷却至-78℃的、二异丙胺(23.4ml，165.7mmol)的THF(250ml)溶液中滴加BuLi(103.5ml 1.6M己烷溶液，165.7mmol)。5分钟后，历经20分钟加入4-甲基吡啶(10.28g，110.4mmol)的THF(85ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌15分钟，历经30分钟加入4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(在a节中得到)的THF(85ml)溶液。使反应物达到室温。加入水(100ml)和EtOAc(100ml)，将混合物搅拌30分钟。分离有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到24.32g所需化合物(收率100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.29(s，2H)，7.14-7.23(复杂信号，4H)，8.05(m，2H)，8.59(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
参考例22-(4-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮a)N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺按照与参考例1a节所述相似的工艺，但是使用3-(三氟甲基)苯甲酰氯代替4-氟苯甲酰氯，得到所需产物(收率86％)。
b)标题化合物按照与参考例1b节所述相似的工艺，但是用N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(在本例a节中得到)代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，得到标题化合物(收率22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.31(s，2H)，7.20(d，J＝5.8Hz，2H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，2H).
参考例31-苯基-2-(4-吡啶基)乙酮在氩气氛下，将二异丙胺(22ml，15.03mmol)的THF(200ml)溶液冷却至-78℃。滴加BuLi(96ml 1.6M己烷溶液，153.0mmol)。1小时后，加入4-甲基吡啶(15.00g，161.1mmol)的THF(75ml)溶液，温热至0℃。在该温度下搅拌30分钟。冷却至-78℃，加入苄腈(18.27g，177.2mmol)的THF(75ml)溶液，在-78℃下搅拌2小时。在室温下搅拌过夜。加入水(225ml)，用水-冰浴冷却，用48％HBr调至pH1。分离有机相。将水相加热至回流达2小时，冷却，用二乙醚萃取。将水相用1N NaOH调至中性pH，用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到28.53g标题化合物(收率90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.29(s，2H)，7.20(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.58(m，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，8.56(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
参考例41-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯在氩气氛下，向冷却至0℃的NaH(0.81g，18.6mmol)的DMF(30ml)悬液中加入1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(2.00g，9.3mmol，在参考例1中得到)的DMF(15ml)溶液，搅拌至室温达30分钟。然后冷却至0℃，加入4-氟苯甲酰氯(2.95g，1.9mmol)的DMF(10ml)溶液。在室温下搅拌过夜。加入水，蒸发除去溶剂。将残余物溶于CHCl3与水的混合物，分离各相。水相用CHCl3萃取(x3)。将有机相用水洗涤(x2)，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到0.98g所需化合物，为黄色固体(收率31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)6.68(s，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，2H)，7.29(t，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝6.0Hz，2H)，7.60(dd，Jo＝5.2Hz，Jm＝8.8Hz，2H)，4.27(dd，Jo＝5.4Hz，Jm＝8.8Hz，2H)，8.58(d，J＝6.0Hz，2H)
参考例51-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基苯甲酸酯按照与参考例4所述相似的工艺，但是使用1-苯基-2-(4-吡啶基)乙酮(在参考例3中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，苯甲酰氯代替4-氟苯甲酰氯，得到标题化合物(收率62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)6.72(s，1H)，7.38-7.42(复杂信号，5H)，7.60-7.63(复杂信号，4H)，7.71(t，J＝7.4，1H)，8.23(d，J＝7.1Hz，2H)，8.51(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
参考例62-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮a)4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶向NaOH(7.46g，186.4mmol)的水(120ml)溶液中加入4-甲基嘧啶-2-硫醇盐酸盐(13.78g，84.7mmol)，随后在氩气氛下滴加碘代甲烷(13.23g，93.2mmol)。在室温下搅拌2小时。用CH2Cl2萃取(x2)。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到10.26g所需化合物(收率86％)。
b)标题化合物按照与参考例1b节所述相似的工艺，但是使用N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(在参考例2a节中得到)代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(在本例a节中得到)代替4-甲基吡啶，得到标题化合物，为粗产物，直接用于下面的反应(收率定量)。
参考例73-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮在氩气氛下，向1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(0.30g，1.4mmol，在参考例1中得到)的无水THF(5ml)溶液中加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.27g，3.2mmol)。在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到0.39g标题化合物(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.79(s，6H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，7.05(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.45(m，2H)，8.48(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
参考例83-(二甲氨基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮按照与参考例7所述相似的工艺，但是使用2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(在参考例6中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，得到所需化合物，为粗产物的形式，直接用于下面的反应。
参考例91-(6-氯吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮a)6-氯烟酰氯盐酸盐将6-氯烟酸(10.00g，63.5mmol)的SOCl2(37ml)溶液加热至回流达2小时。将SOCl2蒸发至干，得到12.56g所需产物(收率93％)。
b)6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺按照与参考例1a节所述相似的工艺，但是使用6-氯烟酰氯盐酸盐(在本例a节中得到)代替4-氟苯甲酰氯，得到所需化合物(收率71％)。
c)标题化合物按照与参考例1b节所述相似的工艺，但是使用6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(在本例b节中得到)代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，得到标题化合物(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.27(s，2H)，7.18(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.45(dd，Jo＝0.6Hz，Jm＝8.4Hz，1H)，8.20(dd，Jo＝2.5Hz，Jm＝8.3Hz，2H s，1H)，8.56(18(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，8.98(d，J＝2.4Hz，1H).
参考例10
2-(4-氟苯基)-6-羟基-3，4′-联吡啶-5-腈在氩气氛下，向3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮(12.77g，47.2mmol，在参考例7中得到)的DMF(175ml)溶液中加入2-氰基乙酰胺(4.41g，52.0mmol)。然后加入甲醇钠(5.35g，99.2mmol)，加热至回流达1小时。使混合物冷却，浓缩，用水稀释。用1N HCl调节pH至4。得到沉淀，过滤，干燥，得到6.57g所需化合物，为固体(收率48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.20(s，OH+NH+CD3OD)，6.96(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.96(s，1H)，8.39(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
参考例112-羟基-5-[2-(甲硫基)吡啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-腈按照与参考例10所述相似的工艺，但是使用3-(二甲氨基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(在参考例8中得到)代替3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮，得到标题化合物(收率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)3.28(s，3H)，3.84(s，OH+CD3OD)，6.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.35(s，1H).
参考例126-氯-2-(4-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5-腈将2-(4-氟苯基)-6-羟基-3，4′-联吡啶-5-腈(6.57g，22.5mmol，在参考例10中得到)、POCl3(26.3ml，287.5mmol)与DMF(0.37ml)的混合物在氩气氛下加热至回流达2小时。用冰浴冷却，加入30％氨水碱化。过滤所得沉淀，用水洗涤。产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到3.86g所需产物，为黄色固体(收率55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.11(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.98(s，1H)，8.62(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
参考例131-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮a)N-甲氧基-6，N-二甲基烟酰胺在氩气氛下，向6-甲基烟酸(5.00g，36.5mmol)的DMF(150ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(4.92g，36.5mmol)、N-乙基-N-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.38g，45.7mmol)和4-甲基吗啉(16.0ml，145.8mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.55g，36.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂。将残余物溶于CHCl3与0.2N NaHCO3的混合物。分离各相，水相用CHCl3萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到1.11g所需产物(收率29％)。
b)标题化合物按照与参考例1b节所述相似的工艺，但是使用N-甲氧基-6，N-二甲基烟酰胺(在本例a节中得到)代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，得到标题化合物(收率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.64(s，3H)，4.28(s，2H)，7.20(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.1Hz，1H)，8.57(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，9.10(d，J＝2.4Hz，1H).
参考例142-氯-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-腈按照与参考例12所述相似的工艺，但是使用2-羟基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-腈(在参考例11中得到)代替2-(4-氟苯基)-6-羟基-3，4′-联吡啶-5-腈，得到标题化合物(收率44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.48(s，3H)，6.62(d，J＝5.1Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.39(d，J＝5.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.42(s，1H).
参考例153-氨基-5-(1-苄基哌啶-4-基)-2H-吡唑a)1-苄基哌啶-4-羧酸甲基酯在氩气氛下，向哌啶-4-羧酸甲基酯(10.00g，6.4mmol)与三乙胺(10.32g，10.2mmol)的CHCl3(100ml)溶液中加入苄基溴(14.69g，8.6mml)，同时用水与冰浴冷却。将混合物在室温下搅拌过夜。加入CHCl3和水，分离两相。水相用CHCl3萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到13.80g所需化合物，为橙色固体(收率88％)。
b)3-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈在氩气氛下，向冷却至-78℃的BuLi(12.4ml 1.6M己烷溶液，19.8mmol)的THF(25ml)溶液中滴加乙腈(1ml)。将所得悬液在-78℃下搅拌5分钟后，滴加1-苄基哌啶-4-羧酸甲基酯(2.0g，8.1mmol，在前节中得到)的THF(5ml)溶液，在-78℃下搅拌30分钟。使之达到室温，在该温度下搅拌过夜。加入1N HCl调节pH至7，水相用CHCl3萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到1.92g所需化合物，为橙色固体(收率98％)。
c)标题化合物在氩气氛下，向3-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈(1.85g，7.6mmol，在前节中得到)的EtOH(77ml)溶液中加入一水合肼(0.74ml，15.3mmol)。将混合物加热至回流过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于水-CHCl3混合物。水相用CHCl3萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到0.46g所需化合物(收率23％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(TMS)1.72(m，2H)，1.90(m，2H)，2.15(m，2H)，2.56(m，1H)，2.97(m，2H)，3.57(s，2H)，4.89(宽s，NH+NH2+H2O)，5.43(s，1H)，7.27-7.34(复杂信号，5H).
参考例16
3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丁-2-烯-1-酮按照与参考例7所述相似的工艺，但是使用二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛代替二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，得到所需化合物，为粗产物的形式，直接用于下面的反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.15(s，3H)，3.00(s，6H)，6.80(m，4H)，7.45(m，2H)，8.30(d，J＝8.0Hz，2H).
参考例172-(4-氟苯基)-6-羟基-4-甲基-3，4′-联吡啶-5-腈按照与参考例10所述相似的工艺，但是使用3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丁-2-烯-1-酮(在参考例16中得到)代替3-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮，得到标题化合物(收率21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.55(宽s，OH+H2O)，2.30(s，3H)，6.97(m，4H)，7.25(m，2H)，8.52(m，2H).
参考例186-氯-2-(4-氟苯基)-4-甲基-3，4′-联吡啶-5-腈按照与参考例12所述相似的工艺，但是使用2-(4-氟苯基)-6-羟基-4-甲基-3，4′-联吡啶-5-腈(在参考例17中得到)代替2-(4-氟苯基)-6-羟基-3，4′-联吡啶-5-腈，得到标题化合物(收率52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.41(s，3H)，6.90(m，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(m，2H)，8.62(m，J＝4.0Hz，2H).
参考例191-(4-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮在氩气氛下，向4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(21.00g，150.0mmol，在参考例6a节中得到)与4-氟苯甲酸乙基酯(25.14g，150.0mmol)的THF(300ml)溶液中滴加双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(150ml 2M THF溶液，300mmol)的THF(150ml)溶液，同时用冰浴冷却。在室温下搅拌2小时。加入饱和NH4Cl，蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc与水的混合物，分离各相。水相用EtOAc反萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到36.36g标题化合物(收率93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.52(ketones，3H)，2.61(enols，3H)，4.35(ketones，2H)，5.92(enols，1H)，6.64(enold，J＝5.7Hz，1H)，6.95(ketoned，J＝5.1Hz，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.83(enolm，2H)，8.07(ketonem，2H)，8.31(enold，J＝5.7Hz，1H)，8.56(ketoned，J＝5.1Hz，1H).
参考例203-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮按照与参考例7所述相似的工艺，但是使用1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮(在参考例19中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.50(s，3H)，2.96(s，6H)，6.20-8.20(复杂信号，7H).
参考例216-(4-氟苯基)-2-(羟基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡啶-3-腈按照与参考例10所述相似的工艺，但是使用3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(在参考例20中得到)代替3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮，得到标题化合物(收率91％)。
LU-MS(方法1)tR＝7.09分钟；m/z＝338.9[M+H]+参考例222-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡啶-3-腈将6-(4-氟苯基)-2-(羟基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡啶-3-腈(48.84g，144.6mmol，在参考例21中得到)、POCl3(166ml，1.8mol)与DMF(2.2ml)的混合物加热至100℃达2小时。冷却至室温，浓缩。用丙酮-CO2浴冷却，随后加入EtOAc和冰。滗析有机相，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物洗脱，得到31.00g标题化合物(收率60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.54(s，3H)，6.60(d，J＝5.1Hz，1H)，7.08(t，J＝8.5Hz，2H)，7.44(m，2H)，8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39(s，1H).
参考例232-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮按照与参考例19所述相似的工艺，但是从2-氯-4-甲基吡啶和4-氟苯甲酸乙基酯开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝7.96分钟；m/z＝250.0，252.0[M+H]+参考例242-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙酮按照与参考例19所述相似的工艺，但是从4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(在参考例6a节中得到)和苯甲酸乙基酯开始，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.52(ketones，3H)，2.62(enols，3H)，4.39(ketones，2H)，5.99(enols，1H)，6.65(enold，J＝5.7Hz，1H)，6.98(ketoned，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H)，7.85(enolm，2H)，8.03(ketonem，2H)，8.32(enold，J＝5.7Hz，1H)，8.46(ketoned，J＝5.1Hz，1H).
参考例253-(二甲氨基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-苯基丙-2-烯-1-酮按照与参考例7所述相似的工艺，但是从2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙酮(在参考例24得到)开始，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.50(s，3H)，2.90(s，6H)，6.20-8.00(复杂信号，8H).
参考例262-羟基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-苯基吡啶-3-腈按照与参考例10所述相似的工艺，但是使用3-(二甲氨基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-苯基丙-2-烯-1-酮(在参考例25中得到)代替3-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝6.90分钟；m/z＝320.9[M+H]+参考例27
1-[6-(4-氟苯基)-2-羟基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡啶-3-基]乙酮按照与参考例10所述相似的工艺，但是从3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(在参考例20中得到)和3-氧代丁酰胺开始，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.43(s，3H)，2.66(enols，3H)，6.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，2H)，7.42(m，2H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.63(s，1H).
参考例28-29按照与参考例12所述相似的工艺，但是在每种情况下从适当的化合物开始，得到下表化合物

参考例301-(4-氟苯基)-2-嘧啶-4-基乙酮在氩气氛下，向冷却至0℃的NaH(2.26g，50％，47.7mmol)的DMF(92ml)悬液中缓慢加入4-甲基嘧啶(3.00g，31.9mmol)。然后加入4-氟苯甲酸乙基酯(6.40g，38.2mmol)，在室温下搅拌过夜。加入水，蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc与盐水的混合物。分离各相，水相用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到3.30g所需化合物(收率48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.11(ketones，2H)，5.94(enols，1H)，6.94(enold，J＝5.4Hz，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.37(ketoned，J＝5.1Hz，1H)，7.89(enolm，2H)，8.08(ketonem，2H)，8.42(enold，J＝5.4Hz，1H)，8.69(ketoned，J＝5.1Hz，1H)，8.81(enols，1H)，9.17(ketones，1H).
实施例1
4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶方法A在容量瓶中，引入1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(23.56g，109.4mmol，在参考例1中得到)和2-甲氧基乙醇(150ml)。在氩气氛下加入3-氨基-2H-吡唑(10.00g，120.3mmol)的2-甲氧基乙醇(170ml)溶液和37％HCl(3.23g，32.8mmol)。加热至回流达3天。使其冷却，浓缩。将所得固体溶于CHCl3(400ml)和MeOH(50ml)，用0.1N HCl(300ml)和1N NaOH(300ml)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到9.93g所需产物，为奶油色固体(收率47％)。
方法B在氩气氛下，向3-氨基-2H-吡唑(60mg，71.8mmol)的EtOH(2ml)与1滴37％HCl溶液中加入1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯(0.22g，65.0mmol，在参考例4中得到)。加热至回流达3天。混合物用CHCl3和MeOH稀释。用饱和NaHCO3洗涤。水相用CHCl3萃取(x2)。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到58mg所需产物，为白色固体(收率23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.08(s，NH+CD3OD)，6.80-7.01(复杂信号，6H)，7.21(m，2H)，7.28(m，2H)，7.95(s，1H)，8.27(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
实施例24，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例1方法B所述相似的工艺，但是使用1-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基苯甲酸酯(在参考例5中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯，得到标题化合物，为白色固体(收率37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.08(s，NH+H2O)，6.85(d，J＝6.0Hz，2H)，7.12-7.31(复杂信号，，10H)，7.98(s，1H)，8.29(d，J＝5.8Hz，2H).
实施例3
5-(4-吡啶基)-4，6-双[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例1方法A所述相似的工艺，但是使用2-(4-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(在参考例2中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，得到标题化合物(收率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(s，NH+H2O)，6.86(宽s，2H)，7.30-7.60(复杂信号，8H)，7.99(s，1H)，8.35(宽s，2H).
实施例44，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例1方法B所述相似的工艺，但是使用3-氨基-5-甲基-2H-吡唑代替3-氨基-2H-吡唑，得到标题化合物，为白色固体(收率19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)2.03(宽s，3H)，4.08(s，NH+CD3OD)，6.81(m，2H)，6.96(m，2H)，7.01(m，2H)，7.04(m，2H)，7.29(m，2H)，8.23(m，2H).
实施例54，6-二苯基-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例1方法B所述相似的工艺，但是使用3-氨基-5-甲基-2H-吡唑代替3-氨基-2H-吡唑，1-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基苯甲酸酯(在参考例5中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯，得到标题化合物，为白色固体(收率16％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.02(s，3H)，2.02(s，NH+H2O)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.23-7.33(复杂信号，6H)，8.25(83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例62-乙基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例71-乙基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶将4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.39g，0.8mmol，在实施例1中得到)、KOH(0.05g，0.8mmol)与冠醚18-C-6(0.01g，0.03mmol)的甲苯(3ml)悬液加热至100℃达2小时。加入碘代乙烷(0.18g，1.2mmol)的甲苯(1ml)溶液，在100℃下搅拌2天。使其冷却，加入水和EtOAc，分离各相。水相用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到0.20g2-乙基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率61％)和28mg1-乙基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率9％)。
实施例61H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.68(t，J＝7.4Hz，3H)，4.51(c，J＝7.2Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.30(m，2H)，7.78(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例71H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(t，J＝7.4Hz，3H)，4.67(c，J＝7.2Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例84，6-双(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例94，6-双(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用碘代甲烷代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例8产率52％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.25(s，3H)，6.81(d，J＝5.3Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，6.98(t，J＝8.5Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.28(m，2H)，7.77(s，1H)，8.29(d，J＝5.2Hz，2H).
实施例9产率5％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.20(s，3H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.98(t，J＝8.6Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.26(m，2H)，7.84(s，1H)，8.29(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例104，6-双(4-氟苯基)-2，3-二甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例114，6-双(4-氟苯基)-1，3-二甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例4中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，碘代甲烷代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例10产率53％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.03(s，3H)，4.13(s，3H)，6.79(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.88(t，J＝8.8Hz，2H)，6.98-7.11(复杂信号；，4H)，7.30(m，2H)，8.26(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例11产率30％；1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)2.01(宽s，3H)，4.15(宽s，3H)，6.81(m，2H)，6.93(m，2H)，7.00(m，2H)，7.07(m，2H)，7.30(m，2H)，8.23(m，2H).
实施例122-[2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例131-[2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶a)2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇向0℃的2-(4-哌啶基)乙醇(9.63g，74.5mmol)的DMF(100ml)溶液中缓慢加入二碳酸二叔丁酯(16.26g，5mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，将残余物溶于EtOAc与水的混合物。分离各相。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到15.09g所需产物(收率88％)。
b)2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基甲磺酸酯在氩气氛下，向2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇(7.50g，32.7mmol，在a节中得到)的CHCl3(180ml)溶液中加入三乙胺(4.6ml)并冷却至0℃。然后滴加甲磺酰氯(2.6ml，32.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离各相。水相用CHCl3萃取(x3)。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到11.18g所需化合物(收率定量)。
c)标题化合物按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基甲磺酸酯(在b节中得到)代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例12产率14％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.00-1.40(复杂信号；3H)，1.45(s，9H)，1.70(m，2H)，2.66(m，2H)，2.05(m，2H)，4.09(m，2H)，4.90(t，J＝7.4Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.77(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例13产率29％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS))1.00-1.40(复杂信号，3H)，1.46(s，9H)，1.82(m，2H)，1.98(m，2H)，2.67(m，2H)，4.08(m，2H)，4.65(t，J＝7.0Hz Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.28(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例142-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例151-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶a)1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯按照与实施例12和13b节所述相似的工艺，但是使用(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-醇代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇，得到所需化合物(收率97％)。
b)标题化合物按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例4中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯(在a节中得到)代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例14产率13％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.51(s，9H)，1.97(m，2H)，2.06(s，3H)，2.45(m，2H)，2.94(m，2H)，4.35(m，3H)，6.78(d，J＝6.0Hz，2H)，6.87(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.33(m，2H)，8.26(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例15产率52％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.54(s，9H)，2.00(s，3H)，2.00(m，2H)，2.31(m，2H)，2.99(m，2H)，4.33(m，2H)，5.10(m，1H)，6.78(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.30(m，2H)，8.27(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例162-(3-氯丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例171-(3-氯丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用1-溴-3-氯丙烷代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例16产率28％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.54(m，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，4.61(t，J＝6.0Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.86(t，J＝8.8Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.28(m，2H)，7.83(s，1H)，8.29(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例17产率19％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.51(m，2H)，3.61(t，J＝6.3Hz，2H)，4.78(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.26(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例183-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇方法Aa)4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶将4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.30g，0.8mmol，在实施例1中得到)、KOH(0.05g，0.8mmol)与冠醚18-C-6(0.01g，0.03mmol)的甲苯(10ml)悬液加热至100℃达1小时。加入2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(0.17g，0.8mmol)，在100℃下搅拌24小时。使其冷却，加入水和EtOAc，分离各相。水相用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到0.22g所需化合物(收率54％)。
LC-MS(方法1)tR＝7.60分钟；m/z＝527.2[M+H]+.
b)标题化合物将4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶(0.22g，0.42mmol，在a节中得到)在4∶2∶1AcOH∶THF∶H2O混合物(9ml)中的溶液加热至55℃达3小时。使其冷却，浓缩。向残余物中加入饱和NaHCO3和1N NaOH，用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到0.15g标题化合物(收率83％)。
LC-MS(方法1)tR＝5.37分钟；m/z＝443.1[M+H]+.
实施例183-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇实施例193-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙-1-醇方法B按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用3-碘丙醇代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例18产率33％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.58(s，OH+H2O)，2.17(m，2H)，3.71(m，2H)，4.63(t，J＝6.4Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.29(m，2H)，7.82(s，1H)，8.33(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例19产率21％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(s，OH+H2O)，2.17(m，J＝5.9Hz，2H)，3.58(m，2H)，4.78(t，J＝6.0Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.27(m，2H)，7.90(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例202-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例211-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯(在实施例14a节中得到)代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例20产率30％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.48(s，9H)，2.00-2.20(m，4H)，2.87(m，2H)，4.21(m，2H)，4.50(m，1H)，6.73(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.81(t，J＝8.7Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(m，2H)，7.20(m，2H)，7.73(s，1H)，8.23(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例21产率28％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.46(s，9H)，2.10-2.30(复杂信号，4H)，2.96(m，2H)，4.30(m，2H)，4.60(m，1H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.31(m，2H)，7.82(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例22
2-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例231-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在氩气氛下，向4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.10g，0.3mmol，在实施例2中得到)的丙酮(1ml)悬液中加入KOH(21mg，0.4mmol)。然后加入碘代甲烷(47mg，0.3mmol)的丙酮(0.1ml)溶液，在室温下搅拌过夜。加入水，用CHCl3萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到47mg 2-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率47％)和38mg1-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率38％)。
实施例221H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.24(s，3H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.16-7.21(复杂信号，4H)，7.26-7.31(复杂信号，6H)，7.77(s，1H)，8.24(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例231H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.23(s，3H)，6.81(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.22-7.32(复杂信号，8H)，7.89(s，1H)，8.26(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例244，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃代替碘代乙烷，得到标题化合物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.48-1.63(复杂信号，6H)，3.47(m，1H)，3.67(m，1H)，4.02(m，1H)，4.22(m，1H)，4.57(m，1H)，4.65(m，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.31(m，2H)，7.92(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例252-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙醇按照与实施例22和23所述相似的工艺，但是使用4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例1中得到)代替4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，2-溴乙醇代替碘代甲烷，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.19(m，2H)，4.32(m，OH)，4.77(t，J＝4.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.26(m，2H)，7.89(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例264，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例274，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶a)1-氯甲基-4-(甲硫基)苯在氩气氛下，将亚硫酰氯(0.2ml，3.2mmol)的THF(9ml)溶液缓慢加入到4-(甲硫基苯基)甲醇(0.346g，2.2mmol)中。将混合物在室温下搅拌2天。加入盐水(9ml)，分离各相。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到0.37g所需化合物(收率95％)。
b)标题化合物在容量瓶中，在氩气氛下引入4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.30g，78.0mmol，在实施例1中得到)和DMF(3.5ml)。加入KOH(0.06g，1.1mmol)，随后加入1-氯甲基-4-(甲硫基)苯(0.15g，0.9mmol，在a节中得到)的DMF(0.4ml)溶液。加热至60℃过夜。使其冷却，浓缩。将残余物溶于水与EtOAc的混合物。分离两相。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到0.10g 4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率25％)和0.19g 4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率47％)。
实施例261H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.50(s，3H)，5.60(s，2H)，6.84(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.92(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.05(m，2H)，7.24-7.37(复杂信号，6H)，7.76(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例271H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.49(s，3H)，5.77(s，2H)，6.85(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.24-7.33(复杂信号，4H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例282-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例291-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶a)(4-哌啶基)甲醇在0℃下，向LiAlH4(10.10g，0.266mol)的THF(150ml)悬液中缓慢加入哌啶-4-羧酸乙基酯(18.13g，0.120mol)的THF(300ml)溶液。在室温下搅拌过夜。用冰浴冷却，缓慢加入水(14ml)与THF(28ml)的混合物。然后加入15％NaOH水溶液(14ml)与水(37ml)的混合物，随后在室温下搅拌30分钟。过滤所得沉淀，浓缩滤液，得到17.88g所需化合物(收率定量)。
b)[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲醇按照与实施例12a节所述相似的工艺，但是使用(4-哌啶基)甲醇(在本例a节中得到)代替2-(4-哌啶基)乙醇，得到标题化合物(收率77％)。
c)[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲基甲磺酸酯按照与实施例12b节所述相似的工艺，但是使用[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲醇(在本例b节中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇，得到标题化合物(收率71％)。
d)标题化合物按照与实施例26和27所述相似的工艺，但是使用[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲基甲磺酸酯(在c节中得到)代替1-氯甲基-4-(甲硫基)苯，得到标题化合物。
实施例28产率22％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.47(s，9H)，1.63(m，2H)，2.43(m，1H)，2.72(m，2H)，4.15(m，2H)，4.33(d，J＝7.2Hz，2H)，6.86(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.33(m，2H)，7.77(s，1H)，8.35(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例29产率71％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.20-1.8(复杂信号，5H)，1.49(s，9H)，2.35(m，1H)，2.74(m，2H)，4.15(m，2H)，4.54(d，J＝7.2Hz，2H)，6.86(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.28(m，2H)，7.90(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例304，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例314，6-双(4-氟苯基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例26和27所述相似的工艺，但是使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替1-氯甲基-4-(甲硫基)苯和2当量KOH，得到标题化合物。
实施例30产率10％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.55(m，4H)，3.06(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(m，4H)，4.58(t，J＝6.4Hz，2H)，6.86(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.9Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.31(m，2H)，7.88(s，1H)，8.35(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例31产率24％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.63(m，4H)，3.04(t，J＝6.9Hz，2H)，3.69(m，4H)，4.77(t，J＝6.8Hz，2H)，6.86(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.28(m，2H)，7.90(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例322-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯实施例332-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸乙基酯按照与实施例26和27所述相似的工艺，但是使用溴乙酸乙基酯代替1-氯甲基-4-(甲硫基)苯，得到标题化合物。
实施例32产率6％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，4.32(c，J＝7.2Hz，2H)，5.27(s，2H)，6.86(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.32(m，2H)，7.93(s，1H)，8.35(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例33产率21％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.32(t，J＝7Hz，3H)，4.31(c，J＝6.9Hz，2H)，5.42(s，2H)，6.84(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，7.19(m，2H)，7.28(m，2H)，7.98(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例343-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸乙基酯实施例353-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸乙基酯按照与实施例26和27所述相似的工艺，但是使用3-溴丙酸乙基酯代替1-氯甲基-4-(甲硫基)苯，得到标题化合物。
实施例34产率5％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，3.20(t，J＝6.3Hz，2H)，4.31(c，J＝7.2Hz，2H)，4.76(t，J＝6.3Hz，2H)，6.85(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.8Hz，2H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.32(m，2H)，7.92(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例35产率3％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，4.17(c，J＝7.1Hz，2H)，4.94(t，J＝7.0Hz，2H)，6.85(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.31(m，2H)，7.89(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例364，6-双(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在氩气氛下，向冷却至0℃的2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.62g，1.1mmol，在实施例20中得到)的CH2Cl2(19ml)溶液中加入三氟乙酸(1.8ml)。在室温下搅拌2.5小时。蒸发溶剂。将残余物溶于CHCl3，用1N NaOH和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到319mg标题化合物(收率62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.71(宽s，NH+H2O)，2.21(m，2H)，2.34(m，2H)，2.88(m，2H)，3.35(m，2H)，4.54(m，1H)，6.87(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.34(m，2H)，7.88(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例374，6-双(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例21中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.62(宽s，NH+H2O)，2.13(m，2H)，2.32(m，2H)，2.92(m，2H)，3.33(m，2H)，4.52(m，1H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.27(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例384，6-双(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基甲基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例28中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率13％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.30-1.80(复杂信号，4H)，1.63(宽s，NH+H2O)，2.38(m，1H)，2.64(m，2H)，3.14(m，2H)，4.32(d，J＝7.2H)，6.86(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.8Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.33(m，2H)，7.78(s，1H)，8.35(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例394，6-双(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基甲基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例29中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率12％)。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ(TMS)1.80-2.10(复杂信号，4H)，2.47(m，1H)，3.0(m，3H)，3.50(m，2H)，4.63(d，J＝6.6，2H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.16(复杂信号，4H)，7.22(m，2H)，7.31(m，2H)，7.95(s，1H)，8.58(d，J＝6.6，2H).
实施例404，6-双(6-氯吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例1方法A所述相似的工艺，但是使用1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮(在参考例9中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，得到标题化合物(收率17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)6.90(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(dd，Jo＝2.5Hz，Jm＝8.3Hz，1H)，7.49(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，8.46-8.48(复杂信号，3H)，11.34(宽s，1H).
实施例414，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例14中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.55(宽s，NH+H2O)，(s，3H)，2.35(m，2H)，3.34(m，2H)，3.85(m，2H)，4.73(m，2H)，4.75(m，1H)，6.78(d，J＝6.3Hz，2H)，6.89(t，J＝8.6Hz，2H)，7.03-7.19(复杂信号，4H)，7.29(m，2H)，8.27(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例424，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例15中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.55(宽s，NH+H2O)，2.01(s，3H)，2.07(m，2H)，2.29(m，2H)，2.90(m，2H)，3.32(m，2H)，4.75(m，1H)，6.78(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.30(m，2H)，8.27(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例434，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用2-[2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例12中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.00-1.60(复杂信号，3H)，1.66(s，NH+H2O)，1.74(m，2H)，2.03(m，2H)，2.60(m，2H)，3.10(m，2H)，4.85(t，J＝7.2Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.30(m，2H)，7.76(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例442-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸向2-(4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯(0.09g，0.2mmol，在实施例32中得到)的EtOH(4.2ml)溶液中加入KOH(0.09g，2.5mmol)的水(0.5ml)溶液。加热至回流达1小时。使其冷却，浓缩。将残余物溶于EtOAc与水的混合物。分离各相。将水相酸化，用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到57mg标题化合物(收率66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.00(宽s，1H+CD3OD)，5.28(宽s，2H)，6.92-7.05(复杂信号，6H)，7.15-7.30(复杂信号，4H)，8.02(宽s，1H)，8.26(m，2H).
实施例452-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸按照与实施例44所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸乙基酯(在实施例33中得到)代替2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯，得到标题化合物(收率96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)3.88(宽s，1H+CD3OD)，5.32(s，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.88(t，J＝8.7Hz，2H)，6.98(t，J＝8.6Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.20(m，2H)，7.90(s，1H)，8.21(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例463-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸按照与实施例44所述相似的工艺，但是使用3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸乙基酯(在实施例34中得到)代替2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯，得到标题化合物(收率69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)3.08(t，J＝6.3Hz，2H)，4.50(宽s，1H+CD3OD)，4.72(t，J＝6.3Hz，2H)，6.88(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.23(m，2H)，8.03(s，1H)，8.21(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例473-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸按照与实施例44所述相似的工艺，但是使用3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸乙基酯(在实施例35中得到)代替2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯，得到标题化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)3.02(t，J＝7.2Hz，2H)，4.50(宽s，1H+CD3OD)，4.86(t，J＝7.3Hz，2H)，6.87(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.24(m，2H)，7.84(s，1H)，8.21(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例482-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮在氩气氛下，向2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸(0.05g，0.1mmol，在实施例44中得到)的DMF(1ml)溶液中加入N，N′-二环己基碳二亚胺(0.02g，0.1mmol)和1-羟基苯并三唑(0.02g，0.1mmol)。将混合物搅拌15分钟，加入吗啉(0.01g，0.1mmol)。在室温下搅拌2天。加入EtOAc，过滤混合物。滤液用饱和NaHCO3洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到18mg标题化合物(收率35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.66-3.76(复杂信号，8H)，5.30(s，2H)，6.82(d，J＝5.7Hz，2H)，6.91(t，J＝8.8Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.99(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例492-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酰胺按照与实施例48所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸(在实施例45中得到)代替2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，氨水代替吗啉，得到标题化合物(收率36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.35(s，2H)，5.56(宽s，1H)，6.15(宽s，1H)，6.85(d，J＝5.4Hz，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.29(m，2H)，8.01(s，1H)，8.38(d，J＝5.4Hz，2H).
实施例502-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮按照与实施例48所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸(在实施例45中得到)代替2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，得到标题化合物(收率60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.67-3.70(复杂信号，4H)，3.75-3.81(复杂信号，4H)，5.50(s，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.27(m，2H)，7.99(s，1H)，8.35(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)实施例513-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-1-(吗啉-4-基)丙烷-1-酮按照与实施例48所述相似的工艺，但是使用3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸(在实施例46中得到)代替2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，得到标题化合物(收率64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.20(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.55-3.63(复杂信号，6H)，4.79(t，J＝6.1Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.30(m，2H)，7.94(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)实施例523-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-N-丙基丙酰胺按照与实施例48所述相似的工艺，但是使用3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸(在实施例47中得到)代替2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，丙胺代替吗啉，得到标题化合物(收率76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.42(m，2H)，2.98(t，J＝6.7Hz，2H)，3.18(m，2H)，4.95(t，J＝6.7Hz，2H)，6.05(m，NH)，6.84(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.32(m，2H)，7.89(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例533-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-1-(吗啉-4-基)丙烷-1-酮按照与实施例48所述相似的工艺，但是使用3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸(在实施例47中得到)代替2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，得到标题化合物(收率72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.13(t，J＝7.3Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.63-3.67(复杂信号，6H)，4.99(t，J＝7.3Hz，2H)，6.84(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.30(m，2H)，7.89(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)实施例544，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例554，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在容量瓶中，在氩气氛下引入4分子筛(1g，预先在200℃真空下干燥3小时)、4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.30g，0.8mmol，在实施例1中得到)、(4-甲硫基苯基)硼酸(0.26g，1.6mmol)、乙酸铜(II)(0.28g，1.6mmol)、吡啶(0.12g，1.6mmol)、三乙胺(0.16g，1.6mmol)和CH2Cl2(22ml)。在室温下搅拌2天。通过硅藻土过滤，浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到40mg 4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率10％)和90mg 4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率23％)。
实施例541H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.46(s，3H)，6.76(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.83(t，J＝8.7Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.26(m，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.26(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例551H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.46(s，3H)，6.76(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.86(t，J＝8.7Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.22(m，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，2H)，8.26(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例564，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例574，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在氩气氛下，向4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.09g，0.2mmol，在实施例54中得到)的CH2Cl2(3.5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.04g，0.2mmol)，在室温下搅拌2小时。加入CHCl3，用饱和NaHCO3洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到15mg 4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率16％)和10mg4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率11％)。
实施例561H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.83(s，3H)，6.90(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(t，J＝8.7Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.36(m，2H)，7.75(HAfrom an AB system，J＝8.9Hz，2H)，8.32(HBfrom anAB system，J＝8.9Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.39(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例571H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.16(s，3H)，6.89(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，7.09(t，J＝8.7Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.36(m，2H)，8.05(HAfrom an AB system，J＝9.0Hz，2H)，8.38(HBfrom anAB system，J＝9.0Hz，2H)，8.39(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，8.41(s，1H).
实施例584，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例56所述相似的工艺，但是使用4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例55中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.82(s，3H)，6.90(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.09(t，J＝8.6Hz，2H)，7.20(m，2H)，7.35(m，2H)，7.86(dd，Jo＝2.1Hz，Jm＝6.9Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.41(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.69(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝6.9Hz，2H).
实施例594，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲亚磺酰基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例604，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例56所述相似的工艺，但是使用4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例26中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物。
实施例59产率48％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.74(s，3H)，5.70(s，2H)，6.85(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.32(m，2H)，7.59(HAfrom an AB system，J＝8.2Hz，2H)，7.68(HBfrom an AB system，J＝8.2Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.39(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例60产率16％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.07(s，3H)，5.73(s，2H)，6.85(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.32(m，2H)，7.61(HAfrom an AB system，J＝8.7Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.97(HBfrom an AB system，J＝8.7Hz，2H)，8.36(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例614，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲亚磺酰基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例624，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例56所述相似的工艺，但是使用4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例27中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-6]吡啶，得到标题化合物。
实施例61产率69％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.71(s，3H)，5.84(s，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.25(m，2H)，7.61(HAfrom an AB system，J＝8.4Hz，2H)，7.92(HBfrom an AB system，J＝8.4Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例62产率4％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.03(s，3H)，5.87(s，2H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，6.94(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.26(m，2H)，7.60(HAfrom an AB system，J＝8.2Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.93(HBfrom an AB system，J＝8.2Hz，2H)，8.34(d，J＝6.3Hz，2H).
实施例633-氯-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在氩气氛下，向4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.5mmol，在实施例1中得到)的DMF(5ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.10g，0.8mmol)，将混合物加热至60℃达5小时。用1N NaOH洗涤，用CHCl3和EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到171mg标题化合物(收率79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(宽s，NH+H2O)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，8.35(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例643-溴-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在氩气氛下，向4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.00g，2.6mmol，在实施例1中得到)的CHCl3(10ml)悬液中加入Br2(0.69g，4.3mmol)的CHCl3(3ml)溶液。加入乙腈(4ml)，将混合物在室温下搅拌2天。将残余物浓缩，溶于CHCl3，用1N NaOH洗涤。生成沉淀，过滤之，用MeOH溶解。将溶液浓缩，用1NNaOH洗涤。用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，浓缩。用二乙醚处理，滗析溶剂，干燥所得产物，得到1.16g标题化合物(收率97％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(TMS)4.78(宽s，NH+CD3OD)，6.89(t，J＝8.8Hz，2H)，6.93-6.99(复杂信号，4H)，7.14(m，2H)，7.27(m，2H)，8.12(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例654，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈在容量瓶中，在氩气氛下引入3-溴-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.4mmol，在实施例64中得到)、氰化铜(I)(0.05g，0.6mmol)和无水1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)，加热至回流达2小时。倒入10％乙二胺水溶液(4ml)中，用CHCl3萃取。向水相中加入盐水，用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到标题化合物，为固体形式(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.00(宽s，NH+CD3OD)，6.80-7.40(复杂信号，12H)，8.25(m，2H).
实施例663-溴-4，6-双(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例64所述相似的工艺，但是使用4，6-双(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例9中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.21(s，3H)，6.78(d，J＝6.0Hz，2H)，6.93-7.02(复杂信号，4H)，7.08(m，2H)，7.27(m，2H)，8.29(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例674，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺在氩气氛下，将KOH(0.07g，1.3mmol)的tBuOH(2.5ml)溶液加入到4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈(0.05g，0.1mmol，在实施例65中得到)中，加热至回流过夜。加入水和EtOAc，分离各相。水相用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到15mg标题化合物，为固体形式(收率28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(宽s，NH2+H2O)，6.80(d，J＝4.5Hz，2H)，6.90-7.10(复杂信号，6H)，7.30(m，2H)，8.30(d，J＝4.5Hz，2H).
实施例683-氨基甲基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶将LiAlH4(0.06g，1.5mmol)和无水二乙醚(2ml)引入到容量瓶中。将混合物用冰浴冷却，滴加4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈(0.15g，0.4mmol，在实施例65中得到)的二乙醚(1ml)溶液。加入THF(2ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。用冰浴冷却，连续加入水(0.1ml)、THF(0.2ml)、15％NaOH水溶液(0.1ml)和水(0.3ml)。过滤所得沉淀，用THF洗涤。蒸发滤液的溶剂。所得残余物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到71mg标题化合物，为固体形式(收率47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.10(宽s，NH2+H2O)3.62(s，2H)，6.80(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.25(m，2H)，8.30(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例694，6-双(4-氟-3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在氩气氛下，向4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.5mmol，在实施例1中得到)的浓H2SO4(3ml)溶液中加入65％HNO3(0.1ml，0.2mmol)。加热至90℃达30分钟。用冰浴冷却，用1N NaOH调至pH＝8。用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到69mg标题化合物，为固体形式(收率28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.28(s，NH+CD3OD)，7.03(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.22(dd，Jo＝2.7Hz，Jm＝10.5Hz，1H)，7.36(dd，Jo＝2.6Hz，Jm＝10.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.99-8.01(复杂信号，2H)，8.13(m，1H)，8.41(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例703-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与参考例15c节所述相似的工艺，但是使用6-氯-2-(4-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5-腈(在参考例12中得到)代替3-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈，得到标题化合物(收率41％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(TMS)4.38(s，NH2+CD3OD)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，7.26(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，7.39(m，2H)，8.27(s，1H)，8.42(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
实施例713-氨基-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与参考例15c节所述相似的工艺，但是使用6-氯-2-(4-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5-腈(在参考例12中得到)代替3-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈，甲基肼代替一水合肼，得到标题化合物(收率70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.00(s，3H)，4.17(broad s，2宽.98(t，J＝8.7Hz，2H)，7.09(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.90(s，1H)，8.50(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例724-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚在氩气氛下，向1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(0.30g，1.4mmol，在参考例1中得到)的2-甲氧基乙醇(2ml)溶液中加入3-氨基-2H-吡唑(0.13g，1.5mmol)、4-羟基苯甲醛(0.17g，1.4mmol)、2-甲氧基乙醇(2ml)和37％HCl(0.04g，0.4mmol)。将混合物加热至回流过夜。使其冷却，浓缩。将所得固体溶于CHCl3和几滴MeOH。加入饱和NaHCO3，水相用CHCl3萃取三次。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到0.22g所需化合物(收率41％)。
LC-MS(方法1)tR＝5.56分钟；m/z＝383.0[M+H]+.
实施例732-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例741-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在容量瓶中，在氩气氛下引入4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.5mmol，在实施例1中得到)、KOH(0.03g，0.5mmol)、2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(0.10g，0.5mmol)和1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2ml)。将混合物加热至100℃，在该温度下搅拌过夜。使其冷却，加入H2O-EtOAc混合物。分离各相，水相用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到139mg 2-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率53％)和60mg 1-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率24％)。
实施例731H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，3.50(m，2H)，3.73(m，2H)，4.49(d，J＝5.4Hz，2H)，5.06(t，J＝5.4Hz，1H)，6.83(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例741H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.21(t，J＝6.9Hz，6H)，3.58(m，2H)，3.82(m，2H)，4.74(d，J＝5.7Hz，2H)，5.19(t，J＝5.7Hz，1H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.25(m，2H)，7.87(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例754，6-双(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈按照与实施例65所述相似的工艺，但是使用3-溴-4，6-双(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例66中得到)代替3-溴-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.32(s，3H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.96(t，J＝8.4Hz，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，8.35(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例763-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶向0℃的3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.7mmol，在实施例70中得到)的48％HBr(1ml)溶液中历经15分钟滴加NaNO2(0.05g，0.7mmol)的水(0.1ml)溶液，同时维持温度在0-5℃。将混合物在该温度下搅拌15分钟。然后在0℃下缓慢加入CuBr(0.24g，1.7mmol)的48％HBr(1ml)溶液。将所得溶液在0℃下搅拌3小时。使其达到室温，用饱和碳酸氢钠和30％氨水中和至pH＝7。过滤，固体用CH2Cl2与水的混合物洗涤。有机相用1NNaOH洗涤，水相用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的CHCl3-MeOH混合物作为洗脱剂，得到50mg标题化合物(收率21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.24(s，NH+CD3OD)，6.92(m，2H)，7.15(m，2H)，7.29(m，2H)，7.95(s，1H)，8.39(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例776-氟苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶将3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.7mmol，在实施例70中得到)与H3PO2(0.2ml，2.0mmol)的水(2ml)溶液混合，冷却至5℃。滴加NaNO2(0.10g，1.4mmol)的水(0.4ml)溶液。在5℃下搅拌30分钟，使之达到室温，在室温下搅拌4小时。用1N NaOH中和，用CHCl3萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到63mg标题化合物(收率33％)。
1H NMR(300MHz，MeOH+CDCl3)δ(TMS)3.46(s，NH+CD3OD)，6.92(t，J＝8.6Hz，2H)，7.07(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.26(m，2H)，8.08(s，1H)，8.09(s，1H)，8.37(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例78
N-甲基-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]胺在氩气氛下，向2-(3-氯丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.07g，0.1mmol，在实施例16中得到)的乙腈(0.3ml)溶液中加入甲胺(1.8ml 33％EtOH溶液，14.6mmol)。加热至60℃达3天，分别在24和48小时后加入甲胺(0.9ml和3.6ml 33％EtOH溶液)。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到24mg标题化合物，为固体形式(收率29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.00(宽s，NH+H2O)，2.53(m，2H)，2.61(s，3H)，2.99(t，J＝6.7Hz，2H)，4.67(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.27(m，2H)，7.90(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例79[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]甲醇将4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.5mmol，在实施例1中得到)在30-40％甲醛水溶液(0.9ml)中的悬液在130℃氩气氛下搅拌4小时。浓缩溶剂，将残余物溶于CHCl3与水的混合物，分离各相。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到140mg标题化合物，为固体形式(收率65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.5(t，1H，OH)，6.11(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，1H)，7.08(t，J＝8.7Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.31(m，2H)，7.97(s，1H)，8.37(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.3Hz，2H).
实施例802-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-N，N-二甲基乙酰胺实施例812-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺按照与实施例73和74所述相似的工艺，但是使用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺代替2-溴-1，1-二乙氧基乙烷，得到标题化合物。
实施例80收率10％实施例81收率32％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.01(s，3H)，3.18(s，3H)，5.47(s，2H)，6.79(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，1H)，7.01(t，J＝8.6Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.23(m，2H)，7.95(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.3Hz，2H).
实施例824，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例834，6-双(4-氟苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例82产率27％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.28(s，3H)，3.45(m，2H)，3.57(m，2H)，4.05(t，J＝5.1Hz，2H)，4.63(t，J＝5.1Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.93(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例83产率19％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.32(s，3H)，3.50(m，2H)，3.68(m，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，4.81(t，J＝6.0Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.26(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例844，6-双(4-氟苯基)-2-[3-(吗啉-4-基)丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶
a)3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯按照与实施例12b节所述相似的工艺，但是使用3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇(在实施例18中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇，得到所需化合物(收率定量)。
b)标题化合物在容量瓶中，在氩气氛下引入3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯(0.10g，0.2mmol，在a节中得到)、NaI(0.003g，0.02mmol)、吗啉(0.03g，0.4mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(2ml)。将混合物加热至90℃，在该温度下搅拌过夜。加入水与EtOAc的混合物。分离各相。水相用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到37mg标题化合物(收率36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.27(m，2H)，2.30-2.43(复杂信号，6H)，3.69(m，4H)，4.53(t，J＝6.6Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.31(m，2H)，7.81(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例854，6-双(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例864，6-双(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例73和74所述相似的工艺，但是使用4，6-双(6-氯吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例40中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，碘代甲烷代替2-溴-1，1-二乙氧基乙烷，得到标题化合物。
实施例85产率26％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(s，NH+H2O)，4.32(s，3H)，6.88(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.58(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.37(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝6.9Hz，2H)，8.43(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例86产率27％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(s，NH+H2O)，4.26(s，3H)，6.88(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.1Hz，1H)，7.50(dd，Jo＝2.6Hz，Jm＝8.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.34(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43-8.45(复杂信号，3H)实施例874，6-双(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例1方法A所述相似的工艺，但是使用1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮(在参考例9中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，3-氨基-5-甲基-2H-吡唑代替3-氨基-2H-吡唑，得到标题化合物(收率9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)2.09(s，3H)，3.51(s，NH+H2O)，6.92(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.51(m，1H)，7.54(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.4Hz，1H)，8.26(宽s，1H)，8.35-8.38(复杂信号，3H).
实施例884，6-双(6-甲基吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例1方法A所述相似的工艺，但是使用1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮(在参考例13中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，得到标题化合物(收率23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.59(s，NH+H2O)，2.59(s，6H)，6.90(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.99(s，1H)，8.39(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.80(宽s，1H).
实施例894，6-双(4-氟苯基)-2-(2-酞酰亚氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用N-(2-溴乙基)酞酰亚胺代替碘代甲烷，得到标题化合物(收率29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.32(t，J＝6.1Hz，2H)，4.76(t，J＝6.0Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.88(t，J＝8.7Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，7.07(m，2H)，7.25(m，2H)，7.50(m，2H)，7.61(s，1H)，7.71(m，2H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例902-(2-氨基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶向4，6-双(4-氟苯基)-2-(2-酞酰亚氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.09g，0.2mmol，在实施例89中得到)的EtOH(2ml)溶液中加入一水合肼(0.02g，0.3mmol)，将混合物加热至回流达3小时。加入水与EtOAc的混合物。分离各相。水相用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的CHCl3-MeOH混合物作为洗脱剂，得到57mg标题化合物(收率83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(s，NH2+H2O)，3.38(t，J＝5.7Hz，2H)，4.49(t，J＝5.5Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.31(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
实施例912-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇将4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]吡唑并[3，4-b]吡啶(1.08g，2.09mmol，在实施例24中得到)在4∶2∶1AcOH∶THF∶H2O混合物(42ml)中的溶液加热至55℃过夜。使混合物冷却，用饱和NaHCO3碱化，用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到0.78g标题化合物(收率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(宽s，OH+H2O)，4.21(t，J＝4.7Hz，2H)，4.58(t，J＝4.7Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.27(m，2H)，7.87(s，1H)，8.33(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例926-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用6-氟苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例77中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，碘代甲烷代替碘代乙烷，得到标题化合物(收率35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(宽s，NH+H2O)，4.31(s，3H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝6.0Hz，2H)，7.41(m，2H)，8.01(s，1H)，8.06(s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例934，6-双(4-氟苯基)-2-(3-酞酰亚氨基丙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用N-(3-溴丙基)酞酰亚胺代替碘代乙烷，得到标题化合物(收率31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.54(q，J＝6.4Hz，2H)，3.79(t，J＝6.2Hz，2H)，4.50(t，J＝6.6Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.28(m，2H)，7.71(m，2H)，7.83(m，2H)，7.93(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例942-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醛在容量瓶中，引入2-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.31g，0.6mmol，在实施例73中得到)和1N HCl(2.6ml)。将混合物加热至100℃达1小时。使其冷却，调至pH＝7，用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到166mg标题化合物(收率65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.26(s，2H)，6.83(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.91(t，J＝8.5Hz，2H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.30(m，2H)，7.88(s，1H)，8.31(m，2H)，9.85(s，1H).
实施例952-(3-氨基丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例90所述相似的工艺，但是使用4，6-双(4-氟苯基)-2-(3-酞酰亚氨基丙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例93中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-2-(2-酞酰亚氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.54(s，NH2+H2O)，2.19(m，2H)，2.76(t，J＝6.7Hz，2H)，4.57(t，J＝6.7Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.30(m，2H)，7.81(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例96N-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酰胺按照与实施例48所述相似的工艺，但是使用1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸代替2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，3-氨基甲基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例68中得到)代替吗啉，得到标题化合物(收率26％)。
实施例97N-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]哌啶-4-甲酰胺按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用N-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酰胺(在实施例96中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.40-1.90(复杂信号，3H+H2O)，2.18(m，2H)，2.63(m，2H)，3.13(m，2H)，4.15(d，J＝5.1Hz，2H)，5.20(宽s，1H，NH)，6.20(宽s，1H，NH)，6.78(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.14(复杂信号，4H)，8.30(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例982-(3-苄氧基丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例991-(3-苄氧基丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用3-溴丙醇苄基醚代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例98产率43％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.38(m，2H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.57(t，J＝6.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.26-7.32(复杂信号，7H)，7.73(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例99产率20％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.19(m，2H)，3.58(t，J＝6.1Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.75(t，J＝6.9Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.24-7.33(复杂信号，7H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例100N，N-二乙基-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺实施例101N，N-二乙基-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙基]胺按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用N-(2-氯乙基)二乙基胺盐酸盐代替碘代乙烷和2当量KOH，得到标题化合物。
实施例100产率5％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)0.99(t，J＝7.2Hz，6H)，2.56(c，J＝7.1Hz，4H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，4.48(t，J＝6.5Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例101产率73％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.05(t，J＝7.2Hz，6H)，2.66(c，J＝7.2Hz，4H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，4.69(t，J＝7.2Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.26(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1024，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(3-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例1034，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用3-氯甲基吡啶盐酸盐代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例102产率16％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.63(s，2H)，6.81(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.31(m，2H)，7.82(m，2H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.61(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.8Hz，2H)，8.68(s，1H).
实施例103产率22％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.80(s，2H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.27(m，2H)，7.79(m，1H)，7.88(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，8.56(d，J＝5.0Hz，2H)，8.75(s，1H).
实施例104N，N-二甲基-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]胺实施例105N，N-二甲基-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙基]胺按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用N-(3-氯丙基)二甲基胺盐酸盐代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例10422％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.21-2.29(复杂信号，10H)，4.51(t，J＝6.6Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.81(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例105产率19％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.18-2.27(复杂信号，8H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，4.65(t，J＝7.1Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.8Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.27(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1061-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-醇在容量瓶中，在氩气氛下引入2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醛(0.08g，0.2mmol，在实施例94中得到)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.08g，0.4mmol)、4-羟基哌啶(0.02g，0.2mmol)和1，2-二氯乙烷(3ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩，加入水与EtOAc的混合物。分离各相。水相用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到19mg标题化合物(收率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(宽s1H+OH+H2O)，1.85(m，2H)，2.05(m，2H)，2.30(m，2H)，2.80(m，2H)，3.01(m，2H)，4.54(m，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例1073-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-2-羟基丙-1-醇实施例1083-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-2-羟基丙-1-醇按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用3-溴丙烷-1，2-二醇代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例107产率17％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.49(s，1H，OH)，3.72(m，2H)，4.32(m，1H)，4.60(m，2H)，5.30(s，1H，OH)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.88(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例108产率26％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.65(m，2H)，4.26(m，1H)，4.78(m，2H)，5.30(s，2H，OH)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.91(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1094，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(4-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例1104，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(4-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用4-氯甲基吡啶盐酸盐代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例109产率29％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.63(s，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.23-7.33(复杂信号，4H)，7.84(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.61(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.8Hz，2H).
实施例110产率15％；5.80(s，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.20-7.26(复杂信号，4H)，7.93(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.61(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.8Hz，2H).
实施例111N-(叔丁氧羰基)-[1-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]胺在氩气氛下，向3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯(0.15g，0.3mmol，在实施例84a节中得到)的乙腈(2ml)溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺(0.12g，0.6mmol)，加热至60℃过夜。加入CHCl3与饱和NaHCO3的混合物。分离各相。水相用CHCl3萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到40mg标题化合物(收率22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.44(宽s，2H+NH2+H2O)，1.95(m，2H)，2.06(m，2H)，2.25(m，2H)，2.35(m，2H)，3.46(m，2H)，4.40(m，1H)，4.51(t，2H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.80(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例1122-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例113
1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用6-氟苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例77中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯(在实施例14a节中得到)代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例112产率26％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50(s，9H)，2.17-2.32(复杂信号，2H)，2.99(m，2H)，4.33(m，2H)，4.60(m，1H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.41(m，2H)，8.06(s，1H)，8.07(s，1H)，8.52(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例113产率55％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50(s，9H)，2.04(m，2H)，2.30(m，2H)，3.00(m，2H)，4.42(m，2H)，5.10(m，1H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.10(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.37(m，2H)，8.07(s，1H)，8.10(s，1H)，8.52(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1143-甲基-4，6-双(6-甲基吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例1方法A所述相似的工艺，但是使用1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮(在参考例13中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，3-氨基-5-甲基-2H-吡唑代替3-氨基-2H-吡唑，得到标题化合物(收率24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.07(s，3H)，2.54(s，3H)，2.57(s，3H)，6.85(m，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(m，1H)，8.10(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.1Hz，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.57(s，1H)，10.74(宽s，NH).
实施例1151-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-酮在容量瓶中，在氩气氛下引入3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯(0.15g，0.3mmol，在实施例84a节中得到)、NaI(0.008g，0.06mmol)、4-哌啶酮-水合物盐酸盐(0.04g，0.3mmol)、K2CO3(0.07g，0.5mmol)和DMF(2ml)。将混合物加热至60℃达24小时。使其冷却，加入水与EtOAc的混合物。分离各相。水相用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到16mg标题化合物(收率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(宽s，4H+H2O)，2.30(m，2H)，2.42(m，2H)，2.48(m，2H)，2.73(t，2H)，4.55(t，2H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.27(m，2H)，7.82(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例116N-(叔丁氧羰基)-[1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺a)2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯按照与实施例12b节所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇(在实施例91中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇，得到所需化合物(收率定量)。
b)标题化合物按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，得到所需化合物(收率66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.44(s，9H)，1.57(宽s，1H+NH+H2O)，1.90(m，2H)，2.22(m，2H)，2.82(m，2H)，3.01(t，J＝6.6Hz，2H)，3.45(m，1H)，4.40(m，1H)，4.52(t，J＝6.5Hz，2H)，6.82(d，J＝5.7Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.82(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例117N-甲基-[1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，N-甲基-N-(哌啶-4-基)胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(宽s，1H+NH+H2O)，2.28(s，3H)，2.41(m，4H)，2.57(m，4H)，3.03(t，J＝6.5Hz，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例118[1-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]胺按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用N-(叔丁氧羰基)-[1-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]胺(在实施例111中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.35(m，2H)，1.62(宽s NH2+H2O)，1.85(m，2H)，2.03(m，2H)，2.25(m，2H)，2.36(m，2H)，2.70(m，1H)，2.82(m，2H)，4.52(d，J＝6.6Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，7.81(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例119
2-[1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]乙醇按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，2-(4-哌啶基)乙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.48-1.53(复杂信号，5H)，2.11(m，2H)，2.88(m，2H)，2.99(m，2H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例120[1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用N-(叔丁氧羰基)-[1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺(在实施例116中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.38(m，2H)，1.78(宽s，2H+NH2+H2O)，2.18(m，2H)，2.75(m，1H)，2.84(m，2H)，3.02(t，J＝6.3Hz，2H)，4.54(t，J＝6.5Hz，2H)，6.82(d，J＝5.7Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.84(s，1H)，8.31(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例1216-(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例112中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.89(m，NH+H2O)，2.25(m，2H)，2.30(m，2H)，2.89(m，2H)，3.34(m，2H)，4.60(m，1H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.40(m，2H)，8.07(s，1H)，8.08(s，1H)，8.51(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例1226-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例113中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.60(m，NH+H2O)，2.42(m，2H)，2.67(m2H)，3.28(m，2H)，3.72(m，2H)，5.28(m，1H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.37(m，2H)，8.10(s，1H)，8.12(s，1H)，8.54(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例1233-氨基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与参考例15c节所述相似的工艺，但是使用2-氯-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-腈(在参考例14中得到)代替3-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈，得到标题化合物(收率78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.44(s，3H)，4.32(宽s，NH2)，6.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.44-7.84(复杂信号，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40(s，1H)，9.55(宽s，NH).
实施例1244，6-双(4-氟苯基)-2-[3-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基]丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例84b节所述相似的工艺，但是使用1-(叔丁氧羰基)哌嗪代替吗啉，加入三乙胺(1.5当量)，得到所需化合物(收率14％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.66(m，2H)，2.98(m，4H)，3.10(m，2H)，3.66-3.74(复杂信号，4H)，4.66(m，2H)，6.85(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.98(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1254，6-双(4-氟苯基)-2-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用4，6-双(4-氟苯基)-2-[3-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基]丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例124中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.78(宽s，2H+NH+H2O)，2.26(m，2H)，2.40-2.59(复杂信号，6H)，3.04(m，2H)，4.52(m，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.80(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1265-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例77所述相似的工艺，但是使用3-氨基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例123中得到)代替3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.55(宽s，NH+H2O)，6.70(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.72(m，1H)，7.86(s，1H)，8.24(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，8.54(s，1H).
实施例127
5-[2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例56所述相似的工艺，但是使用5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例126中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶和2当量间-氯过苯甲酸，得到标题化合物(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(宽s，NH+H2O)，3.22(s，3H)，7.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(d，J＝4.8Hz，2H)，7.71(m，1H)，7.84(s，1H)，8.30(s，1H)，8.71(m，2H).
实施例128(1S)-N-(1-苯基乙基)-[4-[6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺将5-[2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.55g，0.13mmol，在实施例127中得到)与(1S)-1-苯基乙基胺(0.16g，1.3mmol)的混合物加热至100℃达1小时。使其冷却，所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的EtOAc-己烷混合物作为洗脱剂，得到10mg标题化合物(收率16％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)1.50(d，3H)，3.80(宽s，2NH+H2O)，6.30(d，1H)，7.20-7.40(复杂信号，6H)，7.50(d，1H)，7.68(d，1H)，7.76(d，1H)，7.83(s，1H)，8.08(d，1H)，8.15(s，1H)，8.24(宽s，1H).
实施例1291-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-醇按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用哌啶-4-醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(m，2H)，1.88-2.50(复杂信号，5H+OH+H2O)，2.75(m，2H)，3.44-3.51(复杂信号，4H)，4.52(t，J＝6.6Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.34(m，2H)，7.82(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1302-[1-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]乙醇按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-(4-哌啶基)乙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.20-2.00(宽s，8H+OH+H2O)，2.50(m，1H)，2.85(m，1H)，3.50(m，1H)，3.70(m，4H)，4.59(m，2H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.89(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例1314，6-双(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶a)3-(1-苄基哌啶-4-基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例1方法A所述相似的工艺，但是使用3-氨基-5-(1-苄基哌啶-4-基)-2H-吡唑(在参考例15中得到)代替3-氨基-2H-吡唑，得到标题化合物(收率6％)。
b)标题化合物在氩气氛下，向3-(1-苄基哌啶-4-基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(23mg，0.04mmol，在前节中得到)的MeOH(1ml)溶液中加入Pd/C和HCOONH4(0.01g，0.2mmol)的水(0.06ml)溶液。将混合物加热至回流达5小时。通过硅藻土过滤，浓缩。将残余物溶于CHCl3，用饱和NaHCO3洗涤，得到2mg标题化合物(收率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.10-1.90(宽s，7H)，2.23(m，2H)，2.99(m，2H)，6.80(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.28(m，2H)，8.28(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1326-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈按照与实施例65所述相似的工艺，但是使用3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例76中得到)代替3-溴-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率38％)。
实施例1332-[2-[[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基]乙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，[N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.20(m，2H)，1.45(s，9H)，1.55(宽s NH+H2O)，1.83(m，2H)，2.65(m，1H)，2.77(m，2H)，3.31(t，2H)，4.02(m，2H)，4.53(t，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.28(m，2H)，7.84(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1344，6-双(4-氟苯基)-2-[2-[(4-哌啶基)氨基]乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用2-[2-[[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基]乙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例133中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.30(m，2H)，1.70(宽s，2NH+H2O)，1.85(m，2H)，2.61(m，3H)，3.09(m，2H)，3.31(t，J＝5.7Hz，2H)，4.53(t，J＝5.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
实施例135N-(2-甲氧基乙基)-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，2-甲氧基乙基胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(宽s，NH+H2O)，2.81(t，J＝5.1Hz，2H)，3.30(t，J＝5.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.45(t，J＝5.1Hz，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1361-[4-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌嗪-1-基]乙酮按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，1-(哌嗪-1-基)乙酮代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.07(s，3H)，2.50(m，4H)，3.07(t，J＝6.3Hz，2H)，3.41(t，J＝4.9Hz，2H)，3.57(t，J＝4.9Hz，2H)，4.55(t，J＝6.3Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.82(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1373-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇实施例1383-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙-1-醇按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例2中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，3-碘丙醇代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例137产率44％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(s，OH+H2O)，2.25(m，2H)，3.70(m，2H)，4.62(t，J＝6.3Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，7.17-7.34(复杂信号，10H)，7.84(s，1H)，8.26(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例138产率27％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.58(s，OH+H2O)，2.15(m，2H)，3.59(m，2H)，4.79(t，J＝6.0Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.21-7.33(复杂信号，8H)，7.91(s，1H)，8.27(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1392-乙基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例1401-乙基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例2中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物。
实施例139产率12％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.67(t，J＝7.3Hz，3H)，4.50(c，J＝7.3Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.15-7.34(复杂信号，10H)，7.80(s，1H)，8.25(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例140产率21％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(t，J＝7.2Hz，3H)，4.68(c，J＝7.2Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.23-7.32(复杂信号，8H)，7.88(s，1H)，8.26(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1414，6-二苯基-2-(2-酞酰亚氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例2中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，N-(2-溴乙基)酞酰亚胺代替碘代乙烷，得到标题化合物(收率31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.32(t，J＝6.1Hz，2H)，4.75(t，J＝6.1Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.18-7.32(复杂信号，7H)，7.73(m，2H)，7.80(s，1H)，7.83(m，2H)，8.25(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1422-(2-氨基乙基)-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例90所述相似的工艺，但是使用2-(2-酞酰亚氨基乙基)-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例141中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-2-(2-酞酰亚氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50(s，NH2+H2O)，3.37(t，J＝5.5Hz，2H)，4.48(t，J＝5.4Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.17-7.34(复杂信号，10H)，7.86(s，1H)，8.25(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1432-烯丙基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶实施例1441-烯丙基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是使用烯丙基溴代替碘代乙烷，得到标题化合物。
实施例143产率33％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.08(d，J＝6.3Hz，2H)，5.40(m，2H)，6.16(m，1H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.30(m，2H)，7.78(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例144产率10％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.22-5.34(复杂信号，4H)，6.14(m，1H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.87(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1451-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-酮按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，4-哌啶酮一水合物盐酸盐代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，并且加入三乙胺(3当量)，得到所需产物(收率18％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.41(t，J＝6.0Hz，4H)，2.84(t，J＝6.0Hz，4H)，3.20(t，J＝6.4Hz，2H)，4.58(t，J＝6.4Hz，2H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例1463-氨基甲基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例68所述相似的工艺，但是使用6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈(在实施例132中得到)代替4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈，得到标题化合物(收率22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.24(s，2H)，4.25(宽s，NH+NH2+CD3OD)，6.95(m，2H)，7.16(m，2H)，7.29(m，2H)，8.25(宽s，1H)，8.38(宽s，2H).
实施例1473-氨基-6-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与参考例15c节所述相似的工艺，但是使用6-氯-2-(4-氟苯基)-4-甲基-3，4′-联吡啶-5-腈(在参考例18中得到)代替3-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈，得到标题化合物(收率27％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(宽s，NH+NH2+H2O)，2.51(s，3H)，6.80-7.20(复杂信号，4H)，7.22(m，2H)，8.55(d，J＝8.0Hz，2H).
实施例1483-[N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]氨基]丙-1-醇按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，3-氨基-1-丙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50-1.80(复杂信号，2H+NH+OH+H2O)，2.91(t，J＝5.7Hz，2H)，3.31(t，J＝5.4Hz，2H)，3.77(t，J＝5.4Hz，2H)，4.54(t，J＝5.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8，7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.29(m，2H)，7.82(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例149N-乙基-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116 of a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，乙基胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.71(宽s，NH+H2O)，2.70(c，J＝7.1Hz，2H)，3.29(t，J＝5.7Hz，2H)，4.56(t，J＝5.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.84(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1502-[N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]氨基]乙醇按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，2-氨基乙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.70(宽s，NH+OH+H2O)，2.82(t，J＝5.3Hz，2H)，3.32(t，J＝5.6Hz，2H)，3.62(t，J＝5.3Hz，2H)，4.55(t，J＝5.6Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.83(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例151N-[(2-吡啶基)甲基]-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，(2-吡啶基)甲基胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.62(宽s，NH+H2O)，3.33(t，J＝5.7Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.58(t，J＝5.7Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.8Hz；Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，4H)，7.29(m，2H)，7.60(m，1H)，7.86(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.51(m，1H).
实施例152N-[(2-噻吩基)甲基]-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，(2-噻吩基)甲基胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.55(宽s，NH+H2O)3.32(t，J＝5.6Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.54(t，J＝5.6Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.91(m，1H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.16(m，3H)，7.29(m，3H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1531-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-甲酰胺按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，哌啶-4-甲酰胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61-1.76(复杂信号，5H)，1.84(m，2H)，2.91(m，2H)，3.01(t，J＝6.3Hz，2H)，4.52(t，J＝6.3Hz，2H)，5.27(宽s，NH)，5.41(宽s，NH)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.83(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
实施例1544，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，吡咯烷代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.77(m，4H)，2.55(m，4H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，4.58(t，J＝6.6Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.84(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例155(3R)-1-[2-(4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯烷-3-醇按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，(3R)-3-吡咯烷醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.69(宽s，1H+OH+H2O)，2.14(m，1H)，2.40(m，1H)，2.58(m，1H)，2.69(m，1H)，2.94(m，1H)，3.20(t，J＝6.4Hz，2H)，4.32(m，1H)，4.57(t，J＝6.4Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.82(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1562-[N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-甲基氨基]乙醇按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，2-(甲基氨基)乙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(宽s，OH+H2O)，2.34(s，3H)，2.60(t，J＝5.2Hz，2H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，4.53(t，J＝6.0Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.81(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1574，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基乙基吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，1，2，3，4-四氢异喹啉代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.78-2.85(复杂信号，4H)，3.20(t，J＝6.3Hz，2H)，3.72(s，2H)，4.63(t，J＝6.3Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.86-7.17(复杂信号，10H)，7.30(m，2H)，7.86(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1584，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，1-苯基哌嗪代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.69(m，4H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16(m，4H)，4.59(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.86-7.02(复杂信号，9H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1594，6-双(4-氟苯基)-2-[2-[4-(1-哌啶基)哌啶-1-基]乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，4-哌啶子基哌啶代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.40-1.60(复杂信号，8H)，1.78(m，2H)，2.04-2.22(复杂信号，3H)，2.48(m，4H)，2.96(m，4H)，4.52(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1603-[N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-甲基氨基]丙腈按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，3-(甲基氨基)丙腈代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.35(复杂信号，5H)，2.71(t，J＝6.4Hz，4H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，4.50(t，J＝5.9Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.31(m，2H)，7.87(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例161N-甲基-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，甲基胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(宽s，NH+H2O)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，4.57(t，J＝5.6Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，.2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.84(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1622-[2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基]-4，6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，1-(叔丁氧羰基)哌嗪代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.45(s，9H)，2.46(m，4H)，3.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.40(m，4H)，4.54(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.30(m，2H)，7.86(s，1H)，8.33(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1634，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例36所述相似的工艺，但是使用2-[2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例162中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到标题化合物(收率62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(宽s，NH+H2O)，2.45(m，4H)，2.85(m，4H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，4.55(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1644，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-乙烯基吡唑并[3，4-b]吡啶将2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(0.15g，0.3mmol，在实施例116a节中得到)与KOH(0.02g，0.3mmol)的甲苯(4ml)溶液加热至100℃回流过夜。加入水和EtOAc，分离各相。将水相用NaCl(固体)饱和，用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到110mg标题化合物(收率90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.27(dd，Jgem＝1.8Hz，Jvec＝8.7Hz，1H)，6.22(dd，Jgem＝1.4Hz，Jvec＝15.4Hz，1H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.17-7.34(复杂信号，3H)，7.90(s，1H)，8.33(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例1652-[N-[2-[4，6-双-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基]乙醇按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，2-(2-羟基乙基氨基)乙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50(宽s，2OH+H2O)，2.73(t，J＝5.0Hz，4H)，3.21(t，J＝5.6Hz，2H)，3.52(t，J＝5.0Hz，4H)，4.54(t，J＝5.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，7.89(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例166N-环丙基-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照与实施例111所述相似的工艺，但是使用2-[4，6-双-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-6]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在实施例116a节中得到)代替3-[4，6-双-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，环丙胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)0.30(m，2H)，0.45(m，2H)，1.60(宽s，NH+H2O)，2.20(m，1H)，3.36(t，J＝5.7Hz，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.82(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例167N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]乙酰胺按照与参考例1a节所述相似的工艺，但是使用乙酰氯代替4-氟苯甲酰氯，2-(2-氨基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例90中得到)代替N，O-二甲基羟胺，得到所需化合物(收率48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.98(s，3H)，3.95(m，2H)，4.58(t，J＝5.4Hz，2H)，6.47(m，NH)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.82(s，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，2H).
实施例168N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N′-异丙基脲在氩气氛下，向2-(2-氨基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.06g，0.15mmol，在实施例90中得到)的DMF(1ml)溶液中加入异丙基异氰酸酯(0.02g，0.18mmol)。在室温下搅拌2天。再次浓缩溶剂，向所得残余物中加入二乙醚。浓缩溶剂，得到38mg标题化合物，为固体形式(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.05(d，J＝6.3Hz，6H)，3.84(m，3H)，4.22(m，NH)，4.58(t，J＝5.4Hz，2H)，5.30(m，NH)，6.82(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.28(m，2H)，7.84(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例169N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]甲磺酰胺在氩气氛下，向2-(2-氨基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.06g，0.15mmol，在实施例90中得到)与DMAP(0.001g，0.0058mmol)的吡啶(0.6ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.017ml，0.22mmol)，用冰浴冷却(0.017ml，0.22mmol)。在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂。将残余物溶于CHCl3，加入饱和NaHCO3。分离各相。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用EtOAc作为溶剂，得到70mg标题化合物(收率95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.99(s，3H)，3.86(m，2H)，4.64(t，J＝5.3Hz，2H)，5.33(m，NH)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.88(s，1H)，8.33(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
实施例170-178按照与实施例72所述相似的工艺，但是在每种情况下从适当的化合物开始，得到下表化合物

实施例1796-(4-氟苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶向6-(4-氟苯基)-4-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.24g，0.6mmol，在实施例170中得到)的甲酸(0.64ml)溶液中加入35-40％甲醛水溶液(0.96ml)。加热至70-80℃达24小时。使其冷却，加入1N NaOH。用CHCl3萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的CHCl3-MeOH-NH3混合物作为洗脱剂，得到47mg所需化合物(收率19％)。
LC-MS(方法1)tR＝3.28分钟；m/z＝388.1[M+H]+.
实施例1803-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照与参考例15c节所述相似的工艺，但是使用2-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡啶-3-腈(在参考例22中得到)代替3-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝6.70分钟；m/z＝353.0[M+H]+.
实施例1816-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶向冷却至0℃的、3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(10.00g，28.4mmol，在实施例180中得到)的AcOH(52ml)、水(22ml)与浓HCl(5.7ml)溶液中滴加NaNO2(2.30g，33.4mmol)的水(7.5ml)溶液。在0℃下搅拌30分钟，缓慢加入H3PO2(50％水溶液，56.8ml)。在0℃下搅拌6小时。冷却至室温，在0℃下缓慢加入6N NaOH碱化至pH＝8，用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到4.00g标题化合物(收率42％)。
LC-MS(方法1)tR＝7.80分钟；m/z＝338.0[M+H]+.
实施例182-193
按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是在每种情况下从适当的化合物开始，得到下表化合物

实施例1945-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是从5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例126中得到)和2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃开始，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50-1.90(m，4H)，2.40(复杂信号，5H)，3.37-3.50(m，4H)，3.85(m，2H)，4.53(m，1H)，4.65(m，2H)，6.68(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.13(s，1H)，8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，8.49(s，1H).
实施例1956-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)-4-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]吡唑并[3，4-b]吡啶将4-(5-溴噻吩-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.10g，0.2mmol，在实施例188中得到)、3-吡啶基硼酸(0.04g，0.3mmol)、K2CO3(0.06g，0.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g，0.01mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.31ml)与水(0.04ml)的悬液在80℃氩气氛下加热过夜。使其冷却，用CHCl3和水稀释。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到35mg所需化合物(收率50％)。
LC-MS(方法1)tR＝5.42分钟；m/z＝464.0[M+H]+.
实施例196-202按照与实施例91所述相似的工艺，但是在每种情况下使用适当的起始化合物，得到下表化合物

实施例203-207按照与实施例56所述相似的工艺，但是在每种情况下使用适当的起始化合物，得到下表化合物

实施例208N-环丙基甲基-[4-[6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺将5-[2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(90mg，0.2mmol，在实施例127中得到)与(环丙基甲基)胺(75mg，1.0mmol)的THF(2ml)溶液在60℃密闭容器中加热过夜。使其冷却，浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到57mg所需化合物(收率67％)。
LC-MS(方法1)tR＝8.12分钟；m/z＝411.0[M+H]+.
实施例209-213按照与实施例208所述相似的工艺，但是在每种情况下使用适当的起始化合物，得到下表化合物

实施例2144-[4-[4，6-双(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基氨基]苯磺酰胺将5-(2-氯吡啶-4-基)-4，6-双(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(100mg，0.23mmol，在实施例190中得到)与4-氨基苯磺酰胺(46mg，0.27mmol)的混合物在190℃下加热过夜。使其冷却，所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用EtOAc作为洗脱剂，得到23mg所需化合物(收率17％)。
LC-MS(方法1)tR＝6.91分钟；m/z＝569.0[M+H]+.
实施例215-230
按照与实施例72所述相似的工艺，但是在每种情况下使用适当的起始化合物，得到下表化合物


实施例231[(2S)-2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺a)[(2S)-2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺按照与实施例48所述相似的工艺，但是从2-(2-氨基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例90中得到)和(2S)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-羧酸开始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝7.13分钟；m/z＝659.3[M+H]+.
b)标题化合物按照与实施例269所述相似的工艺，但是从[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(在a节中得到)开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝4.35分钟；m/z＝525.2[M+H]+.
实施例2322-[2-(4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)乙基氨基]乙醇a)2-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯按照与实施例12b节所述相似的工艺，但是从2-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇(在实施例196中得到)开始，得到所需化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.94(s，3H)，4.76(m，2H)，4.85(m，2H)，6.88(d，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.15-7.90(复杂信号，10H)，8.27(s，1H)，8.28(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
b)标题化合物按照与实施例111所述相似的工艺，但是从2-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在a节中得到)和2-氨基-1-乙醇开始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝3.89分钟；m/z＝436.1[M+H]+.
实施例2336-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(3-吡啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在氩气氛下，向4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(74mg，0.2mmol，在实施例193中得到)的AcOH(1ml)溶液中加入Zn(72mg，1.1mmol)，将混合物加热至回流过夜。使其冷却，浓缩。将残余物用饱和NaHCO3处理，用CHCl3萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到2.4mg标题化合物(收率4％)。
LC-MS(方法1)tR＝4.02分钟；m/z＝382.2[M+H]+.
实施例234-235按照与参考例15c节所述相似的工艺，但是在每种情况下使用适当的起始化合物，得到下表化合物

实施例236-237按照与实施例77所述相似的工艺，但是在每种情况下使用适当的起始化合物，得到下表化合物

实施例2385-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在密闭容器中，向5-[2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(90mg，0.2mmol，在实施例127中得到)的MeOH(5ml)溶液中加入甲醇钠(11mg，0.2mmol)，加热至60℃达24小时。然后加入甲醇钠(11mg，0.2mmol)，在60℃下搅拌另外2小时。使其冷却，浓缩。加入EtOAc和缓冲液(pH＝5.3)。分离各相，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用50％己烷-EtOAc混合物洗脱，得到38mg标题化合物(收率47％)。
LC-MS(方法1)tR＝7.71分钟；m/z＝372.0[M+H]+.
实施例239-242按照与参考例1a节所述相似的工艺，但是在每种情况下使用适当的起始化合物，得到下表化合物

实施例243
N-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]甲磺酰胺按照与实施例169所述相似的工艺，但是从2-(3-氨基丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例95中得到)开始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.79分钟；m/z＝520.1[M+H]+.
实施例2445-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在密闭容器中，将在-20℃下用NH3(g)饱和的THF(20ml)溶液加入到5-[2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(90mg，0.2mmol，在实施例127中得到)。在室温下搅拌2天，浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到7mg标题化合物(收率9％)。
LC-MS(方法1)tR＝6.01分钟；m/z＝357.0[M+H]+.
实施例245N-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺将3-氨基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(200mg，0.5mmol，在实施例123中得到)与乙酰氯(39mg，0.5mmol)的吡啶(10ml)溶液在室温下搅拌3小时。浓缩，将残余物溶于EtOAc与1N NaOH的混合物。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到78mg标题化合物(收率37％)。
LC-MS(方法1)tR＝8.55分钟；m/z＝445.0[M+H]+.
实施例246N-环丙基甲基-[4-[3-苄氧羰基氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺a)N-苄氧羰基-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]胺按照与实施例245所述相似的工艺，但是从3-氨基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例123中得到)和氯甲酸苄基酯开始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝10.00分钟；m/z＝537.1[M+H]+.
b)N-苄氧羰基-[5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]胺按照与实施例56所述相似的工艺，但是从N-苄氧羰基-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]胺(在a节中得到)开始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝8.47分钟；m/z＝567.1[M+H]+.
c)标题化合物按照与实施例208所述相似的工艺，但是从N-苄氧羰基-[5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]胺(在b节中得到)和(环丙基甲基)胺开始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝9.44分钟；m/z＝560.3[M+H]+.
实施例247N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-羟基乙酰胺按照与实施例48所述相似的工艺，但是从2-(2-氨基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例90中得到)和羟基乙酸开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝4.84分钟；m/z＝486.1[M+H]+.
实施例248N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-甲酰胺a)N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酰胺按照与实施例48所述相似的工艺，但是从2-(2-氨基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例90中得到)和1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸开始，得到所需化合物。
b)标题化合物按照与实施例36所述相似的工艺，但是从N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酰胺(在a节中得到)开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝4.29分钟；m/z＝539.2[M+H]+.
实施例249N-(2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-(甲基氨基)乙酰胺a)N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-氯乙酰胺按照与参考例1a节所述相似的工艺，但是从2-(2-氨基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例90中得到)和氯乙酰氯开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.72分钟；m/z＝504.1，506.1[M+H]+.
b)标题化合物按照与实施例78所述相似的工艺，但是从N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-氯乙酰胺(在a节中得到)和甲胺开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝4.28分钟；m/z＝499.2[M+H]+.
实施例250N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-(2-羟基乙基氨基)乙酰胺按照与实施例78所述相似的工艺，但是从N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-氯乙酰胺(在实施例249a节中得到)和2-氨基乙醇开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝4.29分钟；m/z＝529.2[M+H]+.
实施例251
N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]烟酰胺a)烟酰氯盐酸盐将烟酸(0.50g，4.0mmol)与POCl3(5ml)的溶液在回流下加热1.5小时，浓缩。所得产物直接用于下面的反应。
b)标题化合物按照与实施例245所述相似的工艺，但是从2-(2-氨基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例90中得到)和烟酰氯盐酸盐(在a节中得到)开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.25分钟；m/z＝533.1[M+H]+.
实施例252-265按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是在每种情况下从适当的化合物开始，得到下表化合物


实施例2664-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚向4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(112mg，0.2mmol，在实施例252中得到)的EtOH(13ml)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，在室温的气氛压下氢化2天。通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤，浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到61mg标题化合物(收率67％)。
LC-MS(方法1)tR＝4.65分钟；m/z＝397.1[M+H]+.
实施例267N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺按照与实施例245所述相似的工艺，但是从3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例180中得到)和乙酰氯开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝7.01分钟；m/z＝395.1[M+H]+.
实施例268N-[5-[2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺a)N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺和N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺7-氧化物按照与实施例56所述相似的工艺，但是从N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺(在实施例267中得到)开始，并且使用2当量间-氯过苯甲酸，得到标题化合物。
N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺LC-MS(方法1)tR＝5.64分钟；m/z＝427.1[M+H]+.
N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺7-氧化物LC-MS(方法1)tR＝4.44分钟；m/z＝443.0[M+H]+.
b)标题化合物按照与实施例208所述相似的工艺，但是从N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺(在a节中得到)和(环丙基甲基)胺开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝6.19分钟；m/z＝418.1[M+H]+.
实施例2693-[6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇a)6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例6和7所述相似的工艺，但是从6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例171中得到)和2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃开始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝7.19分钟；m/z＝499.2[M+H]+.
b)标题化合物按照与实施例91所述相似的工艺，但是从6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶(在a节中得到)开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.05分钟；m/z＝415.1[M+H]+.
实施例270-278按照与实施例269所述相似的工艺，但是在每种情况下从适当的化合物开始，得到下表化合物


实施例279-285按照与实施例268所述相似的工艺，但是在每种情况下从适当的化合物和适合的胺开始，得到下表化合物


实施例286-290按照与实施例208所述相似的工艺，但是在每种情况下从适当的化合物开始，得到下表化合物


实施例2914-[5-[2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚a)4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶按照与实施例56所述相似的工艺，但是从4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例255中得到)开始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝8.77分钟；m/z＝566.2[M+H]+.
b)4-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚按照与实施例266所述相似的工艺，但是从4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在a节中得到)开始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝6.17分钟；m/z＝476.1[M+H]+.
c)标题化合物按照与实施例128所述相似的工艺，但是从4-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚(在b节中得到)和(环丙基甲基)胺开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝6.62分钟；m/z＝467.2[M+H]+.
实施例292-295按照与实施例266所述相似的工艺，但是在每种情况下从适当的化合物开始，得到下表化合物

实施例2964，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(吡咯烷-2-基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶向2-(1-苄基吡咯烷-2-基甲基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(83mg，0.1mmol，在实施例259中得到)的EtOH(6.9ml)溶液中加入10％Pd/C(8mg)和甲酸(0.34ml)，在回流下加热2小时。使其冷却，通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤，浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷-EtOAc-MeOH-NH3混合物作为洗脱剂，得到40mg标题化合物(收率57％)。
LC-MS(方法1)tR＝4.98分钟；m/z＝468.1[M+H]+.
实施例2974-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基氨基苯磺酰胺按照与实施例214所述相似的工艺，但是从5-(2-氯吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(在实施例263中得到)和4-氨基苯磺酰胺开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.36分钟；m/z＝475.3[M+H]+.
实施例298N-[5-[2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺7-氧化物按照与实施例208所述相似的工艺，但是从N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺7-氧化物(在实施例268a节中得到)和(环丙基甲基)胺开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.45分钟；m/z＝434.2[M+H]+.
实施例299N-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]异烟酰胺a)异烟酰氯盐酸盐将异烟酸(0.10g，0.8mmol)与亚硫酰氯(1ml)的溶液加热至回流达2小时，浓缩。所得产物立即用于下一步。
b)标题化合物在容量瓶中，在氩气氛下引入3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.7mmol，在实施例70中得到)、异烟酰氯盐酸盐(0.12g，0.7mmol，在a节中得到)和吡啶(1ml)。在室温下搅拌2天。浓缩，将残余物溶于CHCl3与1N HCl的混合物。分离各相，水相用CHCl3萃取(x2)。向水相中缓慢加入1N NaOH碱化。加入盐水，用CHCl3和EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的CHCl3-MeOH混合物作为洗脱剂，得到98mg标题化合物(收率68％)。
LC-MS(方法1)tR＝4.21分钟；m/z＝411.1[M+H]+.
权利要求
1.通式I化合物 其中A代表N或N+O-；R1代表苯基或Het，可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代；R2代表Het，可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代；R3代表H、Cy，所述Cy可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代，或者R3代表C1-6烷基，可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，其中Cy*可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代；R4代表H、Ra、卤素、-ORa’、-OCORa、-OSO2Ra、-OCONRaRa’、-NO2、-CN、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’CO2Ra、-NRa’SO2Ra、-SRa’、SORa、-SO2Ra或-SO2NRa’Ra’；R5可以位于式I吡唑环的2个N任一个上，代表H或Rf；每个Ra独立地代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中该C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代；每个Ra’独立地代表H或Ra；每个Rb独立地代表卤素、-ORc’、-OCORc、-OSO2Rc、-OCONRcRc’、-NO2、-CN、-CORc’、-CO2Rc’、-CONRc’Rc’、-CONRc’NRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’CO2Rc、-NRc’SO2Rc、-SRc’、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRc’Rc’、-C(NRc’)NRc’Rc’、-C(NSO2NRc’Rc’)NRc’Rc’、-C(NORc’)Rc’、-C(NNRc’Rc’)Rc’、-NRc’C(NRc’)NRc’Rc’或-NRc’C(NCN)NRc’Rc’；每个Rc独立地代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个取代基Rd取代；每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rd独立地代表卤素、Re、-ORe’、-OCORe、-OSO2Re、-OCONReRe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’、-CONRe’NRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe’、-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re、-SO2NRe’Re’、-C(NRe’)NRe’Re’、-C(NSO2NRe’Re’)NRe’Re’、-C(NORe’)Re’、-C(NNRe’Re’)Re’、-NRe’C(NRe’)NRe’Re’、-NRe’C(NCN)NRe’Re’或Cy，所述Cy可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、Re、-ORe’、-OCORe、-OSO2Re、-OCONReRe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’、-CONRe’NRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe’、-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re、-SO2NRe’Re’、-C(NRe’)NRe’Re’、-C(NSO2NRe’Re’)NRe’Re’、-C(NORe’)Re’、-C(NNRe’Re’)Re’、-NRe’C(NRe’)NRe’Re’和-NRe’C(NCN)NRe’Re’；每个Re独立地代表C1-6烷基或卤代C1-6烷基；每个Re’独立地代表H或Re；Rf代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中该C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以可选地被一个或多个选自Rg和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rg和Ra的取代基取代；每个Rg独立地代表卤素、-ORa’、-OCORa、-OSO2Ra、-OCONRaRa’、-NO2、-CN、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-CONRa’NRa’R”、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’CO2Ra、-NRa’SO2Ra、-SRa’、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRa’Ra’、-C(NRa’)NRa’Ra’、-C(NSO2NRa’Ra’)NRa’Ra’、-C(NORa’)Ra’、-C(NNRa’Ra’)Ra’、-NRa’C(NRa’)NRa’Ra’或-NRa’C(NCN)NRa’Ra’；上述定义中的He t代表吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、2(1H)-嘧啶酮或2(1H)-哒嗪酮；上述定义中的Cy或Cy*代表部分不饱和、饱和或芳族的3-至7-元单环或8-至12-元二环碳环，它可选地含有1至4个选自N、S和O的杂原子，当环是饱和或部分不饱和时，它可以可选地含有1或2个氧代基团，并且其中所述的一个或多个环可以通过碳或氮原子键合于分子的其余部分；及其盐、溶剂化物和前体药物。
2.根据权利要求1的化合物，其中A代表N。
3.根据权利要求2的化合物，其中R5可以位于式I吡唑环的2个N任一个上，代表H或Ra。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其条件是若R3和R5都代表H，R2代表Het，所述Het可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-OR6、-NR6R6、-OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Cy，其中Cy可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代，其中R6代表C1-6烷基，则R4不是-NRa’CORa、-NHCONHRa或-NHCO2Ra。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中R1代表吡啶或苯基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1代表苯基，可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1代表苯基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-ORc’、-NO2、-CN、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’和C1-6烷基，该烷基可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-ORc’、-CORc’、-NRC’Rc’和-NRc’CORc’。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1代表苯基，可选地被一个或多个选自卤素和卤代C1-6烷基的取代基取代。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物，其中R2代表吡啶或嘧啶，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
10.根据权利要求9的化合物，其中R2代表4-吡啶或4-嘧啶，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2代表4-吡啶或4-嘧啶，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-ORc’、-NRc’Rc’、-SRc’和-SO2Rc。
12.根据权利要求11的化合物，其中R2代表4-吡啶。
13.根据权利要求11的化合物，其中R2代表被-NRc’Rc’取代的4-嘧啶；其中在R2中每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rc独立地代表C1-6烷基，可选地被一个或多个选自Cy和-ORe’的取代基取代；每个Re’独立地代表H或Re。
14.根据权利要求1至13任一项的化合物，其中R3代表H或Cy，所述Cy可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
15.根据权利要求14的化合物，其中R3代表H、杂芳基或苯基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代，并且其中杂芳基代表芳香的5-或6-元单环或8-至12-元二环，该环含有1至4个选自N、S和O的杂原子并且可以通过碳或氮原子键合于分子的其余部分。
16.根据权利要求15的化合物，其中R3代表杂芳基或苯基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代。
17.根据权利要求16的化合物，其中R3代表单环杂芳基或苯基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-NO2、-ORc’、C1-6烷基和Cy，其中C1-6烷基可以可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代。
18.根据权利要求17的化合物，其中R3代表单环杂芳基或苯基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-NO2、-ORc’、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和Cy；其中在R3中每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rc独立地代表C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Rd取代；每个Rd独立地代表Cy。
19.根据权利要求1至18任一项的化合物，其中R4代表H、Ra、卤素、-ORa’、-CN、-CONRa’Ra、-NRa’Ra’或-NRa’CORa’。
20.根据权利要求19的化合物，其中R4代表H。
21.根据权利要求1至20任一项的化合物，其中R5代表H，或者R5代表Ra，位于吡唑环2位N上。
22.根据权利要求21的化合物，其中R5代表Ra。
23.根据权利要求21或22的化合物，其中R5中的Ra代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可选地被一个或多个选自Rb和Cy*的取代基取代，其中基团Cy或Cy*的任一个可以可选地被一个或多个选自Rb和Rc的取代基取代。
24.根据权利要求23的化合物，其中R5中的每个Rb独立地代表卤素、-ORc’、-CORc’、-CO2Rc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’、-SRc’、-SORc’或-SO2Rc’。
25.根据权利要求24的化合物，其中在R5中每个Rb独立地代表-ORc’、-CORc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’、-SORc’或-SO2Rc’；每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rc独立地代表Cy或C1-6烷基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Rd的取代基取代；每个Rd独立地代表Re、-ORe’、-NRe’Re’、-CN、-CORe’、-SRe’、-SORe’或Cy。
26.根据权利要求22的化合物，其中R5中的Ra代表C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-ORc’、-CORc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’和Cy*，该Cy*可选地被一个或多个选自Rc的取代基取代；其中在R5中每个Rc’独立地代表H或Rc；每个Rc独立地代表Cy或C1-6烷基，其中所有这些基团都可以可选地被一个或多个选自Rd的取代基取代；每个Rd独立地代表-ORe’、-NRe’Re’、-CN、-CORe’、-SRe’、-SORe’或Cy；每个Re’独立地代表H或Re；每个Re独立地代表C1-4烷基。
27.根据权利要求1的化合物，选自4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(4-吡啶基)-4，6-双[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-乙基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-乙基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2，3-二甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1，3-二甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-(3-氯丙基)-4，6-双(-4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-(3-氯丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙-1-醇；2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙醇；4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸乙基酯；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸乙基酯；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸乙基酯；4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基甲基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基甲基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(6-氯吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酰胺；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-N-丙基丙酰胺；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮；4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲亚磺酰基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲亚磺酰基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氯-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-溴-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈；3-溴-4，6-双(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；3-氨基甲基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟-3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；2-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈；3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-氟苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；N-甲基-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]胺；[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]甲醇；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-N，N-二甲基乙酰胺；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺；4，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-[3-(吗啉-4-基)丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(6-甲基吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-(2-酞酰亚氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-(2-氨基乙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-(3-酞酰亚氨基丙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醛；2-(3-氨基丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；N-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酰胺；N-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1H-哌啶-4-甲酰胺；2-(3-苄氧基丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-(3-苄氧基丙基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；N，N-二乙基-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；N，N-二乙基-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙基]胺；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(3-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶；N，N-二甲基-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]胺；N，N-二甲基-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙基]胺；1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-醇；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-2-羟基丙-1-醇；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-2-羟基丙-1-醇；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(4-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(4-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶；N-(叔丁氧羰基)-[1-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]胺；2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；3-甲基-4，6-双(6-甲基吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-丙基]哌啶-4-酮；N-(叔丁氧羰基)-[1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺；N-甲基-[1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺；[1-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]胺；2-[1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]乙醇；[1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺；6-(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[3-[1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]丙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-[3-(1-哌嗪-1-基)丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-[2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；(1S)-N-(1-苯基乙基)-[4-[6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；1-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-醇；2-[1-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]乙醇；4，6-双(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈；2-[2-[[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基]乙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-[2-[(4-哌啶基)氨基]乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；N-(2-甲氧基乙基)-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；1-[4-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌嗪-1-基]乙酮；3-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙-1-醇；2-乙基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-乙基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-二苯基-2-(2-酞酰亚氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-(2-氨基乙基)-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-烯丙基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-烯丙基-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-酮；3-氨基甲基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-6-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-[N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]氨基]丙-1-醇；N-乙基-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；2-[N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]氨基]乙醇；N-[(2-吡啶基)甲基]-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；N-[(2-噻吩基)甲基]-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；1-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；4，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；(3R)-1-[2-(4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯烷-3-醇；2-[N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-甲基氨基]乙醇；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-[2-[4-(1-哌啶基)哌啶-1-基]乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；3-[N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-甲基氨基]丙腈；N-甲基-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；2-[2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基]-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-乙烯基吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[N-[2-[4，6-双-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基]乙醇；N-环丙基-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]乙酰胺；N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N′-异丙基脲；N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]甲磺酰胺；6-(4-氟苯基)-4-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(5-溴噻吩-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-氯吡啶-4-基)-4，6-双(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(2-苯基乙基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(3，4-二氯苯基)-1-乙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(5-溴噻吩-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-氯吡啶-4-基)-4，6-双(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(2-苯基乙基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)-4-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；3-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；2-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；3-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[6-(4-氟苯基)-4-(2-苯基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶；3-[5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；2-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；3-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；N-环丙基甲基-[4-[6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；(1S)-3-[5-[2-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；N-环丙基甲基-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；2-[5-[2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；3-[5-[2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[5-[2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-4，6-双(4-氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；4-[4-[4，6-双(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基氨基]苯磺酰胺；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇；6-(4-氟苯基)-4-(3H-咪唑-4-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(1H-吡唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(5-溴呋喃-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-丙基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(3-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-氯吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]丁-1-醇；4-苄基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-双(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；[(2S)-2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺；2-[2-(4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)乙基氨基]乙醇；6-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(3-吡啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；N-[2-[4，6-(二苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]乙酰胺；N-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]乙酰胺；N-[2-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]丙酰胺；N-[3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]甲磺酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；N-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺；N-环丙基甲基-[4-[3-苄氧羰基氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-羟基乙酰胺；N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；N-(2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-(甲基氨基)乙酰胺；N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-(2-羟基乙基氨基)乙酰胺；N-[2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]烟酰胺；4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2，4-二甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-(1-苄基吡咯烷-2-基甲基)-4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-嘧啶-4-基吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(5-溴呋喃-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-4-丙基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(3-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(2-苯基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-氯吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶；4-苄基-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]丁-1-醇；4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺；N-[5-[2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺；3-[6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；2-[4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；3-[4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4-(5-溴噻吩-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[6-(4-氟苯基)-4-丙基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4，6-双(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4-(3-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4-苄基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；(1S)-N-(1-苯基乙基)-[4-[6-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；N-环丙基甲基-[4-[6-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；1-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基氨基]丙-2-醇；N-环丙基甲基-4-[6-[苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；2-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基氨基]丙-1-醇；4-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基氨基]丁-1-醇；(1S)-N-(1-苯基乙基)-[4-[6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；N-(3-甲氧基丙基)-[4-[6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；3-[4-[6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基氨基]丙-1-醇；3-[4-[6-(4-氟苯基)-2-(3-羟基丙基)吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基氨基]丙-1-醇；N-乙基-[4-[6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；N-苄基-[4-[6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；4-[5-[2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；4-[6-(4-氟苯基)-2-(3-羟基丙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-嘧啶-4-基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；3-[6-(4-氟苯基)-2-(3-羟基丙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；3-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(吡咯烷-2-基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基氨基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺7-氧化物；和N-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]异烟酰胺；或者其盐、溶剂化物或前体药物。
28.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，它包含(a)使式IV酮 其中R1和R2具有与权利要求1中所述相同的含义，与式V氨基吡唑和式VI醛反应， 其中R3、R4和R5具有与权利要求1中所述相同的含义；或者(b)若在式I化合物中，R5代表H，R3具有与R1相同的含义，使式IV酮或式VII烯醇化物 其中R1和R2具有与权利要求1中所述相同的含义，与式Va氨基吡唑反应， 其中R4具有与权利要求1中所述相同的含义；或者(c)若在式I化合物中，R4代表NH2，将式XIX化合物 其中R1、R2和R3具有与权利要求1中所述相同的含义，用式VIIIa肼处理，NH2-NHR5VIIIa其中R5具有与权利要求1中所述相同的含义；或者(d)分一个或多个步骤将式I化合物转化为另一种式I化合物；并且(e)如果需要的话，在前面的步骤之后，使式I化合物与碱或酸反应，得到对应的盐。
29.药物组合物，它包含有效量的根据权利要求1至27任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
30.根据权利要求1至27任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗或预防由p38介导的疾病。
31.根据权利要求1至27任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗或预防由细胞因子介导的疾病的药物中的用途。
32.根据权利要求1至27任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗或预防由TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的药物中的用途。
33.根据权利要求1至27任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗或预防选自免疫、自体免疫与炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与环加氧酶-2诱导有关的过程的疾病的药物中的用途。
全文摘要
新颖的式(I)化合物及其盐、溶剂化物和前体药物，其中各取代基的含义是如说明书所公开的。这些化合物可用作p38激酶抑制剂。
文档编号A61K31/4353GK1753894SQ200480005390
公开日2006年3月29日 申请日期2004年2月27日 优先权日2003年2月27日
发明者罗萨勒斯 C·阿曼萨, 比尔纳多 M·沃基利 申请人:J·乌里亚奇股份有限公司