用作抗生素药物的羟甲基取代的二氢异噁唑衍生物的制作方法

专利名称：用作抗生素药物的羟甲基取代的二氢异噁唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗生素化合物且特别是含有取代噁唑烷酮和异噁唑啉环的抗生素化合物。本发明还涉及它们的制备方法、用于它们制备的中间体、它们作为治疗药物的用途及含它们的药用组合物。
国际微生物学团体对菌株对抗生素耐药的发展将可导致目前市售抗菌药无效继续表示严重关注。一般而言，细菌病原体可分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体均有效的抗生素化合物具有广谱抗菌活性。本发明化合物对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性病原体均有效。
由于其一旦产生耐药性菌株的发展，既难以治疗又难以从医院环境中根除，所以革兰氏阳性病原体特别重要，例如葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、链球菌(Streptococci)及分枝杆菌(mycobacteria)。此种菌株的实例有耐甲氧西林葡萄球菌(staphylococcus)(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(staphylococci)(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)及多重耐药性的屎肠球菌(Enterococcus faecium)。临床上有效治疗该耐药革兰氏阳性病原体的抗生素主要为万古霉素。万古霉素为糖肽并且与包括肾毒性的多种毒性有关。此外，并且最严重的是，也出现了对万古霉素和其他糖肽的抗菌药耐药性。这种耐药性正以稳定的速度增长，使得这些药物对治疗革兰氏阳性病原体越来越无效。现在其他药物耐药性也出现了增长，例如用于治疗上呼吸道感染以及由包括流感嗜血菌(H.influenzae)和粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)在内的某些革兰氏阴性菌株引起感染的β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯类化合物。
某些含有噁唑烷酮环的抗菌化合物已在本领域描述(例如WalterA.Gregory等在J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park等在J.Med.Chem.1992，35，1156-1165描述)。对已知抗菌药产生耐药性的细菌可产生于例如(i)细菌上活性结合部位的演变，使得先前有活性的药效团有效性减小或多余，和/或(ii)化学上使给定药效团失活的手段的发展，和/或(iii)流出路径的变化。因此，对发现具有有利药理特征的新抗菌药、特别是对含有新的更有效的药效团的化合物仍有不断需求。
此外，某些含有噁唑烷酮环的抗菌化合物具有抗单胺氧化酶(MAO)活性，例如噁唑烷酮环的C-5位上具有酰氨基甲基或羟甲基侧链的化合物。这可能导致不需要的特性，例如给予患者时使血压升高，或可能引起药物-药物相互作用。因此，对发现具有更有利的抗MAO特征的新噁唑烷酮类抗菌药仍有不断需求。
我们发现一类含有取代噁唑烷酮环和取代异噁唑啉环的潜在双药效团抗生素化合物，其具有有效的抗包括MRSA和MRCNS的革兰氏阳性病原体活性，特别是，抗各种显示对万古霉素和/或利奈唑胺有耐药性的菌株和抗对氨基糖苷类和临床上使用的β-内酰胺类抗生素产生耐药性的屎肠球菌(E.faecium)菌株，并且也抗需要复杂营养的革兰氏阴性菌，例如流感嗜血菌(H.influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)、支原体属(mycoplasma spp.)和衣原体属(chlamydial)株。本发明化合物也显示出可源自异噁唑啉环上取代基立体化学的有利的、降低的MAO活性。
我们使用术语“双药效团”来表示取代噁唑烷酮和异噁唑啉药效团可独立结合至相似或不同的药效团结合部位，该相似或不同的部位在单一生物体内可同时或不同时被占据，或对相似或不同部位的不同结合形式的相对重要性可在两种不同属的生物体之间变化。结合至互不相同的两个部位的举例说明性实例为一种药效团结合至引起抗菌活性的部位，而其他药效团结合至使MAO活性升高的部位。
因此本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药， 其中R1a为-NH(C＝W)R5或 W为O或S；R2和R3独立选自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me及Et；R1选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基、三卤代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基和(1-4C)烷氧羰基；并且其中在含有烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基部分的R1取代基每次出现时，各这类部分任选在可用的碳原子上被一个、两个、三个或多个独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R5选自氢、(2-6C)烷基(任选被1、2或3个独立选自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、叠氮基和氰基的取代基取代)、甲基(任选被1、2或3个独立选自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、羟基、苄氧基、乙炔基、(1-4C)烷氧羰基、叠氮基和氰基的取代基取代)、5-卤-2-噻吩基、-N(R6)(R7)、-OR6、-SR6、(2-4C)烯基、-(1-8C)烷基芳基、全卤(1-8C)烷基、其中p为0、1或2的-(CH2)p(3-6C)环烷基及-(CH2)p(3-6C)环烯基；
R6和R7独立选自氢和(1-4C)烷基(任选被一个、两个、三个或多个卤原子取代)；其中R4为异噁唑啉环C-4′位上的羟甲基取代基；或R4为异噁唑啉环C-5′位上的羟甲基取代基，并且选择异噁唑啉环C-5′位和噁唑烷酮环C-5位的立体化学以使式(I)化合物为单一非对映异构体。
可理解其中含有烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基部分的R1取代基在可用的碳原子上被一个、两个、三个或多个独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代，则该取代形成化学上稳定的化合物。例如，R1取代基可允许含有三氟甲基而不能含三羟甲基。每当定义此类任选取代基时，应用相同的惯例。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链结构。例如，(1-4C)烷基包括丙基和异丙基。然而，涉及个别烷基如“丙基”仅特指直链形式，而涉及个别支链烷基如“异丙基”仅特指支链形式。在本说明书中，术语“烯基”和“环烯基”包括所有位置异构体和几何异构体。在本说明书中，术语“芳基”为未取代的碳环芳基，特别是苯基、1-和2-萘基。
下面列举本说明书中提及的某些取代基和基团特殊和合适的值。这些值可适当地使用于任何上下文中公开的定义和实施方案。为避免疑惑，所陈述的各个种类代表本发明具体和独立的方面。
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基；(2-6C)烷基的实例包括乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基；氰基(1-4C)烷基的实例包括氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基和3-氰基丙基；卤代(1-4C)烷基的实例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、1-氟乙基和2-氯乙基；二卤代(1-4C)烷基的实例包括二氟甲基和二氯甲基；三卤代(1-4C)烷基的实例包括三氟甲基；(2-4C)烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；(2-4C)烯氧基的实例包括乙烯氧基、丙-2-烯氧基、丁-2-烯氧基和丁-3-烯氧基；(2-4C)炔基的实例包括乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基；(1-4C)烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和戊氧羰基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和丙氧基乙基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲氨基、乙氨基和丙氨基；二-(1-4C)烷基氨基的实例包括二甲氨基、甲基乙基氨基和乙基丙基氨基；(1-4C)烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；(3-6C)环烯基的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基；卤素基团的实例包括氟、氯和溴；-(1-8C)烷基芳基的实例包括苄基；-(CH2)p(3-6C)环烷基(p为0、1或2)的实例包括(3-6C)环烷基、甲基环丙基、乙基环丙基和甲基环丁基；-(CH2)p(3-6C)环烯基(p为0、1或2)的实例包括(3-6C)环烯基、甲基环丙烯基、乙基环丙烯基和甲基环丁烯基。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(次优选)氢溴酸盐。合适的盐也包括由磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，合适的盐为碱盐，例如碱金属盐如钠盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，有机胺盐如以下有机胺的盐三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸如赖氨酸。可能有多于一个阳离子或阴离子，这取决于带电荷官能团的数量和阳离子或阴离子的化合价。优选的药学上可接受的盐为钠盐。
然而，为了便于在制备过程中分离盐，可优选在所选溶剂中溶解较少的盐，而不论是否为药学上可接受的盐。
可理解本发明的某些化合物可以溶剂化物存在，例如水合物，以及非溶剂化物形式存在。可理解本发明包括所有此类具有要求保护的药物活性的溶剂化物形式。
本发明化合物可以前药的形式给药，前药在人体内或动物体内分解而得到本发明化合物。前药可用于改变或改善母体化合物的物理和/或药代动力学特征，并且当母体化合物含有可衍生化形成前药的合适基团或取代基时可形成前药。前药的实例包括本发明化合物及其药学上可接受盐的体内可水解的酯。
在本领域中已知各种形式的前药，例如可参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等编辑(Academic出版社，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application of Prodrugs(前药的设计和应用)″，H.Bundgaard p.113-191(1991)著；c)H Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
合适的吡啶或三唑衍生物的前药包括酰氧基甲基吡啶鎓或三唑鎓盐例如卤化物；例如前药如 (参见T.Yamazaki等第42届Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy，San Diego，2002；AbstractF820)。
羟基的合适前药为苷，例如α-或β-葡糖苷，D-或L-构型，例如实施例40的β-D葡糖苷。
羟基的进一步合适前药为式RCOOC(R，R′)OCO-的缩醛-碳酸酯的酰基酯，其中R为(1-4C)烷基，R′为(1-4C)烷基或H。进一步合适的前药有碳酸酯和氨基甲酸酯RCOO-和RNHCOO-。
本文实施例6和实施例7提供了非限定性合适的羟基前药的实例，这也是实施例1的前药实例。实施例6-55提供了前药的更多实例。这些前药，在大多数情况下为体内可水解的酯前药的实例。本文中公开的每个实例和每个单独化合物代表本发明的分别和独立方面。
含有羧基或羟基的式(I)化合物或其药学上可接受盐的体内可水解的酯为，例如在人体内或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。
羧基合适的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、(1-6C)烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[C]呋喃酮基酯、(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烷-2-基(-onyl)甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基酯；及(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有一个羟基或多个羟基的本发明化合物或其药学上可接受盐的体内可水解酯包括无机酯，例如磷酸酯(包括磷酰胺环状酯)及α-酰氧基烷基酯和与酯在体内水解分解得到母体羟基的结果相关的化合物。α-酰氧基烷基酯的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基来讲，体内可水解酯形成基团的选择包括(1-10C)烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基及取代的苯甲酰基和苯乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙酰基、羧基(2-5C)烷基羰基和羧基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基和吗啉代或哌嗪-1-基(piperazino)，从环氮原子通过亚甲基连接基团连接到苯甲酰基环的3-位或4-位。其他感兴趣的体内可水解的酯包括，例如RAC(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中RA为例如任选取代的苄氧基-(1-4C)烷基或任选取代的苯基；在此类酯的苯基上合适的取代基包括，例如4-(1-4C)哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基和吗啉代-(1-4C)烷基。
进一步合适的体内可水解的酯为那些由氨基酸形成的酯。例如由化合物的羟基与氨基酸的羧酸反应形成的酯。本文中术语“氨基酸”指任何α-或其他氨基取代的酸，天然存在或者否则即非天然存在，及其衍生物例如由取代反应(例如通过氨基上的氮烷基化反应)形成的那些衍生物。天然或非天然氨基酸的使用代表本发明特殊和独立方面。合适的α-氨基酸及其衍生物的实例有缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺(gluamine)、天冬酰胺、脯氨酸及苯基丙氨酸。在一个实施方案中，优选的氨基酸为天然存在的α-氨基酸及其N-烷基化衍生物。实施例26、41、42、46和55提供此类氨基酸衍生的体内可水解酯的实例。
具有中性和/或碱性侧链的氨基酸的使用代表本发明具体和独立方面。
进一步体内可水解酯包括磷酰胺酯，也包括其中任何游离羟基独立形成式(PD4)磷酰基(npd为1)或亚磷酸基(phosphiryl)(npd为0)酯的本发明化合物 为避免疑惑，膦酰基为-P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羟基)-磷酰基为-O-P(O)(OH)2单-(1-4C)烷氧基衍生物；并且二-(1-4C)烷氧基磷酰基为-O-P(O)(OH)2二-(1-4C)烷氧基衍生物。
制备此类酯的有用中间体包括含有式(PD4)的基团的化合物，其中(PD4)中任一或两个-OH基团独立通过(1-4C)烷基(此类化合物本身也是感兴趣的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(此类苯基任选被1或2个独立选自(1-4C)烷基、硝基、卤素和(1-4C)烷氧基的基团取代)保护。
因此，含有如(PD4)基团的前药可通过含有合适羟基的本发明化合物与适当保护的磷酰基化试剂(例如含有氯或二烷基氨基离去基团)反应、接着氧化(如果有必要)并脱保护制备。
其他合适的前药包括膦酰氧基甲基醚及其盐，例如R-OH的前药如 当本发明化合物含有多个游离羟基时，可保护(例如用叔丁基-二甲基甲硅烷基)那些不被转化成前药官能团的基团，并以后脱保护。也可使用酶法选择性磷酸化或脱磷酸化醇官能团。
当形成体内可水解酯的药学上可接受的盐时，可通过常规技术实现。因此，例如含有式(PD4)基团的化合物可离子化(部分或全部)与适当数量的反荷离子形成盐。因此，通过实施例，如果本发明化合物体内可水解酯的前药含有两个(PD4)基团，在整个分子中有四个HO-P-官能团，它们各自可形成适当的盐(即整个分子可形成，例如单-、二-、三-或四-钠盐)。实施例20和26提供了式(I)化合物前药的药学上可接受的盐的非限定性实例。
一方面，本发明合适的前药为体内可水解的酯如(1-4C)烷基酯；由以下基团取代的(1-4C)烷基酯(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羧基、(1-4C)烷基酯、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、三(1-4C)烷基氨基(因此含有季铵化的氮原子)、氨基羰基、氨基甲酸酯、酰胺或杂环基(例如由R4的羟基与甲氧基乙酸、甲氧基丙酸、己二酸单甲基(momethyl)酯、4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N，N-二乙基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸、烟酸、烟酸-N-氧化物、嘧啶-甲酸(例如嘧啶-5-甲酸)、吡嗪-甲酸(例如吡嗪-2-甲酸)或哌啶-4-甲酸反应形成的酯)；(3-6C)环烷基酯(任选被(1-4C)烷氧基羰基、烷氧基或羧基取代)；碳酸酯(例如(1-4C)烷基碳酸酯及由(1-4C)烷氧基或二(1-4C)烷基)氨基取代的此类碳酸酯)；硫酸酯；磷酸酯和磷酸盐酯；及氨基甲酸酯(见例如实施例10)；及其药学上可接受的盐。
进一步合适的前药有通过R4的羟基与碳酸酯反应形成的那些前药，特别是烷氧基取代的烷基碳酸酯如甲氧基丙基碳酸酯，如实施例29。
进一步合适的前药有通过R4的羟基与以下酸反应形成的酯甲氧基乙酸、甲氧基丙酸、己二酸单甲基(momethyl)酯、4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N ，N-二乙基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基-异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸、烟酸、烟酸-N-氧化物、嘧啶-5-甲酸、吡嗪-2-甲酸或哌啶-4-甲酸、2-羧基-环己烷-1-甲酸；及其药学上可接受的盐。
本发明的具体化合物为由氨基酸形成的体内可水解的酯及其药学上可接受的盐。
本发明的进一步具体化合物有由4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N，N-二乙基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基-异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N ，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸形成的体内可水解的酯；及其药学上可接受的盐。
本发明的进一步具体化合物有由缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基-异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸及苯基丙氨酸形成的体内可水解的酯；及其药学上可接受的盐。
本发明的进一步具体化合物有由异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基-异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N ，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸及脯氨酸形成的体内可水解的酯；及其药学上可接受的盐。
本发明的进一步具体化合物有由异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸及脯氨酸形成的体内可水解的酯；及其药学上可接受的盐。
本发明的进一步具体化合物有由异亮氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸及肌氨酸形成的体内可水解的酯；及其药学上可接受的盐。
本发明的进一步具体化合物有由异亮氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸及肌氨酸形成的体内可水解的酯；及其药学上可接受的盐。
最优选的化合物为实施例1的体内可水解的酯及其药学上可接受的盐；特别是通过与上文所描述的任何氨基酸的羧酸基团反应而形成的酯。
特别是，最优选的化合物为通过与异亮氨酸、亮氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸(praline)、缬氨酸或肌氨酸的羧酸基团反应而形成的实施例1的体内可水解的酯及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，最优选的化合物为通过与异亮氨酸的羧酸基团反应而形成的实施例1的体内可水解的酯及其药学上可接受的盐。
特别是，最优选的化合物为通过与N，N-二甲基甘氨酸的羧酸基团反应而形成的实施例1的体内可水解的酯及其药学上可接受的盐。
特别是，最优选的化合物为通过与丙氨酸的羧酸基团反应而形成的实施例1的体内可水解的酯及其药学上可接受的盐。
特别是，最优选的化合物为通过与肌氨酸的羧酸基团反应而形成的实施例1的体内可水解的酯及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，优选的化合物为通过式(I)化合物与烟酸的羧酸基团反应而形成的体内可水解的酯；及其药学上可接受的盐。
特别是，优选的化合物为通过与烟酸的羧酸基团反应而形成的实施例1的体内可水解的酯及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，优选的化合物为通过式(I)化合物与磷酸酯反应而形成的体内可水解的酯；及其药学上可接受的盐。
特别是，优选的化合物为通过与磷酸或其酯反应而形成的实施例1中的体内可水解的酯，及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，优选的化合物为通过实施例1化合物与烟酸衍生物反应而形成的体内可水解的酯及其药学上可接受的盐。
本发明化合物在噁唑烷酮环的C-5位、异噁唑啉环的C-4或C-5位有手性中心。药学活性非对映异构体为式(IA) 优选的非对映异构体为式(IB) 当R1a为N-连接-1，2，3-三唑时，(IB)代表的纯非对映异构体在噁唑烷酮环上具有(5R)构型。当R1a为-NH(C＝O)R5时，(IB)代表的纯非对映异构体在噁唑烷酮环上具有(5S)构型。上述非对映异构体(IB)(R4为羟甲基)在异噁唑啉环上具有(5′S)构型。当R4位于C-4′时，类似的惯例应用于上述C-5′上的取代基。
如果使用噁唑烷酮手性中心的任何差向异构体的混合物，将需要更大量(取决于非对映异构体的比例)以达到与相同重量的药学活性对映异构体同样的效果。
此外，本发明的某些化合物可含有其他手性中心，例如在R1a。可理解本发明包括所有具有抗菌活性的光学和非对映异构体及外消旋混合物。在本领域中熟知如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过手性合成，通过酶法拆分，通过生物转化或通过色谱法分离)及如何按下文所述方法测定抗菌活性。
在本发明中可理解式(I)化合物或其盐可出现互变异构现象且在本说明书中的式图可仅代表一种可能的互变异构形式。可理解本发明包括具有抗菌活性的任何互变异构形式且不仅仅限定于任何一种式图中所使用的互变异构形式。
如上文所描述，优选的非对映异构体为式(IB)。式(IB)化合物通常与C-5′差向异构体相比显示出更有利的MAO特征。下文给出本发明优选化合物的MAO活性的实例，与其C-5′差向异构体相比，(5′S)差向异构体具有更高的Ki值(效力更低)。
也可理解本发明的某些化合物可以溶剂化物及非溶剂化物形式存在，例如水合形式。可理解本发明包括所有具有抗菌活性的此类溶剂化物形式。
也可理解本发明的某些化合物可存在多晶现象，且本发明包括所有具有抗菌活性的此类形式。如前所陈述，我们发现了一系列具有抗广谱革兰氏阳性病原体包括已知耐最普遍使用抗生素的生物体的优异活性化合物，其同时具有抗需要复杂营养的革兰氏阴性病原体活性，如流感嗜血菌(H.influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)、支原体(Mycoplasma)和衣原体(Chlamydia)株。下列化合物具有优选的药学和/或物理学和/或药代动力学性质。特别是，下列化合物具有有利的、降低的MAO效力。
本发明特别优选的化合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中取代基R1a、R1、R2、R3及R4具有上文中公开的值，或任何下列值(其可在上下文中公开的任何定义和实施方案中适当使用)。
一方面提供式(I)化合物。另一方面提供式(I)化合物的药学上可接受的盐。另一方面提供式(I)化合物的前药。另一方面提供式(I)化合物的体内可水解的酯。再一方面提供式(I)化合物的体内可水解酯的药学上可接受的盐。
一方面，R2和R3独立选自氢和氟。在一个实施方案中，R2和R3均为氢。在另一个实施方案中，R2为氢，R3为氟。
一方面R1a为 即4-位由R1取代的N-连接的1，2，3-三唑。
另一方面R1a为-NH(C＝W)R5。
一方面W为氧。另一方面，W为硫。
在一个实施方案中，R1选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
在另一个实施方案中，R1选自卤素、氰基、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
在另一个实施方案中，R1选自氢、卤素、氰基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
在另一个实施方案中，R1选自卤素、氰基、(2-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
在另一个实施方案中，R1选自卤素、氰基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
R1的合适值为氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基和二氯甲基、乙炔基及丙炔基。
R1进一步合适的值为氯、溴、氟、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基和二氯甲基、乙炔基及丙炔基。
R1进一步合适的值为氢、氯、溴、甲基和氟甲基。
R1进一步合适的值为氢、氯、溴和氟甲基。
R1进一步合适的值为氯、溴、甲基和氟甲基。
R1进一步合适的值为氯、溴和氟甲基。
当W为O时，R5适合选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。当W为O时，R5适宜选自乙基、二氯甲基和环丙基。
当W为S时，R5适合选自(1-4C)烷基(任选被1、2或3个独立选自甲基、氯、溴、氟及甲氧基的取代基取代)、-N(R6)(R7)和-OR6。当W为S时，R5更适合选自-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe和甲基。
一方面R4为C-4′上的取代基。另一方面R4为C-5′上的取代基。
当R4为C-4′上的取代基时，一方面异噁唑啉环为(4′S)构型。另一方面，当R4为C-4′上的取代基时，异噁唑啉环为(4′R)构型。
当R4为C-5′上的取代基时，一方面异噁唑啉环为(5′S)构型。另一方面，当R4为C-5′上的取代基时，异噁唑啉环为(5′R)构型。优选异噁唑啉环为(5′S)构型。
一方面，R6和R7独立选自氢和甲基。
在一个实施方案中提供了一种式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯
其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本发明再一方面提供一种式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自卤素、氰基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本发明再一方面提供一种式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔基。
本发明再一方面提供一种式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基。
本发明再一方面提供一种式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氯、溴和氟甲基。
本发明再一方面提供一种式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中
R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢和甲基。
本发明再一方面提供一种式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯， 其中W为O；R2和R3独立选自氢和氟；R5选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
本发明再一方面提供一种式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中W为O；R2和R3独立选自氢和氟；R5选自乙基、二氯甲基和环丙基。
本发明再一方面提供一种式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中W为S；R2和R3独立选自氢和氟；R5选自(1-4C)烷基(任选被1、2或3个独立选自甲基、氯、溴、氟及甲氧基的取代基取代)、-N(R6)(R7)和-OR6；R6和R7独立选自氢和甲基。
本发明再一方面提供一种式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，
其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本发明再一方面提供一种式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自卤素、氰基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本发明再一方面提供一种式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔基。
本发明再一方面提供一种式(IF)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯， 其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基和氢、卤素、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本发明再一方面提供一种式(IF)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自卤素、氰基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基及(2-4C)炔基。
本发明再一方面提供一种式(IF)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢、氯、溴、氟、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、乙炔基及丙炔基。
本发明再一方面提供一种式(IG)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯， 其中W为O；R2和R3独立选自氢和氟；R5选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
本发明再一方面提供一种式(IG)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中W为S；R2和R3独立选自氢和氟；R5选自(1-4C)烷基(任选被1、2或3个独立选自甲基、氯、溴、氟及甲氧基的取代基取代)、-N(R6)(R7)和-OR6；R6和R7独立选自氢和甲基。
本发明再一方面提供一种式(IH)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯， 其中W为O；R2和R3独立选自氢和氟；R5选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
本发明再一方面提供一种式(IH)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中W为S；R2和R3独立选自氢和氟；R5选自(1-4C)烷基(任选被1、2或3个独立选自甲基、氯、溴、氟及甲氧基的取代基取代)、-N(R6)(R7)和-OR6；R6和R7独立选自氢和甲基。
本发明特别优选的化合物包括在下列实施例中描述的化合物，它们中的每一个提供本发明一个独立方面。因此，本发明也提供在任一下列实施例中描述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或体内可水解的酯(且特别是化合物及其盐)；及其作为药物的用途(如本文所描述)。
方法部分本发明再一方面提供一种制备本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法。可认识到在下列某些方法中，某些取代基可能需要保护以防止其发生不需要的反应。熟练的化学技术人员将认识到何时需要这类保护、如何连接这类保护基团和如何随后除去。
保护基团的实例可参见许多有关该主题的普通教材之一，例如‘Protective Groups in Organic Synthesis’，Theodora Greene和Peter Wuts编辑(发行人John Wiley & Sons)。保护基团可按文献中描述的任何方便方法或熟练的化学技术人员已知的适用于脱去所讨论保护基团的方法除去，选择这类方法完成脱保护基团而对分子中其他基团的影响最小。
因此，如果反应物中包含例如氨基、羧基或羟基，可能需要在本文提及的某些反应中保护该基团。
合适的氨基或烷基氨基的保护基为例如酰基，如烷酰基例如乙酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件随着保护基团的选择必要地改变。因此，例如酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基例如可通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者酰基如叔丁氧基羰基例如可通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱去，而芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基例如可通过用如钯碳的催化剂氢化除去，或通过用路易斯(Lewis)酸例如三(三氟乙酸)硼处理脱去。伯氨基合适的替代保护基团有例如邻苯二甲酰基，其可用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理脱去。
羟基合适的保护基有例如酰基，例如烷酰基如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。上述保护基团的脱保护条件将随着保护基团的选择必要地改变。因此，例如酰基如烷酰基或芳酰基例如可通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者芳基甲基如苄基例如可通过用如钯碳的催化剂氢化除去。
羧基合适的保护基有例如酯化基团如甲基或乙基，其例如可通过用如氢氧化钠的碱水解除去；或例如叔丁基，其例如可通过用酸如有机酸例如三氟乙酸处理脱去；或例如苄基，其例如可通过用如钯碳的催化剂氢化脱去。树脂也可用作保护基团。
保护基团可在合成中任何方便的阶段、用化学领域中熟知的常规技术脱去。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，可通过任何已知可应用于制备化学上相关化合物的方法制备。当用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯时，以本发明进一步的特征提供这类方法并且由下列有代表性的实施例举例说明。必要的起始原料可通过有机化学的标准方法(参见，例如AdvancedOrganic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)获得。这些起始原料的制备伴随在非限定性实施例中加以描述。或者，必要的起始原料可通过在有机化学技术人员一般技能范围内描述的那些类似方法获得。制备必要起始原料或相关化合物(其可用于形成必要的起始原料)的信息也可在某些专利申请出版物中获得，因此其相关方法部分的内容通过引用结合到本文中；例如WO 94-13649；WO 98-54161；WO 99-64416；WO 99-64417；WO 00-21960；WO 01-40222。
熟练的有机化学技术人员将能使用和采用在上述参考文献及其中随附的实施例和本文的实施例中包含和引用的信息，以获得必要的起始原料和产物。
因此，本发明也提供本发明化合物及其药学上可接受的盐和体内可水解的酯可通过下列方法(a)-(i)(除非另外规定，否则其中变量如上所定义)制备a)通过使用标准化学方法(参见例如，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations(Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn &Rees)修饰其取代基，或将取代基引入另一个本发明化合物中；例如可将羟基转化成酰氨基或硫代酰氨基，例如乙酰胺基(在酰氨基-氮原子上任选取代或保护)；转化成酰氧基，例如乙酰氧基；通过氮连接的杂环基(在除邻近连接氮环原子的碳原子外的碳上任选取代)，例如任选4-取代的1，2，3-三唑-1-基；羟基的这类转化可直接发生(例如通过酰化反应或Mitsunobu反应)或通过一个或多个衍生物(例如甲磺酸酯或叠氮化物)的中间产物(intermediacy)发生；可将酰氧基转化成羟基或转化成可从羟基获得的基团(或者直接或者通过羟基的中间产物)；可将酰氨基或硫代酰氨基转化成另一个酰氨基或硫代酰氨基；转化成杂环基氨基(任选在氨基-氮原子上取代或保护)；通过氮连接的杂环基(在除邻近连接氮原子的碳以外的碳上任选取代)，例如任选4-取代的1，2，3-三唑-1-基；酰氨基的这类转化可直接发生或通过一个或多个衍生物例如氨基的中间产物发生；可将通过氮连接的杂环基(在除邻近连接氮环原子的碳原子外的碳上任选取代)通过引入新的环取代基或通过对已有环取代基再官能化转化成另一个通过氮连接的杂环基(在除邻近连接氮环原子的碳原子外的碳上任选取代)，例如通过修饰4-取代的1，2，3-三唑-1-基的4-取代基。
b)通过将式(II)化合物的一部分(其中X为用于钯
偶合的离去基团，例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲基磺酰氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸根)与化合物IIa的一部分(其也具有离去基团X)反应，以使吡啶基-苯基键替换苯基-X和吡啶基-X键；这些方法现已熟知，参见例如S.P.Stanforth，Catalytic Cross-CouplingReactions in Biaryl Synthesis(双芳基合成中的催化交叉偶联反应)，Tetrahedron，54，1998，263-303；J.K.Stille，Angew Chem.Int.Ed.Eng.，1986，25，509-524；N.Miyaura and A Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483；D.Baranano，G.Mann，and J.F.Hartwig，Current Org.Chem.，1997，1，287-305；S.P.Stanforth，Tetrahedron，54 1998，263-303；P.R.Parry，C.Wang，A.S.Batsanov，M.R.Bryce；和B.Tarbit，J.Org.Chem.，2002，67，7541-7543；
离去基团X在(II)和(IIa)两分子中可相同或不同；例如 c)通过吡啶基-苯基氨基甲酸酯衍生物(III)与适当取代的环氧乙烷反应形成噁唑烷酮环； 该方法的变换形式在本领域中也是众所周知的，其中氨基甲酸酯由异氰酸酯替换或由胺替换或/和其中环氧乙烷由等同试剂X-CH2CH(O-任选保护)CH2R1a替换，其中X为可替换的基团，例如 d)通过式(IV)化合物
其中X为可替换取代基-例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲基磺酰氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸根，与下式(V)化合物的反应 其中X’为可替换取代基(例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲基磺酰氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸根)；其中选择取代基X和X’为本领域中已知的互补对取代基以适合作为由过渡金属如钯(0)催化的偶合反应的互补底物；e)通过3-吡啶基苯基联芳基醛衍生物(VI)的反应在未开发的杂芳基位置上形成异噁唑啉环； 该方法的变换形式在本领域中是众所周知的，其中反应中间体(腈氧化物VII’)不是通过氧化肟(VII)得到的；
f)当R1a为N-连接的1，2，3-三唑时，通过从合适官能化的中间体形成三唑环，其中异噁唑-吡啶基-苯基环系统已经形成，如以下流程所示 g)当R1a为1，2，3-三唑，式(I)化合物可通过叠氮化合物与乙炔环加成制备，例如通过叠氮甲基噁唑烷酮与末端炔在例如含水醇溶液中、环境温度下，用Cu(I)催化反应，生成4-取代的1，2，3-三唑(V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin，and K.B.Sharpless，Angew.Chem.
h)当R1a为4-取代的1，2，3-三唑，式(I)化合物可通过使氨基甲基噁唑烷酮与1，1-二卤酮磺酰腙反应制备(Sakai，Kunihazu；Hida，Nobuko；Kondo，Kiyosi；Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，1986，179-183；Sakai，Kunikazu；Tsunemoto，Daiei；Kobori，Takeo；Kondo，Kiyoshi；Hido，Noboko EP103840 A2 19840328)； i)当R1a为4-卤代1，2，3-三唑，式(I)化合物也可通过使叠氮甲基噁唑烷酮与卤代乙烯基磺酰氯在0℃和100℃之间的温度下，在无溶剂的条件下或在惰性稀释剂如氯苯、氯仿或二氧六环(dioxan)中反应制备； 在如上所示的乙烯基磺酰氯试剂中卤素为溴的情况下，见C.S.Rondestvedt，Jr.and P.K.Chang，J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6532-6540；通过C.S.Rondestvedt，Jr.，J.Amer.Chem.Soc.，76，1954，1926-1929)方法制备1-溴-1-乙烯磺酰氯；在如下方法中1-氯-1-乙烯磺酰氯与叠氮衍生物的环加成反应形成其中R1a为4-氯-1，2，3-三唑的式(I)化合物在0℃和100℃之间温度进行，优选在室温下进行，在惰性溶剂中优选氯苯、氯仿或二氧六环，或更优选无溶剂。
j)当R1a为NHCOCH3，式(I)化合物也可通过先有技术中描述的常规方法制备(参见例如Upjohn专利申请WO 97/37980)；或例如如下所示 k)当R4在C’4上，可使用适当二取代的烯烃，其中Y为环加成反应中的区域选择性定向基团，其随后在最终步骤中除去(例如Si(R)3)；例如当R4为烷氧基甲基残基，可使用Z-或E-式烯烃，如以下Z式所示 l)优选的C4′或C5′位的单一羟烷基R4差向异构体的另一条路线为通过对映选择性酯酶在前手性中心水解酯的外消旋混合物，其中可重新利用不需要的异构体，例如 并且然后如果必要i)除去任何保护基团；
ii)形成前药(例如体内可水解的酯)；和/或iii)形成药学上可接受的盐。
如上述b)中使用的式(II)和(IIa)化合物的形成 其中各X独立为用于钯
偶合的离去基团，例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲基磺酰氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸根，可通过任何本领域已知用于装配该类型化合物的方法来进行。
例如当R1a为三唑环，式(II)化合物的3环系统可以各种不同的方式装配，如以下未取代三唑的所示方法。类似的方法可用于取代三唑及R1a的其他值。将认识到以下流程所示式(II)中的X可在3环系统的装配过程中相同，或可在与式(IIa)化合物偶合之前于合适的位点改变；例如其中X为I或Br的式(II)化合物可转化为X为硼酸或酯、或三甲基甲锡烷基衍生物的化合物，然后用合适的取代基X例如Br或I与式(IIa)化合物偶合。或者，其中X为硼酸或酯、或三甲基甲锡烷基衍生物的式(IIa)化合物可与其中X为合适卤素衍生物如I或Br的式(II)化合物反应。
式(IIa)化合物可衍生自如下所示的肟取代的吡啶衍生物，其中X为Br或I。肟衍生物本身可通过醛-卤代吡啶衍生自简单的卤素-吡啶衍生物。异噁唑环上的手性中心可通过本领域已知的任何方法引入，例如通过酯基的拆分，例如用酶如脂酶来实现选择性。该方法由以下丁基酯举例说明，然而将认识到可使用其他烷基或烯基酯，并且拆分和水解可通过酶催化的选择性酯水解一步完成。将认识到以下流程中所示式(IIa)中的X可在2环系统的装配过程中相同，或可在与式(II)化合物偶合之前于合适位点改变 其中X为硼酸或酯的式(II)化合物为新化合物并且形成本发明独立的方面。本发明此方面的具体化合物为式(II)化合物，其中R2和R3独立选自H和F，R1a为 且R1选自氢、卤素和(1-4C)烷基；更特别地是R1选自氢和(1-4C)烷基。
其中X为硼酸或酯的式(IIa)化合物为新化合物并且形成本发明独立的方面。本发明此方面的具体化合物为式(IIa)化合物，其中R4为异噁唑啉环C-4′或C-5′位上的羟甲基取代基，更特别地是R4为C-5′位上的取代基，甚至更特别地是其中式(IIa)化合物为单一立体异构体。
可理解“X为硼酸或酯”指X为-B(ORA)(ORB)基团，其中RA和RB独立选自氢和(1-4C)烷基(例如甲基、乙基和异丙基)，或RA和RB在两个连接硼原子的氧原子之间一起形成2或3炭桥以分别形成5-或6-元环(其中2或3炭桥任选被1-4个甲基取代，例如形成1，1，2，2-四甲基亚乙基桥)，或RA和RB一起形成1，2-苯基(因此得到儿茶酚酯)。
任何保护基团的脱去、药学上可接受盐的形成和/或体内可水解酯或其他前药的形成使用标准技术，均在普通有机化学技术人员的技能范围内。此外，这些步骤的细节，例如体内可水解酯前药的制备已经在例如上述有关此类酯的部分提供。
当需要本发明化合物光学活性形式时，可通过使用光学活性起始原料进行上述方法之一获得(例如由在合适的反应步骤中经不对称诱导形成)，或通过使用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式，或通过非对映异构体(当产生时)的色谱法分离获得。酶技术也可用于光学活性化合物和/或中间体的制备。
类似地，当需要纯的本发明化合物区域异构体时，可通过使用纯区域异构体作为起始原料进行上述方法之一获得，或通过使用标准方法拆分区域异构体或中间体的混合物获得。
根据本发明的进一步特征，提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯用于治疗人体或动物体的的治疗方法。
根据本发明的进一步特征，提供一种在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗菌作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明也提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯作为药物的用途；及本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于在温血动物例如人中产生抗菌作用的药物中的用途。
为了使用本发明化合物、其体内可水解的酯或药学上可接受的盐包括体内可水解酯的药学上可接受的盐，(在该部分下文中涉及药用组合物“本发明化合物”)来治疗(包括预防)包括人在内的哺乳动物，特别是治疗感染，通常配制成与标准药学实践相一致的药用组合物。
因此，本发明的另一方面提供一种包含本发明化合物、其体内可水解的酯或药学上可接受的盐包括体内可水解酯的药学上可接受的盐，及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明组合物可为适用于口服使用的形式(例如为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、(脂质)乳剂、可分散散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部使用的形式(例如为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)，适用于吸入给药的形式(例如为微粉散剂或液体气雾剂)，适用于吹入(insufflation)给药的形式(例如为微粉散剂)或适用于肠胃外给药的形式(例如为无菌水性或油性静脉内、皮下、肌内或肌内给药溶液剂或为直肠给药栓剂)。
本发明组合物可通过使用本领域众所周知的常规药用赋形剂以常规的方法获得。因此，将口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适用于片剂制剂的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，粒化剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯，及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可不包衣或包衣以改变其崩解特性和随后活性成分在胃肠道的吸收，或提高其稳定性和/或外观，在任一情况中，使用本领域中众所周知的常规包衣剂和方法。
口服使用的组合物可为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或为软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂通常含有微粉形式的活性成分及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶及阿拉伯胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可含一种或多种防腐剂(例如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备。油性混悬剂也可含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的那些甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸保存。
适用于由加入水制备水性混悬剂的可分散散剂和颗粒剂通常含有活性成分及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂已在上述提及的那些赋形剂中例举。也可使用另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可为水包油乳剂形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油，或为矿物油例如液体石蜡或这些油的任何混合物。合适的乳化剂为例如天然存在的胶如阿拉伯胶或黄芪胶，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含甜味剂、调味剂和防腐剂。
可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制糖浆剂和酏剂，并也可含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药用组合物也可为无菌注射水性或油性混悬剂，其可根据已知方法、用一种或多种上面已经提及的适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可为在无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如1，3-丁二醇溶液中的无菌注射溶液剂或混悬剂。
静脉内给药的药用组合物最好可含(例如为提高稳定性)合适的杀菌剂、抗氧化剂或还原剂，或合适的螯合剂。
吸入给药组合物可为常规的加压气雾剂形式，以含微粉固体或液滴的气雾分配活性成分。可使用常规的气雾剂推进剂如挥发性的氟代烃或烃且气雾剂装置方便地分配计量的活性成分。
读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial BoaRd)，Pergamon出版社1990的第5卷、第25.2章，以获得进一步的制剂方面的信息。
与一种或多种赋形剂组合产生单一剂型的活性成分的量将必要地变化，这取决于被治疗的宿主及给药的具体途径。例如将用于人口服给药的制剂通常将含有例如1mg-1g的活性剂与适当且适宜量赋形剂的组合，赋形剂的量在以组合物总重量计约5％至约98％内变化。剂量单位形式将通常含有约100mg至约1g的活性成分。读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon出版社1990的第5卷、第25.3章，以获得进一步的给药途径和剂量方案方面的信息。
本发明合适的药用组合物为一种适用于口服给药的药用组合物，为单位剂型，例如含有在1mg和1g之间的本发明化合物、优选在100mg和1g之间化合物的片剂或胶囊剂。特别优选含有在50mg和800mg之间的本发明化合物、特别是在100mg-500mg范围内的片剂或胶囊剂。
另一方面，本发明药用组合物为一种适用于静脉内注射、皮下注射或肌内注射的药用组合物，例如含有在0.1％w/v和50％w/v之间(在1mg/ml和500mg/ml之间)的本发明化合物的注射剂。
每位患者可接受例如每天静脉内、皮下或肌内给药剂量为0.5mgkg-1至20mgkg-1的本发明化合物，该组合物每天给药1-4次。在另一个实施方案中，本发明化合物给药的日剂量为5mgkg-1至20mgkg-1。静脉内、皮下和肌内给药剂量可以一次性大容量浓注(bolus)方式给予。或者静脉内给药剂量可以在一段时间内连续输注方式给予。或者每位患者可接受大约与日肠胃外给药剂量相等的日口服剂量，该组合物每天给药1-4次。
除本发明化合物之外，本发明药用组合物也可含有(即通过联合-制剂(co-formulation))一种或多种已知药物或与一种或多种已知药物联合给药(同时、序贯或分别给药)，已知药物选自其他临床使用的抗菌药(例如β-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类或氨基糖苷类)和/或其他抗感染药物(例如抗真菌三唑或两性霉素)。为扩大治疗效果，这些已知药物可包括碳青霉烯类，例如美罗培南或亚胺培南。本发明化合物也可与杀菌/渗透性增强蛋白(BPT)产品或流出泵抑制剂联合配制或联合给药，以提高抗革兰氏阴性菌和耐抗菌药性细菌的活性。本发明化合物也可与维生素例如维生素B如维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸联合配制或联合给药。本发明化合物也可与环氧合酶(COX)抑制剂、特别是COX-2抑制剂一起配制或联合给药。
在本发明的一方面中，本发明化合物与具有抗革兰氏阳性菌活性的抗菌药联合配制。
在本发明的另一方面中，本发明化合物与具有抗革兰氏阴性菌活性的抗菌药联合配制。
在本发明的另一方面中，本发明化合物与具有抗革兰氏阳性菌活性的抗菌药联合给药。
在本发明的另一方面中，本发明化合物与具有抗革兰氏阴性菌活性的抗菌药联合给药。
在上述其他、药用组合物、过程、方法、用途和药物制备特征中，也应用本文描述的本发明化合物的可供选择和优选的实施方案。
抗菌活性本发明药学上可接受的化合物为具有广谱体内抗标准革兰氏阳性生物活性的有效抗菌药，该生物用于筛选抗致病菌活性。尤其是，本发明药学上可接受的化合物显示出抗肠球菌(enterococci)、肺炎双球菌(pneumococci)、耐甲氧西林菌株金黄色葡萄球菌(S.aureus)和凝固酶阴性葡萄球菌(staphylococci)以及嗜血杆菌属(haemophilus)和莫拉氏菌属(moraxella)菌株的活性。具体化合物的抗菌谱和效力可由标准测试系统确定。
本发明化合物的(抗菌)特性也可由体内常规试验证明和评价，例如通过使用标准技术将化合物经口和/或静脉内给予温血哺乳动物。
下列结果由标准体外测试系统获得。活性用通过接种大小(size)为104CFU/点(spot)的琼脂稀释技术确定的最小抑制浓度(MIC)描述。典型地，在0.01-256μg/ml范围内化合物有效。
葡萄球菌(Staphylococci)在琼脂上测试，采用104CFU/点的接种和温育温度为37℃，温育24小时-甲氧西林耐药性表达的标准测试条件。
链球菌(Streptococci)和肠球菌(Enterococci)在琼脂上测试，补充5％去纤维蛋白的马血，接种104CFU/点及温育温度为37℃，在5％二氧化碳气氛中温育48小时-某些受试生物的生长需要血。需要复杂营养的革兰氏阴性生物在Mueller-Hinton肉汤培养基中测试，补充氯化血红素和NAD，于37C有氧生长24小时，并且接种5×104CFU/孔。
例如，下列为实施例1的化合物获得的结果
生物MIC(μg/ml)金黄色葡萄球菌MSQS0.25(Staphylococcus aureus)MRQR0.5肺炎链球菌0.02(Streptococcus pneumoniae)流感嗜血菌4(Haemophilus influenzae)粘膜炎莫拉氏菌0.5(Moraxella catarrhalis)MSQS＝甲氧西林敏感和喹诺酮敏感MRQR＝甲氧西林耐药和喹诺酮耐药本发明化合物的抗MAO-A活性用基于在酵母中表达的人肝脏酶的标准体外试验测试，如Biochem.Biophys.Res.Commun.1991，181，1084-1088中描述。当Ki值用上述试验测定时，实施例1显示出20μM的Ki值。
下文中描述的某些中间体和/或参考实施例在本发明的范围内，并且也可具有有用的活性，且作为本发明的进一步特征提供。
现在，本发明通过下列实施例举例说明，但不受其限定，除非另外说明否则其中(i)蒸发采用旋转蒸发真空进行，而后处理过程在过滤除去残留固体后进行；(ii)操作在环境温度下进行，典型地在18-26℃范围内，且除非另外说明或除非熟练技术人员在惰性气氛下进行操作，否则未排除空气；(iii)柱层析(通过快速方法)用于纯化化合物，并且除非另外说明否则在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行；(iv)所给出的产量仅为举例说明，并不必为最大可得到的产量；(v)本发明终产物的结构通常由NMR和质谱技术确证[质子核磁共振光谱通常在DMSO-d6中测定，除非另外说明，用Bruker DRX-300光谱仪在场强度300MHz下操作或用Bruker DRX-500光谱仪在场强度500MHz下操作；化学位移以百万分比率报道，四甲基硅烷为内标(δ标度)，位于低场，峰多重性表示如下s，单峰；d，二重峰；AB或dd，双二重峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，宽峰；快原子轰击(FAB)质谱数据通常用台式光谱仪(由Micromass提供)获得，电喷雾电离，并且如果合适可收集正离子数据或负离子数据]；旋光度于589nm、20℃下，7.6mM甲醇溶液中，用Perkin ElmerPolarimeter 341测定；(vi)纯化各中间体至后续阶段所要求的标准，并足够详细地表征以确认所指定的结构是正确的；纯度通过HPLC、TLC或NMR测定，而结构特征通过红外光谱(IR)、质谱或NMR光谱适当确定；(vii)其中可使用下列缩写-DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMA为N，N-二甲基乙酰胺；TLC为薄层层析；HPLC为高压液相色谱；MPLC为中压液相色谱；DMSO为二甲基亚砜；CDCl3为氘代氯仿；MS为质谱；ESP为电喷雾；EI为电子撞击；CI为化学电离；APCI为常压化学电离；EtOAc为乙酸乙酯；Et2O为乙醚；MeOH为甲醇；磷酰基为(HO)2-P(O)-O-；亚磷酸基为(HO)2-P-O-；漂白剂为“次氯酸钠”6.15％次氯酸钠；(viii)温度以℃给出。
实施例实施例1(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(中间体11，0.277g，1.08mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体7，0.35g，0.9mmol)、碳酸钾(0.622g，4.5mmol)及四(三苯基膦)合钯(0)(0.1g，0.09mmol)混合并悬浮于DMF(7ml)和水(1ml)中。于75℃加热该混合物2小时，然后倾入冷水(30ml)中。收集所形成的固体，用水冲洗并用二氯甲烷(2×10ml)洗涤，然后将固体溶于温三氟乙醇(2ml)中，并且进一步用柱层析纯化，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体标题化合物(0.193g)。
MS(ESP)439.2(M+1) C21H19FN6O4NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ3.36-3.58(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.78(s，1H).
中间体1乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯 氮气下，将(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(40g，0.189mol，见Upjohn WO 94-13649)悬浮于搅拌着的无水二氯甲烷(400ml)中。加入三乙胺(21g，0.208mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mmol)，接着在30分钟内滴加乙酸酐(20.3g，0.199mol)，于环境温度继续搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)，分离有机相，用2％磷酸二氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到所需产物(49.6g)，为油状物。
MS(ESP)254(MH+) C12H12FNO4NMR(300MHz)(CDCl3)δ2.02(s，3H)；3.84(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.95(m，1H)；6.95(td，1H)；7.32(d，1H)；7.43(t，1H)；7.51(d，1H).
中间体2乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯 在氮气下将乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(中间体1，15.2g，60mmol)溶于氯仿(100ml)和乙腈(100ml)的混合物中，并加入三氟乙酸银(16.96g，77mmol)。在30分钟内向剧烈搅拌的溶液中分次加入碘(18.07g，71mmol)，于环境温度继续搅拌18小时。因为反应不完全，再加入三氟乙酸银(2.64g，12mmol)并继续搅拌18小时。过滤后，将混合物加至硫代硫酸钠溶液(3％，200ml)和二氯甲烷(200ml)中，分离有机相，用硫代硫酸钠(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。将粗产物悬浮于异己烷(100ml)中，加入足量乙醚以溶解褐色杂质并搅拌1小时。过滤得到所需产物(24.3g)，为乳白色固体。
MS(ESP)380(MH+) C12H11FINO4NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.24(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.94(m，1H)；7.19(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(t，1H).
中间体3(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮 于环境温度用碳酸钾(16.4g，0.119mmol)在甲醇(800ml)和二氯甲烷(240ml)的混合物中处理乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(中间体2，30g，79mmol)25分钟，然后立即加入乙酸(10ml)和水(500ml)中和。将沉淀过滤，用水洗涤，并溶于二氯甲烷(1.2L)中，用饱和碳酸氢钠洗涤该溶液，并干燥(硫酸镁)。过滤并蒸发得到所需产物(23g)。
MS(ESP)338(MH+) C10H9FINO3NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H).
中间体4甲磺酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-13-噁唑烷-5-基]甲基酯 于0℃、在二氯甲烷(250ml)中搅拌(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体3，25.0g，74.2mmol)。加入三乙胺(10.5g，104mmol)，接着加入甲磺酰氯(11.2g，89.0mmol)并搅拌该反应过夜，缓慢升温至室温。用碳酸氢钠稀释该黄色溶液并用二氯甲烷(3×250ml)萃取化合物。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到所需产物(30.3g)，为浅黄色固体。
MS(ESP)416(MH+) C11H11FINO5S1H-NMR(300MHz)(DMSO-d6)；3.24(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.43-4.52(m，2H)；4.99-5.03(m，1H)；7.21(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.83(t，1H).
中间体5(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将甲磺酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基酯(中间体4，6.14g，14.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中。加入叠氮化钠(1.92g，29.6mmol)并于75℃搅拌该反应过夜。将黄色混合物倾入半饱和的碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤三次，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩得到黄色固体标题化合物(4.72g)。
MS(ESP)363(MH+) C10H8FIN4O21H-NMR(300MHz)(DMSO-d6)3.72-3.82(m，3H)；4.14(t，1H)；4.89-4.94(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.83(t，1H).
中间体6(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 在1，4-二氧六环中搅拌(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体5，30.3g，72.9mmol)。加入双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(40.3g，437mmol)并将反应于100℃加热过夜。将所得棕色混合物过滤，得到所需产物(14.8g)，为浅棕色固体。
MS(ESP)389(MH+) C12H10FIN4O21H-NMR(300Mz)(DMSO-d63.90(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.84(d，2H)；5.11-5.18(m，1H)，7.14(dd，1H)；7.49(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.82(t，1H)；8.17(s，1H).
中间体7(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体6，2g，5.15mmol)、二硼酸二(频哪醇)酯(bis(pinacolato)diboron)2.62g(10.3mmol)、乙酸钾2.5g(25.5mmol)及1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(dichoromethane complex)0.38g(0.52mmol)悬浮于DMSO 15ml中。将混合物于80℃加热40分钟，得到澄清的黑色溶液。然后加入乙酸乙酯(150ml)并将混合物通过硅藻土过滤，用饱和NaCl(2×100ml)洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。用层析法(硅胶，40-100％乙酸乙酯/己烷，接着1-5％乙腈/乙酸乙酯)纯化该黑色残留物，得到晶状棕褐色固体产物1.97g(98％)。(注-颜色很深的杂质于产物色带之前洗脱出，获得产物需要延长洗脱时间)。
NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ1.28(s，12H)，3.91(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.83(d，2H)；5.14(m，1H)；7.27(dd，1H)；7.37(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.75(s，1H)；8.16(s，1H).
或者将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体6，5g，12.9mmol)、频哪醇硼烷(pinacolborane)2.9ml(20mmol)、三乙胺5.4ml(39mmol)及反式-二氯化二(三苯基膦基)钯(II)0.92g(1.3mmol)溶于二氧六环70ml中。将该混合物于100℃加热90分钟，得到黑色溶液，将该溶液浓缩，溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。用层析法纯化该残留物(硅胶，0-5％甲醇/二氯甲烷，含1％三乙胺)，得到浅棕色固体产物3.1g。
中间体85-溴-N-羟基吡啶-2-碳亚氨酰氯(-carboximidovlchloride) 将5-溴吡啶-2-甲醛肟(49.5g，246.3mmol)溶于DMF(150ml)，接着加入N-氯琥珀酰亚胺(39.5g，295.5mmol)。然后向溶液中鼓泡通入HCl气体20秒以引发该反应，然后将其搅拌1小时。将反应物倾入蒸馏水(1L)中并真空过滤收集沉淀。滤饼用蒸馏水(2×500ml)洗涤，然后于60℃在真空干燥箱中(-30英寸(inches)Hg)干燥过夜，得到白色粉末产物(55g)。
1H-NMR(300Mz)(CDCl3)δ7.73(d，1H)；8.09(d，1H)；8.73(s，1H)；12.74(s，1H).
注催泪剂中间体8a5-溴吡啶-2-甲醛肟 将5-溴-吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrahedron Letters 41(2000)，4335-4338)(60g，322mmol)加到甲醇(700ml)中，然后加入水(700ml)，接着加入盐酸羟胺(28g，403mmol)。加入碳酸钠(20.5g，193.2mmol)的水(200ml)溶液并搅拌该反应30分钟。然后加入水(500ml)并将沉淀过滤，用水(2×300ml)洗涤，得到所需产物(60g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，1H)；8.09(t，2H)，8.72(s，1H)；11.84(s，1H).
中间体9丁酸[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将5-溴-N-羟基吡啶-2-碳亚氨酰氯(中间体8，46g，195.7mmol)加入到EtOAc(200ml)中，接着加入丁酸烯丙基酯(145ml，1020.4mmol)并将该溶液冷却至0℃。然后在1小时内滴加三乙胺(30ml，215.8mmol)的EtOAc(100ml)溶液。然后将该反应于0℃搅拌1小时，然后加入EtOAc(1L)。真空过滤除去沉淀并真空浓缩该滤液，得到产物(65g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)；1.43(m，2H)；2.24(t，2H)；3.21(dd，1H)；3.54(dd，1H)；4.13(dd，1H)；4.23(dd，1H)；5.01(m，1H)；7.85(dd，1H)；8.12(dd，1H)；8.81(d，1H).
中间体10丁酸(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 基于与Chem.Lett.1993p.1847的比较，归为(5S)的(+)异构体。
将外消旋丁酸[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯(中间体9，80g，0.244mol)溶于丙酮(4L)，在剧烈搅拌下加入0.1M磷酸钾缓冲液(pH～7)(4L)，得到澄清的黄色溶液。加入PS-脂酶(1.45g，Sigma cat no L-9156)并将混合物于环境温度轻轻搅拌42小时。将该溶液等分成～2.6L体积的3份并各自用二氯甲烷(2×1L)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。未反应的丁酸[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯通过快速柱层析分离(9∶1己烷∶乙酸乙酯)，为澄清黄色油，36.4g(45.5％)。
中间体11[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-45-二氢异噁唑-5-基]甲醇 将丁酸[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯(中间体10，16.88g，0.051mol)溶于甲醇(110ml)。加入50％氢氧化钠水溶液(3.6ml，0.068mol)。于室温搅拌该溶液15分钟，加入1M HCl(75ml)，接着真空浓缩至总体积为～100ml。加入水(～50ml)，收集白色沉淀并用水冲洗。用乙酸乙酯萃取该滤液两次，合并有机层，硫酸钠干燥并蒸发。收集固体残留物并用10∶1己烷∶乙酸乙酯冲洗，与最初的沉淀合并，然后真空干燥，得到白色晶状固体标题化合物12.3g(93％)。手性HPLC分析显示存在＜0.5％的(-)异构体。[α]D＝+139(c＝0.01g/ml，甲醇溶液)。
实施例2(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5R)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将[(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(中间体12，0.139g，0.54mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体7，0.2g，0.514mmol)、碳酸钾(0.355g，2.57mmol)及四(三苯基膦)合钯(0)(0.059g，0.05mmol)混合并悬浮于DMF(7ml)和水(1ml)中。于75℃加热该混合物2小时，然后倾入冷水(30ml)中。收集所形成的固体，用水冲洗并用二氯甲烷(2×10ml)洗涤，且固体进一步用柱层析纯化，用5％DMF/二氯甲烷洗脱，得到白色固体标题化合物(0.125g)。
MS(ESP)439.22(M+1) C21H19FN6O41H-NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ3.36-3.58(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.78(s，1H).
中间体12[(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇 将(R，S)-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(水解中间体9制备，3.1g)溶于热甲醇(25ml)，然后用手性柱(Chiral Pak AS)分离，用30％异丙醇/己烷洗脱。收集首先从柱中洗脱出的标题化合物[(-)异构体，1.5g]，然后收集(+)异构体(第二个峰，1.18g)。手性HPLC分析显示存在＜2％的(+)异构体。[α]D＝-125°(c＝0.0076g/ml，甲醇溶液)。
实施例3N-{[(5S)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 将[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(中间体11，0.5g，1.95mmol)、碳酸钾(0.622g，4.5mmol)、N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(中间体13，0.736g，1.95mmol)及四(三苯基膦)合钯(0)(0.225g，0.195mmol)混合并悬浮于DMF(7ml)和水(1ml)中。于75℃加热该混合物2小时，然后倾入冷水(30ml)中。收集所形成的固体，用水冲洗并用二氯甲烷洗涤，真空干燥并收集得到标题化合物(0.407g)。
MS(ESP)429.31(M+1) C21H21FN4O5NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ1.82(s，3H)；3.3(m，2H)；3.41(m，2H)；3.55(m，2H)；3.80(dd，1H)；4.21(t，1H)；4.78(m，2H)；5.02(t，1H)；7.43(dd，1H)；7.61(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.21(t，1H)；8.78(s，1H).
实施例3的起始原料按如下方法制备中间体13N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺 将N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(中间体14，1.0g，2.65mmol)、二硼酸二(频哪醇)酯(1.68g，6.6mmol)、乙酸钾(0.9g，9.27mmol)及1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.194g，0.265mmol)悬浮于DMSO(10ml)中。将混合物于80℃加热90分钟得到澄清的黑色溶液。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(150ml)并将混合物通过硅藻土过滤，用饱和NaCl(2×100ml)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩至干。将黑色残留物溶于二氯甲烷(5ml)，接着缓慢加入己烷(20ml)，将所得沉淀过滤并用5％二氯甲烷/己烷洗涤，收集所需产物(0.99g)，该产物未进一步纯化直接作为中间体使用。
中间体14N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺
将(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体5，500g，0.014mol)悬浮于硫代乙酸(10ml)中，并在氮气、室温下，搅拌该溶液约16h。真空浓缩所得悬浮液。粗产物在甲醇/丙酮中结晶，然后用硅胶层析进一步纯化，二氯甲烷洗脱，得到3.71g白色固体标题产物。
MS(ESP)379(MH+) C12H12FIN2O31H-NMR(500MHz)(DMSO-d6)1.86(s，3H)；3.45(t，2H)；3.76(dd，1H)；4.14(t，1H)；4.78(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.87(t，1H)；8.28(t，1H).
实施例4N-{[(5S)-3-(3-氟-4-{6-[(5R)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 将[(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(中间体12，0.5g，1.95mmol)，(0.35g，0.9mmol)、碳酸钾(0.622g，4.5mmol)、N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(中间体13，0.736g，1.95mmol)及四(三苯基膦)合钯(0)(0.225g，0.195mmol)混合并悬浮于DMF(7ml)和水(1ml)中。于75℃加热该混合物2小时，然后倾入冷水(30ml)中。收集所形成的固体，用水冲洗并用二氯甲烷洗涤，真空干燥并收集标题化合物(0.42g)。
MS(ESP)429.31(M+1) C21H21FN4O51H-NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ1.82(s，3H)；3.3(m，2H)；3.41(m，2H)；3.55(m，2H)；3.80(dd，1H)；4.21(t，1H)；4.78(m，2H)；5.02(t，1H)；7.43(dd，1H)；7.61(dd，1h)；7.69(t，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.21(t，1H)；8.78(s，1H).
实施例5(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮 将[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(中间体11，1.075g，4.18mmol)、(5R)-5-([4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体15，1.6g，3.80mmol)、碳酸钾(2.6g，19mmol)及四(三苯基膦)合钯(0)(0.44g，0.38mmol)悬浮于DMF(25ml)和水(2.5ml)中。于80℃加热该混合物2小时，然后倾入冷水(100ml)中。收集所形成的固体，用水冲洗并用二氯甲烷(2×10ml)洗涤，然后溶于温三氟乙醇(6ml)中，并用柱层析纯化，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体标题化合物(1.36g)。
MS(ESP)；471.15(M+1) C22H20F2N6O4NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ3.40(m，2H)；3.53(m，2H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；5.50(d，2H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；8.0(overlapping m，2H)；8.41(s，br，1H)；8.85(s，1H).
实施例5的起始原料按如下方法制备中间体15(5R)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-{[4-(氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体16，4.0g，9.5mmol)、二硼酸二(频哪醇)酯(6.0g，23.75mmol)、乙酸钾(3.24g，33.25mmol)及1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.695g，0.95mmol)悬浮于DMSO(25ml)中。将混合物于80℃加热90分钟得到澄清的黑色溶液。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(250ml)并将混合物通过硅藻土过滤，用饱和NaCl(2×100ml)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩至干。将黑色残留物溶于二氯甲烷(30ml)，接着缓慢加入己烷(100ml)，将所得沉淀过滤并用5％二氯甲烷/己烷洗涤，得到所需产物(2.73g)，该产物未进一步纯化直接作为中间体使用。
中间体16(5R)-3-(3-氟4-碘苯基)-5-[(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-溴甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(中间体17，6.94g，14.4mmol)溶解/悬浮于乙腈(250mL)和水(1.5mL)中。加入氟化钾(4.19g，72.1mmol)，接着加入1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(18.4mL)，并且将该溶液加热至90℃过夜。用乙酸乙酯稀释，水洗涤并用硫酸镁干燥。硅胶层析，乙酸乙酯洗脱得到2.7g(45％)灰白色固体标题化合物。
MS(ESP)421.34(MH+) C13H11F2IN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.84(m，2H)；5.14(m，1H)；5.45(d，2H，JH，F52Hz)；7.14(m，1H)；7.49(m，1H)；7.81(m，1H)；8.34(d，1H).
中间体17(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-溴甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 将5R)-3-(3-氟4-碘苯基)-5-[(4-羟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(中间体18，14.7g，35.1mmol)悬浮于二氯甲烷(1L)中。加入四溴化碳(12.16g，36.7mmol)，冷却至0℃并加入三苯基膦(12.34g，61.2mmol)。于0℃搅拌该混合物30分钟，然后在室温搅拌过夜。后处理时将该反应混合物置于硅胶柱上并依次用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脱。合并含产物流份并用乙酸乙酯重结晶，得到14g无色固体标题化合物。
MS(ESP)482.69(MH+Br81) C13H11BrFIN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.74(s，2H)；4.81(m，2H)；5.12(m，1H)；7.14(m，1H)；7.49(m，1H)；7.81(m，1H)；8.22(d，1H).
中间体18(5R)-3-(3-氟4-碘苯基)-5-[(4-羟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 将(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体5，10g，28mmol)溶于乙腈(80mL)中。加入炔丙醇(3.2mL，56mmol)，然后加入CuI(526mg，2.8mmol)并搅拌过夜。用乙酸乙酯/乙腈萃取该固化反应混合物，用水洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂得到12.3g粗产物(定量)。
MS(ESP)419.13(MH+) C13H12FIN4O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.51(d，2H)；4.80(m，2H)；5.14(m，1H)；5.22(dd，1H)；7.16(m，1H)；7.51(m，1H)；7.83(m，1H)；8.01(d，1H).
实施例6己二酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯乙酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，0.25g，0.57mmol)、己二酸单乙酯(0.25g，1.44mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在DMF(4ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌1小时，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到白色粉末状标题化合物(0.275g)，熔点88℃。
MS(ESP)595(MH+) C29H31FN6O71H-NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ1.13(t，3H)；1.48(m，4H)；2.20(bt，2H)；2.31(bt，2H)；3.28(m，2H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.01(q，2H)；4.15(dd，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(d，1H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例6为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例7烟酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5，-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，200mg，0.46mM)、烟酰氯盐酸盐(175mg，0.98mM)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，20mg，0.17mM)置于烧瓶中。加入无水二甲基甲酰胺(2mL)和无水吡啶(2mL)并搅拌该悬浮液16小时，其间该悬浮液变成澄清溶液。加入500mg硅胶并蒸发溶剂。将残留物硅胶层析，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱(1-20％)，得到标题化合物(120mg，48％)。
MS(APCI)544(M+1) C27H22N7O5FNMR(DMSO-d6)δ3.51(dd，1H)；3.68(dd，1H)；3.95(dd，1H)；4.34(t，1H)；4.49(dd，1H)；4.55(dd，1H)；4.87(d，2H)；5.20(m，2H)；7.43(dd，1H)；7.65(m，2H)；7.71(t，1H)；7.78(s，1H)；8.02(d，1H)；8.08(d，1H)；8.20(s，1H)；8.32(dd，1H)；8.81(m，2H)；9.06(s，1H)实施例7为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例8β-丙氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，0.25g，0.57mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸(0.27g，1.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌1小时，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，1％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用己烷∶二氯甲烷(5∶1)研磨所得固体，得到标题化合物的叔丁氧基羰基衍生物，为蜡状灰白色固体(0.34g)。将该被保护的衍生物溶于二氯甲烷(5ml)并加入三氟乙酸(10ml)。于室温搅拌所得浅黄色溶液1小时，然后真空浓缩。将残留物悬浮于二氧六环(20ml)中，并用4M HC1的二氧六环(2ml)溶液处理。搅拌所得稠悬浮液10分钟，用醚稀释，并过滤得到标题化合物盐酸盐(0.30g)，为易吸湿的黄色固体，mp 68-75℃。
MS(ESP)510(MH+) C24H24FN7O51H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；2.59(m，2H)；2.69(m，2H)；2.98(m，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.62(m，1H)；3.95(dd，1H)；4.19(dd，1H)；4.30(m，1H)；4.86(d，2H)；5.04(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(d，1H)；7.58(d，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.01(d，1H)；8.08(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
实施例8为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例94-(二甲基氨基)丁酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，0.25g，0.57mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(0.24g，1.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌1小时，得到澄清的溶液。然后真空浓缩该混合物，悬浮于乙酸乙酯∶乙腈(1∶1)并过滤。将该固体溶于最少量的甲醇中，并直接用层析法纯化(硅胶，1-20％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到白色固体标题化合物(0.195g)，熔点148℃。
MS(ESP)552(MH+) C27H30FN7O51H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；2.54(s，6H)；2.80(m，2H)；3.59(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.17(dd，1H)；4.30(m，2H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例9为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例105-[(甲氧基羰基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将5-氨基戊酸盐酸盐(2g，13mmol)及碳酸钾(13g，94mmol)溶于水(30ml)和二氧六环(10ml)中，然后冷却至0℃。在30秒内加入氯甲酸甲酯(5ml，65mmol)，然后于0℃搅拌该混合物2.5小时。加入浓HCl直到该混合物变为酸性，然后用水稀释该混合物并用醚萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发并真空干燥，得到白色粉末状5-[(甲氧基羰基)氨基]戊酸(1.5g)。
将上述制备的氨基甲酸甲酯(0.25g，1.43mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，0.25g，0.57mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌1小时，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到白色粉末状标题化合物(0.33g)，熔点90℃。
MS(ESP)596(MH+) C28H30FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(m，2H)；1.47(m，2H)；2.30(t，2H)；2.90(m，2H)；3.48(s，3H)；3.58(dd，1H)；3.95(dd，1H)；4.14(dd，1H)；4.29(m，2H)；4.86(d，2H)；5.01(m，1H)；5.19(m，1H)；7.07(bt，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例10为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例11N，N-二乙基-β-丙氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，0.25g，0.57mmol)、N，N-二乙基-β-丙氨酸盐酸盐(0.24g，1.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌1小时。然后用乙腈∶醚(1∶1)稀释该混合物并过滤。将该固体溶于最少量的甲醇中并用层析法纯化(硅胶，5-20％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到白色固体标题化合物(70mg)，熔点167℃。
MS(ESP)566(MH+) C28H32FN7O51H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13(bt，6H)；2.82(bm，2H)；3.08(bm，2H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.15-4.35(m，4H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(d，1H；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
实施例11为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例12甲氧基乙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，0.25g，0.57mmol)、甲氧基乙酸(0.15ml，1.96mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌1小时，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到白色固体标题化合物(0.25g)，熔点170℃。
MS(ESP)511(MH+) C24H23FN6O61H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.29(s，3H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.06(s，2H)；4.19-4.35(m，4H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.99(d，1H)；8.07(bd，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例12为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例133-甲氧基丙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1h-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，0.25g，0.57mmol)、3-甲氧基丙酸(0.15ml，1.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.30mmol)在DMF(4ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌1小时，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到白色固体标题化合物(0.255g)，熔点149℃。
MS(ESP)525(MH+) C25H25FN6O61H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.53(t，2H)；3.14(s，3H)；3.49(t，2H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.15-4.33(m，4H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.99(d，1H)；8.07(bd，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例13为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例14碳酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯甲酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，0.2g，0.46mmol)溶于DMF(4ml)及吡啶(1ml)中，然后冷却至0℃。加入氯甲酸甲酯(0.2ml，2.57mmol)并于0℃搅拌该混合物45分钟。再加入一份氯甲酸甲酯(0.2ml)，再搅拌该混合物2小时15分钟，然后加入第三份氯甲酸甲酯(0.2ml)。在第三份氯甲酸甲酯加入之后，于0℃再搅拌该混合物1小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，并用硫酸钠干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0-10％乙腈/乙酸乙酯)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到白色固体标题化合物(0.125g)，熔点205℃。
MS(ESP)497(MH+) C23H21FN6O61H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.59(dd，1H)；3.70(s，3H)；3.96(dd，1H)；4.22(dd，1H)；4.28-4.33(m，2H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
实施例14为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例15碳酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯2-甲氧基乙基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，0.2g，0.46mmol)溶于DMF(4ml)及吡啶(0.5ml)中，然后冷却至0℃。加入氯甲酸2-甲氧基乙基酯(0.2ml，1.73mmol)，于0℃搅拌该混合物45分钟，接着加入第二份氯甲酸2-甲氧基乙基酯。于0℃再搅拌该混合物1小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次并用硫酸钠干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0-10％乙腈/乙酸乙酯)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到白色固体标题化合物(0.20g)，熔点112℃。
MS(ESP)541(MH+) C25H25FN6O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.51(m，2H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.19-4.24(m，3H)；4.28-4.33(m，2H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
实施例15为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例16戊二酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基酯甲酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢-3-异噁唑基]-3-吡啶基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，60mg，0.13mmol)悬浮于2mL无水二甲基甲酰胺中。加入无水吡啶(1ml，12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(10mg，0.08mmol)及戊二酸酐(75mg，0.55mmol)，并于室温搅拌该溶液16小时，其间该混合物变为澄清溶液。用1mL甲醇猝灭该反应并用由在重氮甲烷发生器(Aldrich，目录编号Z41，173-6)中1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(MNNG)产生的重氮甲烷清洗(purged)，直到所有产物由LCMS判断均转化成其甲基酯且该溶液变为黄色。除去溶剂，产物用硅胶层析纯化，0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到白色固体标题化合物31mg(40％)。
MS(APCI)567(M+1) C27H27N6O7FNMR(300MHZ)(DMSO-d6)δ1.97(m，2H)；2.44(m，1H)；3.42(dd，1H)；3.70(m，4H)；4.05(dd，1H)；4.30(m，3H)；4.88(m，2H)；5.07(m，1H)；5.19(m，1H)；7.34(d，1H)；7.56(m，2H)；7.79(s，1H)；7.88(s，1H)；7.98(d，1H)；8.12(d，1H)；8.83(s，1H)19H-NMR(300MHZ)(DMSO-d6)δ-112.79实施例16为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例174-甲氧基丁酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，0.125g，0.29mmol)、3-甲氧基丙酸(0.13g，1.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.003g，0.025mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.125g，0.65mmol)在DMF(2ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌1.5小时，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用二氯甲烷∶乙醚(1∶5)溶液超声处理，收集所得固体并真空干燥。得到白色固体标题化合物(0.15g)，熔点154℃。
MS(ESP)539(MH+) C26H27FN6O61HNMR(30MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.75(m，2H)；2.33(t，2H)；3.15(s，3H)；3.26(t，2H)；3.58(dd，1H)；3.95(dd，1H)；4.12-4.18(m，2H)；4.24-4.33(m，2H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.99(d，1H)；8.06(bd，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例17为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例18乙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢-3-异噁唑基]-3-吡啶基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，200mg，0.46mmol)悬浮于2mL无水二甲基甲酰胺中。加入无水吡啶(2ml，24mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(20mg，0.17mmol)及二-O-乙酰基-L-酒石酸酐(210mg，0.97mmol)，并于室温搅拌该溶液16小时，其间该混合物变为黑色。用1mL甲醇猝灭该反应，真空蒸发溶剂，产物用快速硅胶层析分离，0-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到灰白色固体标题化合物50mg(25％)。
MS(APCI)481(M+1) C23H21N6O5FNMR(300MHZ)(CDCL3)δ2.09(s，3H)；3.40(dd，1H)；3.63(dd，1H)；4.02(dd，1H)；4.21(m，3H)；4.82(d，2H)；5，07(m，2H)；7.21(d，1H)；7.43(m，2H)；7.77(d，2H)；7.89(d，1H)；8.09(d，1H)；8.74(s，1H)19F-NMR(300MHZ)(CDCl3)δ-114.26实施例18为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例191，2-环己烷二甲酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-吡啶基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基酯甲酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢-3-异噁唑基]-3-吡啶基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，60mg，0.13mmol)悬浮于2mL无水二甲基甲酰胺中。加入无水吡啶(1ml，12mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(10mg，0.08mmol)及顺式-六氢邻苯二甲酸酐(85mg，0.55mmol)，并于室温搅拌该溶液16小时，其间该混合物变为澄清溶液。用1mL甲醇猝灭该反应并用由在重氮甲烷发生器(Aldrich，目录编号Z41，173-6)中1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(MNNG)产生的重氮甲烷清洗，直到所有产物由LCMS判断均转化成其甲基酯，且该溶液被过量的重氮甲烷变为黄色。除去溶剂，产物用硅胶层析纯化，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到灰白色固体标题化合物40mg(48％)。
MS(APCI)607(M+1) C30H31N6O7FNMR(300MHZ)(CDCL3)δ1.38(m，4H)；1.70(m，2H)；1.94(m，2H)；2.81(m.2H)；3.31(dd，1H)；3.55(m，1H)；3.65(d，3H)；4.00(dd，1H)；4.21(m，3H)；4.82(d，2H)；5.01(m，1H)；5.10(m，1H)；7.21(dd，1H)；7.40(m，2H)；7.77(d，2H)；7.89(d，1H)；8.09(d，1H)；8.74(s，1H).
19F-NMR(300MHZ)(CDCl3)δ-114.46实施例19为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例20磷酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯二铵盐 将磷酸二叔丁基酯[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯(中间体19，6.07g，9.63mmol)加入到MeOH∶CH2Cl21∶1(100ml)中。然后加入4N HCl的二氧六环(15ml)溶液，并将该反应于室温搅拌2小时。然后将该溶液倾入到Et2O(800ml)中，并真空过滤收集沉淀。沉淀用Et2O(3×100ml)洗涤，然后真空干燥1小时。然后将所得固体溶于蒸馏水(60ml)和浓氨水(5ml)的混合物中。然后将该水溶液在圆底烧瓶中用干冰/丙酮冷冻并置于冷冻干燥器2天。然后将该固体悬浮于MeOH(60ml)和Et2O(200ml的混合物中并过滤。固体再用Et2O(2×100ml)洗涤，然后置于真空下圆底烧瓶过夜，得到产物(5.262g)。
MS(ESP)519.28(MH+) C21H20FN6O7P1H-NMR 500MHz(D2O)δ3.28(m，1H)；3.44(dd，1H)；3.92(m，3H)；4.18(m，1H)；4.70(水峰，2H)；4.81(dd，1H)；4.89(m，1H)；5.03(bs，1H)；5.11(bs，1H)；6.98(d，1H)；7.12(d，1H)；7.24(t，1H)；7.61(bs，1H)；7.69(bs，1H)；7.75(s，1H)；8.04(s，1H)；8.39(s，1H).
实施例20为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
中间体19磷酸二叔丁基酯[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，8g，18.3mmol)[Suzuki反应中由水沉淀的粗物质]悬浮于甲苯(250ml)中，并浓缩至近干，然后加热并搅拌溶于DMF(120ml)中，冷却至0℃。向该澄清溶液中加入二-叔丁基-二乙基亚磷酰胺(phosphoramidite)(12ml，40.2mmol)，随后在约10分钟内分次加入0.34M四唑的乙腈溶液(107ml，36mmol)。于0℃搅拌该溶液1小时，然后再加入二-叔丁基-二乙基亚磷酰胺(2.7ml，9.04mmol)和0.34M四唑的乙腈溶液(27ml，9.18mmol)。于0℃再搅拌30分钟后，将该溶液用干冰-异丙醇浴冷却至-70℃。制备3-氯过苯甲酸(70％，9.04g，37mmol)的二氯甲烷(125ml)溶液并用硫酸钠干燥，然后在大约10分钟内加到反应混合物中。在冷浴中搅拌该澄清溶液10分钟，然后加入0.5M硫代硫酸钠(400ml)。将该混合物从冷浴中移出并剧烈搅拌5分钟。加入乙酸乙酯，分层并用乙酸乙酯萃取水层。先用饱和碳酸氢钠、然后用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥并蒸发。残留物用柱层析纯化(0.5-5％甲醇/二氯甲烷)。该产物可溶于二氯甲烷，难溶于乙酸乙酯。得到乳白色泡沫状标题化合物6.6g(58％)。如果必要该原料可用乙酸乙酯∶己烷结晶。该样品的纯度足够进行脱保护反应。
1H-NMR 300MHz(DMSO-d6) δ1.36(s，9H)；1.39(s，9H)；3.33(dd，1H)；3.58(dd，1H)；4.01(m，3H)；4.29(t，1H)；4.86(d，2H)；4.99(bm，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(d，1H)；7.99(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(d，1H)；8.82(bs，1H).
实施例21氢硫酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，200mg，0.46mmol)和三氧化硫吡啶复合物(300mg，1.89mmol)加入到吡啶(2ml)和DMSO(2ml)中。将该反应于室温搅拌2小时并真空除去吡啶。用反相HPLC纯化该残留物，流动相0-50％ACN/H2O 0.1％TFA，15分钟，得到黄色流动性粉末状化合物(117mg)。
MS(ESP)519.21(MH+) C21H19FN6O7S1H-NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.68(dd，1H)；3.53(dd，1H)；3.87(m，2H)；3.98(m，1H)；4.33(t，1H)；4.88(d，2H)；4.98(m，1h)；5.21(m，1H)；5.69(s，3H)；7.44(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.73(t，1H)；7.79(s，1H)；8.03(d，1H)；8.10(d，1H)；8.21(s，1H)；8.85(s，1H).
实施例21为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例22哌啶-4-甲酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，250mg，0.57mmol)、丁氧羰基(Boc)-哌啶-4-甲酸(196mg，0.86mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(219mg，1.14mmol)及4-二甲基氨基吡啶(17.4mg，0.14mmol)加入到DMF(3ml)中。将该反应于室温搅拌3小时。将该反应混合物加入到蒸馏水(50ml)中并过滤收集沉淀。然后该沉淀用柱层析纯化，0-5％ MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色粉末(271mg)。将所得产物(250mg)加到CH2Cl2(20ml)中，然后加入4N HCl的二氧六环(3ml)溶液，并将该反应搅拌3小时。然后加入Et2O(20ml)并在氮气下过滤收集沉淀，得到黄色固体产物(250mg)。
MS(ESP)550.30(Mh+) C27H28FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.67(m，2H)；1.88(m，2H)；2.66(m，1H)；2.81(m，2H)；3.10(m，2H)；3.29(dd，1H)；3.55(dd，1H)；3.91(dd，1H)；4.14(dd，1H)；4.24(m，2H)；4.80(d，1H)；4.97(m，1H)；5.13(m，1H)；7.36(dd，1H)；7.54(dd，1H)；7.64(dd，1H)；7.71(s，1H)；7.95(d，1H)；8.02(d，1H)；8.14(s，1H)；8.77(s，2H)；9.01(s，1H).
实施例22为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例234-(二甲基氨基)戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1，150mg，0.342mmol)、4-(二甲基氨基)戊酸(63.6mg，0.514mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(131.5mg，0.69mmol)及4-二甲基氨基吡啶(10.5mg，0.09mmol)加入到DMF(3ml)中。将该反应于室温搅拌过夜，接着加入到EtOAc(40ml)中。过滤收集沉淀，然后用柱层析纯化，0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色粉末(100mg)。
MS(ESP)566.32(MH+) C28H32FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.34(m，3H)；2.17(t，2H)；2.29(s，4H)；2.73(m，2H)；3.11(m，4H)；3.39(dd，1H)；3.75(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.09(m，1H)；4.65(d，2H)；4.81(m，1H)；4.98(m，1H)；7.21(d，1H)；7.38(d，1H)；7.49(t，1H)；7.56(s，1H)；7.82(dd，2H)；7.98(s，1H)；8.60(s，1H)；9.75(s，1H).
实施例23为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例244-{[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲氧基}-4-氧代丁酸 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1150mg，0.342mmol)、二氢呋喃-2，5-二酮(83mg，0.83mmol)及4-二甲基氨基吡啶(10.5mg，0.09mmol)加入到DMF(2.5ml)和吡啶(0.5ml)中。将该反应于室温搅拌过夜，接着加入到Et2O(100ml)。过滤收集沉淀，并再用Et2O(2×20ml)洗涤。将沉淀悬浮于CH2Cl2(20ml)，过滤收集沉淀，然后再用CH2Cl2(2×20ml)洗涤，得到白色固体产物(131mg)。
MS(ESP)539.37(MH+) C25H23FN6O71H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ2.54(m，2H)；3.35(m，3H)；3.62(dd，1H)；3.99(dd，1H)；4.28(m，3H)；4.86(d，2H)；5.06(m，1H)；5.26(m，1H)；7.47(d，1H)；7.81(d，1H)；7.87(t，1H)；7.91(s，1H)；8.07(t，2H)；8.24(s，1H)；8.84(s，1H)；12.26(s，1H).
实施例24为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例25烟酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯-1-氧化物 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1130mg，0.30mMol)、烟酸-1-氧化物(100mg，0.72mMol)、1，3-二异丙基碳二亚胺(290mg，2.3mMol)及4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mMol)于室温悬浮于2ml DMF中。搅拌该混合物一天，用甲醇(2ml)稀释，搅拌5分钟，然后进一步用乙醚(20ml)稀释，得到悬浮液。收集固体并用乙醚冲洗，然后悬浮于乙腈∶甲醇(1∶1，150ml)中，将该混合物加热并搅拌几分钟，然后将其冷却。将该悬浮液过滤并将滤液浓缩至10ml，得到悬浮液。收集固体，用乙腈、然后用乙醚冲洗并真空干燥，得到灰白色固体标题化合物(90mg)，熔点255℃。
MS(电喷雾)560(MH+) C27H22FN7O61H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.48(dd，1H)；3.67(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.45(dd，1H)；4.53(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，2H)；7.42(dd，1H)；7.52(t，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(d，1H)；7.73(d，1H)；7.77(s，1H)；8.01(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.42(d，1H)；8.45(s，1H)；8.88(s，1H).
实施例25为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例26N，N-二甲基甘氨酸[3-(5-{2-氟-4-[((5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1250mg，0.57mMol)、N，N-二甲基甘氨酸(150mg，1.46mMol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(300mg，1.56mMol)及4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mMol)于室温悬浮于5ml DMF中。搅拌该混合物过夜并浓缩。残留物用层析法(硅胶；1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到白色固体标题化合物的游离碱(250mg)。Mp 185-198℃。
将一部分样品加热溶于乙酸乙酯∶乙腈(1∶1，12ml)，用4M HCl的二氧六环溶液(1ml)处理并用醚稀释至100ml。收集固体并用醚冲洗，真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐(250mg)，为易吸湿的浅黄色固体。Mp 175-180℃。
MS(电喷雾)524(M+1) C25H26FN7O51H-NMR(300MHz，DMSO-d6)[HCl盐]δ2.82(s，6H)；3.38(dd，1H)；3.63(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.24-4.36(m，4H)；4.44(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.07(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.01(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H)；10.15(bs，1H)实施例26为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例275-[(乙氧基羰基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将5-氨基戊酸盐酸盐(1g，6.5mmol)及碳酸钾(6.5g，47mmol)溶于水(15ml)和二氧六环(5ml)中，然后冷却至0℃。在30秒内加入氯甲酸乙酯(3ml，31.5mmol)，然后于0℃搅拌该混合物4小时。加入浓HCl直到该混合物变为酸性，然后用水稀释该混合物并用醚萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发并真空干燥，得到白色粉末状5-[(甲氧基羰基)氨基]戊酸(1.07g)。
将上述制备的氨基甲酸乙酯(0.175g，0.93mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例10.25g，0.57mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g，0.99mmol)在DMF(2ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌3.5小时，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到白色粉末状标题化合物(0.25g)，熔点183℃。
MS(电喷雾)610(MH+) C29H32FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，3H)；1.35(m，2H)；1.47(m，2H)；2.30(t，2H)；2.90(m，2H)；3.30(dd，1H)；3.58(dd，1H)；3.91-3.98(m，3H)；4.15(dd，1H)；4.25(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.19(m，1H)；7.02(bt，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例27为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例282-{[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲氧基}-N，N，N-三甲基-2氧代乙铵氯化物 将N，N-二甲基甘氨酸[3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯(实施例26100mg，0.19mMol)加热溶于1ml DMF中，然后冷却至室温。加入甲基碘(0.15ml，2.4mmol)并搅拌该混合物45分钟，然后用醚(15ml)稀释。将油状悬浮液超声处理，研磨并倾析得到残留物，用乙酸乙酯(5ml)研磨该残留物。将所得固体溶于2∶1乙腈∶水(6ml)并通过2g C-18反相硅胶柱，随后用1∶1乙腈∶水(15ml)冲洗。向合并的滤液中加入Dowex 1X2-100(氯离子型离子交换树脂，5g)，搅拌该悬浮液数分钟，然后过滤。用乙腈冲洗树脂床并蒸发合并的滤液。将该残留物与10∶1乙酸乙酯∶乙腈(11ml)混合，超声处理并研磨得到固体，收集该固体并用乙酸乙酯冲洗。将该物质真空干燥，得到白色固体标题化合物(100mg)。Mp 188℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，9H)；3.39(dd，1H)；3.63(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.27-4.36(m，2H)；4.44(dd，1H)；4.48(s，2H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.08(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
实施例28为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例29碳酸(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯3-甲氧基丙基酯 将3-甲氧基-1-丙醇(155mg，1.72mMol)溶于二氯甲烷(3ml)中，冷却至0℃。加入光气(20％甲苯溶液1.5ml，2.8mMol)，并将该溶液缓慢到达室温过夜。真空浓缩该溶液得到澄清油状氯甲酸酯中间体，将其溶于二氯甲烷(2ml)中。将该氯甲酸酯溶液加入到冰冷却的(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1200mg，0.46mMol)、DMF(5ml)和吡啶(0.4ml，4.96mMol)溶液中。将该混合物在10分钟之内达到室温，然后再搅拌2小时。加入乙酸乙酯，接着用饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥、蒸发并用层析法纯化(硅胶；1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)。合并含产物流份，蒸发，溶于最少量的二氯甲烷中并用醚沉淀。滤器收集固体并用醚冲洗。得到白色固体标题化合物133mg，Mp142℃。
MS(电喷雾)555(M+1) C26H27FN6O71H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.80(p，2H)；3.19(s，3H)；3.33(m，2H)；3.59(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.12(t，2H)；4.22(dd，1H)；4.30(m，3H)；4.86(d，2H)；5.02(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例29为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例30吡嗪-2-甲酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将吡嗪-2-甲酸(118mg，0.95mMol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1200mg，0.46mMol)、4-(二甲基氨基)吡啶(5mg，0.041mmol)和DMF(2ml)混合，并加热得到澄清的溶液。将该溶液冷却至室温，然后加入二异丙基碳二亚胺(0.15ml，0.96mmol)。搅拌该混合物18小时，加入乙酸乙酯，接着用饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥、蒸发，用1∶5醚∶己烷研磨，溶于1∶1乙腈∶甲醇，吸附于硅胶上并用层析法纯化(硅胶；用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)。合并含产物流份并蒸发，得到白色固体标题化合物159mg。
Mp 205-226℃。
MS(电喷雾)545(M+1) C26H21FN8O51H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.48(dd，1H)；3.67dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.49(dd，1H)；4.59(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，2H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(dm，1H)；8.18(s，1H)；8.82(dm，2H)；8.88(d，1H)；9.14(d，1H).
实施例30为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例31[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷 将嘧啶-5-甲酸(113mg，0.91mMol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1200mg，0.46mMol)、4-(二甲基氨基)吡啶(5mg，0.041mmol)和DMF(2ml)混合并加热得到澄清的溶液。将该溶液冷却至室温，然后加入二异丙基碳二亚胺(0.15ml，0.96mmol)。搅拌该混合物18小时得到悬浮液，用醚(50ml)和己烷(25ml)稀释该悬浮液。收集固体，用乙醚冲洗，溶于1∶1乙腈∶甲醇，吸附于硅胶上并用层析法纯化(硅胶；用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)。合并含产物流份并蒸发，得到白色固体标题化合物160mg。
Mp 253-264℃。
MS(电喷雾)545(M+1) C26H21FN8O51H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.52(dd，1H)；3.68(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.47(dd，1H)；4.58(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，2H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.77(s，1H)；8.01(d，1H)；8.08(dm，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H)；9.17(s，2H)；9.39(s，1H).
实施例31为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例322-[({[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲氧基}羰基)氧基]-N，N，N-三甲基乙铵氯化物 将氯化胆碱(2g，14.3mmol)悬浮于THF(100ml)中，并加入光气(1.93M的甲苯溶液，28ml，54.04mmol)。剧烈搅拌该悬浮液40小时，接着过滤，用己烷洗涤并真空干燥，得到白色固体粗氯甲酸胆碱酯(2.66g)。
将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例10.20g，0.46mmol)加热溶于DMF(5ml)和吡啶(0.4ml)中，然后冷却至0℃。加入粗氯甲酸胆碱酯(460mg，2.28mmol)，搅拌该悬浮液并将其在2小时之内缓慢升温至室温，然后50C加热4小时。加入第二份粗氯甲酸胆碱酯(460mg，2.28mmol)并继续加热12小时。用甲醇稀释该混合物得到澄清的溶液，搅拌数分钟，然后真空浓缩。该物质用反相制备HPLC(C8固定相0.1％TFA，5-50％乙腈/水梯度)纯化。蒸发含产物流份至干，溶于甲醇中并通过～5g Dowex 1X2-100(氯离子型离子交换树脂)床，用甲醇冲洗树脂并蒸发合并的滤液，得到泡沫状黄色固体，将其溶于最少量的甲醇中并加醚沉淀。超声处理所得稠油状物并用1∶1乙腈∶水研磨得到固体，收集该固体并用醚冲洗。将该物质真空干燥，得到灰白色固体标题化合物(110mg)，熔点180-190℃。
MS(电喷雾)569(MH+) C27H31FN7O61H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.09(s，9H)；3.34(dd，1H)；3.61(dd，1H)；3.69(bm，2H)；3.96(dd，1H)；4.24-4.32(m，2H)；4.37(dd，1H)；4.54(bm，2H)；4.86(d，2H)；5.04(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.83(s，1H).
实施例32为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例335-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将1-甲基-2-哌啶酮(5ml，44.1mmol)与氢氧化钡(3.8g，26.95mmol)和水(55ml)混合。将该悬浮液于110℃加热6小时，然后在冰浴中冷却。将二氧化碳气体鼓泡通入该溶液20分钟。该悬浮液通过硅藻土垫过滤并浓缩滤液至干。用乙腈研磨残留物，收集，用醚冲洗并真空干燥，得到白色固体5-(甲基氨基)戊酸(2.95g)。将5-(甲基氨基)戊酸(2g，15.3mmol)及碳酸钾(13g，94mmol)悬浮于水(30ml)和二氧六环(10ml)中，然后冷却至0℃。在30秒内加入氯甲酸甲酯(5ml，65mmol)，然后搅拌该混合物并将其缓慢升温至室温，保持16小时。加入浓HCl(20ml)，然后用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥、蒸发，并真空干燥，得到5-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸澄清的稠油状物(2.56g)。
将上述制备的氨基甲酸酯(0.175g，0.93mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例10.25g，0.57mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g，0.99mmol)在DMF(2ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌3.5小时，得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到白色粉末状标题化合物(0.18g)，熔点82℃。
MS(电喷雾)610(MH+) C29H32FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(bm，4H)；2.32(bm，2H)；2.75(s，3H)；3.11(bm，2H)；3.28(m，1H)；3.53(s，3H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.86(d，2H)；5.01(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例33为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例345-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将1-甲基-2-哌啶酮(5ml，44.1mmol)与氢氧化钡(3.8g，26.95mmol)和水(55ml)混合。将该悬浮液于110℃加热6小时，然后在冰浴中冷却。将二氧化碳气体鼓泡通入该溶液20分钟。该悬浮液通过硅藻土垫过滤并浓缩滤液至干。用乙腈研磨残留物，收集，用醚冲洗并真空干燥，得到白色固体5-(甲基氨基)戊酸(2.95g)。将5-(甲基氨基)戊酸(5g，38mmol)及氢氧化钠(50％水溶液，6.6g，82mmol)悬浮于水(30ml)和二氧六环(20ml)中。加入二碳酸二叔丁基酯(11g，50mmol)，然后于室温搅拌该混合物16小时。用水稀释该混合物，用浓HCl酸化至约pH5并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发，并真空干燥，得到粗5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸澄清的稠油状物(14g)。
将上述制备的粗氨基甲酸酯(2g，8.6mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例11g，2.28mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.28g，6.67mmol)在DMF(10ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到灰白色固体标题化合物(1.28g)，熔点121℃。
MS(电喷雾)652(MH+) C32H38FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(s，9H)；1.41(bs，4H)；2.33(bt，2H)；2.69(bs，3H)；3.08(bt，2H)；3.29(dd，1H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.76(s，1H)；7.99(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例34为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例354-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]丁酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将4-(甲基氨基)丁酸盐酸盐(5g，32.5mmol)及碳酸钾(18g，130mmol)悬浮于水(50ml)和二氧六环(25ml)中，然后冷却至0℃。在1分钟内加入氯甲酸甲酯(13ml，168mmol)，然后搅拌该混合物并将其缓慢升温至室温，保持16小时。加入浓HCl(20ml)并用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发，并真空干燥，得到4-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]丁酸澄清的稠油状物(9.7g)。
将上述制备的氨基甲酸酯(0.32g，1.83mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例10.2g，0.46mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g，0.99mmol)在DMF(2ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌2小时。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到灰白色固体标题化合物(0.23g)，熔点135℃。
MS(电喷雾)596(MH+) C28H30FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67(p，2H)；2.27(t，2H)；2.73(s，3H)；3.16(t，2H)；3.31(dd，1H)；3.53(s，3H)；3.59(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.15(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.01(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；7.99(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例35为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例366-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]己酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将N-甲基-己内酰胺(15g，118mmol)与氢氧化钡(10.1g，72mmol)和水(150ml)混合。将该悬浮液于110℃加热18小时，然后在冰浴中冷却。将二氧化碳气体鼓泡通入该溶液20分钟。该悬浮液通过硅藻土垫过滤并浓缩滤液至干。用乙腈研磨残留物，收集，用醚冲洗并真空干燥，得到白色固体6-(甲基氨基)己酸(10.7g)。将6-(甲基氨基)己酸(5g，34.5mmol)及碳酸钾(18g，130mmol)悬浮于水(50ml)和二氧六环(25ml)中，然后冷却至0℃。在1分钟内加入氯甲酸甲酯(13ml，168mmol)，然后搅拌该混合物并将其缓慢升温至室温，保持16小时。加入浓HCl(20ml)并用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发，并真空干燥，得到6-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]己酸澄清的稠油状物(5.7g)。
将上述制备的氨基甲酸酯(0.37g，1.82mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例10.2g，0.46mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g，0.99mmol)在DMF(2ml)中混合。将该悬浮液于室温搅拌3.5小时得到澄清的溶液。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发所得残留物用层析法纯化(硅胶，0.5-10％甲醇/二氯甲烷)。蒸发含产物流份并用乙醚研磨所得固体，得到灰白色粉末状标题化合物(0.225g)，熔点103℃。
MS(电喷雾)624(MH+) C30H34FN7O71H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16(p，2H)；1.36(p，2H)；1.48(p，2H)；2.29(t，2H)；2.74(s，3H)；3.10(t，2H)；3.29(dd，1H)；3.53(s，3H)；3.58(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例36为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例375-(甲基氨基)戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯(实施例340.5g，0.77mmol)与乙酸(15ml)及盐酸(4M的二氧六环溶液，1ml，4mmol)混合。于大约80℃加热该悬浮液2分钟以溶解大部分的悬浮物质。该混合物于室温再搅拌15分钟，然后减压浓缩。将残留固体溶于水(40ml)，然后用乙酸乙酯萃取两次(20ml)。蒸发水层，接着减压干燥，将得到的固体溶于甲醇(1ml)，并加乙醚(10ml)沉淀。将溶液倾出并重复沉淀。将所得粘稠状油于50℃真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐(0.46g)，为易吸潮的固体，熔点184℃。
MS(电喷雾)552(MH+) C27H30FN7O51H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55(bm，4H)；2.36(t，2H)；2.49(s，3H)；2.82(m，2H)；3.31(dd，1H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.27(dd，1H)；4.31(d，1H)；4.86(d，2H)；5.01(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.00(d，1H)；8.07(d，1H)；8.18(s，1H)；8.54(bs，2H)；8.83(s，1H).
实施例37为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例385-[(N，N-二甲基甘氨酰基)(甲基)氨基]戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将5-(甲基氨基)戊酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯(实施例37134mg，0.23mMol)、N，N-二甲基甘氨酸(140mg，1.36mMol)、1，3-二异丙基碳二亚胺(121mg，0.96mMol)及4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mMol)于室温悬浮于2ml DMF中。搅拌该混合物一天，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残留物用层析法纯化(硅胶；1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物的游离碱。将该样品溶于二氯甲烷(0.5ml)，用HCl(4M二氧六环溶液，0.05ml)处理并用乙醚(10ml)稀释。将该悬浮液超声处理并研磨，将溶液从固体中倾出，固体再悬浮于乙醚中，接着再超声处理然后过滤。固体真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐(95mg)，为浅黄色固体，熔点133℃。
MS(电喷雾)673(MH+) C31H37FN8O61H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.53(bm，4H)；2.36(m，2H)；2.78(s，6H)；2.85(s，3H)；3.27-3.36(m，3H)；3.60(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.13-4.32(m，5H)；4.86(d，2H)；5.00(m，1H)；5.19(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；8.00(d，1H).
实施例38为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例39(5R)-3-{3-氟-4-[6-((5S)-5-{[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]甲基}-4，5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1250mg，0.57mmol)、二异丙基乙胺(238μL，1.37mmol)及2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)(78μL，0.68mmol)于无水DMF(5mL)中混合，并于室温搅拌过夜。再加入二异丙基乙胺(250μL，1.44mmol)和MEMCl(100μL，0.88mmol)，并再搅拌6小时。再加入MEMCl(90μL，0.79mmol)并搅拌过夜。减压蒸发溶剂。用丙酮/己烷3∶1硅胶层析，并用二氯甲烷/己烷沉淀，得到灰白色固体产物(261mg)。
MS(ESP)527.57(MH+) C25H27FN6O61H-NMR 300MHz，(DMSO-d6)δ3.23(s，3H)；3.26-3.70(m，8H)；3.96(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.66(s，2H)；4.86(d，2H)；4.93(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H).
实施例39为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例40[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基β-D-吡喃葡糖苷 将[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基β-D-吡喃葡糖苷(中间体20，0.150g，0.36mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体7，0.153g，0.39mmol)、碳酸钠(0.152g，1.43mmol)及四(三苯基膦)合钯(0)(0.041g，0.036mmol)在氮气下于DMF/水(10∶1，5mL)中混合，并于70℃浴温加热4小时。减压蒸发溶剂。用二氯甲烷/甲醇5∶1硅胶层析，接着用乙醇结晶，得到无色固体产物(83mg)。
MS(ESP)601.06(MH+) C27H29FN6O91H-NMR 300MHz，(MeOD-d4)δ3.17-3.60(m，7H)；3.75-3.90(m，2H)；4.00-4.10(m，2H)；4.28-4.39(m，2H)；4.85-4.95(m，2H)；5.03(m，1H)；5.19(m，1H)；7.35(dd，1H)；7.53-7.60(m，2H)；7.76(s，1H)；8.00m，2H)；8.09(s，1H)；8.74(s，1H).
实施例40为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
中间体20[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基β-D-吡喃葡糖苷 于-20℃，向[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(中间体11，0.369g，1.43mmol)及2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-O-(2，2，2-三氯乙亚氨酰基(ethanimidoyl))-α-D-吡喃葡萄糖(R.R.Schmidt and J.Michel，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19(1980)，731-732)的分子筛(珠状，4)干燥的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的二氯甲烷溶液(0.02M，10mL)。将该反应混合物在2小时内达到室温，再加入催化剂溶液(5mL)并室温放置过夜。加入三乙胺(3滴)猝灭该反应，过滤并减压除去溶剂。用己烷/丙酮2∶1硅胶层析，得到粗[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷，为与中间体11的混合物。向该混合物的无水甲醇(5mL)溶液中加入碳酸钾(20mg)，并于室温剧烈搅拌4小时。用AmberliteCG-50-II(H+-型)中和该反应混合物，过滤并减压除去溶剂。用二氯甲烷/甲醇8∶1硅胶层析，得到无色固体产物(157mg)。
MS(ESP)419/421(MH+) C15H19BrN2O71H-NMR 300MHz(DMSO-d6+d2O)δ2.90-3.16(m，4H)；3.25(dd，1H)；3.37-3.48(m，2H)；3.59-3.65(m，2H)；3.89(dd，1H)；4.18(d，1H，JH1，H27.7Hz，H-1)；4.92(m，1H)；7.82(d，1H)；8.08(dd，1H)；8.71(brs，1H).
实施例41N-甲基甘氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1200mg，0.46mmol)、二异丙基乙胺(122mg，0.94mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)(188mg，0.49mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(64mg，0.47mmol)和N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(98mg，0.52mmol)于无水DMF(4mL)中混合，并于室温搅拌过夜。再加入HATU(94mg，0.25mmol)并再搅拌24小时。加入乙酸乙酯(10mL)，用水(2次5mL)洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。用3％甲醇/二氯甲烷硅胶层析，得到BOC-保护中间体，为无色固体；将该固体溶于无水1，4-二氧六环(2mL)，加入HCl的二氧六环溶液(4M，4mL)，并于室温搅拌混合物10分钟。过滤收集所得沉淀，用无水乙醚洗涤，并于60℃减压干燥，得到产物的HCl盐(173mg)，为无色固体。
MS(ESP)510.54(MH+) C24H24FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ2.60(s，3H)；3.35(dd，1H)；3.60(dd，1H)；3.95(m，3H)；4.29(dd，2H)；4.40(m，1H)；4.86(d，2H)；5.05(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)；9.21(brs，2H).
实施例41为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例42L-丙氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸构建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(98mg，0.52mmol)之外，按实施例41描述的方法制备。得到产物的HCl盐，为无色固体(175mg)。
MS(ESP)510.58(MH+) C24H24FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.35(d，3H)；2.70(d，2H)；3.35(dd，1H)；3.65(dd，1H)；3.95(m，1H)；4.29(dd，1H)；4.40(m，1H)；4.86(d，2H)；5.05(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.75(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.45(brs，2H)；8.85(s，1H).
实施例42为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例43L-缬氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1200mg，0.46mmol)与N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(113mg，0.52mmol)反应，除了使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(175mg，0.91mmol)代替HATU/HOBt，及使用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(14mg，0.1lmmol)代替二异丙基乙胺外，按实施例41描述的方法进行。得到产物的HCl盐，为无色固体(200mg)。
MS(ESP)538.56(MH+) C26H28FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ0.91(2xd，6H)；2.12(m，1H)；3.35(dd，1H)；3.60(dd，1H)；3.95(m，2H)；4.29(dd，2H)；4.40(m，1H)；4.86(d，2H)；5.05(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.61(brs，1H)；8.81(s，1H).
实施例43为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例44L-亮氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸构建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(208mg，0.9mmol)之外，按实施例43描述的方法制备。得到产物的HCl盐，为无色固体(161mg)。
MS(ESP)552.60(MH+) C27H30FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δδ0.71(2xd，6H)；1.5(dd，2H)；1.65(m，1H)；3.35(dd，1H)；3.60(m，1H)；3.95(m，2H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.51(brs，2H)；8.81(s，1H).
实施例44为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例45甘氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸构建片段N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(158mg，0.9mmol)之外，按实施例43描述的方法制备。得到产物的HCl盐，为无色固体(140mg)。
MS(ESP)496.52(MH+) C23H22FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ3.35(dd，1H)；3.60(m，1H)；3.95(m，3H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.31(brs，2H)；8.81(s，1H).
实施例45为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例46L-异亮氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 在无水DMF(10ml)中，按实施例43描述的方法，使(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例12000mg，4.6mmol)与N-(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酸(2.1g，9.13mmol)、EDC(1.84g，9.13mmol)及DMAP(150mg，1.23mmol)反应。得到产物的HCl盐，为灰白色固体(2.0g)。
MS(ESP)552.17(MH+) C27H30FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ0.71(t，3H)；0.87(d，3H)；1.20(m，1H)；1.40(m，1H)；1.85(m，1H)；3.35(dd，1H)；3.65(m，1H)；3.95(m，2H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(t，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.55(br，2H)；8.81(s，1H).
实施例46为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例47L-谷氨酰胺(glutaminate)[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸构建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酰胺(222mg，0.9mmol)之外，按实施例43描述的方法制备。得到产物的HCl盐，为无色固体(200mg)。
MS(ESP)496.52(MH+) C26H27FN8O61H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ2.00(m，2H)；2.26(m，2H)；3.40(dd，1H)；3.60(m，1H)；3.95(m，2H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；6.98(brs，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.71(brs，2H)；8.81(s，1H).
实施例47为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例48L-天冬氨酸1-[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氢代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸构建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-天冬氨酸-4-叔丁基酯，二环己铵盐(423mg，0.9mmol)之外，按实施例43描述的方法制备。该产物的粗HCl盐进一步用反相HPLC纯化，使用5％～95％乙腈/水，得到无色固体产物(98mg)。
MS(ESP)552.57(M-H-) C25H24FN7O71H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ2.82(dd，2H)；3.35(dd，1H)；3.60(m，1H)；3.95(m，1H)；4.31(m，4H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.41(brs，2H)；8.81(s，1H)；13.00(brs，1H).
实施例48为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例49L-天冬氨酸4-[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸构建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-天冬氨酸-1-叔丁基酯(266mg，0.9mmol)之外，按实施例43描述的方法制备。该产物的粗HCl盐进一步用反相HPLC纯化，5％～95％乙腈-水为流动相，得到无色固体产物(98mg)。
MS(ESP)554.56(MH+) C25H24FN7O71H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ2.85(m，2H)；3.35(m，1H)；3.60(m，1H)；3.95(m，2H)；4.15-4.35(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.82(s，1H).
实施例49为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例50L-赖氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1375mg，0.86mmol)、EDC(345mg，1.28mmol)、DMAP(25mg，0.20mmol)及N2，N6-二(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸(444mg，0.52mmol)在无水DMF(6ml)中混合，并按实施例43描述的方法反应。该产物的二HCl盐为无色固体(400mg)。
MS(ESP)567.48(MH+) C27H31FN8O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.45(m，4H)；1.76(m，2H)；2.70(m，2H)；3.35(dd，1H)；3.60(dd，1H)；4.0(m，2H)；4.29(dd，1H)；4.40(d，2H)；4.86(d，2H)；5.05(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.90-8.10(m，4H))；8.18(s，1H)；8.55((m，2H)；8.81(s，1H).
实施例50为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例51L-苯丙氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸构建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(244mg，0.9mmol)之外，按实施例43描述的方法制备。得到产物的HCl盐，为无色固体(255mg)。
MS(ESP)586.12(MH+) C30H28FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ3.35(dd，1H)；3.45(dd，2H)；3.60(dd，1H)；4.0(dd，1H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.21(m，5H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.51(brs，2H)；8.81(s，1H).
实施例51为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例52L-脯氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 除了使用氨基酸构建片段N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(198mg，0.9mmol)之外，按实施例43描述的方法制备。得到产物的HCl盐，为无色固体(290mg)。
MS(ESP)636.19(MH+) C26H26FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)(HCl盐)δ1.95(m，3H)；2.16(m，1H)；3.18(m，2H)；3.35(dd，1H)；3.60(dd，1H)；4.0(dd，1H)；4.31(m，2H)；4.4(m，2H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)；9.05(brs，1H)；10.12(brs，1H).
实施例52为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
实施例53{2-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1250mg，0.57mmol)、EDC(200mg，1.0mmol)、DMAP(20mg，0.16mmol)及中间体21(100mg，0.52mmol)在无水DMF(4ml)中混合，并于室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(10ml)并用水洗涤所得混合物，用硫酸镁干燥。用3％甲醇/二氯甲烷硅胶层析，得到无色固体产物(110mg)。
MS(ESP)612.14(MH+) C28H30FN7O81H-NMR 300MHz(CDCl3) δ2.95(s，3H)；3.35(dd，1H)；3.45(m，2H)；3.60-3.67(m，3H)；3.70(s，3H)；4.0(dd，1H)；4.12(s，2H)；4.25(dd，1H)；4.36(m，2H)；4.82(d，2H)；5.0～5.2(m，2H)；7.21(dd，1H)；7.41(m，2H)；7.75(s，1H)；7.79(s，1H)；7.87(dd，1H)；8.05(dd，1H)；8.78(s，1H).
实施例53为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
中间体21{2-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酸 将[2-(甲基氨基)乙氧基]乙酸(Bull.Soc.Chim.；1956，1210)(130mg，0.98mmol)与三乙胺(0.56mL，4mmol)在无水DMF(2mL)中混合。加入氯甲酸甲酯(185mg，1.95mmol)并于室温搅拌该混合物20分钟，然后用水猝灭。加入盐酸(2M)调节pH至～2。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到油状粗产物(100mg)，该产物未进一步纯化而使用。
MS(ESP)190.2(M-H-) C7H13NO5实施例54[2-(甲基氨基)乙氧基]乙酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1200mg，0.46mmol)、EDC(175mg，0.91mmol)、DMAP(14mg，0.11mmol)及中间体22(229mg，0.98mmol)在无水DMF(4ml)中混合，并于室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(10ml)，用水洗涤，用硫酸镁干燥。层析和脱BOC基团按实施例21描述的方法进行，得到产物的HCl盐，为无色固体200mg)。
MS(ESP)554.05(MH+) C26H28FN7O61H-NMR 300MHz(CDCl3)δ2.50(s，3H)；2.55(t，2H)；3.07(m，2H)；3.35(dd，1H)；3.55(m，2H)；3.95(dd，1H)；4.23(s，2H)；4.30(m，2H)；4.82(d，2H)；5.05(m，1H)；5.20(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.70(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.95-8.10(m，2H)；8.20(s，1H)；8.85(brs，2H).
实施例54为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
中间体22{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙酸 将[2-(甲基氨基)乙氧基]乙酸(Bull.Soc.Chim.；1956，1210)(130mg，0.98mmol)与三乙胺(0.56mL，4.0mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(647mg，3.0mmol)混合，如中间体21所描述那样在无水DMF(5mL)中反应，得到油状粗产物(229mg)，该产物未进一步纯化而使用。
MS(ESP)232.22(M-H-) C10H19NO5实施例55N-甲基-L-异亮氨酸[(5S)-3-(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例1250mg，0.57mmol)、EDC(230mg，1.14mmol)、DMAP(20mg，0.16mmol)及N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-异亮氨酸(280mg，1.14mmol)在无水DMF(2ml)中混合，并按实施例43所描述的方法反应。得到产物的HCl盐(150mg)，为无色固体。
MS(ESP)566.45(MH+) C28H32FN7O51H-NMR 300MHz(DMSO-d6)δ0.71(t，3H)；0.87(d，3H)；1.20(m，1H)；1.40(m，1H)；1.85(m，1H)；2.57(s，3H)；3.35(dd，1H)；3.65(m，1H)；3.95(m，2H)；4.31(m，3H)；4.86(d，2H)；5.08(m，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.97-8.07(m，2H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)；9.20(brs，1H)；9.50(brs，1H).
实施例55为本发明化合物合适前药的非限定性实例，并为实施例1合适的前药。
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药， 其中R1a为-NH(C＝W)R5或 W为O或S；R2和R3独立选自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me和Et；R1选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基、三卤代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基和(1-4C)烷氧羰基；且其中在含有烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基部分的R1取代基每次出现时，这类部分各自任选在可用的碳原子上被一个、两个、三个或多个独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R5选自氢、(2-6C)烷基(任选被1、2或3个独立选自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、叠氮基和氰基的取代基取代)、甲基(任选被1、2或3个独立选自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、羟基、苄氧基、乙炔基、(1-4C)烷氧羰基、叠氮基和氰基的取代基取代)、5-卤-2-噻吩基、-N(R6)(R7)、-OR6、-SR6、(2-4C)烯基、-(1-8C)烷基芳基、全卤代(1-8C)烷基、其中p为0、1或2的-(CH2)p(3-6C)环烷基和-(CH2)p(3-6C)环烯基；R6和R7独立选自氢和(1-4C)烷基(任选被一个、两个、三个或多个卤原子取代)；其中R4为异噁唑啉环C-4′位上的羟甲基取代基；或R4为异噁唑啉环C-5′位上的羟甲基取代基，且选择异噁唑啉环C-5′位和噁唑烷酮环C-5位的立体化学以使式(I)化合物为单一非对映异构体。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述化合物为式(IC)化合物 其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
3.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述化合物为式(ID)化合物， 其中W为O；R2和R3独立选自氢和氟；R5选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
4.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述化合物为式(IE)化合物， 其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
5.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述化合物为式(IF)化合物， 其中R2和R3独立选自氢和氟；R1选自氢、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基和氢、卤素、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和(2-4C)炔基。
6.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述化合物为式(IG)化合物， 其中W为O；R2和R3独立选自氢和氟；R5选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
7.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述化合物为式(IH)化合物， 其中W为O；R2和R3独立选自氢和氟；R5选自甲基、乙基、二氯甲基和环丙基。
8.(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
9.权利要求1-8中任一项的化合物的体内可水解的酯。
10.权利要求9的式(I)化合物的体内可水解的酯或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物的体内可水解的酯或其药学上可接受的盐，所述酯为由氨基酸形成的酯。
12.权利要求11的体内可水解的酯及其药学上可接受的盐，其中所述氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基-异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸。
13.一种在温血动物中产生抗菌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或体内可水解的酯。
14.用作药物的权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或体内可水解的酯。
15.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或体内可水解的酯在制备用于在温血动物中产生抗菌作用的药物中的用途。
16.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或载体。
17.一种制备权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或体内可水解的酯的方法，所述方法包括方法(a)-(1)中的任一方法a)通过修饰本发明另一个化合物中的取代基，或将取代基引入本发明另一个化合物中；b)通过将式(II)化合物的一部分(其中X为用于钯[O]偶合的离去基团)与也具有离去基团X的化合物IIa的一部分反应，以使吡啶基-苯基键替换苯基-X和吡啶基-X键； c)通过吡啶基-苯基氨基甲酸酯衍生物(III)与适当取代的环氧乙烷反应形成噁唑烷酮环； d)通过式(IV)化合物 其中X为可替换取代基，与下式(V)化合物反应 其中X’为可替换取代基，其中选择取代基X和X’为本领域中已知的互补对取代基以适合作为互补底物用于过渡金属如钯(O)催化的偶合反应；e)通过3-吡啶基苯基联芳基醛衍生物(VI)的反应在未开发的杂芳基位置形成异噁唑啉环； f)当R1a为N-连接的1，2，3-三唑时，通过由其中异噁唑-吡啶基-苯基环系统已经形成的合适官能化的中间体形成该三唑环；g)当R1a为1，2，3-三唑，通过叠氮化物与乙炔环加成制备；h)当R1a为4-取代的1，2，3-三唑，式(I)化合物可通过使氨基甲基噁唑烷酮与1，1-二卤酮磺酰腙反应制备；i)当R1a为4-卤代1，2，3-三唑，式(I)化合物可通过使叠氮甲基噁唑烷酮与卤代乙烯基磺酰氯反应制备；j)当R1a为NHCOCH3，式(I)化合物可按如下所示方法制备 k)当R4在C’4上，可使用适当二取代的烯烃，其中Y为环加成反应中的区域选择性定向基团，其随后在如下所示最终步骤中除去 l)优选的C4′或C5′位的单一羟烷基R4差向异构体的另一条路线为通过对映选择性酯酶在该前手性中心水解酯的外消旋混合物；且如果必要然后i)除去任何保护基团；ii)形成前药(例如体内可水解的酯)；和/或iii)形成药学上可接受的盐。
18.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或体内可水解的酯与具有抗革兰氏阳性菌活性的抗菌药的联合。
19.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或体内可水解的酯与具有抗革兰氏阴性菌活性的抗菌药的联合。
20.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或体内可水解的酯，所述组合物用于与具有抗革兰氏阳性菌活性的抗菌药联合给药。
21.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或体内可水解的酯，所述组合物用于与具有抗革兰氏阴性菌活性的抗菌药联合给药。
全文摘要
式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，(I)R1a为NH(C＝W)R
文档编号A61K31/4427GK1753888SQ200480005423
公开日2006年3月29日 申请日期2004年2月24日 优先权日2003年3月1日
发明者M·B·格雷维斯托克, N·J·哈尔斯, D·R·卡卡纳格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司