含有酸性、主要是杂环基团的1,3－取代的环烷基衍生物,其相应的产生方法以及所述衍...的制作方法
专利名称：含有酸性、主要是杂环基团的1,3－取代的环烷基衍生物,其相应的产生方法以及所述衍 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有酸性、主要是杂环基团的1，3-取代的环烷基衍生物，并涉及它们的生理可接受盐及其生理机能性衍生物(physiologicallyfunctional derivative)。
类似结构的化合物已经在现有技术中描述为用于高脂血症和糖尿病的治疗(WO 2000/64876)。
本发明的目的是提供治疗上可利用于脂类和/或碳水化合物代谢调节，因而适合用于疾病如2型糖尿病和动脉硬化症以及它们的多种后遗症的预防和/或治疗的化合物。
令人吃惊的是，发现了一系列调节PPAR受体活性的的化合物。特别是，这些化合物适合于PPARα和PPARγ的激活，并且其相对激活程度可以根据这些化合物的不同而不同。
因此，本发明涉及式I化合物及它们的生理可接受的盐 其中环A是(C3-C8)-环烷二基、(C3-C8)-环烯二基，其中环烷二基环或环烯二基环中一个或多个碳原子可以被氧原子替换；R1、R2相互独立地为H、F、Br、Cl、SF5、S-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、苯氧基、OCF2CHF2、OCF2CF3、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、苄氧基；
R3是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基；X是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换；Y是S、O、键；m是1到3；n是0或1；Z是O、S、CO或CO-NH；R是H、OH、CH2-CO-NH-OH、CH2-CO-NH-(C1-C6)-烷基、CH2-CO-NH-(C1-C6)-烷氧基、NR4R5或5-12元单环或双环的不饱和的、部分不饱和的或饱和环，它可以包含一到四个选自N、O和S的杂原子，并且此环可以是苯稠合的，其中5-12元环可以进一步被如F、Cl、Br、CN、SH、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、SO2-(C1-C4)-烷基、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-苯基、苯氧基、NHSO2CF3或B(OH)2的取代基取代；R4是H、(C1-C6)-烷基；R5是OH、NH2、SO2-CF3、SO2-苯基-CF3、CO-CF3、(C1-C6)-烷氧基、可以被CH3和COOH取代的苯基；R4和R5与携带它们的氮原子一起形成5元芳杂环，它们依次可以稠合到具有一到四个氮原子的5-7元芳环上，并且它可以被F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、SO2CH3、CN、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-苯基、苯氧基取代；优选的式I化合物为其中环A是(C3-C8)-环烷二基，其中一个碳原子可以被氧原子替换，并且X是(C1-C6)-烷二基，其中一个碳原子可以被氧原子替换；或式I化合物中环A是环己烷-1，3-二基并且
X是CH2-O；或式I化合物中环A是环己烷-1，3-二基；X是CH2-O；Y是O。
特别优选的是这样的式I化合物，其中中心的环烷-1，3-二基环为顺式连接或其中R1/R2是H、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基；R3是(C1-C4)-烷基；此外特别优选的式I化合物为其中Y是O；m是3；n是0；或式I化合物中Y是O；m是2；n是0；或优选式I化合物，其中Y是O；m是2；n是1；Z是O；或式I化合物中Y是O；m是1；n是0；或式I化合物中Y是键；
m是1；n是0；或式I化合物中Y是键；m是1；n是1；Z是O；非常特别优选的式I化合物中Y是O；m是3；n是0；R是四唑、NHSO2CF3；或式I化合物中Y是O；m是2；n是0；R是四唑、NHSO2CF3或NR4R5，其表示吲哚或6-氮杂吲哚并且可以被F、Br、CN、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、SO2-CH3、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯甲酰氧基取代；或式I化合物中Y是O；m是2；n是1；Z是O；R是苯基或噻吩，所述基团可以携带进一步的取代基，如F、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、NO2、CF3、苄氧基或B(OH)2；或式I化合物中Y是O；
m是1；n是0；R是苯基NHSO2CF3、苯基B(OH)2；或式I化合物中Y是键；m是1；n是0；R是NR4R5，其表示吡咯或吲哚并且被COOH取代；或式I化合物中Y是键；m是1；n是1Z是O；R是噻吩或苯并噻吩，所述基团可以被COOH、Cl、CF3取代。
本发明也包含在此描述的本发明的“优选的实施方案”的所有组合。
取代基R、R1、R2、R3、R4和R5中的烷基可以是直链或支链。
芳基可以理解为芳香的、碳环的单-或双环体系，其中环中含有6到10个原子。
杂芳基是单-或双环芳环体系，其具有4到11个环成员，其中环体系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。
式I化合物含有至少两个不对称中心并且可以含有多个不对称中心。式I化合物因此可以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些同分异构体形式。这些同分异构体形式可通过已知方法获得，即使其中一些没有被明文描述。
因为与起始或基础化合物相比可药用盐具有较大的溶解性，可药用盐特别适于医学应用。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸、丁二酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。合适的可药用碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1.3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子例如三氟醋酸根的盐同样也属于本发明的范围，作为用于可药用盐的制备和纯化和/或用于非治疗性如在体外应用使用的有用中间体。
在此使用的术语“生理机能性衍生物”指任何生理容许的本发明式I化合物的衍生物，如酯，其在施用到哺乳动物如人后能够形成(直接或间接)式I化合物或它的活性代谢物。
生理机能性衍生物也包括本发明化合物的前体药物，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所描述。这些前体药物可以在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以具有活性或没有活性。
本发明化合物也可以多种多晶型形式存在，如非晶态多晶型形式和晶态多晶型形式。所有本发明化合物的多晶型形式属于本发明的范围并且是本发明的另一方面。
在下文中所有提及的“式I化合物”指如上描述的式I化合物，并且指如在此描述的它们的盐、溶剂合物和生理机能性衍生物。
用途本发明还涉及作为PPAR受体配体的式I化合物和它们的药物组合物的用途。本发明的PPAR受体配体适合作为PPAR受体活性的调节剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor；PPAR)是转录因子，它们可以通过配体激活，并且属于核激素受体类。有三种PPAR同种型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它们由不同基因编码(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor(PPAR)structure，mechanisms of activation and diverse fuctionsMotojima K，Cell Struct Funct.，1993年10月，18(5)，267-77)。
存在两种PPARγ变体，PPARγ1和PPARγ2，它们是启动子的选择性使用以及不同的mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。不同的PPAR受体具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR受体在大量基因的调节的不同方面起着关键的作用，这些基因的基因产物至关重要地直接或间接地参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白新陈代谢的调节中起着重要的作用，而PPARγ至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。
而且，PPAR受体也参与许多其它生理过程的调节，包括那些不直接和碳水化合物或脂类代谢相关联的生理过程。不同PPAR受体的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物不同程度的调节。对于涉及功能、生理学效果以及病理生理学的相关综述，见Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，No.4，527-550；Steven Kliewer 等，Recent Prog HormRes.，2001，56，239-63.
本发明涉及适合于调节PPAR受体的活性，特别是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于调节的特性，式I化合物适用于下文描述的适应症的治疗、控制和预防，以及适用于一系列其它相关的医药应用(见，如Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和Patric DuriezPPARS，Metabolic Disease and Arteriosclerosis，Pharmacological Research，44卷，No.5，345-52，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne & Walter WahliRoles of PPARs in health and disease，NATURE，VOL.405，2000年5月25日，421-424；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-Charles Fruchart和Bart StaelsPeroxisome proliferators-activated receptorsfrom transcriptional controlto clinical practice，Curr Opin Lipidol 122001，245-254)。
这类化合物特别适合于治疗和/或预防1.-脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病-胰岛素抗性在其中起作用的疾病2.-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括相关联的后遗症的预防。
其中的具体方面是-高血糖症，-胰岛素抗性的提高，-葡萄糖耐性的提高，-胰腺β-细胞的保护-大-和微血管疾病的预防3.异常脂蛋白血症和它们的后遗症，例如，动脉硬化症，冠心病，脑血管病等，特别是那些(但不局限于那些)以一个或多个下列因素表征的疾病-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度-低HDL胆固醇浓度-低ApoA脂蛋白浓度-高LDL胆固醇浓度-低密度的LDL胆固醇颗粒-高ApoB脂蛋白浓度4.可能与代谢综合征相关联的多种其它病症是如-肥胖症(超重)，包括腹部肥胖-形成血栓，高凝状态和血栓形成前(动脉的和静脉的)状态-高血压-心脏衰竭，例如(但不限于那些)在心肌梗死、高血压心脏病或心肌病之后的状态5.其它疾病，如炎性过程或细胞分化在其中起作用的疾病是
-动脉硬化症，例如(但不限于)冠状动脉硬化症，包括心绞痛或心肌梗死、中风。
-血管再狭窄或再阻塞-慢性炎性肠病，例如，节段性回肠炎和溃疡性结肠炎-胰腺炎-其它炎症状态-视网膜病-脂肪细胞瘤-脂肪瘤，例如，脂肪肉瘤-实体瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤-血管新生-神经退化性疾病-阿尔茨海默症-多发性硬化症-帕金森症-红斑鳞状皮肤病，例如，银屑病-痤疮-其它由PPAR调节的皮肤病和皮肤病学病症-湿疹和神经性皮炎-皮炎，例如，脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化症，例如，脂溢性角化病、老年性角化症、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防-疣，包括湿疣或尖锐湿疣-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如，性乳头瘤、病毒性疣，例如，传染性软疣、黏膜白斑病
-丘疹皮肤病，例如，扁平苔藓-皮肤癌，例如，基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如，角皮病、表皮痣-冻疮-高血压-X综合征-多囊卵巢综合征(PCOS)-哮喘-骨关节炎-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如，类风湿性关节炎-血管炎-消瘦(恶病质)-痛风症-缺血/再灌注综合征-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(“肺休克”)剂型要获得需要的生物学效果所必需的式I化合物的量取决于许多因素，如所选择的特定化合物、目标用途、施用方式和患者的临床症状。每天的剂量一般是0.001mg到100mg(一般为0.01mg到50mg)每天每千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是，如0.001mg到1.0mg/kg，此剂量可适合以10ng到100ng每千克每分钟灌输施用。用于此目的的合适灌注溶液可以包含如0.1ng到10mg，一般1ng到10mg每毫升。单一剂量可以包含，如1mg到10g活性化合物。因此，用于注射的安瓿剂可以包含，如1mg到100mg，并且，可口服施用的单剂量制剂，例如胶囊或片剂，可以包含，如0.05到1000mg，一般为0.5到600mg。对于上面提到的病症的治疗，式I化合物可以以化合物自身使用，但它们优选以具有可接受载体的药物组合物的形式使用。当然，载体必须是可接受的，意思是它和组合物其它组分兼容并且对患者健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与化合物配制成单剂量，如作为片剂，它可以包含重量为0.05％到95％的活性化合物。其它药物活性物质也同样可以存在，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一生产，它基本由混合成分与可药用载体和/或赋形剂组成。
本发明的药物组合物是那些适合于经口的、直肠的、局部的、经口(例如舌下的)、肠胃外的(例如皮下的、肌肉内的、皮内的或静脉内的)施用的组合物，虽然最适合的施用方式在每个单独的病例中取决于需要治疗的病症的特性及其严重性以及取决于用于每个病例中的式I化合物的特性。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选酸-和胃液-抗性制剂。合适的抵抗胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于经口施用的合适的药物组合物可以是独立单位的形式，如胶囊剂、糯米纸囊剂(wafer)、可吸片剂或片剂，它们每种包含规定量的式I化合物；如粉剂或颗粒剂；如水或非水液体中的溶液或悬液；或如水包油或油包水乳液；如已经提到的那样，这些组合物可以通过合适的药学方法制备，包括将活性化合物和载体(它可以由一种或多种额外组分组成)接触在一起的步骤。组合物一般通过将活性化合物与液体和/或细磨的固体载体均一和匀质混合，如果需要的话，随后将产物成形，而得以生产。因此，如片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒根据需要与一种或多种额外成分一起压缩或模压得以生产。压缩的片剂可以通过在合适的机器中将易流动形式的化合物，如粉末或颗粒，根据需要，与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合压片得以生产。模压的片剂可以在合适的机器中通过模压粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物得以生产。
适合经口(舌下的)施用的药物组合物包括含有具有调味剂通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶的式I化合物的可吸片剂，以及含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适合肠胃外施用的药物组合物优选包含式I化合物的无菌液制剂，它优选地是和目的受试者血液等渗。尽管施用也可以通过皮下的、肌肉内的或皮内的注射进行施用，但这些制剂优选静脉内施用。这些制剂可以优选地通过混合化合物和水并且将得到的溶液灭菌并使它和血液等渗而得以制备。可注射的本发明的组合物一般包含重量0.1到5％的活性化合物。
适合直肠施用的药物组合物优选地是以单剂量栓剂形式。这些药物组合物可以通过混合式I化合物和一种或多种常规的固体载体如可可油，并且使得到的混合物成形而得以制备。
适合皮肤上局部施用的药物组合物优选地是以软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性化合物一般以组合物重量的0.1到15％浓度存在，例如从0.5到2％。
也可经皮施用。适合经皮使用的药物组合物可以是单硬膏剂形式，它适合长期与患者表皮紧密接触。这种硬膏剂适当地包含液体溶液中的活性化合物，它可以在粘合剂中或在聚合物中根据需要进行缓冲、溶解和/或扩散。合适的活性化合物浓度约为1％到35％，优选约3％到15％。特别可能的是，对于活性化合物，通过按照，如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放。
式I化合物有利地作用于代谢疾病。它们对于脂类和糖代谢具有积极的效果并且，特别地，降低甘油三酯的浓度，并且它们适用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化症及它们的多种后遗症。
与其它药物的组合本发明化合物能够单独施用或与一种或多种其它药学活性物质例如能有利地作用于代谢疾病或常常与之相关联的疾病的药学活性物质联合施用。这些药物例如是，1.能降低血糖、抗糖尿病的药物，
2.用于治疗血脂异常的活性成分，3.抗动脉粥样硬化药，4.抗肥胖药，5.抗炎活性化合物，6.用于治疗恶性肿瘤的活性化合物，7.抗血栓形成的活性化合物，8.用于治疗高血压的活性化合物，9.用于治疗心脏衰竭的活性化合物以及10.用于由糖尿病引起或和糖尿病相关的并发症的治疗和/或预防的活性化合物。
特别是为了效果的协同提高，它们可以和本发明的式I化合物联合。通过分别施用活性化合物给患者，或以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的组合产物的形式，进行活性化合物的联合施用。
可提及的例子是抗糖尿病药合适的抗糖尿病药是例如那些在Rote Liste 2001的第12章中或在USAN的USP药名词典(USP Dictionary)和国际药物名称(InternationalDrug Names)、美国药典(US Pharmacopeia)，Rockville 2003中公开的。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus(见www.Lantus.com)或Apidra，以及其它速效胰岛素(见US 6,221,633)、GLP-1受体调节剂，如在WO01/04146中描述的，或如那些在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公开的。
经口的活性低血糖活性化合物优选地包括磺酰脲类、缩二胍、美各里替尼类(Meglitinides)、噁二唑烷二酮(oxadiazolidinedione)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、葡糖苷酶抑制剂、胰增血糖素拮抗剂、经口的GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开启剂(如那些在WO 97/26265和WO99/03861中公开的内容)、胰岛素增敏剂、涉及糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖吸收调节剂、改变脂类代谢和导致血液脂类组成改变的化合物、降低食物摄取或食物吸收的化合物、PPAR和PXR调节剂和作用于β细胞的ATP-依赖的钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡萄糖生成的物质如糖原磷酸化酶抑制剂联合施用(参见WO 01/94300，WO 02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如甲磺丁脲、优降糖(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)或格列美脲(glimepiride)联合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与美各里替尼类如瑞格列奈(repaglinide)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类，如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)或在Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s Reasearch Foundation)的WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂，例如在WO98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所描述的化合物联合施用，所述DPPIV抑制剂特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊氨)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-腈])、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈单基取代苯磺酸盐)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制活性的化合物，例如直接或间接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中公开的化合物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波(acarbose)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与多于一种的上述化合物，例如，与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮(troglitazone)、胰岛素和洛伐他汀(Lovastatin)等联合施用。
脂类调节剂在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀(Fluvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、伊伐他汀(ivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)、阿托伐他汀(atoravastatin)、罗素他汀(Rosuvastatin)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(见，例如，US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,227,831、EP0683773、EP0683774)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆汁酸吸收剂如消胆胺、colesevelam联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂，如在WO 0250027中描述的化合物或ezetimibe、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(见，例如，US 6,342,512)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与填充剂(bulking agent)，优选不可溶填充剂(见例如，carob/Caromax(Zunft H J等，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种产自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH，IndustrieparkHochst，65926 Frankfurt/Main的含有长豆角的产品))联合施用。在一种制剂中或通过式I化合物和Caromax的分别施用，与Caromax的联用是可能的。此外，Caromax能够以食品的形式，例如，在面点产品或牛奶什锦早餐棒中得以施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂，如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，或如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中描述的化合物联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)药物如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯苯丁酯(Clofibrate)、苯扎贝特(Benzafibrate)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼克酸或烟酸联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如CP-529,414(torcetrapib)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如implitapide联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂联合施用。
抗肥胖剂本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥列司他(orlistat)联合施用。
在一个实施方案中，其它活性化合物是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。在另一实施方案中，其它活性化合物是西布曲明(sibutramine)。
在另外的实施方案中，式I化合物与CART调节剂(见“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Reasearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}-萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(如优洛可定(Urocortin))、优洛可定激动剂、β3激动剂(如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；血清素再吸收抑制剂(如右芬氟拉明(Dexfenfluramine))、混合的血清素能化合物和去甲肾上腺素能化合物(如WO 00/71549)、5HT激动剂(如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111))、铃蟾肽(bombesin)激动剂、galanin拮抗剂、生长激素(如人生长激素)、生长激素释放化合物(叔丁基6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸盐(WO01/85695))、TRH激动剂(见，如EP0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(Leptin)激动剂(见，如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Pozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptinagonists as a potential approach to the treatment of obesity，Drugs of theFuture(2001)，26(9)，837-881)、DA激动剂(溴隐停(bromocriptin)、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(如WO 00/40569)、PPAR调节剂(如WO00/78312)、RXR调节剂或TRβ激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性化合物是瘦素。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是右旋安菲他明(dexamphetamine)、安非他明(amphetamine)、吗吲哚(mazindole)或苯丁胺(phentermine)。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于冠状循环和血管系统的药物如ACE抑制剂(如雷米普利(Ramipril))、作用于肾素-血管紧张素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻断剂等联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎效果的药物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合施用。
可以理解，本发明化合物和一种或多种上述化合物以及任选地一种或多种其它药学活性物质的任何合适的联合认为是属于本发明授予保护的范围内。
化合物的活性按如下进行测试在PPARα细胞试验中PPAR激动剂的EC50值的测定原理使用了稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系，在这里将其称“PPARα报告细胞系”，分析结合到人PPARα并以激动剂的方式激活它的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活了PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。
细胞系的构建PPARα报告细胞系在两个步骤中制备。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每种情况下为5’-GGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆进68bp长的最小MMTV启动子(Genbank登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆进提供zeozin抗性的质粒中以便获得质粒pdeltaM-GAL4-Luc-zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology，1-3卷，John Wiley & Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。
第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的cDNA克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系可以通过zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。
试验方法PPARα激动剂活性在3天的试验中得以测定，描述如下第一天将PPARα报告细胞系在具有如下添加物10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeocin(#R250-01Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合。培养在存在5％CO2时于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，BectonDickinson)里进行。80％汇合的细胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，每种情况下，将35000个细胞置于具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板在37℃和5％CO2下的细胞培养箱中孵育24小时。
第二天将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，在此培养基中加入了5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。
测试物质在10μM到100pM范围的11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度进行检测。
通过抽吸将在第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释了的试验物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积是每96-孔微量滴定板孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v以防止溶剂的细胞毒效应。
为了证明本测试在各个单独板中起作用，将也稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO2的培养箱中孵育24小时。
第三天将用试验物质处理过的PPARα受体细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。通过吸移50μlBright Glo试剂(来自Promega)进入每个96-孔微量滴定板孔，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。对每个微量滴定板孔的测定时间为1秒。
计算将用于测定发光的仪器的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)的用法说明用程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-活性曲线和EC50值。
在此测定法中，实施例1到13的化合物的PPARαEC50值范围是0.05nM到＞10μM.
本发明的一些式I化合物的活性结果在下面表I中列出表I
从表I来看，显然，根据本发明的式I化合物活化了PPARα受体，因而例如和临床上使用的贝特类药物相似，实现了对生物体中甘油三酯浓度的降低(见，例如，J.-Ch.Fruchard等PPARS，Metabolic Disease andAtherosclerosis，Pharmacological Research，44卷，5期，345-52，2001；S.Kersten等，Roles of PPARs in health and disease，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等Peroxisome proliferator-activatedreceptorsfrom transcriptional control to clinical practice，Curr OpinLipidol 122001，245-254)。
在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定原理采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。将两种质粒瞬时转染进入人胚肾细胞(HEK细胞)。接着在这些细胞中融合蛋白GAL4-人PPARγLBD表达，所述融合蛋白结合到报告质粒的GAL4结合位点。在存在PPARγ-活化配体时，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导萤光素酶报告基因的表达，这可以以加入萤光素酶底物后化学发光的形式得以检测。和稳定转染的PPARα报告细胞系不同，在细胞PPARγ检测中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARγ融合蛋白的稳定和持久表达是有细胞毒作用的。
质粒的构建萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于购自Promega的载体pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)，和160bp-长的胸苷激酶启动子部分(登录号AF027128)5’-上游一起克隆进pGL3basic得以制备。胸苷激酶启动子3’-下游是来自萤火虫(Photinuspyralis)的全长萤光素酶基因(登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)的描述进行。
通过首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(登录号P04386)克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)巨细胞病毒启动子的3’-下游，PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD得以制备。接着，将人PPARγ受体的配体-结合结构域(LBD)(氨基酸I152-Y475；登录号#g1480099)克隆进GAL4DNA结合域的3’-下游中。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和测序同样可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，也用于细胞PPARγ测试的是参考质粒pRL-CMV(购自Promega)和购自Stratagene的质粒pBluescriptSK(+)。所有四种质粒可以使用购自Qiagen的质粒制备试剂盒制备，它可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最小内毒素含量的质量。
试验方法PPARγ激动剂的活性在如下描述的4天的试验中得以测定在转染之前，HEK细胞在混合了以下添加物10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养。
第一天首先制备溶液A，它是一种包含所有四种上述质粒加上DMEM的转染混合液。下列的数量用于制备每次试验中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A2622μl的无抗生素和无血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl参考质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μl PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl的质粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后通过混合1.9ml的DMEM(#41965-039，Invitrogen)与100μl的PolyFect转染试剂(购自Qiagen)为每个96孔微量滴定板制备2ml的溶液B。接着，将3ml的溶液A和2ml的溶液B混合产生5ml的溶液C，通过多次抽吸充分混合C并在室温下孵育10分钟。
将175cm2容量的细胞培养瓶中80％汇合的HEK细胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次并用3ml的胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合了10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。当将细胞悬液在细胞计数器中计数后，将悬液稀释到250000个细胞/ml。将15ml的这种细胞悬液和5ml的溶液C混合以用于一块微量滴定板。200μl的此悬液接种到具有透明塑料底部的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每孔中。将此板于37℃和5％CO2的细胞培养箱中孵育24小时。
第二天将待检测的PPAR激动剂以10mM浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释。试验物质在总共11种从10μM到100pM范围的不同浓度中得以检测。较有效力的化合物在范围为1μM到10pM范围的浓度中得以检测。
将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将稀释于培养基的试验物质立刻加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(Beckman FX)进行。稀释于培养基的试验物质的最终体积是每96孔微量滴定板孔100μl。将每板装载同样被稀释成11种不同浓度的标准PPARγ激动剂，以便证明每个单独板中检测的功能。将测试板在37℃和5％CO2下的培养箱中孵育48小时。
第四天通过抽吸将培养基除去后，将50μl的Dual-GloTM试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)按照生产商的使用说明加入每个孔中以便裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/每孔1秒；Trilux购自Wallac)。然后将50μl的Dual-GloTMStop & Glo试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)加入至每孔中以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。
计算将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对于源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性率。通过XL.Fit程序按照由生产商(IDBS)详细说明的方法从这个比率计算出PPAR激动剂的剂量-效果曲线和EC50值。
对于在此申请中的所述PPAR激动剂，测定的PPARγEC50值的范围为0.5nM到＞10μM。
下面给出的实例用来阐述本发明，而不用于限制本发明。
环A1，3 Cy＝顺式-环己烷-1，3-二基，根据实施例中Cahn-Ingold-Prelog，它具有立体化学R-----表示连接点根据下列反应方案可以合成通式I的化合物合成方案I重要中间体6和7的制备 合成方案II7中烯丙基的官能化。
合成方案III6和官能化的溴甲基苯的反应 合成方案IV
这里，将组分1和二丁基氧化锡在水分离器上于甲苯中初始加热多个小时并随后，随着加入二甲基甲酰胺、氟化铯和碘化物2，通过在室温下搅拌数小时转化为通式3的化合物，其中R1、R2、R3为如上定义。
将通式3的化合物用Chirazyme L2和醋酸乙烯酯反应；这可以生成化合物4和5，将其中的5通过分离后和碱金属氢氧化物反应后生成通用结构6，其中R1、R2、R3是如上面定义。
使用强碱例如氢化钠在非质子溶剂中将通式6化合物去质子化，并和不饱和溴化物例如烯丙基溴反应，产生通用结构7的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
使用硼氢化试剂如9-BBN，并随后用碱性过氧化氢处理，将通式7化合物转化成通用结构8的化合物，将它和磺酰氯类，如和氯甲基磺酰氯反应，生成通用结构9的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
备选地，可以将通式7的化合物用四氧化锇以及高碘酸钠转化成通用结构15的醛，它和复合氢化物，例如和硼氢化钠反应，生成通用结构16的化合物。通式16化合物用磺酰氯类如用甲苯磺酰氯进一步转化，生成通用结构17的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
在非质子化溶剂中，如在NMP中，使用氰化钠，将通式9的化合物转化为通用结构10，它和金属叠氮化物，例如和叠氮三丁基锡反应，生成通用结构11的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
备选地，在非质子化溶剂中，如在NMP中，使用叠氮化钠，通式9的化合物可以转化为通用结构12的化合物，它通过催化氢化作用，如使用钯碳，转化为通用结构13的化合物。通用结构13的化合物和磺酰氯类如三氟甲磺酸酐的进一步反应，生成通用结构14的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
在非质子化溶剂如NMP中，使用氰化钠，通式17的化合物转化成通用结构18的化合物，它和金属叠氮化物，如和叠氮三丁基锡反应，生成通用结构19的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
备选地，在非质子化溶剂如在NMP中，使用叠氮化钠，通式17的化合物能转化成通用结构20的化合物，它通过催化氢化作用如使用钯碳，转化为通用结构21化合物。通式21的化合物和磺酰氯类，如三氟甲磺酸酐的进一步反应，生成通用结构22的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
通过在极性非质子化溶剂如DMP中，用强碱如氢化钠处理，含氮的芳杂环，例如吡咯、吲哚、氮杂吲哚转化为相应的钠盐并且和通式17化合物反应生成通用结构23和24化合物。使用碱金属氢氧化物，通式24化合物转化为通用结构23化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
通过在2-氯硝基吡啶(25)上用醇盐进行亲核芳香取代并随后用草酸酯缩合制备类型28的氮杂吲哚-2-羧酸酯。氢气环境下的还原性环化作用生成类型28的氮杂吲哚-2-羧酸酯，它可以和通式17化合物如上描述反应生成通用结构29化合物。接下来的通用结构30的酯化合物的水解和通用结构22化合物相似。
被通式31的羟基取代的苯甲酸酯和杂环羧基酯如噻吩和呋喃，通过在非质子化溶剂如在DMF中，用强碱如氢化钠处理，转化为相应的钠盐并和通式17化合物反应生成通用结构32化合物。使用碱金属氢氧化物，通用结构32化合物转化为通用结构33化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
使用强碱如氢化钠，在非质子化溶剂中将通式6化合物去质子化，并和通式34的溴甲基苯反应生成通用结构35化合物。使用还原剂如氯化亚锡(II)，在非质子化溶剂中通式35化合物转化为通式36化合物，它和三氟甲烷磺酸酐一起反应转化为通式37化合物的磺酰胺盐，其中R1、R2、R3是如上定义。
在非质子化溶剂中使用强碱如氢化钠，将通式6化合物去质子化，并和通式38的溴甲基苯反应生成通用结构39化合物。通式39化合物和酸的水溶液反应生成通式40化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
使用氢化铝锂，将内酯41还原成二醇42，它可以通过选择性单硅烷化得以保护(43)。在非质子化溶剂中使用强碱如氢化钠，将通式43化合物去质子化，并和通式2的碘化苯基噁唑反应生成通用结构44化合物。通式45化合物用氟化物如TBAF去硅烷化，生成通式45化合物，它和磺酰氯类如和甲苯磺酰氯反应生成通式46化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
通过在极性非质子化溶剂如在DMF中，用强碱如氢化钠处理，通式47的含氮芳杂环如吡咯、吲哚、氮杂吲哚转化为相应的钠盐并且和通式48化合物反应，通式48化合物中R1、R2、R3是如上定义。
在极性非质子化溶剂如在DMF中，存在弱碱如碳酸钾时羟基取代的杂环羧酸酯如噻吩和苯并噻吩为脱质子化的，并和通式49化合物反应生成通用结构51的化合物。用碱金属氢氧化物，通式51的化合物转化为通用结构52化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
式I的其它化合物可以据此或通过已知方法得以制备。
下列给出的实施例和制备方法用于举例说明本发明，但不用于限制本发明。
外消旋-3-(顺式-5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇 将21.7g 1，3-环己二醇和30.3g氧化二丁基锡溶解于450ml的甲苯中，并在脱水器上回流，沸点加热。反应期间，将反应体积减少一半。三小时后，将反应混合物冷却至室温并加入300ml DMF、29g 4-碘甲基-5-甲基-2-间甲苯基噁唑和23.5g氟化铯。室温下搅拌混合物18小时。通过加入乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸镁上干燥有机相，在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝10∶1-＞1∶4)上的快速制备色谱纯化。这生成58g顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇外消旋物的黄色固体，其是从正庚烷/乙酸乙酯中结晶的。C18H23NO3(301.39)，MS(ESI)302(M+H+)。
3-((1R，3S)-顺式-5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇 将25g外消旋的顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇溶解于320ml的醋酸乙烯酯中并加入1.3g chirazymeL-2 Lyo(BoehringerMannheim)。室温下搅拌约三小时后(LC-MS控制40-45％的转化)滤去酶并用乙酸乙酯洗涤并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)上的快速制备色谱纯化。这生成8g(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己基醋酸盐的无色油状物。C20H25NO4(343.43)，MS(ESI)344(M+H+)，将此(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己基醋酸置于170ml甲醇中，并且，在加入27ml2N NaOH后，室温下搅拌一小时。在减压下除去大多数的溶剂。加入水和乙酸乙酯各150ml后，用NaCl溶液洗涤有机相。在硫酸镁上干燥有机相，在减压下将溶剂除去。这生成6.7g 3-((1R，3S)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇的黄色固体。C18H23NO3(301.39)，MS(ESI)302(M+H+)。
4-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑
室温下，将470mg百分之60强度的氢化钠悬液加至2.2g3-((1R，3S)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇在30ml二甲基甲酰胺的溶液中，并且室温下搅拌此混合物20分钟。然后加入1.36ml烯丙基溴，40℃下搅拌此混合物直至转化完成，并且，如果需要，加入另外的氢化钠和烯丙基溴。一旦转化完成(用LC-MS监控)，加入100ml乙酸乙酯和150ml饱和NaCl溶液。在硫酸镁上干燥有机相，在减压下将溶剂除去并且残余物通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)上的快速制备色谱纯化。这生成2.3g 4-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑5的无色油状物。C21H27NO3(341.45)，MS(ESI)342(M+H+)。
3-(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙-1-醇 将3.3g 4-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑溶解于70ml无水THF中，并且，在室温下，加入在THF中的0.5M9-BBN 20ml。在此温度下搅拌混合物4小时并且依次加入10ml水、10ml2N NaOH和5ml 30％强度H2O2。室温下搅拌该混合物18小时并随后40℃下加热1小时。冷却后，加入50ml的水，用100ml甲基叔丁基醚提取两次并且用饱和NaCl溶液洗涤混合的有机相。在硫酸钠上干燥有机相并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶2)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成1.56g 3-(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙-1-醇的无色油状物。C21H29NO4(359.47)，MS(ESI)360(M+H+)。
(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基-4-氯甲磺酸盐
将1.56g 3-(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙-1-醇溶解于15ml二氯甲烷，并在0℃下加入0.7ml吡啶和0.45ml氯甲磺酰氯。在此温度下搅拌五小时后，将混合物倾注于冰/1N HCl上并用二氯甲烷提取。在硫酸钠上干燥提取物并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成1.8g(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基-4-氯甲磺酸盐的无色油状物。C22H30ClNO6S(472.00)，MS(ESI)473(M+H+)。
2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙醇 将2.3g 4-((1R，3S)-3-(烯丙氧基环己基氧基甲基)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑溶解于65ml甲基叔丁基醚，并且在0℃下加入65ml水、4.4g偏高碘酸钠和3.3ml 2.5％强度的四氧化锇在叔丁醇中的溶液。20分钟之后，将混合物缓慢升温至40℃。2小时后，加入另外的700mg偏高碘酸钠并且将此混合物在45℃下搅拌2小时。加入140ml饱和硫代硫酸钠溶液并将混合物用甲基叔丁基醚提取。在硫酸钠上干燥合并的有机相并在减压下将溶剂除去。这产生2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙醛的无色油状物。C20H25NO4(343.43)，MS(ESI)344(M+H+)。将作为粗产物的2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙醛置于60ml无水甲醇，并加入300mg硼氢化钠。1.5小时后，用3ml丙酮使其骤冷并浓缩。将残余物置于50ml乙酸乙酯/50ml饱和碳酸氢钠溶液，并将有机相在硫酸镁上干燥。在减压下将溶剂除去并通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶3)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成1.6g2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙醇的无色油状物。C20H27NO4(345.44)，MS(ESI)346(M+H+)。
(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐 将1.6g 2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙醇溶解于30ml二氯甲烷和3.6ml吡啶的混合物中，并加入1.2g 4-甲苯磺酰氯和50mg二甲基氨基吡啶。室温下搅拌此混合物18小时并倾注于2N HCl/冰上，用50ml二氯甲烷提取液相。将合并的有机相在硫酸镁上干燥并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐的无色油状物。C27H33NO6S(513.66)，MS(ESI)514(M+H+)。
实施例I(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基}-2H-四唑(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丁腈
将472mg((1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基4-氯甲磺酸盐溶解于3ml N-甲基吡咯烷酮，并加入200mg氰化钾和30mg碘化四丁基铵。60℃下搅拌混合物3小时，冷却后，将其置于20ml乙酸乙酯/20ml饱和NaCl溶液。将有机相在硫酸镁上干燥并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上的快速制备色谱纯化残余物。这产生(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丁腈的无色油状物。C22H28N2O3(368.48)，MS(ESI)369(M+H+)。
(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丙基}-2H-四唑 将333mg(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丁腈溶解于5ml二甲苯，并加入919mg叠氮三丁基锡。120℃下搅拌混合物18小时并且，冷却后，用0.5ml TFA滴定。将溶剂在减压下除去并用RP-HPLC纯化残余物。这产生(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丙基}-2H-四唑的无色油状物。C22H29N5O3(411.51)，MS(ESI)412(M+H+)。
实施例II(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基}甲磺酰胺(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基胺
将472mg((1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基4-氯甲磺酸盐溶解于3ml N-甲基吡咯烷酮，并加入200mg叠氮化钠。将混合物60℃下搅拌3小时并，冷却后，置于20ml乙酸乙酯/20ml饱和NaCl溶液。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。这产生4-((1R，3S)-[3-(3-叠氮丙氧基)环己基氧基甲基]-5-甲基-2-间甲苯基噁唑的无色油状物。C21H28N4O3(384.48)，MS(ESI)385(M+H+)。将叠氮化物粗产物置于20ml甲醇并在1巴的氢气环境下用50mg Pd/C10％氢化3小时。将催化剂滤尽，产生(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙胺的无色油状物。C21H30N2O3(358.48)，MS(ESI)359(M+H+)。
(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基}甲磺酰胺 将95mg(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙胺溶解于2ml二氯甲烷，加入0.1ml三乙胺并将混合物冷却至-78℃。加入60μl三氟甲烷磺酸酐，让混合物缓慢升温至室温。三小时后在减压下除去挥发性组分并将残余物置于DMF中并过滤。用RP-HPLC纯化化合物。这生成(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基}甲磺酰胺的无色油状物。C22H29F3N2O5S(490.55)，MS(ESI)491(M+H+)。
实施例III(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-2H-四唑(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丙腈 将500mg((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐溶解于3ml N-甲基吡咯烷酮，并加入200mg氰化钾和30mg碘化四丁铵。将混合物在50℃下搅拌8小时并且，冷却后，置于20ml乙酸乙酯/20ml饱和NaCl溶液。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。这生成(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丙腈的无色油状物。C22H28N2O3(368.48)，MS(ESI)369(M+H+)。
(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-2H-四唑 将100mg(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丙腈溶解于5ml二甲苯，并加入82mg叠氮三甲基锡。将混合物在130℃下搅拌24小时，冷却后用0.5ml TFA滴定。将溶剂在减压下除去并用RP-HPLC纯化残余物。这生成(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-2H-四唑的无色油状物。C21H27N5O3(397.48)，MS(ESI)398(M+H+)。
实施例IV(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-甲磺酰胺(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-乙胺 将500mg((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐溶解于5ml N-甲基吡咯烷酮，并加入200mg叠氮化钠。将混合物在40℃下搅拌5小时，冷却后，置于20ml乙酸乙酯/20ml饱和NaCl溶液。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。这产生(1R，3S)-4-[3-(2-叠氮乙氧基)环己基氧甲基]-5-甲基-2-间甲苯基噁唑的无色油状物。C20H26N4O3(370.46)，MS(ESI)371(M+H+)。将此粗的叠氮化物置于20ml甲醇并在1巴氢气环境下用50mg Pd/C 10％氢化3小时。将催化剂滤尽，生成(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-乙胺的无色油状物。C20H28N2O3(244.46)，MS(ESI)345(M+H+)。
(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-甲磺酰胺
将95mg(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-乙胺溶解于2ml二氯甲烷，加入0.1ml三乙胺并将混合物冷却至-78℃。加入60μl三氟甲烷磺酸酐并让混合物缓慢升温至室温。三小时后，在减压下除去所有挥发性组分并将残余物置于DMF并过滤。用RP-HPLC纯化化合物。这生成(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-甲磺酰胺的无色油状物。C21H27F3N2O5S(476.52)，MS(ESI)477(M+H+)。
实施例V(1R，3S)-5，7-二氟-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸 将79mg 5，7-二氟吲哚羧酸溶解于2ml无水DMF并加入34mg百分之60强度氢化钠悬液。室温下30分钟后，加入2ml DMF中的100mg((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐。将混合物在65℃下搅拌直至反应得以完成(用LC-MS监控)。加入50μl TFA，将混合物过滤并用RP-HPLC纯化残余物。这生成40mg(1R，3S)-5，7-二氟-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸的无色油状物。C29H30F2N2O5(524.56)，MS(ESI)525(M+H+)。
实施例VI(1R，3S)-5-苄氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸
和实施例V相似。((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸生成(1R，3S)-5-苄氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为594.71(C36H38N2O6)，MS(ESI)595(M+H+)。
实施例VII(1R，3S)-5-乙基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸 和实施例V相似。((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5-乙基-1H-吲哚-2-羧酸生成(1R，3S)-5-乙基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸。分子量为516.64(C31H36N2O5)，MS(ESI)517(M+H+)。
实施例VIII(1R，3S)-5-基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸
和实施例I相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5-溴-1H-吲哚-2-羧酸生成(1R，3S)-5-溴-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为567.48(C29H31BrN2O5)，MS(ESI)568(M+H+)。
实施例IX(1R，3S)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶 将百分之60强度氢化钠悬液导入至10ml乙二醇单甲醚中，并搅拌混合物直至氢气的放出已经停止。加入516mg 2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶，在室温下搅拌混合物直至反应进行完成。加入20ml水，并用甲基叔丁基醚提取混合物。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶3)上的快速制备色谱纯化残余物。这产生2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶的无色油状物。C9H12N2O4(212.21)，MS(ESI)213(M+H+)。
3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶-4-基]-2-氧代丙酸乙酯钾盐 最初将1.86g钾装入120ml无水干二乙醚中，并缓慢加入15mlEtOH。将混合物冷却至0℃。将5g 2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶溶解于15ml无水醚中并加入3ml EtOH。将27.5g草酸二乙酯溶解于100ml甲苯中并在0℃下，在45分钟内逐滴加入。将混合物在室温下搅拌24小时，让沉淀澄清，过滤混合物并用醚/正庚烷1∶1洗涤沉淀。在高真空下干燥沉淀。这生成3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶-4-基]-2-氧代丙酸乙酯钾盐的红色固体。(LC-MS质子化形式)C13H16N2O7(312.28)，MS(ESI)313(M+H+)。
5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯 将3.5g无水乙基3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶-4-基]-2-氧代丙酸钾盐溶解于50ml MeOH，并加入2ml乙酸。加入500mg氢氧化钯/C20％后，在1个大气压的氢气下搅拌混合物。5小时后，加入另外的200mg催化剂和0.75ml三氟乙醇。3小时后，在减压下除去所有挥发性组分并加入20ml饱和碳酸氢钠溶液并且用乙酸乙酯提取混合物。将有机相在硫酸镁上干燥并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶2)上的快速制备色谱纯化残余物。这产生5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的黄色固体。C13H16N2O4(264.28)，MS(ESI)265(M+H+)。
5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯 将66mg 5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶解于2ml无水DMF中，并加入12mg百分之60强度的氢化钠悬液。室温下30分钟后，加入2ml DMF中的100mg((1R，2S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐。40℃下搅拌混合物直至反应进行完成(通过LC-MS监控)。冷却后，用饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释混合物。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶2)上的快速制备色谱纯化残余物。这产生5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的黄色固体。C33H41N3O7(591.71)，MS(ESI)592(M+H+)。
(1R，3S)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸 将60mg 5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶解于2mlTHF/甲醇3∶1，并加入0.15ml 1N氢氧化锂溶液。室温下搅拌混合物24小时。在减压下除去全部挥发性组分，将残余物置于DMF/乙腈中，加入70μl TFA并将混合物过滤并且用RP-HPLC纯化。这产生14mg(1R，3S)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸的无色油状物。C31H37N3O7(563.66)，MS(ESI)564(M+H+)。
实施例X(1R，3S)-5-氰基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸 和实施例IX相似，((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯生成(1R，3S)-5-氰基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为513.60(C30H31N3O5)，MS(ESI)514(M+H+)。
实施例XI(1R，3S)-6-甲氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸
和实施例IX相似，((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸生成(1R，3S)-6-甲氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为518.62(C30H34N2O6)，MS(ESI)519(M+H+)。
实施例XII(1R，3S)-5，6-二甲氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸 和实施例IX相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯生成(1R，3S)-5，6-二甲氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为548.64(C31H36N2O7)，MS(ESI)549(M+H+)。
实施例XIII(1R，3S)-5-甲磺酰基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸
和实施例IX相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯生成(1R，3S)-5-甲磺酰基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为566.68(C30H34N2O7S)，MS(ESI)567(M+H+)。
实施例XIV(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸乙酯 将90mg 2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯溶解于2ml无水DMF，并加入23mg百分之60强度氢化钠悬液。室温下30分钟后，加入2ml DMF中的100mg(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐。40℃下搅拌混合物直至反应进行完全(用LC-MS监控)。冷却后，用饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释混合物。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。这生成(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸乙酯的黄色油状物。
C30H37NO6(507.63)，MS(ESI)508(M+H+)。
(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸 将未纯化的(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸乙酯溶解于3ml甲醇，并加入0.25ml 5N的氢氧化钠溶液。将混合物60℃下搅拌8小时并于80℃下搅拌12小时。冷却后，将混合物置于2N HCl/乙酸乙酯，将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。用RP-HPLC纯化残余物。这生成(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸的无色油状物。C28H33NO6(479.58)，MS(ESI)480(M+H+)。
实施例XV(1R，3S)-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸 和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和-2羟基苯甲酸甲酯生成(1R，3S)-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸，分子量为465.55(C27H31NO6)，MS(ESI)466(M+H+)。
实施例XVI
(1R，3S)-2-氟-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸 和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯生成(1R，3S)-2-氟-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸，分子量为483.54(C27H30FNO6)，MS(ESI)484(M+H+)。
实施例XVII(1R，3S)-2-氟-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸 和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和4-甲氧基-2-羟基苯甲酸甲酯生成(1R，3S)-2-氟-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸，分子量为495.58(C28H33NO7)，MS(ESI)496(M+H+)。
实施例XVIII(1R，3S)-4-异丁氧基-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸
和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和4-异丙氧基-2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯生成(1R，3S)-4-异丁氧基-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸，分子量为551.69(C32H41NO7)，MS(ESI)552(M+H+)。
实施例XIX(1R，3S)-4-苄氧基-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸 和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和4-苄基氧基-2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯生成(1R，3S)-4-苄氧基-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸，分子量为585.70(C35H39NO7)，MS(ESI)586(M+H+)。
实施例XX(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(2-硝基苯氧基)乙氧基]环己基氧基甲基}-2-间甲苯基噁唑
和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和2-羟基硝基苯生成(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(2-硝基苯氧基)乙氧基]环己基氧基甲基}-2-间甲苯基噁唑，分子量为466.54(C26H30N2O6)，MS(ESI)467(M+H+)。
实施例XXI(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)乙氧基]环己基氧基甲基}-2-间甲苯基噁唑 和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和6-甲基-2-羟基硝基苯生成(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)乙氧基]环己基氧基-甲基}-2-间甲苯基噁唑，分子量为480.57(C27H32N2O6)，MS(ESI)481(M+H+)。
实施例XXII(1R，3S)-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯基硼酸(1S，3R)-5-甲基-4-(3-{2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯氧基]乙氧基}环己基氧基甲基)-2-间甲苯基噁唑
和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯酚生成(1S，3R)-5-甲基-4-(3-{2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯氧基]乙氧基}环己基氧基甲基)-2-间甲苯基噁唑，分子量为547.51(C32H42BNO6)，MS(ESI)548(M+H+)。
(1R，3S)-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯基硼酸 将未纯化的(1S，3R)-5-甲基-4-(3-{2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯氧基]乙氧基}环己基氧基甲基)-2-间甲苯基噁唑置于6mlTHF中，并加入0.75ml 1N HCl。室温下搅拌3小时后，将溶剂蒸发并将残余物置于DMF然后通过RP-HPLC纯化。这生成(1R，3S)-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯基硼酸的无色油状物。分子量为465.36(C26H32BNO6)，MS(ESI)466(M+H+)。
实施例XXIII(1R，3S)-3-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}-5-三氟甲基噻吩-2-羧酸
和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和3-羟基-5-三氟甲基噻吩-2-羧酸甲酯生成(1R，3S)-3-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}-5-三氟甲基噻吩-2-羧酸，分子量为539.58(C26H28F3NO6S)，MS(ESI)540(M+H+)。
实施例XXIV(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯基}甲磺酰胺(1S，3R)-5-甲基-4-[3-(3-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]-2-间甲苯基噁唑 将THF中的530μl 1M NaHMDS加入3ml THF中的150mg3-(1R，3S)-顺式-5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇中，并在室温下(RT)搅拌混合物10分钟。加入121mg 3-硝基苄基溴，并在60℃下搅拌混合物5小时。加入另外的3-硝基苄基溴后将混合物搅拌过夜。将混合物置于饱和NaCl溶液/乙酸乙酯。将有机相在硫酸钠上干燥并蒸发。通过硅胶上的层析法纯化残余物。这生成(1S，3R)-5-甲基-4-[3-(3-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]-2-间甲苯基噁唑的无色油状物，分子量为436.51(C25H28N2O5)，MS(ESI)437(M+H+)。
(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]苯胺 将400mg氯化亚锡(II)二水合物加至24ml乙酸乙酯中的150mg(1S，3R)-5-甲基-4-[3-(3-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]-2-间甲苯基噁唑，并在室温下搅拌混合物。每8小时后，加入400mg氯化亚锡(II)二水合物，直到反应进行完全。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物用于下面的反应而无需纯化。这生成(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]苯胺的无色油状物，分子量为406.53(C25H30N2O3)，MS(ESI)407(M+H+)。
(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯基}甲磺酰胺
将55mg(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯胺溶解于2ml二氯甲烷并冷却至-78℃。加入100μl三乙胺并然后加入42μl三氟甲烷磺酸酐。1小时后，加入200μl水并让混合物升温至室温。用二氯甲烷稀释混合物并用1N HCl和饱和NaCl溶液洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥并蒸发。通过RP-HPLC纯化残余物。这生成(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯基}甲磺酰胺的无色油状物，分子量为538.59(C26H29F3N2O5S)，MS(ESI)539(M+H+)。
实施例XXV(1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]-苯硼酸(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄氧基]环己基氧基甲基}-2-间-甲苯噁唑
将60mg(1.6mmol)NaH加至5ml DMF中的300mg 3-((1R，3S)-顺式-5-甲基-2-间-甲苯噁唑-4-基甲氧基)环己醇，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入335mg 2-(2-溴甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环，将混合物搅拌直至转化已经完成并用MeOH骤冷。将混合物置于饱和NaCl溶液/乙酸乙酯，将有机相在硫酸钠上干燥并过滤并且通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄氧基]环己基氧基甲基}-2-间-甲苯噁唑的无色油状物。C31H40BNO5(517.48)，MS(ESI)518(M+H+)。
(1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基)-苯硼酸 将1ml 1N HCl加至5ml THF中的300mg(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄氧基]环己基氧基甲基}-2-间-甲苯噁唑，并在室温下搅拌混合物直至反应进行完全。在减压下除去溶剂并通过RP-HPLC纯化化合物。这生成(1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]-苯硼酸的无色油状物。C25H30BNO5(435.33)，MS(ESI)436(M+H+)。
实施例XXVI1-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
将10g 6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮溶解于300ml四氢呋喃，并加入160ml 1M的氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液，用冰冷却。室温下搅拌30分钟后，加入饱和的氯化铵溶液并通过加入5％强度的柠檬酸溶液将pH值调至中性。在减压下除去四氢呋喃并每次用150ml乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相在MgSO4上干燥并且然后在减压下除去溶剂。这生成10.5g(1S，3R)/(1R，3S)-3-羟甲基环己醇的无色油状物。C7H14O2(130.13)，Rf(乙酸乙酯)＝0.14。
(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧甲基)环己醇 将10.5g(1S，3R)/(1R，3S)-3-羟甲基环己醇溶解于300ml二甲基甲酰胺，并加入23ml叔丁基二苯基硅烷基氯、8.0g咪唑和200mg二甲基氨基吡啶。室温下将混合物搅拌12小时。在减压下除去二甲基甲酰胺并将残余物溶解于300ml乙酸乙酯并每次用100ml水洗涤五次。将有机相在MgSO4上干燥并在减压下除去溶剂。这生成27.0g(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧甲基)环己醇的油状物。C23H32O2Si(368.6)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.42。
4-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)环己烷基氧基甲基]-5-甲基-2-对甲苯基噁唑
将6.4g(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧甲基)环己醇和6.5g 4-碘甲基-5-甲基-2对甲苯基噁唑溶解于200ml二甲基甲酰胺，并加入1g氢化钠(矿物油中的60％强度悬液)。室温下搅拌1小时后，加入另外2g氢化钠和5g 4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑。室温下搅拌4小时，通过加入400ml乙酸乙酯稀释混合物并每次用200ml水洗涤五次。将有机相在MgSO4上干燥并且然后再减压下除去溶剂。用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1在硅胶上纯化残余物。这生成6.8g 4-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)环己烷基氧基甲基]-5-甲基-2-对甲苯基噁唑的油状物。C35H43NO3Si(553.28)，Rf(正-庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.50。-甲醇 将6.8g 4-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)环己烷基氧基甲基]-5-甲基-2-对甲苯基噁唑溶解于40ml四氢呋喃，并加入40ml1M的氟化四丁铵溶液。将混合物在50℃保温1小时并在减压下除去溶剂并且将得到的残余物用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1＝＞1∶1在硅胶上纯化。这生成1.0g[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]-甲醇的油状物。C19H25NO3(315.42)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.13。
(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基甲苯-4-磺酸盐 将1g[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]-甲醇和730mg对甲苯磺酰氯、0.7ml三乙胺以及50mg二甲基氨基吡啶一起溶解于20ml二氯甲烷中并在室温下搅拌24小时。将混合物用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将有机相在MgSO4上干燥并且然后在减压下除去溶剂。这生成(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基甲苯-4-磺酸盐的棕色油状物，将其用于进一步反应而无需纯化。C26H31NO5S(469.60)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.50。
1-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸 将120mg 1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶解于5ml二甲基甲酰胺，并加入25mg氢化钠(矿物油中60％强度的悬液)。30分钟后，滴加入溶解于1ml二甲基甲酰胺中的100mg(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基甲苯-4-磺酸盐。加入另外的25mg氢化钠(矿物油中60％强度的悬液)，并将反应混合物在60℃下保温3小时。将混合物通过加入50ml甲基叔丁基醚稀释并每次用20ml水洗涤三次。将有机相在MgSO4上干燥并且然后在减压下除去溶剂。通过RP-HPLC纯化残余物。通过冻干生成36mg 1-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸外消旋化合物的冻干粉。C28H30N2O4(458.56)，MS(ESI)＝459(M+H+)。
实施例XXVII1-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]-1H-吡咯-2-羧酸 和实施例XXVI相似，(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基甲苯-4-磺酸盐和1H-吡咯-2-羧酸乙酯生成1-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]-1H-吡咯-2-羧酸外消旋化合物，C24H28N2O4(408.50)，MS(ESI)409＝(M+H+)。
实施例XXVIII1-{(1S，3R)/(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]-环己基甲基}-1H-吡咯-2-羧酸
和实施例XXVI相似，4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑、(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-环己醇和1H-吡咯-2-羧酸乙酯生成1-{(1S，3R)/(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]-环己基甲基}-1H-吡咯-2-羧酸外消旋化合物，C24H28N2O5(424.50)，MS(ESI)＝425(M+H+)。
实施例XXIX(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸(1S，3R)/(1R，3S)3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸甲酯 将27mg 3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯和67mg碳酸钾加至2ml DMF中的50mg 4-((1S，3R)/(1R，3S)-3-碘甲基环己基氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑并将混合物在90℃下搅拌2小时。加入水和MTBE并随后分离相。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩。硅胶上的残余物的层析(庚烷/乙酸乙酯5/1)生成12mg(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸甲酯外消旋化合物的黄色油状物。C25H29NO5S(455.58)；LCMS(ESI)＝456.1(MH+)。
(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸
将12mg(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸甲酯溶解于1ml甲醇，加入10滴2N KOH并且将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入2ml饱和的NH4Cl溶液和MTBE，并将相分离。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩，这生成9.4mg(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸的外消旋化合物。C24H27NO5S(441.55)；LCMS(ESI)＝442.1(MH+)。
实施例XXX(1S，3R)/(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-5-三氟甲基噻吩-2-羧酸 和实施例XXIX相似，4-((1S，3R)/(1R，3S)-3-碘甲基-环己基氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和3-羟基-5-三氟甲基噻吩-3-羧酸甲酯生成(1S，3R)/(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-5-三氟甲基噻吩-2-羧酸的外消旋化合物。C25H26F3NO5S(509.55)；LCMS(ESI)＝510.1(MH+)。
实施例XXXI
6-氯-3-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己基甲氧基]苯并[b]噻吩-2-羧酸 和实施例XXIX相似，4-((1S，3R)/(1R，3S)-3-碘甲基-环己基氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和6-氯-3-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯生成6-氯-3-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己基甲氧基]苯并[b]噻吩-2-羧酸的外消旋化合物。C28H28ClNO5S(526.06)；LCMS(ESI)＝526.1(MH+)。
权利要求
1.式I化合物及其生理可接受的盐 其中环A是(C3-C8)-环烷二基、(C3-C8)-环烯二基，其中环烷二基环或环烯二基环中一个或多个碳原子可以被氧原子替换；R1、R2相互独立地为H、F、Br、Cl、SF5、S-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、苯氧基、OCF2CHF2、OCF2CF3、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、苄氧基；R3是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基；X是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换；Y是S、O、键；m是1到3；n是0或1；Z是O、S、CO或CO-NH；R是H、OH、CH2-CO-NH-OH、CH2-CO-NH-(C1-C6)-烷基、CH2-CO-NH-(C1-C6)-烷氧基、NR4R5或5-12元单环或双环的不饱和的、部分不饱和的或饱和环，它可以包含一到四个选自N、O和S的杂原子，并且此环可以是苯稠合的，其中5-12元环可以进一步被如F、Cl、Br、CN、SH、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、SO2-(C1-C4)-烷基、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-苯基、苯氧基、NHSO2CF3或B(OH)2的取代基取代；R4是H、(C1-C6)-烷基；R5是OH、NH2、SO2-CF3、SO2-苯基-CF3、CO-CF3、(C1-C6)-烷氧基、可以被CH3和COOH取代的苯基；R4和R5与携带它们的氮原子一起形成5元芳杂环，它们依次可以稠合到具有一到四个氮原子的5-7元芳环上，并且它可以被F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、SO2CH3、CN、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-苯基、苯氧基取代。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中环A是(C3-C8)-环烷二基，其中一个碳原子可以被氧原子替换，并且X是(C1-C6)-烷二基，其中一个碳原子可以被氧原子替换。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中环A是环己烷-1，3-二基并且X是CH2-O。
4.如权利要求1到3中任意一项所述的式I化合物，其中环A是环己烷-1，3-二基；X是CH2-O；Y是O。
5.如权利要求1到4中任意一项所述的式I化合物，其中中心的环烷-1，3-二基环为顺式连接。
6.如权利要求1到5中任意一项所述的式I化合物，其中R1/R2是H、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基；R3是(C1-C4)-烷基。
7.如权利要求1到6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是3；n是0。
8.如权利要求1到6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是2；n是0。
9.如权利要求1到6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是2；n是1；Z是O。
10.如权利要求1到6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是1；n是0。
11.如权利要求1、2、3、5和6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是键；m是1；n是0。
12.如权利要求1、2、3、5和6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是键；m是1；n是1；Z是O。
13.如权利要求1到7中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是3；n是0；R是四唑、NHSO2CF3。
14.如权利要求1到6和8中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是2；n是0；R是四唑、NHSO2CF3或NR4R5，其表示吲哚或6-氮杂吲哚并且可以被F、Br、CN、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、SO2-CH3、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯甲酰氧基取代。
15.如权利要求1到6和9中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是2；n是1；Z是O；R是苯基或噻吩，所述基团可以携带进一步的取代基，如F、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、NO2、CF3、苄氧基或B(OH)2。
16.如权利要求1到6和10中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是1；n是0；R是苯基NHSO2CF3、苯基B(OH)2。
17.如权利要求1、2、3、5、6和11中任意一项所述的式I化合物，其中Y是键；m是1；n是0；R是NR4R5，其表示吡咯或吲哚并且被COOH取代。
18.如权利要求1、2、3、5、6和12中任意一项所述的式I化合物，其中Y是键；m是1；n是1；Z是O；R是噻吩或苯并噻吩，其基团可以被COOH、Cl、CF3取代。
19.一种药物，其包含如权利要求1到18中一项或多项所述的一种或多种式I化合物。
20.一种药物，其包含如权利要求1到18中一项或多项所述的一种或多种式I化合物以及一种或多种对代谢性疾病或相关疾病具有有利作用的活性化合物。
21.一种药物，其包含如权利要求1到18中一项或多项所述的一种或多种式I化合物以及一种或多种抗糖尿病药。
22.一种药物，其包含如权利要求1到18中一项或多项所述的一种或多种式I化合物以及一种或多种脂类调节剂。
23.如权利要求1到18中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病。
24.如权利要求1到18中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防胰岛素抗性在其中起作用的疾病。
25.如权利要求1到18中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防糖尿病和相关后遗症。
26.如权利要求1到18中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防血脂异常及其后遗症。
27.如权利要求1到18中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防与代谢综合征相关的病症。
28.如权利要求1到18中一项或多项所述的化合物的用途，用于与至少一种其它活性化合物联合而治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病。
29.如权利要求1到18中一项或多项所述的化合物的用途，用于与至少一种其它活性化合物联合而治疗和/或预防胰岛素抗性在其中起作用的疾病。
30.用于制备包含如权利要求1到18中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物的方法，其包括将活性化合物与药学上合适的载体混合以及将该混合物制成适于施用的形式。
全文摘要
本发明涉及含有酸性、主要是杂环基团的1，3－取代的环烷基衍生物，并涉及它们的生理可接受的盐及其生理机能性衍生物。本发明涉及式(I)的化合物，其中的基团如说明书中所述定义，并涉及它们的生理可接受盐及它们的制备方法。这些化合物适用于治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病、葡萄糖利用疾病和胰岛素抗性在其中起作用的疾病。
文档编号A61P3/00GK1753671SQ200480005448
公开日2006年3月29日 申请日期2004年2月19日 优先权日2003年2月27日
发明者J·格利策, H·格隆比克, E·法尔克, D·格雷茨克, S·凯尔, H-L·舍费尔, C·施塔佩尔, W·文德勒 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司
技术领域：
本发明涉及具有酸性、主要是杂环基团的1，3-取代的环烷基衍生物，并涉及它们的生理可接受盐及其生理机能性衍生物(physiologicallyfunctional derivative)。
类似结构的化合物已经在现有技术中描述为用于高脂血症和糖尿病的治疗(WO 2000/64876)。
本发明的目的是提供治疗上可利用于脂类和/或碳水化合物代谢调节，因而适合用于疾病如2型糖尿病和动脉硬化症以及它们的多种后遗症的预防和/或治疗的化合物。
令人吃惊的是，发现了一系列调节PPAR受体活性的的化合物。特别是，这些化合物适合于PPARα和PPARγ的激活，并且其相对激活程度可以根据这些化合物的不同而不同。
因此，本发明涉及式I化合物及它们的生理可接受的盐 其中环A是(C3-C8)-环烷二基、(C3-C8)-环烯二基，其中环烷二基环或环烯二基环中一个或多个碳原子可以被氧原子替换；R1、R2相互独立地为H、F、Br、Cl、SF5、S-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、苯氧基、OCF2CHF2、OCF2CF3、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、苄氧基；
R3是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基；X是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换；Y是S、O、键；m是1到3；n是0或1；Z是O、S、CO或CO-NH；R是H、OH、CH2-CO-NH-OH、CH2-CO-NH-(C1-C6)-烷基、CH2-CO-NH-(C1-C6)-烷氧基、NR4R5或5-12元单环或双环的不饱和的、部分不饱和的或饱和环，它可以包含一到四个选自N、O和S的杂原子，并且此环可以是苯稠合的，其中5-12元环可以进一步被如F、Cl、Br、CN、SH、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、SO2-(C1-C4)-烷基、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-苯基、苯氧基、NHSO2CF3或B(OH)2的取代基取代；R4是H、(C1-C6)-烷基；R5是OH、NH2、SO2-CF3、SO2-苯基-CF3、CO-CF3、(C1-C6)-烷氧基、可以被CH3和COOH取代的苯基；R4和R5与携带它们的氮原子一起形成5元芳杂环，它们依次可以稠合到具有一到四个氮原子的5-7元芳环上，并且它可以被F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、SO2CH3、CN、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-苯基、苯氧基取代；优选的式I化合物为其中环A是(C3-C8)-环烷二基，其中一个碳原子可以被氧原子替换，并且X是(C1-C6)-烷二基，其中一个碳原子可以被氧原子替换；或式I化合物中环A是环己烷-1，3-二基并且
X是CH2-O；或式I化合物中环A是环己烷-1，3-二基；X是CH2-O；Y是O。
特别优选的是这样的式I化合物，其中中心的环烷-1，3-二基环为顺式连接或其中R1/R2是H、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基；R3是(C1-C4)-烷基；此外特别优选的式I化合物为其中Y是O；m是3；n是0；或式I化合物中Y是O；m是2；n是0；或优选式I化合物，其中Y是O；m是2；n是1；Z是O；或式I化合物中Y是O；m是1；n是0；或式I化合物中Y是键；
m是1；n是0；或式I化合物中Y是键；m是1；n是1；Z是O；非常特别优选的式I化合物中Y是O；m是3；n是0；R是四唑、NHSO2CF3；或式I化合物中Y是O；m是2；n是0；R是四唑、NHSO2CF3或NR4R5，其表示吲哚或6-氮杂吲哚并且可以被F、Br、CN、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、SO2-CH3、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯甲酰氧基取代；或式I化合物中Y是O；m是2；n是1；Z是O；R是苯基或噻吩，所述基团可以携带进一步的取代基，如F、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、NO2、CF3、苄氧基或B(OH)2；或式I化合物中Y是O；
m是1；n是0；R是苯基NHSO2CF3、苯基B(OH)2；或式I化合物中Y是键；m是1；n是0；R是NR4R5，其表示吡咯或吲哚并且被COOH取代；或式I化合物中Y是键；m是1；n是1Z是O；R是噻吩或苯并噻吩，所述基团可以被COOH、Cl、CF3取代。
本发明也包含在此描述的本发明的“优选的实施方案”的所有组合。
取代基R、R1、R2、R3、R4和R5中的烷基可以是直链或支链。
芳基可以理解为芳香的、碳环的单-或双环体系，其中环中含有6到10个原子。
杂芳基是单-或双环芳环体系，其具有4到11个环成员，其中环体系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。
式I化合物含有至少两个不对称中心并且可以含有多个不对称中心。式I化合物因此可以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些同分异构体形式。这些同分异构体形式可通过已知方法获得，即使其中一些没有被明文描述。
因为与起始或基础化合物相比可药用盐具有较大的溶解性，可药用盐特别适于医学应用。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸、丁二酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。合适的可药用碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1.3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子例如三氟醋酸根的盐同样也属于本发明的范围，作为用于可药用盐的制备和纯化和/或用于非治疗性如在体外应用使用的有用中间体。
在此使用的术语“生理机能性衍生物”指任何生理容许的本发明式I化合物的衍生物，如酯，其在施用到哺乳动物如人后能够形成(直接或间接)式I化合物或它的活性代谢物。
生理机能性衍生物也包括本发明化合物的前体药物，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所描述。这些前体药物可以在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以具有活性或没有活性。
本发明化合物也可以多种多晶型形式存在，如非晶态多晶型形式和晶态多晶型形式。所有本发明化合物的多晶型形式属于本发明的范围并且是本发明的另一方面。
在下文中所有提及的“式I化合物”指如上描述的式I化合物，并且指如在此描述的它们的盐、溶剂合物和生理机能性衍生物。
用途本发明还涉及作为PPAR受体配体的式I化合物和它们的药物组合物的用途。本发明的PPAR受体配体适合作为PPAR受体活性的调节剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor；PPAR)是转录因子，它们可以通过配体激活，并且属于核激素受体类。有三种PPAR同种型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它们由不同基因编码(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor(PPAR)structure，mechanisms of activation and diverse fuctionsMotojima K，Cell Struct Funct.，1993年10月，18(5)，267-77)。
存在两种PPARγ变体，PPARγ1和PPARγ2，它们是启动子的选择性使用以及不同的mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。不同的PPAR受体具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR受体在大量基因的调节的不同方面起着关键的作用，这些基因的基因产物至关重要地直接或间接地参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白新陈代谢的调节中起着重要的作用，而PPARγ至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。
而且，PPAR受体也参与许多其它生理过程的调节，包括那些不直接和碳水化合物或脂类代谢相关联的生理过程。不同PPAR受体的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物不同程度的调节。对于涉及功能、生理学效果以及病理生理学的相关综述，见Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，No.4，527-550；Steven Kliewer 等，Recent Prog HormRes.，2001，56，239-63.
本发明涉及适合于调节PPAR受体的活性，特别是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于调节的特性，式I化合物适用于下文描述的适应症的治疗、控制和预防，以及适用于一系列其它相关的医药应用(见，如Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和Patric DuriezPPARS，Metabolic Disease and Arteriosclerosis，Pharmacological Research，44卷，No.5，345-52，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne & Walter WahliRoles of PPARs in health and disease，NATURE，VOL.405，2000年5月25日，421-424；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-Charles Fruchart和Bart StaelsPeroxisome proliferators-activated receptorsfrom transcriptional controlto clinical practice，Curr Opin Lipidol 122001，245-254)。
这类化合物特别适合于治疗和/或预防1.-脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病-胰岛素抗性在其中起作用的疾病2.-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括相关联的后遗症的预防。
其中的具体方面是-高血糖症，-胰岛素抗性的提高，-葡萄糖耐性的提高，-胰腺β-细胞的保护-大-和微血管疾病的预防3.异常脂蛋白血症和它们的后遗症，例如，动脉硬化症，冠心病，脑血管病等，特别是那些(但不局限于那些)以一个或多个下列因素表征的疾病-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度-低HDL胆固醇浓度-低ApoA脂蛋白浓度-高LDL胆固醇浓度-低密度的LDL胆固醇颗粒-高ApoB脂蛋白浓度4.可能与代谢综合征相关联的多种其它病症是如-肥胖症(超重)，包括腹部肥胖-形成血栓，高凝状态和血栓形成前(动脉的和静脉的)状态-高血压-心脏衰竭，例如(但不限于那些)在心肌梗死、高血压心脏病或心肌病之后的状态5.其它疾病，如炎性过程或细胞分化在其中起作用的疾病是
-动脉硬化症，例如(但不限于)冠状动脉硬化症，包括心绞痛或心肌梗死、中风。
-血管再狭窄或再阻塞-慢性炎性肠病，例如，节段性回肠炎和溃疡性结肠炎-胰腺炎-其它炎症状态-视网膜病-脂肪细胞瘤-脂肪瘤，例如，脂肪肉瘤-实体瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤-血管新生-神经退化性疾病-阿尔茨海默症-多发性硬化症-帕金森症-红斑鳞状皮肤病，例如，银屑病-痤疮-其它由PPAR调节的皮肤病和皮肤病学病症-湿疹和神经性皮炎-皮炎，例如，脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化症，例如，脂溢性角化病、老年性角化症、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防-疣，包括湿疣或尖锐湿疣-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如，性乳头瘤、病毒性疣，例如，传染性软疣、黏膜白斑病
-丘疹皮肤病，例如，扁平苔藓-皮肤癌，例如，基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如，角皮病、表皮痣-冻疮-高血压-X综合征-多囊卵巢综合征(PCOS)-哮喘-骨关节炎-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如，类风湿性关节炎-血管炎-消瘦(恶病质)-痛风症-缺血/再灌注综合征-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(“肺休克”)剂型要获得需要的生物学效果所必需的式I化合物的量取决于许多因素，如所选择的特定化合物、目标用途、施用方式和患者的临床症状。每天的剂量一般是0.001mg到100mg(一般为0.01mg到50mg)每天每千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是，如0.001mg到1.0mg/kg，此剂量可适合以10ng到100ng每千克每分钟灌输施用。用于此目的的合适灌注溶液可以包含如0.1ng到10mg，一般1ng到10mg每毫升。单一剂量可以包含，如1mg到10g活性化合物。因此，用于注射的安瓿剂可以包含，如1mg到100mg，并且，可口服施用的单剂量制剂，例如胶囊或片剂，可以包含，如0.05到1000mg，一般为0.5到600mg。对于上面提到的病症的治疗，式I化合物可以以化合物自身使用，但它们优选以具有可接受载体的药物组合物的形式使用。当然，载体必须是可接受的，意思是它和组合物其它组分兼容并且对患者健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与化合物配制成单剂量，如作为片剂，它可以包含重量为0.05％到95％的活性化合物。其它药物活性物质也同样可以存在，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一生产，它基本由混合成分与可药用载体和/或赋形剂组成。
本发明的药物组合物是那些适合于经口的、直肠的、局部的、经口(例如舌下的)、肠胃外的(例如皮下的、肌肉内的、皮内的或静脉内的)施用的组合物，虽然最适合的施用方式在每个单独的病例中取决于需要治疗的病症的特性及其严重性以及取决于用于每个病例中的式I化合物的特性。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选酸-和胃液-抗性制剂。合适的抵抗胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于经口施用的合适的药物组合物可以是独立单位的形式，如胶囊剂、糯米纸囊剂(wafer)、可吸片剂或片剂，它们每种包含规定量的式I化合物；如粉剂或颗粒剂；如水或非水液体中的溶液或悬液；或如水包油或油包水乳液；如已经提到的那样，这些组合物可以通过合适的药学方法制备，包括将活性化合物和载体(它可以由一种或多种额外组分组成)接触在一起的步骤。组合物一般通过将活性化合物与液体和/或细磨的固体载体均一和匀质混合，如果需要的话，随后将产物成形，而得以生产。因此，如片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒根据需要与一种或多种额外成分一起压缩或模压得以生产。压缩的片剂可以通过在合适的机器中将易流动形式的化合物，如粉末或颗粒，根据需要，与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合压片得以生产。模压的片剂可以在合适的机器中通过模压粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物得以生产。
适合经口(舌下的)施用的药物组合物包括含有具有调味剂通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶的式I化合物的可吸片剂，以及含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适合肠胃外施用的药物组合物优选包含式I化合物的无菌液制剂，它优选地是和目的受试者血液等渗。尽管施用也可以通过皮下的、肌肉内的或皮内的注射进行施用，但这些制剂优选静脉内施用。这些制剂可以优选地通过混合化合物和水并且将得到的溶液灭菌并使它和血液等渗而得以制备。可注射的本发明的组合物一般包含重量0.1到5％的活性化合物。
适合直肠施用的药物组合物优选地是以单剂量栓剂形式。这些药物组合物可以通过混合式I化合物和一种或多种常规的固体载体如可可油，并且使得到的混合物成形而得以制备。
适合皮肤上局部施用的药物组合物优选地是以软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性化合物一般以组合物重量的0.1到15％浓度存在，例如从0.5到2％。
也可经皮施用。适合经皮使用的药物组合物可以是单硬膏剂形式，它适合长期与患者表皮紧密接触。这种硬膏剂适当地包含液体溶液中的活性化合物，它可以在粘合剂中或在聚合物中根据需要进行缓冲、溶解和/或扩散。合适的活性化合物浓度约为1％到35％，优选约3％到15％。特别可能的是，对于活性化合物，通过按照，如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放。
式I化合物有利地作用于代谢疾病。它们对于脂类和糖代谢具有积极的效果并且，特别地，降低甘油三酯的浓度，并且它们适用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化症及它们的多种后遗症。
与其它药物的组合本发明化合物能够单独施用或与一种或多种其它药学活性物质例如能有利地作用于代谢疾病或常常与之相关联的疾病的药学活性物质联合施用。这些药物例如是，1.能降低血糖、抗糖尿病的药物，
2.用于治疗血脂异常的活性成分，3.抗动脉粥样硬化药，4.抗肥胖药，5.抗炎活性化合物，6.用于治疗恶性肿瘤的活性化合物，7.抗血栓形成的活性化合物，8.用于治疗高血压的活性化合物，9.用于治疗心脏衰竭的活性化合物以及10.用于由糖尿病引起或和糖尿病相关的并发症的治疗和/或预防的活性化合物。
特别是为了效果的协同提高，它们可以和本发明的式I化合物联合。通过分别施用活性化合物给患者，或以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的组合产物的形式，进行活性化合物的联合施用。
可提及的例子是抗糖尿病药合适的抗糖尿病药是例如那些在Rote Liste 2001的第12章中或在USAN的USP药名词典(USP Dictionary)和国际药物名称(InternationalDrug Names)、美国药典(US Pharmacopeia)，Rockville 2003中公开的。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus(见www.Lantus.com)或Apidra，以及其它速效胰岛素(见US 6,221,633)、GLP-1受体调节剂，如在WO01/04146中描述的，或如那些在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公开的。
经口的活性低血糖活性化合物优选地包括磺酰脲类、缩二胍、美各里替尼类(Meglitinides)、噁二唑烷二酮(oxadiazolidinedione)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、葡糖苷酶抑制剂、胰增血糖素拮抗剂、经口的GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开启剂(如那些在WO 97/26265和WO99/03861中公开的内容)、胰岛素增敏剂、涉及糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖吸收调节剂、改变脂类代谢和导致血液脂类组成改变的化合物、降低食物摄取或食物吸收的化合物、PPAR和PXR调节剂和作用于β细胞的ATP-依赖的钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡萄糖生成的物质如糖原磷酸化酶抑制剂联合施用(参见WO 01/94300，WO 02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如甲磺丁脲、优降糖(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)或格列美脲(glimepiride)联合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与美各里替尼类如瑞格列奈(repaglinide)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类，如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)或在Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s Reasearch Foundation)的WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂，例如在WO98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所描述的化合物联合施用，所述DPPIV抑制剂特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊氨)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-腈])、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈单基取代苯磺酸盐)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制活性的化合物，例如直接或间接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中公开的化合物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波(acarbose)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与多于一种的上述化合物，例如，与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮(troglitazone)、胰岛素和洛伐他汀(Lovastatin)等联合施用。
脂类调节剂在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀(Fluvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、伊伐他汀(ivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)、阿托伐他汀(atoravastatin)、罗素他汀(Rosuvastatin)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(见，例如，US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,227,831、EP0683773、EP0683774)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆汁酸吸收剂如消胆胺、colesevelam联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂，如在WO 0250027中描述的化合物或ezetimibe、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(见，例如，US 6,342,512)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与填充剂(bulking agent)，优选不可溶填充剂(见例如，carob/Caromax(Zunft H J等，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种产自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH，IndustrieparkHochst，65926 Frankfurt/Main的含有长豆角的产品))联合施用。在一种制剂中或通过式I化合物和Caromax的分别施用，与Caromax的联用是可能的。此外，Caromax能够以食品的形式，例如，在面点产品或牛奶什锦早餐棒中得以施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂，如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，或如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中描述的化合物联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)药物如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯苯丁酯(Clofibrate)、苯扎贝特(Benzafibrate)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼克酸或烟酸联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如CP-529,414(torcetrapib)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如implitapide联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂联合施用。
抗肥胖剂本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥列司他(orlistat)联合施用。
在一个实施方案中，其它活性化合物是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。在另一实施方案中，其它活性化合物是西布曲明(sibutramine)。
在另外的实施方案中，式I化合物与CART调节剂(见“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Reasearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}-萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(如优洛可定(Urocortin))、优洛可定激动剂、β3激动剂(如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；血清素再吸收抑制剂(如右芬氟拉明(Dexfenfluramine))、混合的血清素能化合物和去甲肾上腺素能化合物(如WO 00/71549)、5HT激动剂(如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111))、铃蟾肽(bombesin)激动剂、galanin拮抗剂、生长激素(如人生长激素)、生长激素释放化合物(叔丁基6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸盐(WO01/85695))、TRH激动剂(见，如EP0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(Leptin)激动剂(见，如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Pozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptinagonists as a potential approach to the treatment of obesity，Drugs of theFuture(2001)，26(9)，837-881)、DA激动剂(溴隐停(bromocriptin)、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(如WO 00/40569)、PPAR调节剂(如WO00/78312)、RXR调节剂或TRβ激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性化合物是瘦素。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是右旋安菲他明(dexamphetamine)、安非他明(amphetamine)、吗吲哚(mazindole)或苯丁胺(phentermine)。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于冠状循环和血管系统的药物如ACE抑制剂(如雷米普利(Ramipril))、作用于肾素-血管紧张素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻断剂等联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎效果的药物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合施用。
可以理解，本发明化合物和一种或多种上述化合物以及任选地一种或多种其它药学活性物质的任何合适的联合认为是属于本发明授予保护的范围内。
化合物的活性按如下进行测试在PPARα细胞试验中PPAR激动剂的EC50值的测定原理使用了稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系，在这里将其称“PPARα报告细胞系”，分析结合到人PPARα并以激动剂的方式激活它的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活了PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。
细胞系的构建PPARα报告细胞系在两个步骤中制备。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每种情况下为5’-GGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆进68bp长的最小MMTV启动子(Genbank登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆进提供zeozin抗性的质粒中以便获得质粒pdeltaM-GAL4-Luc-zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology，1-3卷，John Wiley & Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。
第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的cDNA克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系可以通过zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。
试验方法PPARα激动剂活性在3天的试验中得以测定，描述如下第一天将PPARα报告细胞系在具有如下添加物10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeocin(#R250-01Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合。培养在存在5％CO2时于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，BectonDickinson)里进行。80％汇合的细胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，每种情况下，将35000个细胞置于具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板在37℃和5％CO2下的细胞培养箱中孵育24小时。
第二天将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，在此培养基中加入了5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。
测试物质在10μM到100pM范围的11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度进行检测。
通过抽吸将在第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释了的试验物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积是每96-孔微量滴定板孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v以防止溶剂的细胞毒效应。
为了证明本测试在各个单独板中起作用，将也稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO2的培养箱中孵育24小时。
第三天将用试验物质处理过的PPARα受体细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。通过吸移50μlBright Glo试剂(来自Promega)进入每个96-孔微量滴定板孔，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。对每个微量滴定板孔的测定时间为1秒。
计算将用于测定发光的仪器的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)的用法说明用程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-活性曲线和EC50值。
在此测定法中，实施例1到13的化合物的PPARαEC50值范围是0.05nM到＞10μM.
本发明的一些式I化合物的活性结果在下面表I中列出表I
从表I来看，显然，根据本发明的式I化合物活化了PPARα受体，因而例如和临床上使用的贝特类药物相似，实现了对生物体中甘油三酯浓度的降低(见，例如，J.-Ch.Fruchard等PPARS，Metabolic Disease andAtherosclerosis，Pharmacological Research，44卷，5期，345-52，2001；S.Kersten等，Roles of PPARs in health and disease，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等Peroxisome proliferator-activatedreceptorsfrom transcriptional control to clinical practice，Curr OpinLipidol 122001，245-254)。
在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定原理采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。将两种质粒瞬时转染进入人胚肾细胞(HEK细胞)。接着在这些细胞中融合蛋白GAL4-人PPARγLBD表达，所述融合蛋白结合到报告质粒的GAL4结合位点。在存在PPARγ-活化配体时，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导萤光素酶报告基因的表达，这可以以加入萤光素酶底物后化学发光的形式得以检测。和稳定转染的PPARα报告细胞系不同，在细胞PPARγ检测中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARγ融合蛋白的稳定和持久表达是有细胞毒作用的。
质粒的构建萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于购自Promega的载体pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)，和160bp-长的胸苷激酶启动子部分(登录号AF027128)5’-上游一起克隆进pGL3basic得以制备。胸苷激酶启动子3’-下游是来自萤火虫(Photinuspyralis)的全长萤光素酶基因(登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)的描述进行。
通过首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(登录号P04386)克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)巨细胞病毒启动子的3’-下游，PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD得以制备。接着，将人PPARγ受体的配体-结合结构域(LBD)(氨基酸I152-Y475；登录号#g1480099)克隆进GAL4DNA结合域的3’-下游中。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和测序同样可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，也用于细胞PPARγ测试的是参考质粒pRL-CMV(购自Promega)和购自Stratagene的质粒pBluescriptSK(+)。所有四种质粒可以使用购自Qiagen的质粒制备试剂盒制备，它可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最小内毒素含量的质量。
试验方法PPARγ激动剂的活性在如下描述的4天的试验中得以测定在转染之前，HEK细胞在混合了以下添加物10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养。
第一天首先制备溶液A，它是一种包含所有四种上述质粒加上DMEM的转染混合液。下列的数量用于制备每次试验中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A2622μl的无抗生素和无血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl参考质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μl PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl的质粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后通过混合1.9ml的DMEM(#41965-039，Invitrogen)与100μl的PolyFect转染试剂(购自Qiagen)为每个96孔微量滴定板制备2ml的溶液B。接着，将3ml的溶液A和2ml的溶液B混合产生5ml的溶液C，通过多次抽吸充分混合C并在室温下孵育10分钟。
将175cm2容量的细胞培养瓶中80％汇合的HEK细胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次并用3ml的胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合了10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。当将细胞悬液在细胞计数器中计数后，将悬液稀释到250000个细胞/ml。将15ml的这种细胞悬液和5ml的溶液C混合以用于一块微量滴定板。200μl的此悬液接种到具有透明塑料底部的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每孔中。将此板于37℃和5％CO2的细胞培养箱中孵育24小时。
第二天将待检测的PPAR激动剂以10mM浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释。试验物质在总共11种从10μM到100pM范围的不同浓度中得以检测。较有效力的化合物在范围为1μM到10pM范围的浓度中得以检测。
将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将稀释于培养基的试验物质立刻加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(Beckman FX)进行。稀释于培养基的试验物质的最终体积是每96孔微量滴定板孔100μl。将每板装载同样被稀释成11种不同浓度的标准PPARγ激动剂，以便证明每个单独板中检测的功能。将测试板在37℃和5％CO2下的培养箱中孵育48小时。
第四天通过抽吸将培养基除去后，将50μl的Dual-GloTM试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)按照生产商的使用说明加入每个孔中以便裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/每孔1秒；Trilux购自Wallac)。然后将50μl的Dual-GloTMStop & Glo试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)加入至每孔中以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。
计算将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对于源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性率。通过XL.Fit程序按照由生产商(IDBS)详细说明的方法从这个比率计算出PPAR激动剂的剂量-效果曲线和EC50值。
对于在此申请中的所述PPAR激动剂，测定的PPARγEC50值的范围为0.5nM到＞10μM。
下面给出的实例用来阐述本发明，而不用于限制本发明。
环A1，3 Cy＝顺式-环己烷-1，3-二基，根据实施例中Cahn-Ingold-Prelog，它具有立体化学R-----表示连接点根据下列反应方案可以合成通式I的化合物合成方案I重要中间体6和7的制备 合成方案II7中烯丙基的官能化。
合成方案III6和官能化的溴甲基苯的反应 合成方案IV
这里，将组分1和二丁基氧化锡在水分离器上于甲苯中初始加热多个小时并随后，随着加入二甲基甲酰胺、氟化铯和碘化物2，通过在室温下搅拌数小时转化为通式3的化合物，其中R1、R2、R3为如上定义。
将通式3的化合物用Chirazyme L2和醋酸乙烯酯反应；这可以生成化合物4和5，将其中的5通过分离后和碱金属氢氧化物反应后生成通用结构6，其中R1、R2、R3是如上面定义。
使用强碱例如氢化钠在非质子溶剂中将通式6化合物去质子化，并和不饱和溴化物例如烯丙基溴反应，产生通用结构7的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
使用硼氢化试剂如9-BBN，并随后用碱性过氧化氢处理，将通式7化合物转化成通用结构8的化合物，将它和磺酰氯类，如和氯甲基磺酰氯反应，生成通用结构9的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
备选地，可以将通式7的化合物用四氧化锇以及高碘酸钠转化成通用结构15的醛，它和复合氢化物，例如和硼氢化钠反应，生成通用结构16的化合物。通式16化合物用磺酰氯类如用甲苯磺酰氯进一步转化，生成通用结构17的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
在非质子化溶剂中，如在NMP中，使用氰化钠，将通式9的化合物转化为通用结构10，它和金属叠氮化物，例如和叠氮三丁基锡反应，生成通用结构11的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
备选地，在非质子化溶剂中，如在NMP中，使用叠氮化钠，通式9的化合物可以转化为通用结构12的化合物，它通过催化氢化作用，如使用钯碳，转化为通用结构13的化合物。通用结构13的化合物和磺酰氯类如三氟甲磺酸酐的进一步反应，生成通用结构14的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
在非质子化溶剂如NMP中，使用氰化钠，通式17的化合物转化成通用结构18的化合物，它和金属叠氮化物，如和叠氮三丁基锡反应，生成通用结构19的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
备选地，在非质子化溶剂如在NMP中，使用叠氮化钠，通式17的化合物能转化成通用结构20的化合物，它通过催化氢化作用如使用钯碳，转化为通用结构21化合物。通式21的化合物和磺酰氯类，如三氟甲磺酸酐的进一步反应，生成通用结构22的化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
通过在极性非质子化溶剂如DMP中，用强碱如氢化钠处理，含氮的芳杂环，例如吡咯、吲哚、氮杂吲哚转化为相应的钠盐并且和通式17化合物反应生成通用结构23和24化合物。使用碱金属氢氧化物，通式24化合物转化为通用结构23化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
通过在2-氯硝基吡啶(25)上用醇盐进行亲核芳香取代并随后用草酸酯缩合制备类型28的氮杂吲哚-2-羧酸酯。氢气环境下的还原性环化作用生成类型28的氮杂吲哚-2-羧酸酯，它可以和通式17化合物如上描述反应生成通用结构29化合物。接下来的通用结构30的酯化合物的水解和通用结构22化合物相似。
被通式31的羟基取代的苯甲酸酯和杂环羧基酯如噻吩和呋喃，通过在非质子化溶剂如在DMF中，用强碱如氢化钠处理，转化为相应的钠盐并和通式17化合物反应生成通用结构32化合物。使用碱金属氢氧化物，通用结构32化合物转化为通用结构33化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
使用强碱如氢化钠，在非质子化溶剂中将通式6化合物去质子化，并和通式34的溴甲基苯反应生成通用结构35化合物。使用还原剂如氯化亚锡(II)，在非质子化溶剂中通式35化合物转化为通式36化合物，它和三氟甲烷磺酸酐一起反应转化为通式37化合物的磺酰胺盐，其中R1、R2、R3是如上定义。
在非质子化溶剂中使用强碱如氢化钠，将通式6化合物去质子化，并和通式38的溴甲基苯反应生成通用结构39化合物。通式39化合物和酸的水溶液反应生成通式40化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
使用氢化铝锂，将内酯41还原成二醇42，它可以通过选择性单硅烷化得以保护(43)。在非质子化溶剂中使用强碱如氢化钠，将通式43化合物去质子化，并和通式2的碘化苯基噁唑反应生成通用结构44化合物。通式45化合物用氟化物如TBAF去硅烷化，生成通式45化合物，它和磺酰氯类如和甲苯磺酰氯反应生成通式46化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
通过在极性非质子化溶剂如在DMF中，用强碱如氢化钠处理，通式47的含氮芳杂环如吡咯、吲哚、氮杂吲哚转化为相应的钠盐并且和通式48化合物反应，通式48化合物中R1、R2、R3是如上定义。
在极性非质子化溶剂如在DMF中，存在弱碱如碳酸钾时羟基取代的杂环羧酸酯如噻吩和苯并噻吩为脱质子化的，并和通式49化合物反应生成通用结构51的化合物。用碱金属氢氧化物，通式51的化合物转化为通用结构52化合物，其中R1、R2、R3是如上定义。
式I的其它化合物可以据此或通过已知方法得以制备。
下列给出的实施例和制备方法用于举例说明本发明，但不用于限制本发明。
外消旋-3-(顺式-5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇 将21.7g 1，3-环己二醇和30.3g氧化二丁基锡溶解于450ml的甲苯中，并在脱水器上回流，沸点加热。反应期间，将反应体积减少一半。三小时后，将反应混合物冷却至室温并加入300ml DMF、29g 4-碘甲基-5-甲基-2-间甲苯基噁唑和23.5g氟化铯。室温下搅拌混合物18小时。通过加入乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸镁上干燥有机相，在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝10∶1-＞1∶4)上的快速制备色谱纯化。这生成58g顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇外消旋物的黄色固体，其是从正庚烷/乙酸乙酯中结晶的。C18H23NO3(301.39)，MS(ESI)302(M+H+)。
3-((1R，3S)-顺式-5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇 将25g外消旋的顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇溶解于320ml的醋酸乙烯酯中并加入1.3g chirazymeL-2 Lyo(BoehringerMannheim)。室温下搅拌约三小时后(LC-MS控制40-45％的转化)滤去酶并用乙酸乙酯洗涤并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)上的快速制备色谱纯化。这生成8g(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己基醋酸盐的无色油状物。C20H25NO4(343.43)，MS(ESI)344(M+H+)，将此(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己基醋酸置于170ml甲醇中，并且，在加入27ml2N NaOH后，室温下搅拌一小时。在减压下除去大多数的溶剂。加入水和乙酸乙酯各150ml后，用NaCl溶液洗涤有机相。在硫酸镁上干燥有机相，在减压下将溶剂除去。这生成6.7g 3-((1R，3S)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇的黄色固体。C18H23NO3(301.39)，MS(ESI)302(M+H+)。
4-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑
室温下，将470mg百分之60强度的氢化钠悬液加至2.2g3-((1R，3S)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇在30ml二甲基甲酰胺的溶液中，并且室温下搅拌此混合物20分钟。然后加入1.36ml烯丙基溴，40℃下搅拌此混合物直至转化完成，并且，如果需要，加入另外的氢化钠和烯丙基溴。一旦转化完成(用LC-MS监控)，加入100ml乙酸乙酯和150ml饱和NaCl溶液。在硫酸镁上干燥有机相，在减压下将溶剂除去并且残余物通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)上的快速制备色谱纯化。这生成2.3g 4-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑5的无色油状物。C21H27NO3(341.45)，MS(ESI)342(M+H+)。
3-(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙-1-醇 将3.3g 4-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑溶解于70ml无水THF中，并且，在室温下，加入在THF中的0.5M9-BBN 20ml。在此温度下搅拌混合物4小时并且依次加入10ml水、10ml2N NaOH和5ml 30％强度H2O2。室温下搅拌该混合物18小时并随后40℃下加热1小时。冷却后，加入50ml的水，用100ml甲基叔丁基醚提取两次并且用饱和NaCl溶液洗涤混合的有机相。在硫酸钠上干燥有机相并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶2)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成1.56g 3-(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙-1-醇的无色油状物。C21H29NO4(359.47)，MS(ESI)360(M+H+)。
(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基-4-氯甲磺酸盐
将1.56g 3-(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙-1-醇溶解于15ml二氯甲烷，并在0℃下加入0.7ml吡啶和0.45ml氯甲磺酰氯。在此温度下搅拌五小时后，将混合物倾注于冰/1N HCl上并用二氯甲烷提取。在硫酸钠上干燥提取物并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成1.8g(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基-4-氯甲磺酸盐的无色油状物。C22H30ClNO6S(472.00)，MS(ESI)473(M+H+)。
2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙醇 将2.3g 4-((1R，3S)-3-(烯丙氧基环己基氧基甲基)-5-甲基-2-间甲苯基噁唑溶解于65ml甲基叔丁基醚，并且在0℃下加入65ml水、4.4g偏高碘酸钠和3.3ml 2.5％强度的四氧化锇在叔丁醇中的溶液。20分钟之后，将混合物缓慢升温至40℃。2小时后，加入另外的700mg偏高碘酸钠并且将此混合物在45℃下搅拌2小时。加入140ml饱和硫代硫酸钠溶液并将混合物用甲基叔丁基醚提取。在硫酸钠上干燥合并的有机相并在减压下将溶剂除去。这产生2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙醛的无色油状物。C20H25NO4(343.43)，MS(ESI)344(M+H+)。将作为粗产物的2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙醛置于60ml无水甲醇，并加入300mg硼氢化钠。1.5小时后，用3ml丙酮使其骤冷并浓缩。将残余物置于50ml乙酸乙酯/50ml饱和碳酸氢钠溶液，并将有机相在硫酸镁上干燥。在减压下将溶剂除去并通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶3)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成1.6g2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙醇的无色油状物。C20H27NO4(345.44)，MS(ESI)346(M+H+)。
(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐 将1.6g 2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙醇溶解于30ml二氯甲烷和3.6ml吡啶的混合物中，并加入1.2g 4-甲苯磺酰氯和50mg二甲基氨基吡啶。室温下搅拌此混合物18小时并倾注于2N HCl/冰上，用50ml二氯甲烷提取液相。将合并的有机相在硫酸镁上干燥并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐的无色油状物。C27H33NO6S(513.66)，MS(ESI)514(M+H+)。
实施例I(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基}-2H-四唑(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丁腈
将472mg((1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基4-氯甲磺酸盐溶解于3ml N-甲基吡咯烷酮，并加入200mg氰化钾和30mg碘化四丁基铵。60℃下搅拌混合物3小时，冷却后，将其置于20ml乙酸乙酯/20ml饱和NaCl溶液。将有机相在硫酸镁上干燥并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上的快速制备色谱纯化残余物。这产生(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丁腈的无色油状物。C22H28N2O3(368.48)，MS(ESI)369(M+H+)。
(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丙基}-2H-四唑 将333mg(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丁腈溶解于5ml二甲苯，并加入919mg叠氮三丁基锡。120℃下搅拌混合物18小时并且，冷却后，用0.5ml TFA滴定。将溶剂在减压下除去并用RP-HPLC纯化残余物。这产生(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丙基}-2H-四唑的无色油状物。C22H29N5O3(411.51)，MS(ESI)412(M+H+)。
实施例II(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基}甲磺酰胺(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基胺
将472mg((1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基4-氯甲磺酸盐溶解于3ml N-甲基吡咯烷酮，并加入200mg叠氮化钠。将混合物60℃下搅拌3小时并，冷却后，置于20ml乙酸乙酯/20ml饱和NaCl溶液。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。这产生4-((1R，3S)-[3-(3-叠氮丙氧基)环己基氧基甲基]-5-甲基-2-间甲苯基噁唑的无色油状物。C21H28N4O3(384.48)，MS(ESI)385(M+H+)。将叠氮化物粗产物置于20ml甲醇并在1巴的氢气环境下用50mg Pd/C10％氢化3小时。将催化剂滤尽，产生(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙胺的无色油状物。C21H30N2O3(358.48)，MS(ESI)359(M+H+)。
(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基}甲磺酰胺 将95mg(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙胺溶解于2ml二氯甲烷，加入0.1ml三乙胺并将混合物冷却至-78℃。加入60μl三氟甲烷磺酸酐，让混合物缓慢升温至室温。三小时后在减压下除去挥发性组分并将残余物置于DMF中并过滤。用RP-HPLC纯化化合物。这生成(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]丙基}甲磺酰胺的无色油状物。C22H29F3N2O5S(490.55)，MS(ESI)491(M+H+)。
实施例III(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-2H-四唑(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丙腈 将500mg((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐溶解于3ml N-甲基吡咯烷酮，并加入200mg氰化钾和30mg碘化四丁铵。将混合物在50℃下搅拌8小时并且，冷却后，置于20ml乙酸乙酯/20ml饱和NaCl溶液。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。这生成(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丙腈的无色油状物。C22H28N2O3(368.48)，MS(ESI)369(M+H+)。
(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-2H-四唑 将100mg(1R，3S)-4-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-丙腈溶解于5ml二甲苯，并加入82mg叠氮三甲基锡。将混合物在130℃下搅拌24小时，冷却后用0.5ml TFA滴定。将溶剂在减压下除去并用RP-HPLC纯化残余物。这生成(1R，3S)-5-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-2H-四唑的无色油状物。C21H27N5O3(397.48)，MS(ESI)398(M+H+)。
实施例IV(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-甲磺酰胺(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-乙胺 将500mg((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐溶解于5ml N-甲基吡咯烷酮，并加入200mg叠氮化钠。将混合物在40℃下搅拌5小时，冷却后，置于20ml乙酸乙酯/20ml饱和NaCl溶液。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。这产生(1R，3S)-4-[3-(2-叠氮乙氧基)环己基氧甲基]-5-甲基-2-间甲苯基噁唑的无色油状物。C20H26N4O3(370.46)，MS(ESI)371(M+H+)。将此粗的叠氮化物置于20ml甲醇并在1巴氢气环境下用50mg Pd/C 10％氢化3小时。将催化剂滤尽，生成(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-乙胺的无色油状物。C20H28N2O3(244.46)，MS(ESI)345(M+H+)。
(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-甲磺酰胺
将95mg(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]-乙胺溶解于2ml二氯甲烷，加入0.1ml三乙胺并将混合物冷却至-78℃。加入60μl三氟甲烷磺酸酐并让混合物缓慢升温至室温。三小时后，在减压下除去所有挥发性组分并将残余物置于DMF并过滤。用RP-HPLC纯化化合物。这生成(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-甲磺酰胺的无色油状物。C21H27F3N2O5S(476.52)，MS(ESI)477(M+H+)。
实施例V(1R，3S)-5，7-二氟-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸 将79mg 5，7-二氟吲哚羧酸溶解于2ml无水DMF并加入34mg百分之60强度氢化钠悬液。室温下30分钟后，加入2ml DMF中的100mg((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐。将混合物在65℃下搅拌直至反应得以完成(用LC-MS监控)。加入50μl TFA，将混合物过滤并用RP-HPLC纯化残余物。这生成40mg(1R，3S)-5，7-二氟-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸的无色油状物。C29H30F2N2O5(524.56)，MS(ESI)525(M+H+)。
实施例VI(1R，3S)-5-苄氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸
和实施例V相似。((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸生成(1R，3S)-5-苄氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为594.71(C36H38N2O6)，MS(ESI)595(M+H+)。
实施例VII(1R，3S)-5-乙基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸 和实施例V相似。((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5-乙基-1H-吲哚-2-羧酸生成(1R，3S)-5-乙基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸。分子量为516.64(C31H36N2O5)，MS(ESI)517(M+H+)。
实施例VIII(1R，3S)-5-基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸
和实施例I相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5-溴-1H-吲哚-2-羧酸生成(1R，3S)-5-溴-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为567.48(C29H31BrN2O5)，MS(ESI)568(M+H+)。
实施例IX(1R，3S)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶 将百分之60强度氢化钠悬液导入至10ml乙二醇单甲醚中，并搅拌混合物直至氢气的放出已经停止。加入516mg 2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶，在室温下搅拌混合物直至反应进行完成。加入20ml水，并用甲基叔丁基醚提取混合物。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶3)上的快速制备色谱纯化残余物。这产生2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶的无色油状物。C9H12N2O4(212.21)，MS(ESI)213(M+H+)。
3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶-4-基]-2-氧代丙酸乙酯钾盐 最初将1.86g钾装入120ml无水干二乙醚中，并缓慢加入15mlEtOH。将混合物冷却至0℃。将5g 2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶溶解于15ml无水醚中并加入3ml EtOH。将27.5g草酸二乙酯溶解于100ml甲苯中并在0℃下，在45分钟内逐滴加入。将混合物在室温下搅拌24小时，让沉淀澄清，过滤混合物并用醚/正庚烷1∶1洗涤沉淀。在高真空下干燥沉淀。这生成3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶-4-基]-2-氧代丙酸乙酯钾盐的红色固体。(LC-MS质子化形式)C13H16N2O7(312.28)，MS(ESI)313(M+H+)。
5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯 将3.5g无水乙基3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶-4-基]-2-氧代丙酸钾盐溶解于50ml MeOH，并加入2ml乙酸。加入500mg氢氧化钯/C20％后，在1个大气压的氢气下搅拌混合物。5小时后，加入另外的200mg催化剂和0.75ml三氟乙醇。3小时后，在减压下除去所有挥发性组分并加入20ml饱和碳酸氢钠溶液并且用乙酸乙酯提取混合物。将有机相在硫酸镁上干燥并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶2)上的快速制备色谱纯化残余物。这产生5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的黄色固体。C13H16N2O4(264.28)，MS(ESI)265(M+H+)。
5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯 将66mg 5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶解于2ml无水DMF中，并加入12mg百分之60强度的氢化钠悬液。室温下30分钟后，加入2ml DMF中的100mg((1R，2S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐。40℃下搅拌混合物直至反应进行完成(通过LC-MS监控)。冷却后，用饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释混合物。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶2)上的快速制备色谱纯化残余物。这产生5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的黄色固体。C33H41N3O7(591.71)，MS(ESI)592(M+H+)。
(1R，3S)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸 将60mg 5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶解于2mlTHF/甲醇3∶1，并加入0.15ml 1N氢氧化锂溶液。室温下搅拌混合物24小时。在减压下除去全部挥发性组分，将残余物置于DMF/乙腈中，加入70μl TFA并将混合物过滤并且用RP-HPLC纯化。这产生14mg(1R，3S)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸的无色油状物。C31H37N3O7(563.66)，MS(ESI)564(M+H+)。
实施例X(1R，3S)-5-氰基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸 和实施例IX相似，((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯生成(1R，3S)-5-氰基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为513.60(C30H31N3O5)，MS(ESI)514(M+H+)。
实施例XI(1R，3S)-6-甲氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸
和实施例IX相似，((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸生成(1R，3S)-6-甲氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为518.62(C30H34N2O6)，MS(ESI)519(M+H+)。
实施例XII(1R，3S)-5，6-二甲氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸 和实施例IX相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯生成(1R，3S)-5，6-二甲氧基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为548.64(C31H36N2O7)，MS(ESI)549(M+H+)。
实施例XIII(1R，3S)-5-甲磺酰基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸
和实施例IX相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯生成(1R，3S)-5-甲磺酰基-1-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸，分子量为566.68(C30H34N2O7S)，MS(ESI)567(M+H+)。
实施例XIV(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸乙酯 将90mg 2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯溶解于2ml无水DMF，并加入23mg百分之60强度氢化钠悬液。室温下30分钟后，加入2ml DMF中的100mg(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐。40℃下搅拌混合物直至反应进行完全(用LC-MS监控)。冷却后，用饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释混合物。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。这生成(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸乙酯的黄色油状物。
C30H37NO6(507.63)，MS(ESI)508(M+H+)。
(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸 将未纯化的(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸乙酯溶解于3ml甲醇，并加入0.25ml 5N的氢氧化钠溶液。将混合物60℃下搅拌8小时并于80℃下搅拌12小时。冷却后，将混合物置于2N HCl/乙酸乙酯，将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂除去。用RP-HPLC纯化残余物。这生成(1R，3S)-2-甲基-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸的无色油状物。C28H33NO6(479.58)，MS(ESI)480(M+H+)。
实施例XV(1R，3S)-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸 和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和-2羟基苯甲酸甲酯生成(1R，3S)-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸，分子量为465.55(C27H31NO6)，MS(ESI)466(M+H+)。
实施例XVI
(1R，3S)-2-氟-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸 和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯生成(1R，3S)-2-氟-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸，分子量为483.54(C27H30FNO6)，MS(ESI)484(M+H+)。
实施例XVII(1R，3S)-2-氟-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸 和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和4-甲氧基-2-羟基苯甲酸甲酯生成(1R，3S)-2-氟-6-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸，分子量为495.58(C28H33NO7)，MS(ESI)496(M+H+)。
实施例XVIII(1R，3S)-4-异丁氧基-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸
和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和4-异丙氧基-2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯生成(1R，3S)-4-异丁氧基-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸，分子量为551.69(C32H41NO7)，MS(ESI)552(M+H+)。
实施例XIX(1R，3S)-4-苄氧基-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸 和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和4-苄基氧基-2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯生成(1R，3S)-4-苄氧基-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯甲酸，分子量为585.70(C35H39NO7)，MS(ESI)586(M+H+)。
实施例XX(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(2-硝基苯氧基)乙氧基]环己基氧基甲基}-2-间甲苯基噁唑
和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和2-羟基硝基苯生成(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(2-硝基苯氧基)乙氧基]环己基氧基甲基}-2-间甲苯基噁唑，分子量为466.54(C26H30N2O6)，MS(ESI)467(M+H+)。
实施例XXI(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)乙氧基]环己基氧基甲基}-2-间甲苯基噁唑 和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和6-甲基-2-羟基硝基苯生成(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(3-甲基-2-硝基苯氧基)乙氧基]环己基氧基-甲基}-2-间甲苯基噁唑，分子量为480.57(C27H32N2O6)，MS(ESI)481(M+H+)。
实施例XXII(1R，3S)-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯基硼酸(1S，3R)-5-甲基-4-(3-{2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯氧基]乙氧基}环己基氧基甲基)-2-间甲苯基噁唑
和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯酚生成(1S，3R)-5-甲基-4-(3-{2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯氧基]乙氧基}环己基氧基甲基)-2-间甲苯基噁唑，分子量为547.51(C32H42BNO6)，MS(ESI)548(M+H+)。
(1R，3S)-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯基硼酸 将未纯化的(1S，3R)-5-甲基-4-(3-{2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯氧基]乙氧基}环己基氧基甲基)-2-间甲苯基噁唑置于6mlTHF中，并加入0.75ml 1N HCl。室温下搅拌3小时后，将溶剂蒸发并将残余物置于DMF然后通过RP-HPLC纯化。这生成(1R，3S)-2-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}苯基硼酸的无色油状物。分子量为465.36(C26H32BNO6)，MS(ESI)466(M+H+)。
实施例XXIII(1R，3S)-3-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}-5-三氟甲基噻吩-2-羧酸
和实施例XIV相似，(1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙基甲苯-4-磺酸盐和3-羟基-5-三氟甲基噻吩-2-羧酸甲酯生成(1R，3S)-3-{2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]乙氧基}-5-三氟甲基噻吩-2-羧酸，分子量为539.58(C26H28F3NO6S)，MS(ESI)540(M+H+)。
实施例XXIV(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯基}甲磺酰胺(1S，3R)-5-甲基-4-[3-(3-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]-2-间甲苯基噁唑 将THF中的530μl 1M NaHMDS加入3ml THF中的150mg3-(1R，3S)-顺式-5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇中，并在室温下(RT)搅拌混合物10分钟。加入121mg 3-硝基苄基溴，并在60℃下搅拌混合物5小时。加入另外的3-硝基苄基溴后将混合物搅拌过夜。将混合物置于饱和NaCl溶液/乙酸乙酯。将有机相在硫酸钠上干燥并蒸发。通过硅胶上的层析法纯化残余物。这生成(1S，3R)-5-甲基-4-[3-(3-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]-2-间甲苯基噁唑的无色油状物，分子量为436.51(C25H28N2O5)，MS(ESI)437(M+H+)。
(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]苯胺 将400mg氯化亚锡(II)二水合物加至24ml乙酸乙酯中的150mg(1S，3R)-5-甲基-4-[3-(3-硝基苄氧基)环己基氧基甲基]-2-间甲苯基噁唑，并在室温下搅拌混合物。每8小时后，加入400mg氯化亚锡(II)二水合物，直到反应进行完全。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物用于下面的反应而无需纯化。这生成(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基]苯胺的无色油状物，分子量为406.53(C25H30N2O3)，MS(ESI)407(M+H+)。
(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯基}甲磺酰胺
将55mg(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯胺溶解于2ml二氯甲烷并冷却至-78℃。加入100μl三乙胺并然后加入42μl三氟甲烷磺酸酐。1小时后，加入200μl水并让混合物升温至室温。用二氯甲烷稀释混合物并用1N HCl和饱和NaCl溶液洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥并蒸发。通过RP-HPLC纯化残余物。这生成(1R，3S)-C，C，C-三氟-N-{3-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯基}甲磺酰胺的无色油状物，分子量为538.59(C26H29F3N2O5S)，MS(ESI)539(M+H+)。
实施例XXV(1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]-苯硼酸(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄氧基]环己基氧基甲基}-2-间-甲苯噁唑
将60mg(1.6mmol)NaH加至5ml DMF中的300mg 3-((1R，3S)-顺式-5-甲基-2-间-甲苯噁唑-4-基甲氧基)环己醇，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入335mg 2-(2-溴甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环，将混合物搅拌直至转化已经完成并用MeOH骤冷。将混合物置于饱和NaCl溶液/乙酸乙酯，将有机相在硫酸钠上干燥并过滤并且通过硅胶(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上的快速制备色谱纯化残余物。这生成(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄氧基]环己基氧基甲基}-2-间-甲苯噁唑的无色油状物。C31H40BNO5(517.48)，MS(ESI)518(M+H+)。
(1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基)-苯硼酸 将1ml 1N HCl加至5ml THF中的300mg(1S，3R)-5-甲基-4-{3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄氧基]环己基氧基甲基}-2-间-甲苯噁唑，并在室温下搅拌混合物直至反应进行完全。在减压下除去溶剂并通过RP-HPLC纯化化合物。这生成(1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]-苯硼酸的无色油状物。C25H30BNO5(435.33)，MS(ESI)436(M+H+)。
实施例XXVI1-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
将10g 6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮溶解于300ml四氢呋喃，并加入160ml 1M的氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液，用冰冷却。室温下搅拌30分钟后，加入饱和的氯化铵溶液并通过加入5％强度的柠檬酸溶液将pH值调至中性。在减压下除去四氢呋喃并每次用150ml乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相在MgSO4上干燥并且然后在减压下除去溶剂。这生成10.5g(1S，3R)/(1R，3S)-3-羟甲基环己醇的无色油状物。C7H14O2(130.13)，Rf(乙酸乙酯)＝0.14。
(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧甲基)环己醇 将10.5g(1S，3R)/(1R，3S)-3-羟甲基环己醇溶解于300ml二甲基甲酰胺，并加入23ml叔丁基二苯基硅烷基氯、8.0g咪唑和200mg二甲基氨基吡啶。室温下将混合物搅拌12小时。在减压下除去二甲基甲酰胺并将残余物溶解于300ml乙酸乙酯并每次用100ml水洗涤五次。将有机相在MgSO4上干燥并在减压下除去溶剂。这生成27.0g(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧甲基)环己醇的油状物。C23H32O2Si(368.6)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.42。
4-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)环己烷基氧基甲基]-5-甲基-2-对甲苯基噁唑
将6.4g(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧甲基)环己醇和6.5g 4-碘甲基-5-甲基-2对甲苯基噁唑溶解于200ml二甲基甲酰胺，并加入1g氢化钠(矿物油中的60％强度悬液)。室温下搅拌1小时后，加入另外2g氢化钠和5g 4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑。室温下搅拌4小时，通过加入400ml乙酸乙酯稀释混合物并每次用200ml水洗涤五次。将有机相在MgSO4上干燥并且然后再减压下除去溶剂。用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1在硅胶上纯化残余物。这生成6.8g 4-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)环己烷基氧基甲基]-5-甲基-2-对甲苯基噁唑的油状物。C35H43NO3Si(553.28)，Rf(正-庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.50。-甲醇 将6.8g 4-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)环己烷基氧基甲基]-5-甲基-2-对甲苯基噁唑溶解于40ml四氢呋喃，并加入40ml1M的氟化四丁铵溶液。将混合物在50℃保温1小时并在减压下除去溶剂并且将得到的残余物用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1＝＞1∶1在硅胶上纯化。这生成1.0g[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]-甲醇的油状物。C19H25NO3(315.42)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.13。
(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基甲苯-4-磺酸盐 将1g[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]-甲醇和730mg对甲苯磺酰氯、0.7ml三乙胺以及50mg二甲基氨基吡啶一起溶解于20ml二氯甲烷中并在室温下搅拌24小时。将混合物用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将有机相在MgSO4上干燥并且然后在减压下除去溶剂。这生成(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基甲苯-4-磺酸盐的棕色油状物，将其用于进一步反应而无需纯化。C26H31NO5S(469.60)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.50。
1-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸 将120mg 1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶解于5ml二甲基甲酰胺，并加入25mg氢化钠(矿物油中60％强度的悬液)。30分钟后，滴加入溶解于1ml二甲基甲酰胺中的100mg(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基甲苯-4-磺酸盐。加入另外的25mg氢化钠(矿物油中60％强度的悬液)，并将反应混合物在60℃下保温3小时。将混合物通过加入50ml甲基叔丁基醚稀释并每次用20ml水洗涤三次。将有机相在MgSO4上干燥并且然后在减压下除去溶剂。通过RP-HPLC纯化残余物。通过冻干生成36mg 1-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]-1H-吲哚-2-羧酸外消旋化合物的冻干粉。C28H30N2O4(458.56)，MS(ESI)＝459(M+H+)。
实施例XXVII1-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]-1H-吡咯-2-羧酸 和实施例XXVI相似，(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基甲苯-4-磺酸盐和1H-吡咯-2-羧酸乙酯生成1-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]-1H-吡咯-2-羧酸外消旋化合物，C24H28N2O4(408.50)，MS(ESI)409＝(M+H+)。
实施例XXVIII1-{(1S，3R)/(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]-环己基甲基}-1H-吡咯-2-羧酸
和实施例XXVI相似，4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑、(1S，3R)/(1R，3S)-3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-环己醇和1H-吡咯-2-羧酸乙酯生成1-{(1S，3R)/(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]-环己基甲基}-1H-吡咯-2-羧酸外消旋化合物，C24H28N2O5(424.50)，MS(ESI)＝425(M+H+)。
实施例XXIX(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸(1S，3R)/(1R，3S)3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸甲酯 将27mg 3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯和67mg碳酸钾加至2ml DMF中的50mg 4-((1S，3R)/(1R，3S)-3-碘甲基环己基氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑并将混合物在90℃下搅拌2小时。加入水和MTBE并随后分离相。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩。硅胶上的残余物的层析(庚烷/乙酸乙酯5/1)生成12mg(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸甲酯外消旋化合物的黄色油状物。C25H29NO5S(455.58)；LCMS(ESI)＝456.1(MH+)。
(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸
将12mg(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸甲酯溶解于1ml甲醇，加入10滴2N KOH并且将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入2ml饱和的NH4Cl溶液和MTBE，并将相分离。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩，这生成9.4mg(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基氧基]噻吩-2-羧酸的外消旋化合物。C24H27NO5S(441.55)；LCMS(ESI)＝442.1(MH+)。
实施例XXX(1S，3R)/(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-5-三氟甲基噻吩-2-羧酸 和实施例XXIX相似，4-((1S，3R)/(1R，3S)-3-碘甲基-环己基氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和3-羟基-5-三氟甲基噻吩-3-羧酸甲酯生成(1S，3R)/(1R，3S)-3-[3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-5-三氟甲基噻吩-2-羧酸的外消旋化合物。C25H26F3NO5S(509.55)；LCMS(ESI)＝510.1(MH+)。
实施例XXXI
6-氯-3-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己基甲氧基]苯并[b]噻吩-2-羧酸 和实施例XXIX相似，4-((1S，3R)/(1R，3S)-3-碘甲基-环己基氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和6-氯-3-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯生成6-氯-3-[(1S，3R)/(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己基甲氧基]苯并[b]噻吩-2-羧酸的外消旋化合物。C28H28ClNO5S(526.06)；LCMS(ESI)＝526.1(MH+)。
权利要求
1.式I化合物及其生理可接受的盐 其中环A是(C3-C8)-环烷二基、(C3-C8)-环烯二基，其中环烷二基环或环烯二基环中一个或多个碳原子可以被氧原子替换；R1、R2相互独立地为H、F、Br、Cl、SF5、S-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、苯氧基、OCF2CHF2、OCF2CF3、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、苄氧基；R3是H、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基；X是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替换；Y是S、O、键；m是1到3；n是0或1；Z是O、S、CO或CO-NH；R是H、OH、CH2-CO-NH-OH、CH2-CO-NH-(C1-C6)-烷基、CH2-CO-NH-(C1-C6)-烷氧基、NR4R5或5-12元单环或双环的不饱和的、部分不饱和的或饱和环，它可以包含一到四个选自N、O和S的杂原子，并且此环可以是苯稠合的，其中5-12元环可以进一步被如F、Cl、Br、CN、SH、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、SO2-(C1-C4)-烷基、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-苯基、苯氧基、NHSO2CF3或B(OH)2的取代基取代；R4是H、(C1-C6)-烷基；R5是OH、NH2、SO2-CF3、SO2-苯基-CF3、CO-CF3、(C1-C6)-烷氧基、可以被CH3和COOH取代的苯基；R4和R5与携带它们的氮原子一起形成5元芳杂环，它们依次可以稠合到具有一到四个氮原子的5-7元芳环上，并且它可以被F、Cl、Br、CF3、OCF3、COOH、SO2CH3、CN、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-苯基、苯氧基取代。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中环A是(C3-C8)-环烷二基，其中一个碳原子可以被氧原子替换，并且X是(C1-C6)-烷二基，其中一个碳原子可以被氧原子替换。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中环A是环己烷-1，3-二基并且X是CH2-O。
4.如权利要求1到3中任意一项所述的式I化合物，其中环A是环己烷-1，3-二基；X是CH2-O；Y是O。
5.如权利要求1到4中任意一项所述的式I化合物，其中中心的环烷-1，3-二基环为顺式连接。
6.如权利要求1到5中任意一项所述的式I化合物，其中R1/R2是H、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基；R3是(C1-C4)-烷基。
7.如权利要求1到6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是3；n是0。
8.如权利要求1到6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是2；n是0。
9.如权利要求1到6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是2；n是1；Z是O。
10.如权利要求1到6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是1；n是0。
11.如权利要求1、2、3、5和6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是键；m是1；n是0。
12.如权利要求1、2、3、5和6中任意一项所述的式I化合物，其中Y是键；m是1；n是1；Z是O。
13.如权利要求1到7中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是3；n是0；R是四唑、NHSO2CF3。
14.如权利要求1到6和8中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是2；n是0；R是四唑、NHSO2CF3或NR4R5，其表示吲哚或6-氮杂吲哚并且可以被F、Br、CN、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、SO2-CH3、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、苯甲酰氧基取代。
15.如权利要求1到6和9中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是2；n是1；Z是O；R是苯基或噻吩，所述基团可以携带进一步的取代基，如F、COOH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、NO2、CF3、苄氧基或B(OH)2。
16.如权利要求1到6和10中任意一项所述的式I化合物，其中Y是O；m是1；n是0；R是苯基NHSO2CF3、苯基B(OH)2。
17.如权利要求1、2、3、5、6和11中任意一项所述的式I化合物，其中Y是键；m是1；n是0；R是NR4R5，其表示吡咯或吲哚并且被COOH取代。
18.如权利要求1、2、3、5、6和12中任意一项所述的式I化合物，其中Y是键；m是1；n是1；Z是O；R是噻吩或苯并噻吩，其基团可以被COOH、Cl、CF3取代。
19.一种药物，其包含如权利要求1到18中一项或多项所述的一种或多种式I化合物。
20.一种药物，其包含如权利要求1到18中一项或多项所述的一种或多种式I化合物以及一种或多种对代谢性疾病或相关疾病具有有利作用的活性化合物。
21.一种药物，其包含如权利要求1到18中一项或多项所述的一种或多种式I化合物以及一种或多种抗糖尿病药。
22.一种药物，其包含如权利要求1到18中一项或多项所述的一种或多种式I化合物以及一种或多种脂类调节剂。
23.如权利要求1到18中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病。
24.如权利要求1到18中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防胰岛素抗性在其中起作用的疾病。
25.如权利要求1到18中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防糖尿病和相关后遗症。
26.如权利要求1到18中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防血脂异常及其后遗症。
27.如权利要求1到18中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防与代谢综合征相关的病症。
28.如权利要求1到18中一项或多项所述的化合物的用途，用于与至少一种其它活性化合物联合而治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病。
29.如权利要求1到18中一项或多项所述的化合物的用途，用于与至少一种其它活性化合物联合而治疗和/或预防胰岛素抗性在其中起作用的疾病。
30.用于制备包含如权利要求1到18中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物的方法，其包括将活性化合物与药学上合适的载体混合以及将该混合物制成适于施用的形式。
全文摘要
本发明涉及含有酸性、主要是杂环基团的1，3－取代的环烷基衍生物，并涉及它们的生理可接受的盐及其生理机能性衍生物。本发明涉及式(I)的化合物，其中的基团如说明书中所述定义，并涉及它们的生理可接受盐及它们的制备方法。这些化合物适用于治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病、葡萄糖利用疾病和胰岛素抗性在其中起作用的疾病。
文档编号A61P3/00GK1753671SQ200480005448
公开日2006年3月29日 申请日期2004年2月19日 优先权日2003年2月27日
发明者J·格利策, H·格隆比克, E·法尔克, D·格雷茨克, S·凯尔, H-L·舍费尔, C·施塔佩尔, W·文德勒 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司
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