脂质代谢改善剂的制作方法
专利名称：脂质代谢改善剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及脂质代谢改善剂以及用于脂质代谢改善的食品饮料、食品饮料添加剂、饲料和饲料添加剂。
背景技术：
在血液中存在胆固醇、磷脂、甘油三酯(中性脂肪)、游离脂肪酸这4种脂质(脂肪)，称其为血清脂质。将这种血液中脂质的量异常多的状态称为高血脂症或者高脂质血症，改善这些症状的药物称为脂质代谢改善剂。已知用于高胆固醇血症或高甘油三酯血症改善的药物有HMG-CoA还原酶抑制剂、贝特类药物、烟酸类药物、阴离子交换药物、丙丁酚等。
另一方面，还没有用于以改善高游离脂肪酸血症为主要目的的药物，被认为是高游离脂肪酸血症不仅对胰β细胞表现出脂肪毒性，而且通过诱发阻断在末梢的胰岛素的作用而引起胰岛素耐受性(Journalof Nippon Medical School，2001年，第68卷，第2号，p.194-197)。
羟脯氨酸作为胶原中的主要组成氨基酸广泛存在于自然界中。除了它的N-乙酰化物用作消炎药物之外，还被用作カルバペナム类抗生素物质或降血压药物、抗哮喘药物、末梢循环改善药物、阻止血液凝固药物等多种药物的合成原料，从该物质还具有保湿的功能特性考虑，还用于化妆品(バイオサイエンスとインダストリ一)，1998年，第56卷，第1号，p.11-16)。此外，还用作果汁饮料或清凉饮料、一般食品的味感调整或风味改善的食品添加剂，也可以用作香料的原料(第7版，食品添加剂法定解释说明书，广川书店，1998年，p.D-1114-1115)。
已知羟脯氨酸具有抑制肌肤老化作用和改善肤质作用(国际公开第00/51561号小册子、特开2002-80321号公报)、消炎作用、抗风湿作用、镇痛作用和创伤治愈作用(特开平8-337526号公报)等药理作用，不过没有关于脂质代谢改善作用的报告。
发明内容
本发明的目的是提供脂质代谢改善剂或用于脂质代谢改善的食品饮料、食品饮料添加剂、饲料以及饲料添加剂。
本发明涉及下述(1)～(11)(1).一种脂质代谢改善剂，其中含有通式(I)所表示的羟脯氨酸或羟脯氨酸衍生物[以下称为化合物(I)]或它们的在药理学上允许的盐作为有效成分；通式(I) [式中，R1表示氢或酰基，R2表示氢、或饱和或不饱和的烃基，R3以及R4之一表示氢，另一方表示OR5(式中，R5表示氢或酰基)]。
(2).(1)记载的脂质代谢改善剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
(3).用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂，其中作为有效成分含有化合物(I)或其药理学上允许的盐。
(4).(3)记载的用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
(5).用于脂质代谢改善的饲料或饲料添加剂，其中作为有效成分含有化合物(I)或其药理学上允许的盐。
(6).(5)记载的用于脂质代谢改善的饲料或饲料添加剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
(7).脂质代谢改善方法，其特征是给予化合物(I)或其药理学上允许的盐。
(8).(7)记载的脂质代谢改善方法，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
(9).化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造脂质代谢改善剂中的应用。
(10).化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂中的应用。
(11).化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造用于脂质代谢改善的饲料或饲料添加剂中的应用。
具体实施例方式
在化合物(I)的各个基团的定义中，作为酰基，例如碳原子数2～23的直链或分支状的酰基，更具体可列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、癸酰基、二十烷酰基、三十烷酰基等，其中，优选乙酰基、丙酰基。
作为饱和或不饱和的烃基，例如碳原子数1～30的直链或分支状的饱和或不饱和的烃基，更具体可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基、异丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、戊基、己基、辛基、2-乙基己基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八酰基、油醇、二十烷酰基、植基、二十二烷基、蜂花基(メリツシル)、三十烷基等，其中，优选碳原子数1～20的直链或分支状的饱和或不饱和的烃基，具体可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基、异丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、戊基、己基、辛基、2-乙基己基、十二烷基、十六烷基、十八酰基、油醇、二十烷基、植基等。
化合物(I)中，R1和R2为氢，R3和R4之一为氢，另一方为OH的化合物是羟脯氨酸。羟脯氨酸作为胶原中的主要组成氨基酸成分以及弹性蛋白的组成氨基酸广泛存在于自然界中。因为有D型或L型，羟基的位置可以在3位或4位，以及其立体构象有顺式和反式之分，所以天然存在的羟脯氨酸已知有8种立体结构。具体可列举顺式-4-羟基-L-脯氨酸、顺式-4-羟基-D-脯氨酸、顺式-3-羟基-L-脯氨酸、顺式-3-羟基-D-脯氨酸、反式-4-羟基-L-脯氨酸、反式-4-羟基-D-脯氨酸、反式-3-羟基-L-脯氨酸和反式-3-羟基-D-脯氨酸等。
在本发明中，可以使用任何一种羟脯氨酸，优选使用反式-4-羟基-L-脯氨酸。
可以按照常规方法酸水解来自猪或牛的胶原，纯化获取羟脯氨酸，优选用微生物制造的羟脯氨酸。
作为微生物，可以使用选自属于淀粉霉(Amycolatopsis)属、指孢囊菌(Dactylosporangium)属和链霉菌(Streptomyces)属的微生物或已导入来自上述微生物的脯氨酸3位水解酶或脯氨酸4位水解酶基因的微生物。可以按照Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Second Edition，Cold Spring Harbor Labora tory Press(1989)，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons(1987-1997)等中记载的方法，向微生物中导入来自属于淀粉霉属、指孢囊菌属和链霉菌属的微生物的脯氨酸3位水解酶或脯氨酸4位水解酶基因。
例如，可以用从属于淀粉霉属或指孢囊菌属的微生物中分离出的脯氨酸4位水解酶(特开平7-313179号公报)制造反式-4-羟基-L-脯氨酸，或者也可以用从属于链霉菌属的微生物中分离的脯氨酸3位水解酶(特开平7-322885号公报)制造顺式-3-羟基-L-脯氨酸(Bioindustrial，14，31(1997))。
可以按照例如国际公开第00/51561号小册子等中记载的公知的方法，从R1或R5为氢的化合物出发，制造R1或R5为酰基的化合物。
可以按照例如特开第2000-355531号公报等中记载的公知的方法，从R2为氢的化合物出发，制造R2为饱和或不饱和烃基的化合物。
另外，定义的基团在实施方法的条件下发生变化或不适合实施方法时，可以用有机合成化学中常用的导入和去除保护基团的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene等，JohnWiley & Sons Inc.(1981))等得到目的化合物。
可以用结晶、层析等常用的纯化方法纯化得到的化合物。
作为化合物(I)的药理学上允许的盐，可列举钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土类金属盐；氨、四甲基胺等胺盐；加成吗啉、哌啶基等有机胺的加成盐等。
本发明的脂质代谢改善剂是作为有效成分含有单独或混合化合物(I)或其盐的，或与任意其他用于治疗的有效成分的混合物的制剂，优选作为高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症的改善剂。
可将有效成分与药理学上允许的1种或1种以上的载体一起混合，按照在制剂学技术领域公知的任意方法制造该制剂。
希望制剂的给予方式使用在治疗时最能发挥效果的方式，可列举口服给药或例如经脉内、腹膜内以及皮下给药等非口服给药，但优选口服给药。
作为给药的剂型可以采用，例如片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、悬浊剂、乳剂、浸出剂、煎剂、胶囊、糖浆、液体制剂、酏剂、提取剂、酊剂、流体提取剂等口服剂、注射剂、点滴剂、膏剂、栓剂等非口服剂中的任何一种，优选作为口服剂使用。
制备口服剂时，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、悬浊剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、细菌抑制剂等添加剂。
可以添加下述物质制造适于口服给药的制剂，例如糖浆这种液体制剂可以添加水、蔗糖、山梨糖、果糖等糖类；聚乙二醇、丙二醇等二醇类；芝麻油、橄榄油、大豆油等油类；P-羟基苯甲酸酯类等防腐剂；对羟基苯甲酸甲基等对羟基苯甲酸衍生物、苯甲酸钠等的保存剂；草莓香料、薄荷香料类等，进行制剂。
而且，可以添加下述物质适于口服给药制剂，例如片剂、散剂以及颗粒剂等，可以添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖类；马铃薯、小麦、玉米等淀粉；碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠、氯化钠等无机物；结晶纤维素、甘草粉末、龙胆粉末等植物粉末等赋形剂；淀粉、琼脂、明胶、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠、藻酸钠等崩解剂；硬脂酸镁、滑石、加氢植物油、聚乙二醇、硅油等润滑剂；聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、淀粉糊精液等粘合剂；脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等塑型剂等，进行制剂。
可以使用含有下述物质的载体制备适于非口服给药的制剂，例如优选含有与接收制剂者的血液等张力的化合物(I)或其盐的灭菌的水性制剂。例如注射剂时，使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液和葡萄糖溶液的混合物组成的载体等制备注射用溶液。
而且，在这些非口服制剂中，可以添加口服制剂中列举的稀释剂、防腐剂、香料、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、塑型剂等中的一种或多种上述辅助成分。
本发明的制剂的给药剂量和给药次数，根据给药方式、患者的年龄、体重、治疗对应症状的性质或严重程度而有所不同，通常，成人每天给药1次至数次，给予5mg～5000mg、优选50mg～500mg的化合物(I)或其盐。
给药周期没有特别的限定，通常为1天～1年，优选2周～3个月。
并且，本发明的制剂不仅可以用于人，也可以用于人以外的动物(下面，略称为非人动物)。
作为非人动物可列举哺乳类、鸟类、爬虫类、两栖类、鱼类等人以外的动物。
对非人动物的给药时的给药剂量，根据动物的年龄、种类、症状的性质或严重程度而有所不同，通常每1kg体重每天给药一次到数次，给予0.5mg～500mg、优选5mg～500mg的化合物(I)或其盐。
给药周期没有特别的限定，通常为1天～1年，优选2周～3个月。
用与本发明的制剂同样的方法，制备含有化合物(I)及其盐作为有效成分的用于脂质代谢改善的、优选用于改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症的食品饮料添加剂。
根据需要，混合或溶解其他食品饮料添加物加工、制造成如粉末、颗粒、散丸、片剂、各种液体制剂的形式的本发明的食品饮料添加剂。
除了在食品饮料中添加化合物(I)或其盐或本发明的食品饮料添加剂之外，可按照一般的食品饮料的制造方法加工、制造本发明的食品饮料。
此外，本发明的食品饮料可采用如下方法进行制造。如流动层制粒、搅拌制粒、挤压制粒、转动制粒、气流制粒、压缩成型制粒、分解破碎制粒、喷雾制粒、喷射制粒等制粒方法；盘式包覆、流动层包覆、干法包覆等包覆方法；粉状干燥、过剩水蒸汽法、发泡法、微波加热法等膨化方法，挤压制粒机或挤塑机等挤压方法进行制造。
作为本发明的食品饮料可以是下述任何一种形式，例如果汁类、清凉饮料水、茶类、乳酸菌饮料、发酵乳、冷点、黄油、奶酪、酸乳、加工乳、脱脂乳等乳制品；火腿、香肠、汉堡等畜肉制品；鱼糕、鱼卷、油炸鱼丸等鱼肉制品；蛋卷、鸡蛋豆腐等鸡蛋制品；饼干、果冻、口香糖、糖果、零食点心等点心类；面包类、面类、腌制物类、熏制品、晾干物、佃煮物、盐制保藏品、汤类、调味料等。
而且，本发明的食品饮料还可以是下述形式，例如粉末状食品、片层状食品、瓶装食品、罐装食品、袋装食品、胶囊粒状食品、片剂状食品、流动食品、饮料剂等。
本发明的食品饮料可以用做具有脂质代谢改善作用的、优选具有高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症改善作用的健康饮料食品或功能性饮料食品。
在本发明的食品饮料或食品饮料添加物中还可以添加用于一般食品饮料的添加剂，例如食品添加剂手册(日本食品添加剂协会，平成9年1月6日发行)中记载的甜味剂、着色剂、保存剂、增粘稳定剂、防氧化剂、发色剂、漂白剂、防霉菌剂、胶基质、苦味剂、酶、光泽剂、酸味剂、调味剂、乳化剂、强化剂、制造用剂、香料、香辛料提取物等。
可根据食品饮料的种类、期望摄取该食品饮料产生的效果等适当选择向本发明的食品饮料中加入的化合物(I)或其盐或食品饮料添加剂的添加量。通常添加使之含有0.1重量％～100重量％、优选1.0重量％～100重量％的化合物(I)或其盐。
根据摄取方式、摄取者的年龄、体重等差异，通常成人每天，一次或数次口服给予，即摄取本发明的食品饮料，其中含5mg～5000mg、优选50mg～5000mg的化合物(I)或其盐。
摄取周期没有特别限制，通常为1天～1年，优选2周～3个月。
用与本发明的食品饮料添加剂相同的方法，制备含有化合物(I)或其盐为有效成分的用于脂质代谢改善的、优选用于改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症的饲料添加剂。根据需要，混合或溶解其他饲料添加物，加工、制造成例如粉末、颗粒、散丸、片剂、各种液体制剂形式的本发明的饲料添加剂。
除了在非人动物用的饲料中添加化合物(I)或其盐或本发明的饲料添加剂之外，可以用一般的饲料制造方法加工、制造本发明的饲料。
作为非人动物用的饲料，可以是哺乳类、鸟类、爬虫类、两栖类或鱼类等任何一种非人动物用的饲料，可列举狗、猫、鼠等宠物用的饲料，牛、猪等家畜用的饲料，鸡、七面鸟等家禽用的饲料，鲷鱼、鲥鱼等养殖鱼用的饲料等。
添加化合物(I)或其盐、或本发明的饲料添加剂的饲料，可列举谷物类、糠类、植物油残渣类、动物饲料原料、其他的饲料原料、纯化品等。
谷物类可列举高梁、小麦、大麦、燕麦、黑麦、黑米、荞麦、谷子、黍、稗子、玉米、大豆等。
糠类可列举米糠、脱脂米糠、麸皮、粉末、小麦胚芽、麦糠、片、玉米糠、玉米胚芽等。
植物油残渣类可列举大豆油残渣、金鸡纳粉、甘蔗残渣、棉籽油残渣、花生油残渣、红花油残渣、椰子油残渣、棕榈油残渣、芝麻油残渣、向日葵油残渣、菜籽油残渣、木棉油残渣、芥末油残渣等。
动物饲料原料可列举鱼粉(北洋粉、输入粉、ホ一ルミ一ル、沿岸粉)、鱼汁、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用处理副产品、羽毛粉、蚕蛹、脱脂乳粉、酪蛋白、干燥乳清等。
其他的饲料原料可列举植物茎叶类(紫苜蓿、ヘイキユ一ブ、紫苜蓿叶子粉、刺槐粉末等)、玉米加工工业副产品(玉米粉、玉米饲料、玉米渣(ステ一プリカ一)等)、淀粉加工品(淀粉等)、砂糖、发酵工业产品(酵母、啤酒残渣、麦芽根、酒糟、松油残渣等)、农业制造副产品(柑桔加工残渣、豆腐残渣、咖啡残渣、可可残渣等)、蕃薯树、蚕豆、银菊粉、海藻、磷虾类、蓝藻类、绿藻、矿物等。
纯化品可列举蛋白质(酪蛋白、白蛋白等)、氨基酸、糖类(淀粉、纤维素、蔗糖、葡萄糖等)、矿物质、维生素等。
本发明的饲料可采用如下方法进行制造。如流动层制粒、搅拌制粒、挤压制粒、转动制粒、气流制粒、压缩成形制粒、分解破碎制粒、喷雾制粒、喷射制粒等制粒方法；盘式包覆、流动层包覆、干法包覆等包覆方法；粉状干燥、过剩水蒸汽法、发泡法、微波加热法等膨化方法，挤压制粒机或挤塑机等挤压方法进行制造。
本发明的饲料可用作改善脂质代谢的、优选用作改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症的饲料。
根据饲料的种类、期望摄取该饲料得到的效果适当选择向本发明的饲料中添加的化合物(I)或其盐、或饲料添加剂的量，通常添加使之含有0.1重量％～100重量％、优选1.0重量％～100重量的化合物(I)或其盐。
让非人动物摄取本发明的饲料时，根据摄取形式、摄取动物的种类、该动物的年龄、体重等而有所不同，通常每1kg体重每天，一次或数次口服给予，即摄取0.5mg～500mg、优选5mg～500mg的化合物(I)或其盐。
摄取周期没有特别限制，通常为1天～1年，优选2周～3个月。
用上述方法，通过给予人或非人动物化合物(I)或其盐可以改善该人或该非人动物的脂质代谢，优选改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
以下说明本发明的最佳实施方式实施例1将25只发生高甘油三酯血症和高游离脂肪酸血症的动物模型KK-Ay/Ta Jc1小鼠(日本クレア社、雄性、6周龄)按照每组5只分成5组，定为第1组～第5组。
让第1组～第5组的小鼠自由摄食、饮水。让第1组的小鼠摄取市售的饲料CE-2(日本クレア社制造)。让第2组的小鼠摄取添加1重量％的反式-4-羟基-L-脯氨酸(协和发酵工业社制造，以下略称为羟脯氨酸)的CE-2。让第3组小鼠摄取添加1重量％的反式-N-乙酰-4-羟基-L-脯氨酸(协和发酵工业社制造，以下略称为N-乙酰羟脯氨酸)的CE-2。让第4组小鼠摄取添加1重量％的反式-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(三洋化学研究所社制造，以下略称为羟脯氨酸乙酯)的CE-2。让第5组小鼠摄取添加1重量％的反式-N，O-二乙酰-4-羟基-L-脯氨酸油烯酯(日本化学社制造，以下略称为二乙酰羟脯氨酸油烯酯)的CE-2。
从试验开始10天后开始到11日后断粮18个小时，在此期间全体从下大静脉采血，得到血清。用甘油三酯G-检测仪(和光纯药社制造)测定该血清中甘油三酯的浓度，并用NEFA C-检测仪(和光纯药社制造)测定游离脂肪酸的浓度。数值用平均值±标准误差(n＝5)表示，通过t检验计算统计学的可信度(p值)。并且在试验期间，第1组～第5组的摄食量不存在有意义的差。
血清甘油三酯的浓度测定结果如表1所示。
表1
*相对第1组，p＜0.01从表1可以确定与第1组血清甘油三酯浓度相比较，第3组和第4组的血清甘油三酯浓度有意义地表现出低值。而且，第2组和第5组的血清甘油三酯浓度与第1组的血清甘油三酯浓度相比较，也有表现出低值的趋势。通过该结果可以确定羟脯氨酸、N-乙酰羟脯氨酸、羟脯氨酸乙酯以及二乙酰羟脯氨酸油烯酯具有高甘油三酯血症改善作用。
血清游离脂肪酸浓度的测定结果如表2所示。
表2
*相对第1组，p＜0.005从表2可以确定与第1组血清游离脂肪酸浓度相比较，第2组、第3组和第4组的血清游离脂肪酸浓度有意义地表现出低值。而且，第5组的血清游离脂肪酸浓度与第1组的血清游离脂肪酸浓度相比较，也有表现出低值的趋势。通过该结果可以确定羟脯氨酸、N-乙酰羟脯氨酸、羟脯氨酸乙酯以及二乙酰羟脯氨酸油烯酯具有高游离脂肪酸血症改善作用。
实施例2向表3记载的配合的组成物中加入水至1000ml，制造用于脂质代谢改善的清凉饮料(分成10瓶)。
表3
实施例3提取表4记载的配合的组成物使水体积为1000ml，制造用于脂质代谢改善的茶饮料1000ml。
表4
实施例4按照表5记载的配合制造用于脂质代谢改善的口香糖(分成30个)。
表5
实施例5按照表6记载的配合制造用于脂质代谢改善的糖果(分成20个)。
表6
实施例6按照表7记载的处方，用常规方法制造用于脂质代谢改善的片剂(每片200mg)。
表7
实施例7按照表8记载的处方，用常规方法制造用于脂质代谢改善的散剂(每包550mg)。
表8
实施例8按照表9记载的处方，制造用于脂质代谢改善的硬胶囊(每个胶囊16mg)。
表9
向50mg羟脯氨酸甲酯中添加60mg乳糖和30mg玉米淀粉，混合，向其中添加含20mg羟丙基纤维素的水溶液，混炼。然后，用挤压造粒机按照常规方法制造颗粒。将该颗粒填充到明胶硬胶囊中，制造硬胶囊。
实施例9按照表10记载的处方，制造用于脂质代谢改善的软胶囊(每个胶囊70mg)。
表10
向120mg大豆油中添加50mg二乙酰羟脯氨酸油烯酯，混合。然后用旋转模式自动成型机按照常规方法，将其填充到软胶囊中，制造软胶囊。
产业上的可利用性根据本发明，提供了含有羟脯氨酸或羟脯氨酸衍生物以及其药理学上允许的盐作为有效成分的脂质代谢改善剂、用于脂质代谢改善的食品饮料、食品饮料添加剂、饲料或饲料添加剂。
权利要求
1.一种脂质代谢改善剂，其中含有通式(I)所示的羟脯氨酸或羟脯氨酸衍生物[以下称为化合物(I)]或其在药理学上允许的盐作为有效成分；通式(I) [式中，R1表示氢或酰基，R2表示氢、或饱和或不饱和的烃基，R3和R4之一表示氢，另一方表示OR5(式中，R5表示氢或酰基)]。
2.权利要求1记载的脂质代谢改善剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
3.用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂，其中作为有效成分含有化合物(I)或其药理学上允许的盐。
4.权利要求3记载的用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
5.用于脂质代谢改善的饲料或饲料添加剂，其中作为有效成分含有化合物(I)或其药理学上允许的盐。
6.权利要求5记载的用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
7.脂质代谢改善方法，其特征是给予化合物(I)或其药理学上允许的盐。
8.权利要求7记载的脂质代谢改善方法，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
9.化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造脂质代谢改善剂中的应用。
10.化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂中的应用。
11.化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造用于脂质代谢改善的饲料或饲料添加剂中的应用。
全文摘要
本发明的课题是提供脂质代谢改善剂、或用于脂质代谢改善的食品饮料、食品饮料添加剂、饲料以及饲料添加剂。为解决该课题，本发明提供了含有以羟脯氨酸或羟脯氨酸衍生物以及它们的在药理学上允许的盐作为有效成分的脂质代谢改善剂以及用于脂质代谢改善的食品饮料、食品饮料添加剂、饲料和饲料添加剂。
文档编号A61K31/401GK1756741SQ200480005569
公开日2006年4月5日 申请日期2004年3月26日 优先权日2003年3月26日
发明者神谷俊一, 白井章雄 申请人:协和发醇工业株式会社
技术领域：
本发明涉及脂质代谢改善剂以及用于脂质代谢改善的食品饮料、食品饮料添加剂、饲料和饲料添加剂。
背景技术：
在血液中存在胆固醇、磷脂、甘油三酯(中性脂肪)、游离脂肪酸这4种脂质(脂肪)，称其为血清脂质。将这种血液中脂质的量异常多的状态称为高血脂症或者高脂质血症，改善这些症状的药物称为脂质代谢改善剂。已知用于高胆固醇血症或高甘油三酯血症改善的药物有HMG-CoA还原酶抑制剂、贝特类药物、烟酸类药物、阴离子交换药物、丙丁酚等。
另一方面，还没有用于以改善高游离脂肪酸血症为主要目的的药物，被认为是高游离脂肪酸血症不仅对胰β细胞表现出脂肪毒性，而且通过诱发阻断在末梢的胰岛素的作用而引起胰岛素耐受性(Journalof Nippon Medical School，2001年，第68卷，第2号，p.194-197)。
羟脯氨酸作为胶原中的主要组成氨基酸广泛存在于自然界中。除了它的N-乙酰化物用作消炎药物之外，还被用作カルバペナム类抗生素物质或降血压药物、抗哮喘药物、末梢循环改善药物、阻止血液凝固药物等多种药物的合成原料，从该物质还具有保湿的功能特性考虑，还用于化妆品(バイオサイエンスとインダストリ一)，1998年，第56卷，第1号，p.11-16)。此外，还用作果汁饮料或清凉饮料、一般食品的味感调整或风味改善的食品添加剂，也可以用作香料的原料(第7版，食品添加剂法定解释说明书，广川书店，1998年，p.D-1114-1115)。
已知羟脯氨酸具有抑制肌肤老化作用和改善肤质作用(国际公开第00/51561号小册子、特开2002-80321号公报)、消炎作用、抗风湿作用、镇痛作用和创伤治愈作用(特开平8-337526号公报)等药理作用，不过没有关于脂质代谢改善作用的报告。
发明内容
本发明的目的是提供脂质代谢改善剂或用于脂质代谢改善的食品饮料、食品饮料添加剂、饲料以及饲料添加剂。
本发明涉及下述(1)～(11)(1).一种脂质代谢改善剂，其中含有通式(I)所表示的羟脯氨酸或羟脯氨酸衍生物[以下称为化合物(I)]或它们的在药理学上允许的盐作为有效成分；通式(I) [式中，R1表示氢或酰基，R2表示氢、或饱和或不饱和的烃基，R3以及R4之一表示氢，另一方表示OR5(式中，R5表示氢或酰基)]。
(2).(1)记载的脂质代谢改善剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
(3).用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂，其中作为有效成分含有化合物(I)或其药理学上允许的盐。
(4).(3)记载的用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
(5).用于脂质代谢改善的饲料或饲料添加剂，其中作为有效成分含有化合物(I)或其药理学上允许的盐。
(6).(5)记载的用于脂质代谢改善的饲料或饲料添加剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
(7).脂质代谢改善方法，其特征是给予化合物(I)或其药理学上允许的盐。
(8).(7)记载的脂质代谢改善方法，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
(9).化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造脂质代谢改善剂中的应用。
(10).化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂中的应用。
(11).化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造用于脂质代谢改善的饲料或饲料添加剂中的应用。
具体实施例方式
在化合物(I)的各个基团的定义中，作为酰基，例如碳原子数2～23的直链或分支状的酰基，更具体可列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、癸酰基、二十烷酰基、三十烷酰基等，其中，优选乙酰基、丙酰基。
作为饱和或不饱和的烃基，例如碳原子数1～30的直链或分支状的饱和或不饱和的烃基，更具体可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基、异丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、戊基、己基、辛基、2-乙基己基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八酰基、油醇、二十烷酰基、植基、二十二烷基、蜂花基(メリツシル)、三十烷基等，其中，优选碳原子数1～20的直链或分支状的饱和或不饱和的烃基，具体可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基、异丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、戊基、己基、辛基、2-乙基己基、十二烷基、十六烷基、十八酰基、油醇、二十烷基、植基等。
化合物(I)中，R1和R2为氢，R3和R4之一为氢，另一方为OH的化合物是羟脯氨酸。羟脯氨酸作为胶原中的主要组成氨基酸成分以及弹性蛋白的组成氨基酸广泛存在于自然界中。因为有D型或L型，羟基的位置可以在3位或4位，以及其立体构象有顺式和反式之分，所以天然存在的羟脯氨酸已知有8种立体结构。具体可列举顺式-4-羟基-L-脯氨酸、顺式-4-羟基-D-脯氨酸、顺式-3-羟基-L-脯氨酸、顺式-3-羟基-D-脯氨酸、反式-4-羟基-L-脯氨酸、反式-4-羟基-D-脯氨酸、反式-3-羟基-L-脯氨酸和反式-3-羟基-D-脯氨酸等。
在本发明中，可以使用任何一种羟脯氨酸，优选使用反式-4-羟基-L-脯氨酸。
可以按照常规方法酸水解来自猪或牛的胶原，纯化获取羟脯氨酸，优选用微生物制造的羟脯氨酸。
作为微生物，可以使用选自属于淀粉霉(Amycolatopsis)属、指孢囊菌(Dactylosporangium)属和链霉菌(Streptomyces)属的微生物或已导入来自上述微生物的脯氨酸3位水解酶或脯氨酸4位水解酶基因的微生物。可以按照Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Second Edition，Cold Spring Harbor Labora tory Press(1989)，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons(1987-1997)等中记载的方法，向微生物中导入来自属于淀粉霉属、指孢囊菌属和链霉菌属的微生物的脯氨酸3位水解酶或脯氨酸4位水解酶基因。
例如，可以用从属于淀粉霉属或指孢囊菌属的微生物中分离出的脯氨酸4位水解酶(特开平7-313179号公报)制造反式-4-羟基-L-脯氨酸，或者也可以用从属于链霉菌属的微生物中分离的脯氨酸3位水解酶(特开平7-322885号公报)制造顺式-3-羟基-L-脯氨酸(Bioindustrial，14，31(1997))。
可以按照例如国际公开第00/51561号小册子等中记载的公知的方法，从R1或R5为氢的化合物出发，制造R1或R5为酰基的化合物。
可以按照例如特开第2000-355531号公报等中记载的公知的方法，从R2为氢的化合物出发，制造R2为饱和或不饱和烃基的化合物。
另外，定义的基团在实施方法的条件下发生变化或不适合实施方法时，可以用有机合成化学中常用的导入和去除保护基团的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene等，JohnWiley & Sons Inc.(1981))等得到目的化合物。
可以用结晶、层析等常用的纯化方法纯化得到的化合物。
作为化合物(I)的药理学上允许的盐，可列举钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土类金属盐；氨、四甲基胺等胺盐；加成吗啉、哌啶基等有机胺的加成盐等。
本发明的脂质代谢改善剂是作为有效成分含有单独或混合化合物(I)或其盐的，或与任意其他用于治疗的有效成分的混合物的制剂，优选作为高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症的改善剂。
可将有效成分与药理学上允许的1种或1种以上的载体一起混合，按照在制剂学技术领域公知的任意方法制造该制剂。
希望制剂的给予方式使用在治疗时最能发挥效果的方式，可列举口服给药或例如经脉内、腹膜内以及皮下给药等非口服给药，但优选口服给药。
作为给药的剂型可以采用，例如片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、悬浊剂、乳剂、浸出剂、煎剂、胶囊、糖浆、液体制剂、酏剂、提取剂、酊剂、流体提取剂等口服剂、注射剂、点滴剂、膏剂、栓剂等非口服剂中的任何一种，优选作为口服剂使用。
制备口服剂时，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、悬浊剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、细菌抑制剂等添加剂。
可以添加下述物质制造适于口服给药的制剂，例如糖浆这种液体制剂可以添加水、蔗糖、山梨糖、果糖等糖类；聚乙二醇、丙二醇等二醇类；芝麻油、橄榄油、大豆油等油类；P-羟基苯甲酸酯类等防腐剂；对羟基苯甲酸甲基等对羟基苯甲酸衍生物、苯甲酸钠等的保存剂；草莓香料、薄荷香料类等，进行制剂。
而且，可以添加下述物质适于口服给药制剂，例如片剂、散剂以及颗粒剂等，可以添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖类；马铃薯、小麦、玉米等淀粉；碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠、氯化钠等无机物；结晶纤维素、甘草粉末、龙胆粉末等植物粉末等赋形剂；淀粉、琼脂、明胶、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠、藻酸钠等崩解剂；硬脂酸镁、滑石、加氢植物油、聚乙二醇、硅油等润滑剂；聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、淀粉糊精液等粘合剂；脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等塑型剂等，进行制剂。
可以使用含有下述物质的载体制备适于非口服给药的制剂，例如优选含有与接收制剂者的血液等张力的化合物(I)或其盐的灭菌的水性制剂。例如注射剂时，使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液和葡萄糖溶液的混合物组成的载体等制备注射用溶液。
而且，在这些非口服制剂中，可以添加口服制剂中列举的稀释剂、防腐剂、香料、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、塑型剂等中的一种或多种上述辅助成分。
本发明的制剂的给药剂量和给药次数，根据给药方式、患者的年龄、体重、治疗对应症状的性质或严重程度而有所不同，通常，成人每天给药1次至数次，给予5mg～5000mg、优选50mg～500mg的化合物(I)或其盐。
给药周期没有特别的限定，通常为1天～1年，优选2周～3个月。
并且，本发明的制剂不仅可以用于人，也可以用于人以外的动物(下面，略称为非人动物)。
作为非人动物可列举哺乳类、鸟类、爬虫类、两栖类、鱼类等人以外的动物。
对非人动物的给药时的给药剂量，根据动物的年龄、种类、症状的性质或严重程度而有所不同，通常每1kg体重每天给药一次到数次，给予0.5mg～500mg、优选5mg～500mg的化合物(I)或其盐。
给药周期没有特别的限定，通常为1天～1年，优选2周～3个月。
用与本发明的制剂同样的方法，制备含有化合物(I)及其盐作为有效成分的用于脂质代谢改善的、优选用于改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症的食品饮料添加剂。
根据需要，混合或溶解其他食品饮料添加物加工、制造成如粉末、颗粒、散丸、片剂、各种液体制剂的形式的本发明的食品饮料添加剂。
除了在食品饮料中添加化合物(I)或其盐或本发明的食品饮料添加剂之外，可按照一般的食品饮料的制造方法加工、制造本发明的食品饮料。
此外，本发明的食品饮料可采用如下方法进行制造。如流动层制粒、搅拌制粒、挤压制粒、转动制粒、气流制粒、压缩成型制粒、分解破碎制粒、喷雾制粒、喷射制粒等制粒方法；盘式包覆、流动层包覆、干法包覆等包覆方法；粉状干燥、过剩水蒸汽法、发泡法、微波加热法等膨化方法，挤压制粒机或挤塑机等挤压方法进行制造。
作为本发明的食品饮料可以是下述任何一种形式，例如果汁类、清凉饮料水、茶类、乳酸菌饮料、发酵乳、冷点、黄油、奶酪、酸乳、加工乳、脱脂乳等乳制品；火腿、香肠、汉堡等畜肉制品；鱼糕、鱼卷、油炸鱼丸等鱼肉制品；蛋卷、鸡蛋豆腐等鸡蛋制品；饼干、果冻、口香糖、糖果、零食点心等点心类；面包类、面类、腌制物类、熏制品、晾干物、佃煮物、盐制保藏品、汤类、调味料等。
而且，本发明的食品饮料还可以是下述形式，例如粉末状食品、片层状食品、瓶装食品、罐装食品、袋装食品、胶囊粒状食品、片剂状食品、流动食品、饮料剂等。
本发明的食品饮料可以用做具有脂质代谢改善作用的、优选具有高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症改善作用的健康饮料食品或功能性饮料食品。
在本发明的食品饮料或食品饮料添加物中还可以添加用于一般食品饮料的添加剂，例如食品添加剂手册(日本食品添加剂协会，平成9年1月6日发行)中记载的甜味剂、着色剂、保存剂、增粘稳定剂、防氧化剂、发色剂、漂白剂、防霉菌剂、胶基质、苦味剂、酶、光泽剂、酸味剂、调味剂、乳化剂、强化剂、制造用剂、香料、香辛料提取物等。
可根据食品饮料的种类、期望摄取该食品饮料产生的效果等适当选择向本发明的食品饮料中加入的化合物(I)或其盐或食品饮料添加剂的添加量。通常添加使之含有0.1重量％～100重量％、优选1.0重量％～100重量％的化合物(I)或其盐。
根据摄取方式、摄取者的年龄、体重等差异，通常成人每天，一次或数次口服给予，即摄取本发明的食品饮料，其中含5mg～5000mg、优选50mg～5000mg的化合物(I)或其盐。
摄取周期没有特别限制，通常为1天～1年，优选2周～3个月。
用与本发明的食品饮料添加剂相同的方法，制备含有化合物(I)或其盐为有效成分的用于脂质代谢改善的、优选用于改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症的饲料添加剂。根据需要，混合或溶解其他饲料添加物，加工、制造成例如粉末、颗粒、散丸、片剂、各种液体制剂形式的本发明的饲料添加剂。
除了在非人动物用的饲料中添加化合物(I)或其盐或本发明的饲料添加剂之外，可以用一般的饲料制造方法加工、制造本发明的饲料。
作为非人动物用的饲料，可以是哺乳类、鸟类、爬虫类、两栖类或鱼类等任何一种非人动物用的饲料，可列举狗、猫、鼠等宠物用的饲料，牛、猪等家畜用的饲料，鸡、七面鸟等家禽用的饲料，鲷鱼、鲥鱼等养殖鱼用的饲料等。
添加化合物(I)或其盐、或本发明的饲料添加剂的饲料，可列举谷物类、糠类、植物油残渣类、动物饲料原料、其他的饲料原料、纯化品等。
谷物类可列举高梁、小麦、大麦、燕麦、黑麦、黑米、荞麦、谷子、黍、稗子、玉米、大豆等。
糠类可列举米糠、脱脂米糠、麸皮、粉末、小麦胚芽、麦糠、片、玉米糠、玉米胚芽等。
植物油残渣类可列举大豆油残渣、金鸡纳粉、甘蔗残渣、棉籽油残渣、花生油残渣、红花油残渣、椰子油残渣、棕榈油残渣、芝麻油残渣、向日葵油残渣、菜籽油残渣、木棉油残渣、芥末油残渣等。
动物饲料原料可列举鱼粉(北洋粉、输入粉、ホ一ルミ一ル、沿岸粉)、鱼汁、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用处理副产品、羽毛粉、蚕蛹、脱脂乳粉、酪蛋白、干燥乳清等。
其他的饲料原料可列举植物茎叶类(紫苜蓿、ヘイキユ一ブ、紫苜蓿叶子粉、刺槐粉末等)、玉米加工工业副产品(玉米粉、玉米饲料、玉米渣(ステ一プリカ一)等)、淀粉加工品(淀粉等)、砂糖、发酵工业产品(酵母、啤酒残渣、麦芽根、酒糟、松油残渣等)、农业制造副产品(柑桔加工残渣、豆腐残渣、咖啡残渣、可可残渣等)、蕃薯树、蚕豆、银菊粉、海藻、磷虾类、蓝藻类、绿藻、矿物等。
纯化品可列举蛋白质(酪蛋白、白蛋白等)、氨基酸、糖类(淀粉、纤维素、蔗糖、葡萄糖等)、矿物质、维生素等。
本发明的饲料可采用如下方法进行制造。如流动层制粒、搅拌制粒、挤压制粒、转动制粒、气流制粒、压缩成形制粒、分解破碎制粒、喷雾制粒、喷射制粒等制粒方法；盘式包覆、流动层包覆、干法包覆等包覆方法；粉状干燥、过剩水蒸汽法、发泡法、微波加热法等膨化方法，挤压制粒机或挤塑机等挤压方法进行制造。
本发明的饲料可用作改善脂质代谢的、优选用作改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症的饲料。
根据饲料的种类、期望摄取该饲料得到的效果适当选择向本发明的饲料中添加的化合物(I)或其盐、或饲料添加剂的量，通常添加使之含有0.1重量％～100重量％、优选1.0重量％～100重量的化合物(I)或其盐。
让非人动物摄取本发明的饲料时，根据摄取形式、摄取动物的种类、该动物的年龄、体重等而有所不同，通常每1kg体重每天，一次或数次口服给予，即摄取0.5mg～500mg、优选5mg～500mg的化合物(I)或其盐。
摄取周期没有特别限制，通常为1天～1年，优选2周～3个月。
用上述方法，通过给予人或非人动物化合物(I)或其盐可以改善该人或该非人动物的脂质代谢，优选改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
以下说明本发明的最佳实施方式实施例1将25只发生高甘油三酯血症和高游离脂肪酸血症的动物模型KK-Ay/Ta Jc1小鼠(日本クレア社、雄性、6周龄)按照每组5只分成5组，定为第1组～第5组。
让第1组～第5组的小鼠自由摄食、饮水。让第1组的小鼠摄取市售的饲料CE-2(日本クレア社制造)。让第2组的小鼠摄取添加1重量％的反式-4-羟基-L-脯氨酸(协和发酵工业社制造，以下略称为羟脯氨酸)的CE-2。让第3组小鼠摄取添加1重量％的反式-N-乙酰-4-羟基-L-脯氨酸(协和发酵工业社制造，以下略称为N-乙酰羟脯氨酸)的CE-2。让第4组小鼠摄取添加1重量％的反式-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(三洋化学研究所社制造，以下略称为羟脯氨酸乙酯)的CE-2。让第5组小鼠摄取添加1重量％的反式-N，O-二乙酰-4-羟基-L-脯氨酸油烯酯(日本化学社制造，以下略称为二乙酰羟脯氨酸油烯酯)的CE-2。
从试验开始10天后开始到11日后断粮18个小时，在此期间全体从下大静脉采血，得到血清。用甘油三酯G-检测仪(和光纯药社制造)测定该血清中甘油三酯的浓度，并用NEFA C-检测仪(和光纯药社制造)测定游离脂肪酸的浓度。数值用平均值±标准误差(n＝5)表示，通过t检验计算统计学的可信度(p值)。并且在试验期间，第1组～第5组的摄食量不存在有意义的差。
血清甘油三酯的浓度测定结果如表1所示。
表1
*相对第1组，p＜0.01从表1可以确定与第1组血清甘油三酯浓度相比较，第3组和第4组的血清甘油三酯浓度有意义地表现出低值。而且，第2组和第5组的血清甘油三酯浓度与第1组的血清甘油三酯浓度相比较，也有表现出低值的趋势。通过该结果可以确定羟脯氨酸、N-乙酰羟脯氨酸、羟脯氨酸乙酯以及二乙酰羟脯氨酸油烯酯具有高甘油三酯血症改善作用。
血清游离脂肪酸浓度的测定结果如表2所示。
表2
*相对第1组，p＜0.005从表2可以确定与第1组血清游离脂肪酸浓度相比较，第2组、第3组和第4组的血清游离脂肪酸浓度有意义地表现出低值。而且，第5组的血清游离脂肪酸浓度与第1组的血清游离脂肪酸浓度相比较，也有表现出低值的趋势。通过该结果可以确定羟脯氨酸、N-乙酰羟脯氨酸、羟脯氨酸乙酯以及二乙酰羟脯氨酸油烯酯具有高游离脂肪酸血症改善作用。
实施例2向表3记载的配合的组成物中加入水至1000ml，制造用于脂质代谢改善的清凉饮料(分成10瓶)。
表3
实施例3提取表4记载的配合的组成物使水体积为1000ml，制造用于脂质代谢改善的茶饮料1000ml。
表4
实施例4按照表5记载的配合制造用于脂质代谢改善的口香糖(分成30个)。
表5
实施例5按照表6记载的配合制造用于脂质代谢改善的糖果(分成20个)。
表6
实施例6按照表7记载的处方，用常规方法制造用于脂质代谢改善的片剂(每片200mg)。
表7
实施例7按照表8记载的处方，用常规方法制造用于脂质代谢改善的散剂(每包550mg)。
表8
实施例8按照表9记载的处方，制造用于脂质代谢改善的硬胶囊(每个胶囊16mg)。
表9
向50mg羟脯氨酸甲酯中添加60mg乳糖和30mg玉米淀粉，混合，向其中添加含20mg羟丙基纤维素的水溶液，混炼。然后，用挤压造粒机按照常规方法制造颗粒。将该颗粒填充到明胶硬胶囊中，制造硬胶囊。
实施例9按照表10记载的处方，制造用于脂质代谢改善的软胶囊(每个胶囊70mg)。
表10
向120mg大豆油中添加50mg二乙酰羟脯氨酸油烯酯，混合。然后用旋转模式自动成型机按照常规方法，将其填充到软胶囊中，制造软胶囊。
产业上的可利用性根据本发明，提供了含有羟脯氨酸或羟脯氨酸衍生物以及其药理学上允许的盐作为有效成分的脂质代谢改善剂、用于脂质代谢改善的食品饮料、食品饮料添加剂、饲料或饲料添加剂。
权利要求
1.一种脂质代谢改善剂，其中含有通式(I)所示的羟脯氨酸或羟脯氨酸衍生物[以下称为化合物(I)]或其在药理学上允许的盐作为有效成分；通式(I) [式中，R1表示氢或酰基，R2表示氢、或饱和或不饱和的烃基，R3和R4之一表示氢，另一方表示OR5(式中，R5表示氢或酰基)]。
2.权利要求1记载的脂质代谢改善剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
3.用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂，其中作为有效成分含有化合物(I)或其药理学上允许的盐。
4.权利要求3记载的用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
5.用于脂质代谢改善的饲料或饲料添加剂，其中作为有效成分含有化合物(I)或其药理学上允许的盐。
6.权利要求5记载的用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
7.脂质代谢改善方法，其特征是给予化合物(I)或其药理学上允许的盐。
8.权利要求7记载的脂质代谢改善方法，该脂质代谢改善是改善高甘油三酯血症或高游离脂肪酸血症。
9.化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造脂质代谢改善剂中的应用。
10.化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造用于脂质代谢改善的食品饮料或食品饮料添加剂中的应用。
11.化合物(I)或其药理学上允许的盐在制造用于脂质代谢改善的饲料或饲料添加剂中的应用。
全文摘要
本发明的课题是提供脂质代谢改善剂、或用于脂质代谢改善的食品饮料、食品饮料添加剂、饲料以及饲料添加剂。为解决该课题，本发明提供了含有以羟脯氨酸或羟脯氨酸衍生物以及它们的在药理学上允许的盐作为有效成分的脂质代谢改善剂以及用于脂质代谢改善的食品饮料、食品饮料添加剂、饲料和饲料添加剂。
文档编号A61K31/401GK1756741SQ200480005569
公开日2006年4月5日 申请日期2004年3月26日 优先权日2003年3月26日
发明者神谷俊一, 白井章雄 申请人:协和发醇工业株式会社
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