包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯氨基)苯乙酸的药物组合物的制作方法
专利名称：包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯氨基)苯乙酸的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗环氧合酶-2介导的紊乱和病症的适于口服施用的组合物，该组合物包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐，以及涉及通过口服施用5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸来治疗环氧合酶-2介导的紊乱和病症的方法。
本文参考的所有专利、专利申请和其它出版物在此处全文特别引入作为参考。当本说明书和引入作为参考的材料之间有冲突时，以本说明书为主导。
本发明涉及用于治疗环氧合酶-2介导的紊乱和病症的组合，该组合物包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸混悬剂。该化合物的应用及其合成方法在美国专利US 6,291,523中有公开。
本发明还涉及治疗环氧合酶-2依赖性紊乱或病症的方法，该方法包括施用有效量的本发明的组合物，即包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂。
如美国专利US 6,291,523中所讨论的，一类包括5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸在内的化合物可用于减轻多种病症的疼痛、发热和炎症，所述病症包括风湿热、与流行性感冒或其它病毒感染有关的症状、普通感冒、下腰痛和颈痛、痛经、头痛(包括偏头痛)、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、变性关节疾病、痛风和强直性脊柱炎、粘液囊炎、烧伤和外科及牙科操作后的损伤。某些个体，尤其是儿童，对于吞咽固体口服剂量制剂有困难。因此，希望提供包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂，用于在对吞咽固体口服剂量制剂有困难的个体中治疗上述病症。
目前已经出人意料地发现，能制备包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的储存稳定的液体口服剂量制剂。5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸药物是相对不溶于水的，并且在水中还降解，因此能够生产储存稳定的制剂是出人意料的。另外，出人意料地发现，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸药物的可悬浮性高度取决于混悬剂组分、特别是悬浮剂和缓冲剂的加入顺序。
包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂优选是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸混悬剂。适宜的悬浮剂包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、黄原胶、结冷胶、角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠及其混合物。悬浮剂在本发明的制剂中的浓度为约0.1％至约3％，或者约0.5％至约2.5％，或者约1％至约2％，或者是约1.5％。
本发明的制剂还含有润湿剂，例如聚山梨酯80、泊洛沙姆(包括泊洛沙姆188)、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油以及聚氧乙烯40硬脂酸酯。泊洛沙姆188具有结构HO(CH2CH2O)a(CH(CH3)CH2OH)b(CH2CH2O)cH，其中a为75，b为30，且c为75，平均分子量为约8350。润湿剂存在的量通常为约0.1％至约5％，或者约0.18％至约1％，或者约0.18％至约0.25％，或者约0.18％至约0.22％，或者是约0.2％。
制剂的pH为约4.3至5.5，优选约4.5至约5.5，或者约4.75至约5.25。pH还可以是约4.9至约5.0。适宜的缓冲剂包括例如碱性金属柠檬酸盐缓冲剂(如碱性金属柠檬酸盐及柠檬酸)、碱性金属乙酸盐缓冲剂(如乙酸钠及乙酸)以及碱性金属琥珀酸盐缓冲剂(如琥珀酸钠及琥珀酸)以及它们的混合物。
制剂通常含有消沫剂，例如西甲硅油，通常作为乳剂加入，例如30％乳剂。该30％乳剂可以以占最终制剂的约0.1％至约0.25％的浓度加入。可以使用甜味剂，如糖精、糖精钠、阿司巴甜、羟糖铝(sucralose)、乙酰舒泛钾、葡萄糖、果糖、拉克替醇、麦芽糖醇、麦芽糖、山梨醇、蔗糖和木糖醇。还可以加入矫味剂来改善顺应性。
适于口服混悬剂的防腐剂是本领域技术人员已知的，包括例如苯甲酸、山梨酸、尼泊金酯(丁酯、乙酯、甲酯、丙酯)、苯甲酸钠和丙酸钠。防腐剂，如上述所给出的那些或它们的混合物，存在的量为约0.01％至约0.3％；或者约0.02％至0.25％；或者约0.1％至约0.2％。在一个实施方案中，制剂包含约0.02％尼泊金丙酯和约0.18％尼泊金甲酯。其它实施方案包括包含0.03％尼泊金丙酯和0.12％尼泊金甲酯的制剂，包含0.148％尼泊金甲酯和0.016％尼泊金丙酯的制剂以及包含0.1％尼泊金甲酯和0.1％山梨酸的制剂。
本发明的混悬剂可以在常规液体制剂装置中制备。在一个实施方案中，本发明的混悬剂通过下述方法制备将水、药物和悬浮剂混合，然后加入缓冲剂组分并混合。或者，本发明的制剂可通过将水、悬浮剂和缓冲体系组分混合、然后加入药物并混合来制备。已经出人意料地发现当悬浮剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物时，如果在加入悬浮剂之前将缓冲剂组分与药物混合，则不能获得混悬剂。
约4..至5.5的pH提供了最稳定的药物混悬剂。pH低于4.3的制剂增加产品循环降解的水平，而pH低于5.5的那些增加产品氧化降解的水平。而且，增加5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的混悬制剂的pH至高于5.5使药物的溶解性不被期望地增加。
实施例实施例1制剂表1
将泊洛沙姆188溶于水中，然后将西甲硅油和药物分散在其中。分别将尼泊金甲酯和丙酯溶于丙二醇中形成防腐剂溶液。分别将柠檬酸、柠檬酸钠和糖精钠溶于水中。然后将AvicelRC591分散在泊洛沙姆188/西甲硅油/药物混合物中并匀化。然后混入防腐剂溶液并匀化，之后是山梨醇溶液、缓冲剂溶液和矫味剂。或者，将泊洛沙姆188溶于水中，然后将药物分散在其中。分别将尼泊金甲酯和丙酯溶于丙二醇中形成防腐剂溶液。分别将柠檬酸、柠檬酸钠、西甲硅油和糖精钠溶于/分散于水中。然后将AvicelRC591分散在山梨醇溶液中并匀化。然后混入防腐剂溶液，然后是山梨醇溶液、缓冲剂溶液和矫味剂。然后混入泊洛沙姆188/药物分散液形成最终混悬剂。
如上所述，用其它表面活性剂替换泊洛沙姆188，采用下述成分制备其它制剂表2
表3
表4
表5
表6
表权利要求
1.液体口服剂量制剂，包含水、5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸和悬浮剂，其中所述制剂的pH为约4.3至约5.5。
2.权利要求1的液体口服剂量制剂，其中所述悬浮剂是选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、黄原胶、结冷胶、角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠及其混合物中的一员。
3.权利要求2的液体口服剂量制剂，进一步包含润湿剂。
4.权利要求3的液体口服剂量制剂，其中所述润湿剂是选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯及其混合物中的一员。
5.权利要求2的液体口服剂量制剂，其中所述制剂的pH为约4.5至5.5。
6.权利要求6的液体口服制剂，其中所述制剂的pH为约4.75至约5.25。
7.权利要求7的液体口服制剂，其中所述制剂的pH为约5.0，且所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188。
8.权利要求1的液体口服制剂，其中所述悬浮剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。
9.权利要求8的液体口服制剂，包含缓冲体系。
10.权利要求9的液体口服制剂，其中所述的缓冲体系包括选自碱性金属柠檬酸盐及柠檬酸、碱性金属乙酸盐及乙酸、碱性金属琥珀酸盐及琥珀酸以及它们的混合物中的一员。
11.权利要求9的液体口服制剂，进一步包含消沫剂。
12.权利要求9的液体口服制剂，进一步包含防腐剂。
13.权利要求12的液体口服制剂，其中所述的防腐剂是选自苯甲酸、山梨酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠和丙酸钠以及它们的混合物中的一员。
14.制备包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服混悬剂的方法，该方法包括将水、药物和悬浮剂混合，得到第一混合物，然后混入缓冲体系组分；或者将水、悬浮剂和缓冲体系组分混合，得到第一混合物，然后混入药物。
15.权利要求14的方法，其中所述的悬浮剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。
16.权利要求15的方法，其中所述的液体口服混悬剂的pH为约4.3至5.5。
17.权利要求16的方法，其中所述的缓冲体系组分是柠檬酸及柠檬酸钠。
18.权利要求17的方法，其中所述的液体口服混悬剂的pH为约5.0。
19.使5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的含水混悬剂的溶解和降解最小的方法，该方法包括提供5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的含水混悬剂并将所述混悬剂的pH调节为约4.3至约5.5。
20.权利要求19的方法，其中所述pH被调节至约5.0。
21.治疗环氧合酶-2依赖性紊乱或病症的方法，该方法包括施用有效量的包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂，其中所述制剂的pH为约4.3至5.5。
22.权利要求22的方法，其中所述制剂的pH为约5.0。
全文摘要
本发明提供了适于口服施用的包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯氨基)苯乙酸的含水混悬剂。还提供了制备该组合物的方法和使它们稳定的方法。
文档编号A61K9/08GK1756541SQ200480005664
公开日2006年4月5日 申请日期2004年3月11日 优先权日2003年3月12日
发明者P·福伦索, M·Y·哈勒德, B·王, J·L·杰林斯基 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗环氧合酶-2介导的紊乱和病症的适于口服施用的组合物，该组合物包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐，以及涉及通过口服施用5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸来治疗环氧合酶-2介导的紊乱和病症的方法。
本文参考的所有专利、专利申请和其它出版物在此处全文特别引入作为参考。当本说明书和引入作为参考的材料之间有冲突时，以本说明书为主导。
本发明涉及用于治疗环氧合酶-2介导的紊乱和病症的组合，该组合物包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸混悬剂。该化合物的应用及其合成方法在美国专利US 6,291,523中有公开。
本发明还涉及治疗环氧合酶-2依赖性紊乱或病症的方法，该方法包括施用有效量的本发明的组合物，即包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂。
如美国专利US 6,291,523中所讨论的，一类包括5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸在内的化合物可用于减轻多种病症的疼痛、发热和炎症，所述病症包括风湿热、与流行性感冒或其它病毒感染有关的症状、普通感冒、下腰痛和颈痛、痛经、头痛(包括偏头痛)、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、变性关节疾病、痛风和强直性脊柱炎、粘液囊炎、烧伤和外科及牙科操作后的损伤。某些个体，尤其是儿童，对于吞咽固体口服剂量制剂有困难。因此，希望提供包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂，用于在对吞咽固体口服剂量制剂有困难的个体中治疗上述病症。
目前已经出人意料地发现，能制备包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的储存稳定的液体口服剂量制剂。5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸药物是相对不溶于水的，并且在水中还降解，因此能够生产储存稳定的制剂是出人意料的。另外，出人意料地发现，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸药物的可悬浮性高度取决于混悬剂组分、特别是悬浮剂和缓冲剂的加入顺序。
包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂优选是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸混悬剂。适宜的悬浮剂包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、黄原胶、结冷胶、角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠及其混合物。悬浮剂在本发明的制剂中的浓度为约0.1％至约3％，或者约0.5％至约2.5％，或者约1％至约2％，或者是约1.5％。
本发明的制剂还含有润湿剂，例如聚山梨酯80、泊洛沙姆(包括泊洛沙姆188)、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油以及聚氧乙烯40硬脂酸酯。泊洛沙姆188具有结构HO(CH2CH2O)a(CH(CH3)CH2OH)b(CH2CH2O)cH，其中a为75，b为30，且c为75，平均分子量为约8350。润湿剂存在的量通常为约0.1％至约5％，或者约0.18％至约1％，或者约0.18％至约0.25％，或者约0.18％至约0.22％，或者是约0.2％。
制剂的pH为约4.3至5.5，优选约4.5至约5.5，或者约4.75至约5.25。pH还可以是约4.9至约5.0。适宜的缓冲剂包括例如碱性金属柠檬酸盐缓冲剂(如碱性金属柠檬酸盐及柠檬酸)、碱性金属乙酸盐缓冲剂(如乙酸钠及乙酸)以及碱性金属琥珀酸盐缓冲剂(如琥珀酸钠及琥珀酸)以及它们的混合物。
制剂通常含有消沫剂，例如西甲硅油，通常作为乳剂加入，例如30％乳剂。该30％乳剂可以以占最终制剂的约0.1％至约0.25％的浓度加入。可以使用甜味剂，如糖精、糖精钠、阿司巴甜、羟糖铝(sucralose)、乙酰舒泛钾、葡萄糖、果糖、拉克替醇、麦芽糖醇、麦芽糖、山梨醇、蔗糖和木糖醇。还可以加入矫味剂来改善顺应性。
适于口服混悬剂的防腐剂是本领域技术人员已知的，包括例如苯甲酸、山梨酸、尼泊金酯(丁酯、乙酯、甲酯、丙酯)、苯甲酸钠和丙酸钠。防腐剂，如上述所给出的那些或它们的混合物，存在的量为约0.01％至约0.3％；或者约0.02％至0.25％；或者约0.1％至约0.2％。在一个实施方案中，制剂包含约0.02％尼泊金丙酯和约0.18％尼泊金甲酯。其它实施方案包括包含0.03％尼泊金丙酯和0.12％尼泊金甲酯的制剂，包含0.148％尼泊金甲酯和0.016％尼泊金丙酯的制剂以及包含0.1％尼泊金甲酯和0.1％山梨酸的制剂。
本发明的混悬剂可以在常规液体制剂装置中制备。在一个实施方案中，本发明的混悬剂通过下述方法制备将水、药物和悬浮剂混合，然后加入缓冲剂组分并混合。或者，本发明的制剂可通过将水、悬浮剂和缓冲体系组分混合、然后加入药物并混合来制备。已经出人意料地发现当悬浮剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物时，如果在加入悬浮剂之前将缓冲剂组分与药物混合，则不能获得混悬剂。
约4..至5.5的pH提供了最稳定的药物混悬剂。pH低于4.3的制剂增加产品循环降解的水平，而pH低于5.5的那些增加产品氧化降解的水平。而且，增加5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的混悬制剂的pH至高于5.5使药物的溶解性不被期望地增加。
实施例实施例1制剂表1
将泊洛沙姆188溶于水中，然后将西甲硅油和药物分散在其中。分别将尼泊金甲酯和丙酯溶于丙二醇中形成防腐剂溶液。分别将柠檬酸、柠檬酸钠和糖精钠溶于水中。然后将AvicelRC591分散在泊洛沙姆188/西甲硅油/药物混合物中并匀化。然后混入防腐剂溶液并匀化，之后是山梨醇溶液、缓冲剂溶液和矫味剂。或者，将泊洛沙姆188溶于水中，然后将药物分散在其中。分别将尼泊金甲酯和丙酯溶于丙二醇中形成防腐剂溶液。分别将柠檬酸、柠檬酸钠、西甲硅油和糖精钠溶于/分散于水中。然后将AvicelRC591分散在山梨醇溶液中并匀化。然后混入防腐剂溶液，然后是山梨醇溶液、缓冲剂溶液和矫味剂。然后混入泊洛沙姆188/药物分散液形成最终混悬剂。
如上所述，用其它表面活性剂替换泊洛沙姆188，采用下述成分制备其它制剂表2
表3
表4
表5
表6
表权利要求
1.液体口服剂量制剂，包含水、5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸和悬浮剂，其中所述制剂的pH为约4.3至约5.5。
2.权利要求1的液体口服剂量制剂，其中所述悬浮剂是选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、黄原胶、结冷胶、角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠及其混合物中的一员。
3.权利要求2的液体口服剂量制剂，进一步包含润湿剂。
4.权利要求3的液体口服剂量制剂，其中所述润湿剂是选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯及其混合物中的一员。
5.权利要求2的液体口服剂量制剂，其中所述制剂的pH为约4.5至5.5。
6.权利要求6的液体口服制剂，其中所述制剂的pH为约4.75至约5.25。
7.权利要求7的液体口服制剂，其中所述制剂的pH为约5.0，且所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188。
8.权利要求1的液体口服制剂，其中所述悬浮剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。
9.权利要求8的液体口服制剂，包含缓冲体系。
10.权利要求9的液体口服制剂，其中所述的缓冲体系包括选自碱性金属柠檬酸盐及柠檬酸、碱性金属乙酸盐及乙酸、碱性金属琥珀酸盐及琥珀酸以及它们的混合物中的一员。
11.权利要求9的液体口服制剂，进一步包含消沫剂。
12.权利要求9的液体口服制剂，进一步包含防腐剂。
13.权利要求12的液体口服制剂，其中所述的防腐剂是选自苯甲酸、山梨酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠和丙酸钠以及它们的混合物中的一员。
14.制备包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服混悬剂的方法，该方法包括将水、药物和悬浮剂混合，得到第一混合物，然后混入缓冲体系组分；或者将水、悬浮剂和缓冲体系组分混合，得到第一混合物，然后混入药物。
15.权利要求14的方法，其中所述的悬浮剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。
16.权利要求15的方法，其中所述的液体口服混悬剂的pH为约4.3至5.5。
17.权利要求16的方法，其中所述的缓冲体系组分是柠檬酸及柠檬酸钠。
18.权利要求17的方法，其中所述的液体口服混悬剂的pH为约5.0。
19.使5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的含水混悬剂的溶解和降解最小的方法，该方法包括提供5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的含水混悬剂并将所述混悬剂的pH调节为约4.3至约5.5。
20.权利要求19的方法，其中所述pH被调节至约5.0。
21.治疗环氧合酶-2依赖性紊乱或病症的方法，该方法包括施用有效量的包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的液体口服剂量制剂，其中所述制剂的pH为约4.3至5.5。
22.权利要求22的方法，其中所述制剂的pH为约5.0。
全文摘要
本发明提供了适于口服施用的包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯氨基)苯乙酸的含水混悬剂。还提供了制备该组合物的方法和使它们稳定的方法。
文档编号A61K9/08GK1756541SQ200480005664
公开日2006年4月5日 申请日期2004年3月11日 优先权日2003年3月12日
发明者P·福伦索, M·Y·哈勒德, B·王, J·L·杰林斯基 申请人:诺瓦提斯公司
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