稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法
专利名称：稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法。
背景技术：
美国专利4255431，4628098和4758579揭示被取代的吡啶基亚磺酰基苯并咪唑可以作为强效的胃酸分泌抑制剂。这类化合物通过抑制H+-K+ATP酶(质子泵)的活性抑制胃酸分泌。已知这类药在酸性环境中高度不稳定。它们在潮湿和有机溶剂中也不稳定。这样，在该药物要给病人服用的配方中，以及在制造这种配方的过程中，这种配方必须设计成保护该药物免受潮湿和酸性环境的作用。由于在酸性胃液中该药物会迅速降解，配方可以是肠溶包衣的。
与苯并咪唑化合物相关的稳定性问题在本领域中已被很好地认识，有各种方法来制备含苯并咪唑化合物的稳定配方。其中用于稳定苯并咪唑化合物的最普遍的方法之一是使用一个碱性的芯，一个隔离层和一个肠溶包衣。本领域的共识是在芯内使用一种碱性的介质以保护苯并咪唑化合物避免被酸降解。使用一个碱性的芯，而在芯同肠溶包衣之间没有隔离层，以往这种使苯并咪唑化合物稳定的配方是无效的。这样，就需要在芯和肠溶包衣之间有一个隔离层。在碱性的芯和肠溶包衣之间有一个隔离层的例子在美国专利4786505和美国专利4853230中有描述。其中揭示的隔离层由可溶于水的聚合物组成。
美国专利5035899揭示了一种口服的苯并咪唑化合物制剂，它被描绘为基本组成是一个芯，一个微溶于水的第一包衣层，和第二包衣层。所述的芯含有一种药理学有效的，对酸不稳定的苯并咪唑化合物。第一涂层被涂敷在芯上并包括一种微溶于水的成膜材料，这种材料选自乙基纤维素，聚乙酸乙烯酯和一种微溶于水、悬浮在第一层里的细颗粒，这种微溶于水的细颗粒选自氧化镁，硅酐，硅酸钙，氢氧化镁，碳酸镁，氢氧化铝，硬脂酸钙，硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯。第二包衣层涂敷在第一层上并且由一种肠溶聚合物膜组成。
美国专利6274173揭示了一种控释药物组合物，这种组合物包括一种除泮托拉唑之外的酸不稳定的质子泵抑制剂，一种碱性的丸或片芯，至少一个控制活性成分释放的不溶于水的中间层，和一个外围的肠溶性的肠溶层。亚包衣层被描绘成控制活性成分释放而这样活性成分就以一种改变的方式被释放，即，部分活性成分可以立即释放而部分以控释方式释放。
美国专利5877192揭示在治疗胃酸相关疾病中，同奥美拉唑相比，使用奥美拉唑的(-)对映体(异奥美拉唑)或其药学上可接受的盐作为手段减少血浆水平中的个体差异。同那些奥美拉唑外消旋体相比，使用奥美拉唑的(-)对映体可以增加该材料的平均血浆水平(AUC)，因此表现出更高的剂量有效性。
根据现有技术，在带有碱性芯的苯并咪唑化合物的外面直接带一层肠溶包衣而没有隔离层的配方，在制备稳定的苯并咪唑化合物配方方面是不成功的。例如，WO 00/78284揭示了一种没有隔离层的苯并咪唑化合物配方。这些配方揭示使用中和的肠溶包衣，这种肠溶包衣以溶液形式被施用，溶液的pH值至少6.5，优选范围是7-10。该肠溶包衣是直接施用于苯并咪唑衍生物底物的。这种溶液，任选性地加入一种增塑剂，可以直接涂敷在底物上而无需任何中间层。
美国专利6602522揭示一种稳定的药物组合物，其中将一种口服酸不稳定的化合物用作活性成分。该组合物包括一个制成片的芯和一单层包衣在芯上，这层包衣包括一种肠溶包衣试剂。该制成片的芯包括一个含有有效治疗剂量的活性成分的未被包衣的颗粒，一个任选的表面活性剂，一个药学上可接受的碱性剂，至少一种可溶于水的黏合剂，和至少一种不溶于水的黏合剂。该专利也揭示了一种带有碱性介质的制成片的芯及直接涂敷于上的肠溶包衣层。
接下来对于使苯并咪唑化合物稳定的努力是基于使用带隔离层的酸性芯，隔离层由水溶性聚合物和其它赋形剂组成。
美国专利5385739揭示了一种稳定的奥美拉唑微粒配方，配方中含有一个糖和淀粉的中性芯以及一个活性层，数量基本相等，活性层由奥美拉唑的甘露糖醇稀释液组成。该奥美拉唑活性层含有大约10重量％的羧基甲基淀粉和大约5重量％的十二烷基硫酸钠表面活性剂。将羟基丙基甲基纤维素用作高黏性黏合剂将奥美拉唑的甘露糖醇稀释液施用于中性芯上。
美国专利5626875揭示使用一种惰性的糖/淀粉球形芯，其上涂敷的第一层由苯并咪唑化合物，一种可溶于水的惰性聚合物和非碱性反应的药学上可接受的赋形剂的混合物组成。第一层上涂敷的第二个分离层由可溶于水的聚合物和非碱性反应的药学上可接受的赋形剂形成。第三层由肠溶包衣组成，施用于第二层之上。
美国专利申请公开号为20030118650的揭示一种制成片的口服药物剂型，它由一层肠溶包衣覆盖，并且含有许多单元的在酸介质中不稳定的苯并咪唑化合物作为活性要素。该多单元含有i)一个惰性的芯；ii)一个在惰性芯i)上的活性层，它由在酸介质中不稳定的苯并咪唑化合物，一种非碱性的可溶于水的惰性聚合物和一种或多种药学上可接受的惰性赋形剂组成；和iii)一个中间层，包括一个由非碱性，可溶于水的惰性聚合物形成的惰性非碱性涂层和一种或多种药学上可接受的惰性赋形剂。中间层涂布在覆盖惰性芯i)的活性层ii)的上面。
这样，美国专利5626875和美国专利申请公开号为20030118650的使用了一个中间层，它由一个非碱性的可溶于水的惰性聚合物和一种或多种药学上可接受的惰性赋形剂组成。
美国专利6159499揭示了一种组合物，它被描绘成基本上不含碱性反应的化合物。该组合物包括(a)一个含有酸不稳定的苯并咪唑活性要素的芯；(b)一个围绕者该芯的中间层；和(c)一个围绕者该中间层的肠溶层。这个芯包括混合在一起，然后挤压在一起的许多核和活性要素。这个活性要素被描绘成不以碱性盐的形式存在。该专利还揭示了一种制备不含碱性反应化合物的稳定的口服剂型的苯并咪唑化合物的方法。该方法包括以下步骤(i)将多个核和活性要素混合；(ii)挤压步骤(i)的产品以形成一个包含活性要素的芯；(iii)用一个中间层涂敷所得的芯；以及(iv)用一个肠溶层涂敷步骤(iii)得到的产品。
美国专利6207198揭示了一种稳定的药物组合物，它包括(a)一个含有酸不稳定的奥美拉唑活性要素的芯；(b)一个包括至少一个聚合物的中间层；和(c)一个肠溶层。该组合物被描绘成是不含碱性反应化合物的。该芯由药学上惰性的核以及活性组分组成，两者被挤压在一起。奥美拉唑活性要素被描绘成不具有碱性盐的形式。中间层的聚合物被描绘成选自糖类，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羟基丙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，及其混合物。
WO 99/61022揭示一种稳定的口服药物组合物，它是一种混合物的形式，含有一个具有胃酸分泌抑制活性的被取代的吡啶基亚磺酰基苯并咪唑和一个载体。该载体包括至少一个聚合物，该聚合物至少部分由吡咯烷酮单体单元组成。该专利还揭示了使用苯并咪唑化合物与至少一个含有吡咯烷酮单体单元的聚合物的混合物，而且这个混合物不含任何碱性反应化合物以稳定苯并咪唑化合物。该配方用预混合物的形式，它不被挤压以利于制备。
美国专利申请公开号为2002128293讲述一种稳定的药物组合物，它含有奥美拉唑和一种药学上可接受的载体，载体包括至少一种至少部分由吡咯烷酮组成的不溶于水的聚合物。该申请揭示将交联的聚乙烯基吡咯烷酮作为不可溶于水的聚合物而用作崩解剂。如下面所描述的，本发明人已经开发了一种配方，在隔离层中不包括这种具有崩解特性的乙烯基吡咯烷酮聚合物。
从组合物的有效稳定化，制造成本和难易程度，所使用的有机溶剂对环境的影响等方面考虑，现有技术存在各种缺点。有关稳定的口服苯并咪唑组合物的本发明克服了现有技术中的缺陷。
发明概述一个总的方面，本发明提供了一种稳定的口服苯并咪唑药物组合物。该组合物包括一个芯，一个隔离层，以及一个肠溶包衣。所述的芯包括苯并咪唑化合物，一种基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述的芯不是碱性的。所述的隔离层围绕着芯并且包括一种基本可溶于水的材料而且，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述的肠溶包衣围绕着隔离层。芯和隔离层中至少有一个包括基本可溶于水的材料而不含药学上可接受的赋形剂。
这种药物组合物的具体实例中可以包括一个或多个下述的特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其单个对映体。所述的一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自一种或多种稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂。
稀释剂可以选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉的一种或多种。糖类可以选自右旋糖，葡萄糖和乳糖。糖醇可以选自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇。纤维素衍生物可以选自磨成粉末的纤维素和微晶纤维素。淀粉可以选自玉米淀粉，预明胶化的淀粉和玉米淀粉。崩解剂可以选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。
黏合剂可以选自纤维素衍生物，树胶，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。纤维素衍生物可以是羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。树胶可以是苍耳烷树胶，阿拉伯树胶和龙须胶中的一种或多种。水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物可以是聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。糖类可以是山梨醇和甘露糖醇中的一种或多种。
润滑剂可以是硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。基本可溶于水的材料可以是基本可溶于水的聚合物和基本可溶于水的赋形剂中的一种或多种。基本可溶于水的聚合物可以选自羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，藻酸纳，羰基甲基纤维素钠，以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。可溶于水的赋形剂可以是乳糖，甘露糖醇，山梨醇，蔗糖和葡萄糖中的一种或多种。
芯可以包括基本可溶于水的材料而没有任何药学上可接受的赋形剂。隔离层可以包括基本可溶于水的材料而没有任何药学上可接受的赋形剂。
另一总的方面，本发明提供了一种稳定的口服苯并咪唑药物组合物。该组合物包括一个芯和一个肠溶包衣。所述的芯含有苯并咪唑化合物，一种基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述的芯不是碱性的。所述的肠溶包衣围绕着芯而且与之直接接触。这种配方在芯与肠溶包衣之间没有隔离层。
这种药物组合物的具体实例中可以包含一个或多个下述的特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一种或多种，及其单个对映体。所述的芯的一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自一种或多种稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂。
稀释剂可以选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉的一种或多种。糖类可以选自右旋糖，葡萄糖和乳糖。糖醇可以选自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇。纤维素衍生物可以选自磨成粉末的纤维素和微晶纤维素。淀粉可以选自玉米淀粉，预明胶化的淀粉和玉米淀粉。崩解剂可以选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。黏合剂可以选自纤维素衍生物，树胶，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。纤维素衍生物可以是羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。树胶可以是苍耳烷树胶，阿拉伯树胶和龙须胶中的一种或多种。水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物可以是聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。糖类可以是山梨醇和甘露糖醇中的一种或多种。
润滑剂可以是硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
另一总的方面，本发明提供了一种制备稳定的口服苯并咪唑药物组合物的方法。该方法包括制备一个芯，用一个隔离层包裹芯，用一个肠溶包裹芯或是隔离层。芯的制备方法是将苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂分散在一种水介质中获得一种分散系，喷雾干燥该分散系，并且同一种或多种药学上可接受的赋形剂混合挤压成芯。所述的芯用由基本溶于水的材料和，任选的，药学上可接受的赋形剂形成的隔离层包裹。所述的芯和隔离层中至少有一个包括基本溶于水的材料而不含任何药学上可接受的赋形剂。
这种制备方法的具体实例中可以包含一个或多个下述的特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其一个对映体。所述的芯的一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自一种或多种稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂。
稀释剂可以选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉的一种或多种。崩解剂可以选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和谷物淀粉中的一种或多种。黏合剂可以选自纤维素衍生物，树胶，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。润滑剂可以是硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
另一总的方面，本发明提供了一种抑制胃酸分泌的方法。该方法包括服用一种药物组合物，这种药物组合物包括(a)一个芯，包含苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中芯不是碱性的；(b)一个围绕芯的隔离层，并且包含基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(c)一个围绕着隔离层的肠溶包衣。芯和隔离层中至少有一个包括基本可溶于水的材料而不含药学上可接受的赋形剂。
这种方法的具体实例中可以包括一个或多个下述的特性，或是此中被描述到的任何特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其单个对映体。
另一总的方面，本发明提供了一种抑制胃酸分泌的方法。该方法包括服用一种药物组合物，这种药物组合物包括(a)一个芯，含有苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料，和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中芯不是碱性的，和(b)一个围绕着芯并且与之直接接触的肠溶包衣，其中这种配方在芯与肠溶包衣之间没有隔离层。
这种方法的具体实例中可以包含一个或多个下述的特性，或是此中被描述到的任何特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其单个对映体。
本发明的一个或多个具体实施例将在下面的描述中呈现。本发明的其它特性，目的和优点在说明书和权利要求书中是显见的。
发明详述为了寻求开发稳定的苯并咪唑剂型，本发明人已经开发了若干个苯并咪唑剂型以及它们的制备方法。例如，本发明人已经开发了一种稳定的苯并咪唑剂型，它包括一个芯，一个隔离层，和一个肠溶包衣。所述的芯包括苯并咪唑化合物，一种可溶于水的材料，和任选的药学上可接受的赋形剂。所述的芯的特征为不是碱性的。所述的隔离层被沉积在，或用其它方法包裹在芯上而且包括一种可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述的肠溶包衣围绕着隔离层。芯和隔离层中至少有一个包括基本可溶于水的材料而不含药学上可接受的赋形剂。
本发明人也已经开发了一种稳定的苯并咪唑剂型，它包括一个芯和一个肠溶包衣，所述的肠溶包衣被被沉积在或用其它方法包裹在芯上。所述的芯含有苯并咪唑化合物，一种可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂。另外，所述的芯的特征不是碱性的。
一种制备所述的稳定的苯并咪唑配方的方法包括制备芯以及涂敷这个芯。为了制备这个芯，苯并咪唑化合物，可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂被分散在纯化水中以获得一种分散系。喷雾干燥该分散系，并且同任选的药学上可接受的赋形剂混合挤压形成芯。这个芯然后被一个隔离层包裹，所述的隔离层是由基本可溶于水的材料和任选的药学上可接受的赋形剂组成。这个被包裹的芯然后被一个肠溶包衣包裹。或者，所述的芯可以被肠溶包衣包裹而不含所述的隔离层。
合适的苯并咪唑化合物包括通过任何机制能抑制胃酸分泌的任何被取代的苯并咪唑化合物，从而能够用于治疗多种胃肠道不适。所述的苯并咪唑化合物可以包括，例如，一个或多个奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，泮托拉唑，来明拉唑，帕里拉唑(pariprazole)中的一个或多个，及其单个对映体，药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或其混合物。所述的苯并咪唑化合物可以是晶状的或是非晶形的盐类。以配方的重量计，所述的苯并咪唑化合物量可以从1％到80％，优选5％-35％。
此中用到的芯涉及任何结构，包括被隔离涂料或等效物隔绝或围绕，或是没有隔离涂层，而是被一个肠溶包衣隔绝或围绕。所述的芯可以是片，丸，胶囊，粉末或其混合物形式。此中用到的“片”可以包括一种或多种小片，微片或片。此中用到的“丸”可以包括一种或多种小颗粒，珠粒，丸，栓或其混合物。所述的芯优选是非碱性的。所述的芯可以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括一种或多种黏合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂/助流剂和增溶剂/湿润剂。
芯中的苯并咪唑化合物可以是非晶体的或是晶体的。所述的苯并咪唑化合物也可以和水溶性聚合物一起被喷雾干燥并一起被混合入芯。所述的芯可在惰性的核和含药层之间含有一个或多个水溶性预层。这些一个或多个预层与隔离层(或亚涂料)是不同的。
合适的稀释剂包括一种或多种糖类，譬如右旋糖，葡萄糖和乳糖；包括一种或多种糖醇类譬如山梨醇，木糖醇和甘露糖醇；包括一种或多种纤维素衍生物譬如磨成粉末的纤维素和微晶纤维素；包括一种或多种淀粉譬如玉米淀粉，预明胶化的淀粉和玉米淀粉。配方中稀释剂的优选范围是依据此中包含的所制备的各个实施例中所揭示的配方类型而定。
合适的黏合剂包括一种或多种纤维素衍生物譬如羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和甲基纤维素；包括一种或多种树胶譬如苍耳烷树胶，阿拉伯树胶和龙须胶；包括一种或多种水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物譬如聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；包括一种或多种糖类譬如山梨醇，甘露糖醇或类似物。配方中黏合剂的优选范围是依据此中包含的所制备的各个实施例中所揭示的配方类型而定。
合适的崩解剂可以包括一种或多种淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠，谷物淀粉和其它合适的崩解剂。合适的湿润剂包括一种或多种月桂基硫酸钠，聚合山梨酸酯80，和等效物。合适的润滑剂/助流剂包括一种或多种硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠，胶态的二氧化硅和等效物。配方中崩解剂，湿润剂，和润滑剂/助流剂的优选范围是依据此中包含的所制备的各个实施例中所揭示的配方类型而定。
此中用到的隔离层涉及到将芯同肠溶包衣隔离的层。所述的隔离层用基本可溶于水的材料制成，这些材料在与水接触时或接触后能溶解或形成凝胶。这些材料可包括基本可溶于水的聚合物和/或基本可溶于水的赋形剂。就将胶囊壳用作隔离层来说，一个或多个隔离层的附加的施用是任选的。在这种配方中，肠溶包衣可直接沉积在胶囊壳上成层。基本可溶于水的赋形剂可选自葡萄糖，乳糖，甘露糖醇，山梨醇，蔗糖，右旋糖或等效物。基本可溶于水的聚合物可选自羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，藻酸钠，羰基甲基纤维素钠以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。优选地，这些聚合物是羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。配方中基本可溶于水的聚合物的优选范围是依据已制备的配方类型，而且在说明书的各个具体实施例揭示的基础上对本领域技术人员来说是明显的。
所述的肠溶包衣包括一种或多种邻苯二甲酸乙酸纤维素邻苯二甲酸，羟基丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯，羧基甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，如由Rohm Pharma上市的已知商标为Eudragit NE30D，EudragitL，Eudragit S，Eudragit L 100 55的化合物，及其混合物。所述的肠溶包衣可以也含有增塑剂譬如甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，葵二酸三丁酯(sebecate)，邻苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇和惰性赋形剂如滑石，二氧化钛，胶态二氧化硅，羟基丙基甲基纤维素，交联聚乙烯基吡咯烷酮等。
以下的实施例阐明整个说明书讨论的在各种实施例中所揭示的稳定的口服苯并咪唑配方及其制备方法。所述的实施例只提供阐明配方及其制备方法而不为其所限制。这些配方的各种变化形式在本发明和所附的权项的范围内是可预期的。
实施例1
#制备过程中蒸发*Acryl EZETM*是Colorcon的注册商标，是一种用于分散肠溶包衣的配方。
过程PVP-K30/HPC-L/HPMC/甘露糖醇(一种或其混合物)溶于水中，并加入氢氧化铵。将奥美拉唑加入并分散到上述的混合物中并分散。用传统的涂布机将该分散系施用于惰性药片。用传统的涂布机将合适的聚合物/赋形剂涂敷如此制得的苯并咪唑片。最后，该片用肠溶包衣配方涂敷。
实施例2
#制备过程中蒸发*Acryl EZETM*是Colorcon的注册商标，是一种用于分散肠溶包衣的配方。
过程HPMC/HPC-L溶于水而且施用于Non Pariel种子上。HPC-L/甘露糖醇在搅拌下溶于纯化水。继续搅拌，在上述的混合物中加入氢氧化铵。在不断搅拌下，将埃索拉唑(Esomeprazole)分散入混合物中制得。在一个流化床加工器中NonPariel种子用埃索拉唑(Esomeprazole)分散系涂敷以形成丸。用一个流化床加工器将合适的聚合物/赋形剂，然后是肠溶包衣，涂敷在上述的丸上。
实施例3
#制备过程中蒸发*Acryl EZTM*是Colorcon的注册商标，是一种用于分散肠溶包衣的配方。
过程PVP-K30/HPC-L/HPMC溶于水中并加入氢氧化铵。将雷贝拉唑加入并分散到上述的混合物中。用传统的涂布机将该分散系施用于惰性药片。用传统的涂布机将合适的聚合物涂敷到制得的苯并咪唑片上。最后，该片剂用Acryl EZE肠溶包衣。多个片被填充在硬的明胶胶囊中。
实施例4
过程药物层1.羟基丙基甲基纤维素溶于水后将兰索拉唑分散。
2.将Non Pariel种子加载到流化床加工器中，然后喷雾步骤1的分散体以获得药物层丸。
隔离层1.羟基丙基甲基纤维素溶于水后将滑石粉和二氧化钛分散。
2.将药物层丸加载到流化床加工器中，然后用上述步骤1的溶液进行涂敷。
肠溶包衣邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素涂敷分散系的制备1.将滑石，二氧化钛和聚乙二醇分散在丙酮中。
2.将邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素溶于丙酮中。
3.将步骤1的分散系加入步骤2的分散系，然后加入水混合。
用上述的肠溶包衣分散系涂敷隔离层的丸，并将肠溶包衣的丸填充在硬的明胶胶囊中。
实施例5
上述为实施例4所描述的过程适用于实施例5。
实施例6
过程药物层1.羟基丙基甲基纤维素溶于水后将兰索拉唑分散。
2.将糖球加载到流化床加工器中，然后喷雾步骤1的分散剂以获得药物层丸。
隔离层1.羟基丙基甲基纤维素溶于水后将滑石和二氧化钛分散。
2.将药物层丸加载到流化床加工器中，然后用上述步骤1的溶液进行涂敷。
肠溶包衣邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素涂敷分散系的制备1.将滑石，二氧化钛和聚乙二醇分散在水中。
2.将上述步骤1的分散系加到甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物的分散系中，搅拌30分钟。
用上述的肠溶包衣分散系涂敷隔离层的丸，并将肠溶包衣的丸填充在硬的明胶胶囊中。
实施例7
#制备过程中蒸发过程将羟基丙基纤维素溶于水然后喷洒在Non Pariel种子上。
将羟基丙基纤维素在搅拌下溶于纯化水，继续搅拌，再加入氢氧化铵。然后，在不断搅拌下，将奥美拉唑分散入制得的混合物中。在一个流化床加工器中NonPariel种子用奥美拉唑分散系涂敷以形成丸。这样制得的丸用甘露糖醇涂敷，然后用一个流化床加工器肠溶包衣配方。最后，将丸与胶态二氧化硅混合后填入硬的明胶胶囊。
实施例8
过程将羟基丙基纤维素和聚乙二醇6000溶于水。将滑石分散入前述的溶液中，然后将得到的分散系喷洒在Non Pariel种子上。将羟基丙基纤维素在搅拌下溶于纯化水，继续搅拌中加入氢氧化铵。然后，在不断搅拌下，将奥美拉唑分散到上述的混合物中。在一个流化床加工器中将上述的分散系喷洒到Non Pariel种子上以形成丸。这样制得的丸用甘露糖醇/HPC-L/HPMC涂敷，然后用一个流化床加工器肠溶包衣配方。最后，将丸与胶态二氧化硅混合后填入硬的明胶胶囊。
实施例9
#制备过程中蒸发*Acryl EZETM*是Colorcon的注册商标，是一种用于分散肠溶包衣的配方。
过程甘露糖醇和PVP-K30/HPC-L/HPMC溶于水中并加入氢氧化铵。将奥美拉唑加入并分散到上述的混合物中。将上述的分散系喷雾干燥，喷雾干燥的胶囊与Pearlitol混合，用反丁烯二酸硬脂酯钠润滑以形成混合物，然后将该混合物压制成片。用传统的涂布机将合适的聚合物/赋形剂涂敷如此制得的苯并咪唑片。最后，该片用肠溶包衣配方包囊涂敷。
实施例10
过程药物涂敷1.将泮托拉唑和羟基丙基甲基纤维素(混合用)混合，然后用纯化水制粒以获得湿团。
2.将该湿团通过30目筛。
3.将羟基丙基甲基纤维素(涂敷用)溶于纯化水。
4.将步骤2获得的过筛湿团加载入流化床加工器，再将步骤3的溶液喷洒上去以获得涂敷的泮托拉唑。
压片1.将被涂敷的泮托拉唑，甘露糖醇，微晶纤维素和聚乙烯聚吡咯烷酮在合适的混合器中混合。
2.将硬脂酸镁和胶态二氧化硅加到步骤5的混合物中。
3.将步骤6的混合物压片。
肠溶包衣邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素涂敷分散系的制备1.将滑石，二氧化钛和聚乙二醇300分散入丙酮中。
2.将邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素溶于丙酮中。
3.将步骤1的分散系加入到步骤2的分散系中，然后加水混合。
将如此制得的片剂用肠溶包衣分散系包囊涂敷，然后将含单位所需剂量的合适的片数目填充入硬的明胶胶囊中。本发明的几个特殊形式已被说明和描述，各种对本说明书中详述的本发明的修改和组合，显然都不会背离本发明的精神和离开本发明的范围。其它任选的非必要组分可以被加入到所述的混合物中，以达到妆饰的美观的和/或制造的目的。这些非必要组分包括染色剂，稀释剂，润滑剂，和助流剂.另外有一点是被期待的，那就是这里所描述的有创造性变化的任何单个的特性或是任意的特性组合可以被特异性地排除在权利要求之外，而且被描绘成作为否定的限制。因此，不应认为是对发明的限制，除非有附加的权利要求。
权利要求
1.一种稳定的口服苯并咪唑药物组合物，其特征在于，所述组合物包含(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，一种基本可溶于水的材料以及，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述的芯不是碱性的；(b)一个围绕芯的隔离层，包含一种基本可溶于水的材料以及，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(c)一个围绕着隔离层的肠溶包衣，其中，芯和隔离层中至少有一个包括基本可溶于水的材料而不含任何药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一种或多种，及其单个对映体。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的一种或多种药学上可接受的赋形剂选自一种或多种稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的稀释剂选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的糖类选自右旋糖，葡萄糖和乳糖中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的糖醇选自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇中的一种或多种。
7.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的纤维素衍生物选自粉末状的纤维素和微晶纤维素中的一种或多种。
8.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的淀粉选自玉米淀粉，预明胶化的淀粉和玉米淀粉中的一种或多种。
9.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。
10.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的黏合剂选自纤维素衍生物，树胶，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物，和糖类中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的纤维素衍生物包含羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。
12.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的树胶包含苍耳烷树胶，阿拉伯树胶和龙须胶中的一种或多种。
13.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。
14.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的糖类包含山梨醇和甘露糖醇中的一种或多种。
15.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的润滑剂包含硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的基本可溶于水的材料包含基本可溶于水的聚合物和基本可溶于水的赋形剂中的一种或多种。
17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述的基本可溶于水的的聚合物选自羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，藻酸钠，羧基甲基纤维素钠，以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。
18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述的可溶于水的赋形剂包含乳糖，甘露糖醇，山梨醇，蔗糖和葡萄糖中的一种或多种。
19.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的芯包括基本可溶于水的材料而没有任何药学上可接受的赋形剂。
20.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的隔离层包括基本可溶于水的材料而没有任何药学上可接受的赋形剂。
21.一种稳定的口服苯并咪唑药物组合物，其特征在于，所述的组合物包含(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，一种基本可溶于水的材料以及，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述的芯不是碱性的，和(b)一个围绕芯并且与芯直接接触的肠溶包衣，其中所述配方中没有介于芯与肠溶包衣之间的隔离层。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一种或多种，及其单个对映体。
23.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述的芯的一种或多种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂中的一种或多种。
24.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述的稀释剂选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉中的一种或多种。
25.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的糖类选自右旋糖，葡萄糖和乳糖中的一种或多种。
26.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的糖醇选自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇中的一种或多种。
27.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的纤维素衍生物选自粉末状的纤维素和微晶纤维素中的一种或多种。
28.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的淀粉选自玉米淀粉，预明胶化的淀粉和玉米淀粉中的一种或多种。
29.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。
30.如权利要求32所述的组合物，其特征在于，所述的黏合剂选自纤维素衍生物，树胶，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。
31.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述的纤维素衍生物包括羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。
32.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述的树胶包括苍耳烷树胶，阿拉伯树胶和龙须胶中的一种或多种。
33.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述的可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。
34.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述的糖类包括山梨醇和甘露糖醇中的一种或多种。
35.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述的润滑剂包括硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
36.一种制备稳定的口服苯并咪唑药物组合物的方法，其步骤包括(a)将苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料，以及任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂分散在水性介质中得到一种分散系，喷雾干燥该分散系，并且同一种或多种药学上可接受的赋形剂混合挤压；(b)用基本可溶于水的材料和任选的药学上可接受的赋形剂形成的隔离层涂敷芯；然后(c)用肠溶涂料涂敷步骤(a)或(b)得到的产品，其中芯和隔离层中至少有一个包括基本可溶于水的材料而不含任何药学上可接受的赋形剂。
37.如权利要求36所述的制备方法，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一种或多种，及其单个对映体。
38.如权利要求36所述的制备方法，其特征在于，所述的芯的一种或多种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂中的一种或多种。
39.如权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述的稀释剂选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉中的一种或多种。
40.如权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述的崩解剂选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。
41.如权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述的黏合剂选自纤维素衍生物，树胶，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。
42.如权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂包括硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
43.一种抑制胃酸分泌的方法，该方法包括服用一种药物组合物，这种药物组合物包括(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中芯不是碱性的；(b)一个围绕芯的隔离层，包含基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(c)一个围绕着隔离层的肠溶包衣，其中，芯和隔离层中至少有一个含有基本可溶于水的材料而不含药学上可接受的赋形剂。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其单个对映体。
45.一种抑制胃酸分泌的方法，该方法包含服用一种药物组合物，这种药物组合物包括(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，基本可溶于水的材料，和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中芯不是碱性的；(b)一个围绕芯并且与芯直接接触的肠溶包衣，其中所述配方在芯与肠溶包衣之间没有隔离层。
46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其单个对映体。
全文摘要
本发明涉及稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法。所述的稳定的口服苯并咪唑药物组合物包括芯，隔离层，和肠溶包衣。所述的芯包括苯并咪唑化合物，一种基本上可溶于水的材料和，任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中的芯不是碱性的。所述隔离层围绕着芯而且包括一种基本上可溶于水的材料和，任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述的肠溶包衣围绕着隔离层。芯和隔离层中至少有一个包括基本上可溶于水的材料而没有任何药学上可接受的赋形剂。
文档编号A61K9/50GK1756538SQ200480005693
公开日2006年4月5日 申请日期2004年2月2日 优先权日2003年1月31日
发明者K·梅达, R·S·马图尔, S·K·塞斯, R·马利克 申请人:兰贝克赛实验室有限公司
技术领域：
本发明涉及稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法。
背景技术：
美国专利4255431，4628098和4758579揭示被取代的吡啶基亚磺酰基苯并咪唑可以作为强效的胃酸分泌抑制剂。这类化合物通过抑制H+-K+ATP酶(质子泵)的活性抑制胃酸分泌。已知这类药在酸性环境中高度不稳定。它们在潮湿和有机溶剂中也不稳定。这样，在该药物要给病人服用的配方中，以及在制造这种配方的过程中，这种配方必须设计成保护该药物免受潮湿和酸性环境的作用。由于在酸性胃液中该药物会迅速降解，配方可以是肠溶包衣的。
与苯并咪唑化合物相关的稳定性问题在本领域中已被很好地认识，有各种方法来制备含苯并咪唑化合物的稳定配方。其中用于稳定苯并咪唑化合物的最普遍的方法之一是使用一个碱性的芯，一个隔离层和一个肠溶包衣。本领域的共识是在芯内使用一种碱性的介质以保护苯并咪唑化合物避免被酸降解。使用一个碱性的芯，而在芯同肠溶包衣之间没有隔离层，以往这种使苯并咪唑化合物稳定的配方是无效的。这样，就需要在芯和肠溶包衣之间有一个隔离层。在碱性的芯和肠溶包衣之间有一个隔离层的例子在美国专利4786505和美国专利4853230中有描述。其中揭示的隔离层由可溶于水的聚合物组成。
美国专利5035899揭示了一种口服的苯并咪唑化合物制剂，它被描绘为基本组成是一个芯，一个微溶于水的第一包衣层，和第二包衣层。所述的芯含有一种药理学有效的，对酸不稳定的苯并咪唑化合物。第一涂层被涂敷在芯上并包括一种微溶于水的成膜材料，这种材料选自乙基纤维素，聚乙酸乙烯酯和一种微溶于水、悬浮在第一层里的细颗粒，这种微溶于水的细颗粒选自氧化镁，硅酐，硅酸钙，氢氧化镁，碳酸镁，氢氧化铝，硬脂酸钙，硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯。第二包衣层涂敷在第一层上并且由一种肠溶聚合物膜组成。
美国专利6274173揭示了一种控释药物组合物，这种组合物包括一种除泮托拉唑之外的酸不稳定的质子泵抑制剂，一种碱性的丸或片芯，至少一个控制活性成分释放的不溶于水的中间层，和一个外围的肠溶性的肠溶层。亚包衣层被描绘成控制活性成分释放而这样活性成分就以一种改变的方式被释放，即，部分活性成分可以立即释放而部分以控释方式释放。
美国专利5877192揭示在治疗胃酸相关疾病中，同奥美拉唑相比，使用奥美拉唑的(-)对映体(异奥美拉唑)或其药学上可接受的盐作为手段减少血浆水平中的个体差异。同那些奥美拉唑外消旋体相比，使用奥美拉唑的(-)对映体可以增加该材料的平均血浆水平(AUC)，因此表现出更高的剂量有效性。
根据现有技术，在带有碱性芯的苯并咪唑化合物的外面直接带一层肠溶包衣而没有隔离层的配方，在制备稳定的苯并咪唑化合物配方方面是不成功的。例如，WO 00/78284揭示了一种没有隔离层的苯并咪唑化合物配方。这些配方揭示使用中和的肠溶包衣，这种肠溶包衣以溶液形式被施用，溶液的pH值至少6.5，优选范围是7-10。该肠溶包衣是直接施用于苯并咪唑衍生物底物的。这种溶液，任选性地加入一种增塑剂，可以直接涂敷在底物上而无需任何中间层。
美国专利6602522揭示一种稳定的药物组合物，其中将一种口服酸不稳定的化合物用作活性成分。该组合物包括一个制成片的芯和一单层包衣在芯上，这层包衣包括一种肠溶包衣试剂。该制成片的芯包括一个含有有效治疗剂量的活性成分的未被包衣的颗粒，一个任选的表面活性剂，一个药学上可接受的碱性剂，至少一种可溶于水的黏合剂，和至少一种不溶于水的黏合剂。该专利也揭示了一种带有碱性介质的制成片的芯及直接涂敷于上的肠溶包衣层。
接下来对于使苯并咪唑化合物稳定的努力是基于使用带隔离层的酸性芯，隔离层由水溶性聚合物和其它赋形剂组成。
美国专利5385739揭示了一种稳定的奥美拉唑微粒配方，配方中含有一个糖和淀粉的中性芯以及一个活性层，数量基本相等，活性层由奥美拉唑的甘露糖醇稀释液组成。该奥美拉唑活性层含有大约10重量％的羧基甲基淀粉和大约5重量％的十二烷基硫酸钠表面活性剂。将羟基丙基甲基纤维素用作高黏性黏合剂将奥美拉唑的甘露糖醇稀释液施用于中性芯上。
美国专利5626875揭示使用一种惰性的糖/淀粉球形芯，其上涂敷的第一层由苯并咪唑化合物，一种可溶于水的惰性聚合物和非碱性反应的药学上可接受的赋形剂的混合物组成。第一层上涂敷的第二个分离层由可溶于水的聚合物和非碱性反应的药学上可接受的赋形剂形成。第三层由肠溶包衣组成，施用于第二层之上。
美国专利申请公开号为20030118650的揭示一种制成片的口服药物剂型，它由一层肠溶包衣覆盖，并且含有许多单元的在酸介质中不稳定的苯并咪唑化合物作为活性要素。该多单元含有i)一个惰性的芯；ii)一个在惰性芯i)上的活性层，它由在酸介质中不稳定的苯并咪唑化合物，一种非碱性的可溶于水的惰性聚合物和一种或多种药学上可接受的惰性赋形剂组成；和iii)一个中间层，包括一个由非碱性，可溶于水的惰性聚合物形成的惰性非碱性涂层和一种或多种药学上可接受的惰性赋形剂。中间层涂布在覆盖惰性芯i)的活性层ii)的上面。
这样，美国专利5626875和美国专利申请公开号为20030118650的使用了一个中间层，它由一个非碱性的可溶于水的惰性聚合物和一种或多种药学上可接受的惰性赋形剂组成。
美国专利6159499揭示了一种组合物，它被描绘成基本上不含碱性反应的化合物。该组合物包括(a)一个含有酸不稳定的苯并咪唑活性要素的芯；(b)一个围绕者该芯的中间层；和(c)一个围绕者该中间层的肠溶层。这个芯包括混合在一起，然后挤压在一起的许多核和活性要素。这个活性要素被描绘成不以碱性盐的形式存在。该专利还揭示了一种制备不含碱性反应化合物的稳定的口服剂型的苯并咪唑化合物的方法。该方法包括以下步骤(i)将多个核和活性要素混合；(ii)挤压步骤(i)的产品以形成一个包含活性要素的芯；(iii)用一个中间层涂敷所得的芯；以及(iv)用一个肠溶层涂敷步骤(iii)得到的产品。
美国专利6207198揭示了一种稳定的药物组合物，它包括(a)一个含有酸不稳定的奥美拉唑活性要素的芯；(b)一个包括至少一个聚合物的中间层；和(c)一个肠溶层。该组合物被描绘成是不含碱性反应化合物的。该芯由药学上惰性的核以及活性组分组成，两者被挤压在一起。奥美拉唑活性要素被描绘成不具有碱性盐的形式。中间层的聚合物被描绘成选自糖类，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羟基丙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，及其混合物。
WO 99/61022揭示一种稳定的口服药物组合物，它是一种混合物的形式，含有一个具有胃酸分泌抑制活性的被取代的吡啶基亚磺酰基苯并咪唑和一个载体。该载体包括至少一个聚合物，该聚合物至少部分由吡咯烷酮单体单元组成。该专利还揭示了使用苯并咪唑化合物与至少一个含有吡咯烷酮单体单元的聚合物的混合物，而且这个混合物不含任何碱性反应化合物以稳定苯并咪唑化合物。该配方用预混合物的形式，它不被挤压以利于制备。
美国专利申请公开号为2002128293讲述一种稳定的药物组合物，它含有奥美拉唑和一种药学上可接受的载体，载体包括至少一种至少部分由吡咯烷酮组成的不溶于水的聚合物。该申请揭示将交联的聚乙烯基吡咯烷酮作为不可溶于水的聚合物而用作崩解剂。如下面所描述的，本发明人已经开发了一种配方，在隔离层中不包括这种具有崩解特性的乙烯基吡咯烷酮聚合物。
从组合物的有效稳定化，制造成本和难易程度，所使用的有机溶剂对环境的影响等方面考虑，现有技术存在各种缺点。有关稳定的口服苯并咪唑组合物的本发明克服了现有技术中的缺陷。
发明概述一个总的方面，本发明提供了一种稳定的口服苯并咪唑药物组合物。该组合物包括一个芯，一个隔离层，以及一个肠溶包衣。所述的芯包括苯并咪唑化合物，一种基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述的芯不是碱性的。所述的隔离层围绕着芯并且包括一种基本可溶于水的材料而且，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述的肠溶包衣围绕着隔离层。芯和隔离层中至少有一个包括基本可溶于水的材料而不含药学上可接受的赋形剂。
这种药物组合物的具体实例中可以包括一个或多个下述的特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其单个对映体。所述的一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自一种或多种稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂。
稀释剂可以选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉的一种或多种。糖类可以选自右旋糖，葡萄糖和乳糖。糖醇可以选自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇。纤维素衍生物可以选自磨成粉末的纤维素和微晶纤维素。淀粉可以选自玉米淀粉，预明胶化的淀粉和玉米淀粉。崩解剂可以选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。
黏合剂可以选自纤维素衍生物，树胶，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。纤维素衍生物可以是羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。树胶可以是苍耳烷树胶，阿拉伯树胶和龙须胶中的一种或多种。水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物可以是聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。糖类可以是山梨醇和甘露糖醇中的一种或多种。
润滑剂可以是硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。基本可溶于水的材料可以是基本可溶于水的聚合物和基本可溶于水的赋形剂中的一种或多种。基本可溶于水的聚合物可以选自羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，藻酸纳，羰基甲基纤维素钠，以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。可溶于水的赋形剂可以是乳糖，甘露糖醇，山梨醇，蔗糖和葡萄糖中的一种或多种。
芯可以包括基本可溶于水的材料而没有任何药学上可接受的赋形剂。隔离层可以包括基本可溶于水的材料而没有任何药学上可接受的赋形剂。
另一总的方面，本发明提供了一种稳定的口服苯并咪唑药物组合物。该组合物包括一个芯和一个肠溶包衣。所述的芯含有苯并咪唑化合物，一种基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述的芯不是碱性的。所述的肠溶包衣围绕着芯而且与之直接接触。这种配方在芯与肠溶包衣之间没有隔离层。
这种药物组合物的具体实例中可以包含一个或多个下述的特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一种或多种，及其单个对映体。所述的芯的一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自一种或多种稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂。
稀释剂可以选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉的一种或多种。糖类可以选自右旋糖，葡萄糖和乳糖。糖醇可以选自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇。纤维素衍生物可以选自磨成粉末的纤维素和微晶纤维素。淀粉可以选自玉米淀粉，预明胶化的淀粉和玉米淀粉。崩解剂可以选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。黏合剂可以选自纤维素衍生物，树胶，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。纤维素衍生物可以是羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。树胶可以是苍耳烷树胶，阿拉伯树胶和龙须胶中的一种或多种。水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物可以是聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。糖类可以是山梨醇和甘露糖醇中的一种或多种。
润滑剂可以是硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
另一总的方面，本发明提供了一种制备稳定的口服苯并咪唑药物组合物的方法。该方法包括制备一个芯，用一个隔离层包裹芯，用一个肠溶包裹芯或是隔离层。芯的制备方法是将苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂分散在一种水介质中获得一种分散系，喷雾干燥该分散系，并且同一种或多种药学上可接受的赋形剂混合挤压成芯。所述的芯用由基本溶于水的材料和，任选的，药学上可接受的赋形剂形成的隔离层包裹。所述的芯和隔离层中至少有一个包括基本溶于水的材料而不含任何药学上可接受的赋形剂。
这种制备方法的具体实例中可以包含一个或多个下述的特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其一个对映体。所述的芯的一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自一种或多种稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂。
稀释剂可以选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉的一种或多种。崩解剂可以选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和谷物淀粉中的一种或多种。黏合剂可以选自纤维素衍生物，树胶，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。润滑剂可以是硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
另一总的方面，本发明提供了一种抑制胃酸分泌的方法。该方法包括服用一种药物组合物，这种药物组合物包括(a)一个芯，包含苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中芯不是碱性的；(b)一个围绕芯的隔离层，并且包含基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(c)一个围绕着隔离层的肠溶包衣。芯和隔离层中至少有一个包括基本可溶于水的材料而不含药学上可接受的赋形剂。
这种方法的具体实例中可以包括一个或多个下述的特性，或是此中被描述到的任何特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其单个对映体。
另一总的方面，本发明提供了一种抑制胃酸分泌的方法。该方法包括服用一种药物组合物，这种药物组合物包括(a)一个芯，含有苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料，和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中芯不是碱性的，和(b)一个围绕着芯并且与之直接接触的肠溶包衣，其中这种配方在芯与肠溶包衣之间没有隔离层。
这种方法的具体实例中可以包含一个或多个下述的特性，或是此中被描述到的任何特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其单个对映体。
本发明的一个或多个具体实施例将在下面的描述中呈现。本发明的其它特性，目的和优点在说明书和权利要求书中是显见的。
发明详述为了寻求开发稳定的苯并咪唑剂型，本发明人已经开发了若干个苯并咪唑剂型以及它们的制备方法。例如，本发明人已经开发了一种稳定的苯并咪唑剂型，它包括一个芯，一个隔离层，和一个肠溶包衣。所述的芯包括苯并咪唑化合物，一种可溶于水的材料，和任选的药学上可接受的赋形剂。所述的芯的特征为不是碱性的。所述的隔离层被沉积在，或用其它方法包裹在芯上而且包括一种可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述的肠溶包衣围绕着隔离层。芯和隔离层中至少有一个包括基本可溶于水的材料而不含药学上可接受的赋形剂。
本发明人也已经开发了一种稳定的苯并咪唑剂型，它包括一个芯和一个肠溶包衣，所述的肠溶包衣被被沉积在或用其它方法包裹在芯上。所述的芯含有苯并咪唑化合物，一种可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂。另外，所述的芯的特征不是碱性的。
一种制备所述的稳定的苯并咪唑配方的方法包括制备芯以及涂敷这个芯。为了制备这个芯，苯并咪唑化合物，可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂被分散在纯化水中以获得一种分散系。喷雾干燥该分散系，并且同任选的药学上可接受的赋形剂混合挤压形成芯。这个芯然后被一个隔离层包裹，所述的隔离层是由基本可溶于水的材料和任选的药学上可接受的赋形剂组成。这个被包裹的芯然后被一个肠溶包衣包裹。或者，所述的芯可以被肠溶包衣包裹而不含所述的隔离层。
合适的苯并咪唑化合物包括通过任何机制能抑制胃酸分泌的任何被取代的苯并咪唑化合物，从而能够用于治疗多种胃肠道不适。所述的苯并咪唑化合物可以包括，例如，一个或多个奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，泮托拉唑，来明拉唑，帕里拉唑(pariprazole)中的一个或多个，及其单个对映体，药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或其混合物。所述的苯并咪唑化合物可以是晶状的或是非晶形的盐类。以配方的重量计，所述的苯并咪唑化合物量可以从1％到80％，优选5％-35％。
此中用到的芯涉及任何结构，包括被隔离涂料或等效物隔绝或围绕，或是没有隔离涂层，而是被一个肠溶包衣隔绝或围绕。所述的芯可以是片，丸，胶囊，粉末或其混合物形式。此中用到的“片”可以包括一种或多种小片，微片或片。此中用到的“丸”可以包括一种或多种小颗粒，珠粒，丸，栓或其混合物。所述的芯优选是非碱性的。所述的芯可以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括一种或多种黏合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂/助流剂和增溶剂/湿润剂。
芯中的苯并咪唑化合物可以是非晶体的或是晶体的。所述的苯并咪唑化合物也可以和水溶性聚合物一起被喷雾干燥并一起被混合入芯。所述的芯可在惰性的核和含药层之间含有一个或多个水溶性预层。这些一个或多个预层与隔离层(或亚涂料)是不同的。
合适的稀释剂包括一种或多种糖类，譬如右旋糖，葡萄糖和乳糖；包括一种或多种糖醇类譬如山梨醇，木糖醇和甘露糖醇；包括一种或多种纤维素衍生物譬如磨成粉末的纤维素和微晶纤维素；包括一种或多种淀粉譬如玉米淀粉，预明胶化的淀粉和玉米淀粉。配方中稀释剂的优选范围是依据此中包含的所制备的各个实施例中所揭示的配方类型而定。
合适的黏合剂包括一种或多种纤维素衍生物譬如羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和甲基纤维素；包括一种或多种树胶譬如苍耳烷树胶，阿拉伯树胶和龙须胶；包括一种或多种水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物譬如聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；包括一种或多种糖类譬如山梨醇，甘露糖醇或类似物。配方中黏合剂的优选范围是依据此中包含的所制备的各个实施例中所揭示的配方类型而定。
合适的崩解剂可以包括一种或多种淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠，谷物淀粉和其它合适的崩解剂。合适的湿润剂包括一种或多种月桂基硫酸钠，聚合山梨酸酯80，和等效物。合适的润滑剂/助流剂包括一种或多种硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠，胶态的二氧化硅和等效物。配方中崩解剂，湿润剂，和润滑剂/助流剂的优选范围是依据此中包含的所制备的各个实施例中所揭示的配方类型而定。
此中用到的隔离层涉及到将芯同肠溶包衣隔离的层。所述的隔离层用基本可溶于水的材料制成，这些材料在与水接触时或接触后能溶解或形成凝胶。这些材料可包括基本可溶于水的聚合物和/或基本可溶于水的赋形剂。就将胶囊壳用作隔离层来说，一个或多个隔离层的附加的施用是任选的。在这种配方中，肠溶包衣可直接沉积在胶囊壳上成层。基本可溶于水的赋形剂可选自葡萄糖，乳糖，甘露糖醇，山梨醇，蔗糖，右旋糖或等效物。基本可溶于水的聚合物可选自羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，藻酸钠，羰基甲基纤维素钠以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。优选地，这些聚合物是羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。配方中基本可溶于水的聚合物的优选范围是依据已制备的配方类型，而且在说明书的各个具体实施例揭示的基础上对本领域技术人员来说是明显的。
所述的肠溶包衣包括一种或多种邻苯二甲酸乙酸纤维素邻苯二甲酸，羟基丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯，羧基甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，如由Rohm Pharma上市的已知商标为Eudragit NE30D，EudragitL，Eudragit S，Eudragit L 100 55的化合物，及其混合物。所述的肠溶包衣可以也含有增塑剂譬如甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，葵二酸三丁酯(sebecate)，邻苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇和惰性赋形剂如滑石，二氧化钛，胶态二氧化硅，羟基丙基甲基纤维素，交联聚乙烯基吡咯烷酮等。
以下的实施例阐明整个说明书讨论的在各种实施例中所揭示的稳定的口服苯并咪唑配方及其制备方法。所述的实施例只提供阐明配方及其制备方法而不为其所限制。这些配方的各种变化形式在本发明和所附的权项的范围内是可预期的。
实施例1
#制备过程中蒸发*Acryl EZETM*是Colorcon的注册商标，是一种用于分散肠溶包衣的配方。
过程PVP-K30/HPC-L/HPMC/甘露糖醇(一种或其混合物)溶于水中，并加入氢氧化铵。将奥美拉唑加入并分散到上述的混合物中并分散。用传统的涂布机将该分散系施用于惰性药片。用传统的涂布机将合适的聚合物/赋形剂涂敷如此制得的苯并咪唑片。最后，该片用肠溶包衣配方涂敷。
实施例2
#制备过程中蒸发*Acryl EZETM*是Colorcon的注册商标，是一种用于分散肠溶包衣的配方。
过程HPMC/HPC-L溶于水而且施用于Non Pariel种子上。HPC-L/甘露糖醇在搅拌下溶于纯化水。继续搅拌，在上述的混合物中加入氢氧化铵。在不断搅拌下，将埃索拉唑(Esomeprazole)分散入混合物中制得。在一个流化床加工器中NonPariel种子用埃索拉唑(Esomeprazole)分散系涂敷以形成丸。用一个流化床加工器将合适的聚合物/赋形剂，然后是肠溶包衣，涂敷在上述的丸上。
实施例3
#制备过程中蒸发*Acryl EZTM*是Colorcon的注册商标，是一种用于分散肠溶包衣的配方。
过程PVP-K30/HPC-L/HPMC溶于水中并加入氢氧化铵。将雷贝拉唑加入并分散到上述的混合物中。用传统的涂布机将该分散系施用于惰性药片。用传统的涂布机将合适的聚合物涂敷到制得的苯并咪唑片上。最后，该片剂用Acryl EZE肠溶包衣。多个片被填充在硬的明胶胶囊中。
实施例4
过程药物层1.羟基丙基甲基纤维素溶于水后将兰索拉唑分散。
2.将Non Pariel种子加载到流化床加工器中，然后喷雾步骤1的分散体以获得药物层丸。
隔离层1.羟基丙基甲基纤维素溶于水后将滑石粉和二氧化钛分散。
2.将药物层丸加载到流化床加工器中，然后用上述步骤1的溶液进行涂敷。
肠溶包衣邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素涂敷分散系的制备1.将滑石，二氧化钛和聚乙二醇分散在丙酮中。
2.将邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素溶于丙酮中。
3.将步骤1的分散系加入步骤2的分散系，然后加入水混合。
用上述的肠溶包衣分散系涂敷隔离层的丸，并将肠溶包衣的丸填充在硬的明胶胶囊中。
实施例5
上述为实施例4所描述的过程适用于实施例5。
实施例6
过程药物层1.羟基丙基甲基纤维素溶于水后将兰索拉唑分散。
2.将糖球加载到流化床加工器中，然后喷雾步骤1的分散剂以获得药物层丸。
隔离层1.羟基丙基甲基纤维素溶于水后将滑石和二氧化钛分散。
2.将药物层丸加载到流化床加工器中，然后用上述步骤1的溶液进行涂敷。
肠溶包衣邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素涂敷分散系的制备1.将滑石，二氧化钛和聚乙二醇分散在水中。
2.将上述步骤1的分散系加到甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物的分散系中，搅拌30分钟。
用上述的肠溶包衣分散系涂敷隔离层的丸，并将肠溶包衣的丸填充在硬的明胶胶囊中。
实施例7
#制备过程中蒸发过程将羟基丙基纤维素溶于水然后喷洒在Non Pariel种子上。
将羟基丙基纤维素在搅拌下溶于纯化水，继续搅拌，再加入氢氧化铵。然后，在不断搅拌下，将奥美拉唑分散入制得的混合物中。在一个流化床加工器中NonPariel种子用奥美拉唑分散系涂敷以形成丸。这样制得的丸用甘露糖醇涂敷，然后用一个流化床加工器肠溶包衣配方。最后，将丸与胶态二氧化硅混合后填入硬的明胶胶囊。
实施例8
过程将羟基丙基纤维素和聚乙二醇6000溶于水。将滑石分散入前述的溶液中，然后将得到的分散系喷洒在Non Pariel种子上。将羟基丙基纤维素在搅拌下溶于纯化水，继续搅拌中加入氢氧化铵。然后，在不断搅拌下，将奥美拉唑分散到上述的混合物中。在一个流化床加工器中将上述的分散系喷洒到Non Pariel种子上以形成丸。这样制得的丸用甘露糖醇/HPC-L/HPMC涂敷，然后用一个流化床加工器肠溶包衣配方。最后，将丸与胶态二氧化硅混合后填入硬的明胶胶囊。
实施例9
#制备过程中蒸发*Acryl EZETM*是Colorcon的注册商标，是一种用于分散肠溶包衣的配方。
过程甘露糖醇和PVP-K30/HPC-L/HPMC溶于水中并加入氢氧化铵。将奥美拉唑加入并分散到上述的混合物中。将上述的分散系喷雾干燥，喷雾干燥的胶囊与Pearlitol混合，用反丁烯二酸硬脂酯钠润滑以形成混合物，然后将该混合物压制成片。用传统的涂布机将合适的聚合物/赋形剂涂敷如此制得的苯并咪唑片。最后，该片用肠溶包衣配方包囊涂敷。
实施例10
过程药物涂敷1.将泮托拉唑和羟基丙基甲基纤维素(混合用)混合，然后用纯化水制粒以获得湿团。
2.将该湿团通过30目筛。
3.将羟基丙基甲基纤维素(涂敷用)溶于纯化水。
4.将步骤2获得的过筛湿团加载入流化床加工器，再将步骤3的溶液喷洒上去以获得涂敷的泮托拉唑。
压片1.将被涂敷的泮托拉唑，甘露糖醇，微晶纤维素和聚乙烯聚吡咯烷酮在合适的混合器中混合。
2.将硬脂酸镁和胶态二氧化硅加到步骤5的混合物中。
3.将步骤6的混合物压片。
肠溶包衣邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素涂敷分散系的制备1.将滑石，二氧化钛和聚乙二醇300分散入丙酮中。
2.将邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素溶于丙酮中。
3.将步骤1的分散系加入到步骤2的分散系中，然后加水混合。
将如此制得的片剂用肠溶包衣分散系包囊涂敷，然后将含单位所需剂量的合适的片数目填充入硬的明胶胶囊中。本发明的几个特殊形式已被说明和描述，各种对本说明书中详述的本发明的修改和组合，显然都不会背离本发明的精神和离开本发明的范围。其它任选的非必要组分可以被加入到所述的混合物中，以达到妆饰的美观的和/或制造的目的。这些非必要组分包括染色剂，稀释剂，润滑剂，和助流剂.另外有一点是被期待的，那就是这里所描述的有创造性变化的任何单个的特性或是任意的特性组合可以被特异性地排除在权利要求之外，而且被描绘成作为否定的限制。因此，不应认为是对发明的限制，除非有附加的权利要求。
权利要求
1.一种稳定的口服苯并咪唑药物组合物，其特征在于，所述组合物包含(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，一种基本可溶于水的材料以及，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述的芯不是碱性的；(b)一个围绕芯的隔离层，包含一种基本可溶于水的材料以及，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(c)一个围绕着隔离层的肠溶包衣，其中，芯和隔离层中至少有一个包括基本可溶于水的材料而不含任何药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一种或多种，及其单个对映体。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的一种或多种药学上可接受的赋形剂选自一种或多种稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的稀释剂选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的糖类选自右旋糖，葡萄糖和乳糖中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的糖醇选自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇中的一种或多种。
7.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的纤维素衍生物选自粉末状的纤维素和微晶纤维素中的一种或多种。
8.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的淀粉选自玉米淀粉，预明胶化的淀粉和玉米淀粉中的一种或多种。
9.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。
10.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的黏合剂选自纤维素衍生物，树胶，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物，和糖类中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的纤维素衍生物包含羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。
12.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的树胶包含苍耳烷树胶，阿拉伯树胶和龙须胶中的一种或多种。
13.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。
14.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的糖类包含山梨醇和甘露糖醇中的一种或多种。
15.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的润滑剂包含硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的基本可溶于水的材料包含基本可溶于水的聚合物和基本可溶于水的赋形剂中的一种或多种。
17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述的基本可溶于水的的聚合物选自羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，藻酸钠，羧基甲基纤维素钠，以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。
18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述的可溶于水的赋形剂包含乳糖，甘露糖醇，山梨醇，蔗糖和葡萄糖中的一种或多种。
19.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的芯包括基本可溶于水的材料而没有任何药学上可接受的赋形剂。
20.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的隔离层包括基本可溶于水的材料而没有任何药学上可接受的赋形剂。
21.一种稳定的口服苯并咪唑药物组合物，其特征在于，所述的组合物包含(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，一种基本可溶于水的材料以及，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述的芯不是碱性的，和(b)一个围绕芯并且与芯直接接触的肠溶包衣，其中所述配方中没有介于芯与肠溶包衣之间的隔离层。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一种或多种，及其单个对映体。
23.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述的芯的一种或多种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂中的一种或多种。
24.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述的稀释剂选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉中的一种或多种。
25.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的糖类选自右旋糖，葡萄糖和乳糖中的一种或多种。
26.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的糖醇选自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇中的一种或多种。
27.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的纤维素衍生物选自粉末状的纤维素和微晶纤维素中的一种或多种。
28.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的淀粉选自玉米淀粉，预明胶化的淀粉和玉米淀粉中的一种或多种。
29.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。
30.如权利要求32所述的组合物，其特征在于，所述的黏合剂选自纤维素衍生物，树胶，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。
31.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述的纤维素衍生物包括羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。
32.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述的树胶包括苍耳烷树胶，阿拉伯树胶和龙须胶中的一种或多种。
33.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述的可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。
34.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述的糖类包括山梨醇和甘露糖醇中的一种或多种。
35.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述的润滑剂包括硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
36.一种制备稳定的口服苯并咪唑药物组合物的方法，其步骤包括(a)将苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料，以及任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂分散在水性介质中得到一种分散系，喷雾干燥该分散系，并且同一种或多种药学上可接受的赋形剂混合挤压；(b)用基本可溶于水的材料和任选的药学上可接受的赋形剂形成的隔离层涂敷芯；然后(c)用肠溶涂料涂敷步骤(a)或(b)得到的产品，其中芯和隔离层中至少有一个包括基本可溶于水的材料而不含任何药学上可接受的赋形剂。
37.如权利要求36所述的制备方法，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一种或多种，及其单个对映体。
38.如权利要求36所述的制备方法，其特征在于，所述的芯的一种或多种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂中的一种或多种。
39.如权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述的稀释剂选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉中的一种或多种。
40.如权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述的崩解剂选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。
41.如权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述的黏合剂选自纤维素衍生物，树胶，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。
42.如权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂包括硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
43.一种抑制胃酸分泌的方法，该方法包括服用一种药物组合物，这种药物组合物包括(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中芯不是碱性的；(b)一个围绕芯的隔离层，包含基本可溶于水的材料和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(c)一个围绕着隔离层的肠溶包衣，其中，芯和隔离层中至少有一个含有基本可溶于水的材料而不含药学上可接受的赋形剂。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其单个对映体。
45.一种抑制胃酸分泌的方法，该方法包含服用一种药物组合物，这种药物组合物包括(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，基本可溶于水的材料，和，任选的，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中芯不是碱性的；(b)一个围绕芯并且与芯直接接触的肠溶包衣，其中所述配方在芯与肠溶包衣之间没有隔离层。
46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物选自奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑中的一个或多个，及其单个对映体。
全文摘要
本发明涉及稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法。所述的稳定的口服苯并咪唑药物组合物包括芯，隔离层，和肠溶包衣。所述的芯包括苯并咪唑化合物，一种基本上可溶于水的材料和，任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中的芯不是碱性的。所述隔离层围绕着芯而且包括一种基本上可溶于水的材料和，任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述的肠溶包衣围绕着隔离层。芯和隔离层中至少有一个包括基本上可溶于水的材料而没有任何药学上可接受的赋形剂。
文档编号A61K9/50GK1756538SQ200480005693
公开日2006年4月5日 申请日期2004年2月2日 优先权日2003年1月31日
发明者K·梅达, R·S·马图尔, S·K·塞斯, R·马利克 申请人:兰贝克赛实验室有限公司
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