包含雷帕霉素衍生物和芳化酶抑制剂的抗肿瘤组合的制作方法
专利名称：包含雷帕霉素衍生物和芳化酶抑制剂的抗肿瘤组合的制作方法
背景技术：
本发明涉及肿瘤治疗。
雷帕霉素是由吸湿链霉菌产生的大环三烯抗菌素，发现它具有抗真菌活性，特别是针对白色念珠菌的抗真菌活性，这种活性表现在体外和体内两方面[C.Vezina等，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等，J.Antibiot.31，539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。另外，业已证实了雷帕霉素自身[美国专利4,885,171]或与溶链菌组合[美国专利4,401,653]具有抗抗肿瘤活性。
业已在FASEB 3，3411(1989)中披露了雷帕霉素的免疫抑制作用。另外还证实了其他大环分子环孢霉素A和FK-506是有效的免疫抑制剂，因此可用于预防移植排斥[FASEB 3，3411(1989)；FASEB 395256(1989)；R.Y.Calne等，Lancet 1183(1978)；和美国专利5,100,899]。R.Martel等[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]披露了雷帕霉素在以下模型中是有效的实验变应性脑脊髓炎模型，多发性硬化的模型；佐剂关节炎模型，类风湿性关节炎的模型；并且能有效抑制IgE-样抗体的形成。
雷帕霉素还可用于预防或治疗系统性红斑狼疮[美国专利5,078,999]，肺炎[美国专利5,080,899]，胰岛素依赖型糖尿病[美国专利5,321,009]，皮肤病，如牛皮癣[美国专利5,286,730]，肠病[美国专利5,286,731]，在血管损伤之后的平滑肌细胞增殖和内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]，成人T-细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960A1]，眼炎[美国专利5,387,589]，恶性癌[美国专利5,206,018]，心脏炎性疾病[美国专利5,496,832]，和贫血症[美国专利5,561,138]。
雷帕霉素42-酯与3-羟基-2(羟甲基)-2-甲基丙酸(CCI-779)是雷帕霉素的酯，业已证实它在体外和体内模型中对肿瘤生长都具有明显的抑制作用。包括CCI-779在内的雷帕霉素羟基酯的制备和用途披露于美国专利5,362,718和6,277,983中。
与细胞毒性特性相反，CCI-779表现出细胞抑制作用，并且可以推迟肿瘤进展的时间或肿瘤复发的时间。CCI-779被认为具有类似于西罗莫司的作用机制。CCI-779与细胞质蛋白FKBP形式复合物，抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶，又被称作FKBP 12-雷帕霉素相关蛋白[FRAP])。对mTOR的激酶活性的抑制，抑制了多种信号转导途径，包括细胞因子刺激的细胞增殖，若干种关键蛋白的mRNAs的翻译，这些蛋白调控细胞周期的G1期，以及IL-2-诱导的转录，该转录导致细胞周期从G1→S的进展的抑制。导致了G1-S期阻断的CCI-779的作用机制对于抗癌药物来说是新的。
在体外，CCI-779业已表现出能抑制多种组织学上不同的肿瘤细胞的生长。对CCI-779最敏感的肿瘤包括中枢神经系统(CNS)癌，白血病(T-细胞)，乳腺癌，前列腺癌，和黑素瘤系。所述化合物使细胞停滞在细胞周期的G1期。
在用裸鼠进行的体内研究中，业已证实了CCI-779具有针对各种组织学类型的人类肿瘤异种移植物的活性。神经胶质瘤对CCI-779特别敏感，并且该化合物在裸鼠中的原位神经胶质瘤模型中有活性。通过CCI-779能显著抑制生长因子(血小板衍生的)-诱导的体外人成胶质细胞瘤细胞系的刺激。若干种人类胰腺癌在裸鼠中的生长以及在体内研究的一种或两种乳腺癌细胞系也能被CCI-779抑制。
发明的详细说明本发明提供了将CCI-779和芳化酶抑制剂的组合用作抗肿瘤组合化学疗法的用途。具体地讲，所述组合可用于治疗肾癌，软组织癌，乳腺癌，肺的神经内分泌肿瘤，子宫颈癌，子宫癌，头颈癌，神经胶质瘤，非小细胞肺癌，前列腺癌，胰腺癌，淋巴瘤，黑素瘤，小细胞肺癌，卵巢癌，结肠癌，食道癌，胃癌，白血病，结直肠癌，和未知的原发癌症。本发明还提供了将CCI-779和芳化酶抑制剂的组合用作抗肿瘤组合化学疗法用途，其中，CCI-779或芳化酶抑制剂或这两者的剂量是以亚治疗有效剂量使用的。来曲唑是优选的芳化酶抑制剂。
本发明还提供了将42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂的组合用作抗肿瘤组合化学疗法的用途。42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素的制备披露于美国专利5,665,772中，该文献被收作本文参考。
在本发明中，术语″治疗″表示通过给所述哺乳动物提供有效量的CCI-779和芳化酶抑制剂的组合而治疗具有肿瘤疾病的哺乳动物，其目的是抑制所述哺乳动物中的肿瘤的生长。根除肿瘤，或减轻所述哺乳动物的病症。
在本发明中，术语″提供″在用于表示提供组合(包括同时，分别或依次施用成分的组合)时表示直接施用所述组合，或施用所述组合的一种或两种成分的药物前体，衍生物，或类似物，它们能在体内形成有效量的所述组合。
芳化酶是能够将雄性激素转化成雌酮的酶。然后，雌酮可以转化成雌二醇，雌二醇与雌激素受体阳性癌的增加的生长或增殖相关。在本发明中，术语″芳化酶抑制剂″表示能抑制芳化酶活性的化合物或物质。因此，在化疗中使用芳化酶抑制剂的目的通常是降低循环雌二醇的水平，最终抑制雌激素受体阳性的肿瘤的生长。有两种类型的芳化酶抑制剂；甾体类抑制剂(I型抑制剂)和非甾体类抑制剂(II型抑制剂)。甾体类芳化酶抑制剂的例子包括依西美坦，福美司坦，和阿他美坦等。非甾体类芳化酶抑制剂的例子包括法倔唑，来曲唑，伏氯唑，阿纳托唑，YM511[Susaki等，J.Steroid Biochem Molec Biol，5889-194(1996)等。在与CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素一起使用时，来曲唑是优选的芳化酶抑制剂。
同样优选的是可以将CCI-779和芳化酶抑制剂的组合用于治疗雌激素受体阳性癌，特别是雌激素受体阳性乳腺癌或卵巢癌。
CCI-779的制备披露于美国专利5,362,718中，该文献被收作本文参考。CCI-779的区域特异性合成披露于美国专利6,277,983中，该文献被收作本文参考。来曲唑可以通过商业渠道获得[例如，Femara(Novartis)，CGS 20267]。
在本发明中，可以同时提供组合方案或可以提供交替方案，在交替方案中，化疗过程中CCI-779与芳化酶抑制剂是在不同的时间提供的。施用两种药剂的时间差可以为几分钟，几小时，几天，几周，或更长时间。因此，术语组合不一定表示同时施用或作为单一剂量施用，而是每一种成分是在需要的治疗时间内施用的。所述药剂可以通过相同或不同的途径施用。例如，一种成分可以口服，而另一种成分肠胃外施用。所述组合可以每天，每周，或甚至每个月施用一次。作为典型的化疗方案，可以在若干周之后重复化疗疗程，并且可以对施用两种药剂采用相同的时间方案，或者可以根据患者的反应进行修正。
本发明的组合能够以各部分的试剂盒形式出现。因此，本发明包括作为组合制剂的产品，其中包括(a)CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，和(b)芳化酶抑制剂，用来同时，分开或依次用于治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤。本发明还包括药包，包括用于个体哺乳动物的肿瘤的疗程，其中，所述包装包括(a)以单位剂型存在的CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素的单位，和(b)以单位剂型存在的芳化酶抑制剂的单位。
对于CCI-779和来曲唑的组合来说，这两种成分优选是口服提供的，并且CCI-779的起始口服剂量为大约2-大约100mg/天，5mg/天-75mg/天，10mg/天-50mg/天，15mg/天-35mg/天，或大约20mg/天-25mg/天(在提供药物期间)，而来曲唑的起始口服剂量为大约0.1-10mg/天，0.5mg-5mg，或1-3mg，或大约2.5mg(在提供药物期间)。
当CCI-779和来曲唑的组合是口服提供时，CCI-779和来曲唑优选是每天提供的，或者CCI-779每两周提供5次，而来曲唑是每天提供的。
对于典型的化疗来说，由主治医生根据多种因素密切监视治疗方案，这些因素包括患者疾病的严重程度，对疾病的反应，与治疗相关的任何毒性，年龄，健康，以及其他并发性疾病或治疗。在一个或多个治疗周期之后，可以根据所获得的结果和所观察到的副作用，上调或下调所述剂量。
在提供化疗时具有不同作用模式的多种药剂通常被用作化疗“鸡尾酒”的一部分。预计，本发明的组合可用作化疗鸡尾酒的一部分，根据要治疗的肿瘤的性质，它可以包括一种或多种抗肿瘤剂。
含有本发明活性化合物的口服制剂可以包括任何常用的口服形式，包括片剂，胶囊，含片形式，锭剂，糖锭和口服液体，悬浮液或溶液。胶囊可以包括活性化合物与惰性填料和/或稀释剂，如可以药用的淀粉(例如玉米，马铃薯或木薯淀粉)，糖，人工增甜剂，粉末状纤维素，如晶体和微晶纤维素，面粉，明胶，树胶等的混合物。有用的片剂制剂可以通过常规压缩，湿造粒或干燥造粒方法制成，并且使用可以药用的稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，表面改性剂(包括表面活性剂)，悬浮或稳定剂，包括，但不局限于，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，硫酸月桂酯钠，微晶纤维素，羧甲基纤维素钙，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，藻酸，阿拉伯胶树胶，黄原胶，柠檬酸钠，复合硅酸盐，碳酸钙，甘氨酸，糊精，蔗糖，山梨糖醇，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露醇，氯化钠，滑石粉，干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的典型例子包括，但不局限于，泊洛沙姆188，杀藻胺，硬脂酸钙，十六/十八烷醇混合物，cetomacrogol乳化蜡，山梨聚糖酯，胶体状二氧化硅，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，硅酸镁铝，和三乙醇胺。本发明的口服制剂可以使用标准的延迟或时间释放制剂，以便改变所述活性化合物的吸收。所述口服制剂还可以包括施用存在于水或果汁中的活性成分，根据如果需要包括合适的增溶剂或乳化剂。
特别适合雷帕霉素42-酯与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的口服制剂披露于USSN 60/411,264和PCT/US03/29228中，所述文献被收作本文参考。所述口服制剂包括使用湿造粒工艺制备的颗粒。所述颗粒包括CCI-779，水溶性聚合物，pH调节剂，表面活性剂，和抗氧化剂。在一种实施方案中，所述制剂包括0.1-30％，0.5-25％，1-20％，5-15％，或7-12％(wt/wt)CCI-779，0.5-50％，1-40％，5-35％，10-25％，或15-20％(wt/wt)水溶性聚合物，0.5-10％，1-8％，或3-5％(wt/wt)表面活性剂，和0.001％-1％，0.01％-1％，或0.1％-0.5％(wt/wt)的抗氧化剂。但是，其他实施方案可以包括更多或更少的所述成分。
所述口服制剂还可以含有合适的螯合剂，填料，粘合剂，表面活性剂等，以便有利于造粒和成片过程。优选的是，用包括水和醇的水醇溶剂系统进行湿造粒，乙醇是优选的醇成分。
典型的水溶性聚合物包括，但不局限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙二醇(PEG)，和环糊精或它们的混合物。优选的是，所述水溶性聚合物是PVP，并且其分子量为2.5-60千道尔顿。用于本发明的任何特定的口服制剂都可以含有每一种类型成分的多种成分。例如，含有抗氧化剂的口服制剂可以包括一种或多种抗氧化剂作为抗氧化剂成分。
可接受的pH调节剂包括，但不局限于柠檬酸，柠檬酸钠，稀HCl，和其他能够将含有CCI-779的溶液缓冲到pH在大约4-大约6的范围内的弱酸或碱。可接受的抗氧化剂包括，但不局限于，柠檬酸，d，l-α-生育酚，BHA，BHT，单硫代甘油，抗坏血酸，和没食子酸丙酯。希望用于本发明的所述口服制剂中的抗氧化剂能够以0.001％-3％wt/wt的浓度使用。螯合剂和其他材料能够结合金属离子，如乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐能够增强CCI-779的稳定性。表面活性剂可以包括polysorbate 80，硫酸月桂钠，十二烷基硫酸钠，胆酸的盐(牛磺胆酸盐，甘氨胆酸盐，胆酸盐，脱氧胆酸盐等)，它们可以与卵磷脂组合。另外，还可将乙氧化的植物油，如Cremophor EL，维生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯(维生素E TGPS)，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，和泊洛沙姆，粘合剂，填料，和崩解剂如蔗糖，乳糖，微晶纤维素，croscarmellose sodium，硬脂酸镁，阿拉伯树胶，胆固醇，黄芪胶，硬脂酸，明胶，酪蛋白，卵磷脂(磷脂)，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，非晶纤维素，十六/十八烷醇混合物，鲸蜡醇，鲸蜡酯蜡，dextrates，糊精，乳糖，葡萄糖，一油酸甘油酯，一油硬脂酸甘油酯，棕榈酰硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯烷基醚，聚乙二醇，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯硬脂酸酯，和聚乙烯醇等掺入所述口服制剂。
用于本发明的所述口服制剂可以通过以下方法制备制备含有CCI-779和抗氧化剂的醇溶液，和包括水溶性聚合物，表面活性剂，和用量足以将该水溶液的pH调整到4-6的pH调节剂的水溶液。合适的醇包括甲醇，乙醇，异丙醇等，其中，乙醇是优选的醇。混合所述溶液，并且添加到颗粒内赋形剂的混合器中。另外，所述醇溶液和水溶液可以在没有彼此混合的条件下分开添加。所述颗粒内赋形剂包括粘合剂和填料，以便促进溶解增强作用。典型的颗粒内赋形剂可以包括，但不局限于，微晶纤维素，乳糖，和croscarmellose sodium。所述固体颗粒内赋形剂是用所述溶液在所述混合器中造粒的，直到获得均匀的颗粒化。所述混合器可以是具有强化搅棒的搅拌器，低剪力造粒机或高剪力造粒机。所述颗粒是在大约50℃的温度下在流化床干燥器上干燥的，并且用合适的研磨装置，如Fitz磨研磨。所述湿造粒和干燥可以在流化床造粒机/干燥器上完成。湿造粒可以用托盘式干燥烘箱干燥。如果需要，干燥的颗粒还可以与颗粒外填料和粘合剂，如微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，和硬脂酸镁在诸如V-搅拌器的搅拌器中混合，然后压制成片剂。
另外，所述水溶性聚合物的某一些可以包含在颗粒内赋形剂中，并且将水溶液和醇溶液逐步添加到装有颗粒内赋形剂的混合器中。例如，向所述混合器中添加的顺序可以是添加一半的水溶液，然后添加所有的醇溶液，然后添加其余的水溶液。在所述固体口服制剂中，其他添加顺序也是可行的并且是允许的。
在某些场合下，可能需要以气溶胶形式将所述化合物直接施用到呼吸道中。
所述化合物还可以通过肠胃外或腹膜内途径施用。游离碱或可以药用的盐形式的所述化合物的溶液或悬浮液可以用水制备，适当地与诸如羟丙基纤维素的表面活性剂混合。还可以用甘油，液态聚乙二醇和它们在油中的混合物制备分散液。在正常储存和使用条件下，所述制剂含有防腐剂，以便阻止微生物的生长。
适合注射使用的所述可以药用的形式包括无菌水溶液或分散液，以及用于无菌可注射溶液或分散液的临时制剂的无菌粉末。在所有场合下，所述形式必须是无菌的，并且必须是流体，以便于注射。它在生产和保存条件下必须是稳定的，并且必须能防止免受细菌或真菌等微生物的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散介质，包括，例如水，乙醇，多元醇，(例如，甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，它们的合适的混合物，以及植物油。
特别适合雷帕霉素42-酯与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙二酸的可注射的制剂披露于美国专利申请号10/626,943和PCT/US03/223276中，所述文献被收作本文参考。在本实施方案中，用于本发明的可注射的制剂提供了CCI-779助溶剂浓缩物，它含有如上文所述的可以肠胃外使用的溶剂和抗氧化剂，以及含有CCI-779的肠胃外制剂，包括CCI-779，可以肠胃外使用的助溶剂，抗氧化剂，稀释溶剂，和表面活性剂。用于本发明的任何特定的制剂都可以含有每一种类型成分的多种成分。例如，可以肠胃外使用的溶剂可以包括非醇溶剂，醇溶剂，或它们的混合物。合适的非醇溶剂的例子包括，例如，二甲基乙酰胺，二甲亚砜或乙腈，或它们的混合物。″醇溶剂″可以包括一种或多种醇溶剂，如所述制剂的醇溶剂成分。可用于本发明制剂中的溶剂的例子包括，但不局限于乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇1000，或它们的混合物。这些助溶剂是特别理想的，因为对于所述助溶剂来说通过氧化和内酯裂解进行的降解以较低的程度发生。另外，乙醇和丙二醇可以组合，以便产生不容易燃烧的制品，但是，在所述混合物中较大用量的乙醇导致了更好的化学稳定性。在所述混合物中，乙醇浓度为30-100％v/v是优选的。
在本实施方案中，CCI-779在可以肠胃外使用的醇助溶剂中的稳定性是通过向制剂中添加抗氧化剂提高。可接受的抗氧化剂包括，但不局限于，柠檬酸，d，l-α-生育酚，BHA，BHT，单硫代甘油，抗坏血酸，没食子酸丙酯，和它们的混合物。一般，用于本发明的实施方案中的肠胃外制剂包括抗氧化剂成分，其浓度范围为助溶剂浓缩物的0.001％-1％w/v，或0.01％-0.5％w/v，但是更低或更高的浓度可能是理想的。在所述抗氧化剂中，d，l-α-生育酚是特别理想的，并且是以所述助溶剂浓缩物的0.01-0.1％w/v的浓度使用的，优选浓度为0.075％w/v。
在某些实施方案中，本发明制剂的抗氧化剂成分还具有高螯合活性。所述螯合剂的例子包括，例如，柠檬酸，乙酸，和抗坏血酸(在本发明的制剂中，它们可以起着典型的抗氧化剂和螯合剂作用)。能够结合溶液中的金属离子的包括所述材料的其他螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)，它的盐，或氨基酸，如甘氨酸，都能够提高CCI-779的稳定性。在某些实施方案中，在本发明的制剂中添加具有螯合活性的成分，作为唯一的″抗氧化剂成分″。通常，所述金属结合成分在用作螯合剂时，是以本文所提供的抗氧化剂成分浓度范围的下限使用的。在一种例子中，柠檬酸在以低于0.01％w/v的浓度使用时提高了CCI-779的稳定性。浓度越高的溶液越不稳定，因此产品以液体形式长期保存是不太理想的。另外，所述螯合剂能够与其他抗氧化剂组合使用，作为本发明的抗氧化剂成分的一部分。例如，可接受的制剂可以同时包括柠檬酸和d，l-α-生育酚。本领域技术人员可以根据本文所提供的信息方便地确定特定抗氧化剂的最佳浓度。
有利的是，在用于本发明的肠胃外制剂的某些实施方案中，通过使用包含在稀释溶液中的表面活性剂防止在用含水输液溶液或血液稀释时CCI-779沉淀。所述稀释剂的最重要的成分是可以肠胃外使用的表面活性剂。一种特别理想的表面活性剂是polysorbate 20或polysorbate 80。但是，本领域技术人员可以方便地从胆酸的盐中选择其他合适的表面活性剂(牛磺胆酸盐，甘氨胆酸盐，胆酸盐，脱氧胆酸盐等)，它们可以任选与卵磷脂组合。另外，还可将乙氧基化的植物油，如聚乙二醇化的蓖麻油[例如，PEG-35蓖麻油，它是固体，例如商品名称为Cremophor EL，BASF]，维生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯(维生素E TGPS)，和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物作为表面活性剂用在所述稀释剂中，同时使用polysorbate家族的其他成员，polysorbate 20或60。稀释剂的其他成分可以包括水，乙醇，聚乙二醇300，聚乙烯400，聚乙烯600，聚乙烯1000，或含有聚乙二醇，丙二醇或其他可以肠胃外使用的助溶剂或调节溶液的克分子渗透压浓度的试剂，如氯化钠，乳糖，甘露醇或其他可以肠胃外使用的糖，多元醇和电解质中的一种或多种的混合物。预计，所述表面活性剂占所述稀释溶液的2-100％w/v，5-80％w/v，10-75％w/v，15-60％w/v，并且优选占稀释溶液的至少5％w/v，或至少10％w/v。
用于本发明的肠胃外制剂可以作为单一溶液制备，或者优选可以作为助溶剂浓缩物制备，它含有CCI-779，醇溶剂，和抗氧化剂，它们随后与含有稀释溶剂和合适的表面活性剂的稀释剂混合。在使用之前，将所述助溶剂浓缩物与包括稀释溶剂和表面活性剂的稀释剂混合。当CCI-779以本发明的助溶剂浓缩物形式制备时，该浓缩物可以包括的CCI-779的浓度为从0.05mg/mL、2.5mg/mL、5mg/mL、10mg/mL或25mg/mL至大约50mg/ml。所述浓缩物可以与稀释剂混合，达到大约1份浓缩物比1份稀释剂的比例，以便使肠胃外制剂的CCI-779的浓度为从1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL，至大约25mg/ml。例如，所述肠胃外制剂中CCI-779的浓度可以为大约2.5-10mg/mL。本发明还涉及在助溶剂浓缩物中具有更低浓度的CCI-779的制剂，以及一份浓缩物与超过一份的稀释剂混合的制剂，例如，浓缩物与稀释剂的比例为大约1∶1.5，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，或1∶9v/v等。将其用于CCI-779肠胃外制剂中，使它的CCI-779浓度低到检测的最低水平。
通常，所述抗氧化剂可以包括大约0.0005-0.5％w/v的所述制剂。例如，所述表面活性剂可以占所述制剂的大约0.5％-大约10％w/v。例如，所述醇溶剂可以占所述制剂的大约10％-大约90％w/v。
用于本发明的肠胃外制剂可用于生产适合通过直接注射或通过添加用于静脉输液的无菌输液流体的剂型。
对于本说明书来说，经皮施用被理解成包括通过身体表面和身体通道的内衬，包括上皮和粘膜组织的所有施用方式。所述施用可以通过使用本发明的化合物，或它的可以药用的盐进行，所述化合物存在于洗液，霜剂，泡沫，膏贴，悬浮液，溶液，和栓剂(直肠和阴道)中。
经皮施用可以通过使用皮肤贴完成，皮肤贴含有活性化合物和对所述活性化合物来说是惰性的并且对皮肤无毒的载体，并且可以通过皮肤将药剂系统地吸收到血流中。所述载体可以是多种形式，如霜剂和软膏，糊剂，凝胶，和堵塞装置。所述霜剂和软膏可以是粘稠的液体或半固体乳液，它可以是水包油或油包水类型的。由分散在石油或亲水性石油中的含有活性成分的吸收性粉末组成的糊剂可能也是适合的。可以将多种堵塞装置用于将所述活性成分释放到血液中，如覆盖装有含有或不含载体的活性成分的储存装置的半透性膜，或含有活性成分的基质。其他堵塞装置在文献中是公开的。
可以用传统材料制备栓剂制剂，包括可可油，添加或不添加蜡以便改变栓剂的熔点，以及甘油。还可以使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
以下实施例是说明本发明的，而不是对本发明的限定。
实施例1-CCI-779在肿瘤中与芳化酶抑制剂的组合在本临床实验中，在患有晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性中评估了CCI-779和来曲唑的组合。
有55位患者(pts)参与了该实验。以1∶1∶1的比例随机分组(大约30个可评估的pts/组)，单独的来曲唑来曲唑与每天施用CCI(每天施用CCI的方案)来曲唑与每天施用CCI，每2周施用5天(CCI间歇方案)。所有患者每天接受2.5mg来曲唑。
首先，6位患者分别参与了高剂量(HD)方案，每天施用25mg CCI，和间歇施用75mg CCI；在每一方案中3位患者产生了毒性，导致了剂量延迟/降低或中断。因此，对该方案进行了修正，并且将剂量降低到低剂量(LD)方案，每天施用10mg CCI以及间歇性施用30mg CCI。到2003年12月1日为止，分别有12和23位患者参与了HD和LD方案。平均年龄为60岁(年龄范围42-81)。获得了用HD方案治疗的12位患者的安全性数据(25mg，6位患者；75mg，6位患者)，用LD方案治疗的11位患者的安全性数据(10mg，4位患者；30mg，7位患者)，以及单独用来曲唑治疗的12位患者的数据。最常见的3-4级CCI相关的毒性对于HD方案来说是口炎(2/6pts，1/6pts)，对于LD方案来说是腹泻(0pts，1/7pts)。对于单独用来曲唑治疗的患者来说没有报导3-4级的毒性。在55位患者中，有7位进行了40+周的研究，获得了19位可评估患者的初步肿瘤反应(RECIST)。CCI患者(n＝13)具有1个完全反应(HD方案)，3个部分反应(HD方案)，9个稳定的疾病(在HD方案中6位患者，在LD方案中3位患者，包括HD方案中的4位患者，SD≥24wk)。单独施用来曲唑的患者(n＝6)具有2PR和4SD(包括SD≥24的一位患者)。
每天施用10mg CCI或间歇施用30mg CCI与来曲唑的组合在耐受性方面表现出有利的结果。
实施例2将分别含有2.5mg来曲唑的片剂和分别含有实施例1所述剂量的CCI-779的片剂包装到容器中，以便提供用于患者的一个疗程。
在本文所引用的所有专利，专利申请，文献和其他文件被收作本文参考。本领域技术人员显而易见的是，在不超出本发明范围的前提下可以对本文所披露的实施方案加以改进。
权利要求
1.治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效量的包括CCI-779和芳化酶抑制剂的组合。
2.如权利要求1的方法，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
3.如权利要求2的方法，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
4.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤选自下组肾癌。
5.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是软组织肉瘤。
6.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是乳腺癌。
7.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是肺的神经内分泌肿瘤。
8.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是子宫颈癌。
9.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是子宫癌。
10.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是头颈癌。
11.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是神经胶质瘤。
12.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是非小细胞肺癌。
13.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是前列腺癌。
14.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是胰腺癌。
15.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是淋巴瘤。
16.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是黑素瘤。
17.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是小细胞肺癌。
18.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是卵巢癌。
19.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是结肠癌。
20.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是食道癌。
21.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是胃癌。
22.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是白血病。
23.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是结直肠癌。
24.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是未知的原发癌症。
25.一种治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效量的包括CCI-779和芳化酶抑制剂的组合，其中，CCI-779、芳化酶抑制剂、或这两者是以亚治疗有效量提供的。
26.如权利要求25的方法，其中CCI-779是以亚治疗有效量提供的。
27.如权利要求25的方法，其中所述芳化酶抑制剂是以亚治疗有效量提供的。
28.如权利要求25的方法，其中CCI-779和芳化酶抑制剂都是以亚治疗有效量提供的。
29.如权利要求25-28中任意一项的方法，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
30.抗肿瘤组合，包括抗肿瘤有效量的CCI-779和芳化酶抑制剂的组合。
31.治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤的方法，包括给所述哺乳动物提供有效量的包括42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂的组合。
32.治疗需要治疗的哺乳动物的雌激素受体阳性癌的方法，包括给所述哺乳动物提供有效量的包括CCI-779和芳化酶抑制剂的组合。
33.如权利要求32的方法，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
34.如权利要求33的方法，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
35.如权利要求32或33的方法，其中，所述雌激素受体阳性癌是乳腺癌或卵巢癌。
36.如权利要求35的方法，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
37.如权利要求32-36中任意一项的方法，其中，所述CCI-779或芳化酶抑制剂，或这两者是以亚治疗有效量提供的。
38.治疗需要治疗的哺乳动物的雌激素受体阳性癌的方法，包括给所述哺乳动物提供有效量的包括42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂的组合。
39.将CCI-779和芳化酶抑制剂用于制备用来治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤的用途。
40.如权利要求39的用途，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
41.如权利要求40的用途，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
42.如权利要求39的用途，其中，所述肿瘤选自下组肾癌，软组织肉瘤，乳腺癌，肺的神经内分泌肿瘤，子宫颈癌，子宫癌，头颈癌，神经胶质瘤，非小细胞肺癌，前列腺癌，胰腺癌，淋巴瘤，黑素瘤，小细胞肺癌，卵巢癌，结肠癌，食道癌，胃癌，白血病，结直肠癌，和未知的原发癌症。
43.如权利要求39-42中任意一项的用途，其中，CCI-779、芳化酶抑制剂、或这两者是以亚治疗有效量提供的。
44.将42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂用于制备用来治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤的药物的用途。
45.将CCI-779和芳化酶抑制剂用于制备用来治疗需要治疗的哺乳动物的雌激素受体阳性癌的药物的用途。
46.如权利要求45的用途，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
47.如权利要求45或46的用途，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
48.如权利要求45或46的用途，其中，所述雌激素受体阳性癌是乳腺癌或卵巢癌。
49.如权利要求48的用途，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
50.如权利要求45-49中任意一项的用途，其中，CCI-779、芳化酶抑制剂、或这两者是以亚治疗有效量提供的。
51.将42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂用于制备用来治疗需要治疗的哺乳动物的雌激素受体阳性癌的药物的用途。
52.一种作为组合制剂的产品，包括(a)CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，和(b)芳化酶抑制剂，用来同时，分开或依次用于治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤。
53.如权利要求52的产品，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
54.如权利要求53的产品，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
55.将CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素用于生产用来与芳化酶抑制剂一起治疗哺乳动物肿瘤的药物的用途。
56.将芳化酶抑制剂用于生产用来与CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素一起治疗哺乳动物的肿瘤的药物的用途。
57.如权利要求55或66的用途，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
58.如权利要求57的用途，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
59.一种药包，包括用于个体哺乳动物肿瘤的一个疗程，其中所述药包包括(a)以单位剂型存在的CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素的单位，和(b)以单位剂型存在的芳化酶抑制剂的单位。
60.如权利要求59的药包，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
61.如权利要求59的药包，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
62.用于治疗需要治疗的哺乳动物肿瘤的药物组合物，该组合物包括(a)CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，和(b)芳化酶抑制剂，它们与可以药用的载体组合或结合。
63.如权利要求62的药物组合物，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
64.如权利要求63的药物组合物，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
65.抗肿瘤组合，包括抗肿瘤有效量的42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂的组合。
全文摘要
本发明提供了CCI－779或42－O－(2－羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂的组合，以及将它们用于生产用来治疗肿瘤的药物的用途。
文档编号A61P35/00GK1756549SQ200480005869
公开日2006年4月5日 申请日期2004年3月1日 优先权日2003年3月5日
发明者M·L·舍尔曼, J·J·小吉邦斯, M·伯格, R·T·马圭尔, R·弗里德曼 申请人:惠氏公司
背景技术：
本发明涉及肿瘤治疗。
雷帕霉素是由吸湿链霉菌产生的大环三烯抗菌素，发现它具有抗真菌活性，特别是针对白色念珠菌的抗真菌活性，这种活性表现在体外和体内两方面[C.Vezina等，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等，J.Antibiot.31，539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。另外，业已证实了雷帕霉素自身[美国专利4,885,171]或与溶链菌组合[美国专利4,401,653]具有抗抗肿瘤活性。
业已在FASEB 3，3411(1989)中披露了雷帕霉素的免疫抑制作用。另外还证实了其他大环分子环孢霉素A和FK-506是有效的免疫抑制剂，因此可用于预防移植排斥[FASEB 3，3411(1989)；FASEB 395256(1989)；R.Y.Calne等，Lancet 1183(1978)；和美国专利5,100,899]。R.Martel等[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]披露了雷帕霉素在以下模型中是有效的实验变应性脑脊髓炎模型，多发性硬化的模型；佐剂关节炎模型，类风湿性关节炎的模型；并且能有效抑制IgE-样抗体的形成。
雷帕霉素还可用于预防或治疗系统性红斑狼疮[美国专利5,078,999]，肺炎[美国专利5,080,899]，胰岛素依赖型糖尿病[美国专利5,321,009]，皮肤病，如牛皮癣[美国专利5,286,730]，肠病[美国专利5,286,731]，在血管损伤之后的平滑肌细胞增殖和内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]，成人T-细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960A1]，眼炎[美国专利5,387,589]，恶性癌[美国专利5,206,018]，心脏炎性疾病[美国专利5,496,832]，和贫血症[美国专利5,561,138]。
雷帕霉素42-酯与3-羟基-2(羟甲基)-2-甲基丙酸(CCI-779)是雷帕霉素的酯，业已证实它在体外和体内模型中对肿瘤生长都具有明显的抑制作用。包括CCI-779在内的雷帕霉素羟基酯的制备和用途披露于美国专利5,362,718和6,277,983中。
与细胞毒性特性相反，CCI-779表现出细胞抑制作用，并且可以推迟肿瘤进展的时间或肿瘤复发的时间。CCI-779被认为具有类似于西罗莫司的作用机制。CCI-779与细胞质蛋白FKBP形式复合物，抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶，又被称作FKBP 12-雷帕霉素相关蛋白[FRAP])。对mTOR的激酶活性的抑制，抑制了多种信号转导途径，包括细胞因子刺激的细胞增殖，若干种关键蛋白的mRNAs的翻译，这些蛋白调控细胞周期的G1期，以及IL-2-诱导的转录，该转录导致细胞周期从G1→S的进展的抑制。导致了G1-S期阻断的CCI-779的作用机制对于抗癌药物来说是新的。
在体外，CCI-779业已表现出能抑制多种组织学上不同的肿瘤细胞的生长。对CCI-779最敏感的肿瘤包括中枢神经系统(CNS)癌，白血病(T-细胞)，乳腺癌，前列腺癌，和黑素瘤系。所述化合物使细胞停滞在细胞周期的G1期。
在用裸鼠进行的体内研究中，业已证实了CCI-779具有针对各种组织学类型的人类肿瘤异种移植物的活性。神经胶质瘤对CCI-779特别敏感，并且该化合物在裸鼠中的原位神经胶质瘤模型中有活性。通过CCI-779能显著抑制生长因子(血小板衍生的)-诱导的体外人成胶质细胞瘤细胞系的刺激。若干种人类胰腺癌在裸鼠中的生长以及在体内研究的一种或两种乳腺癌细胞系也能被CCI-779抑制。
发明的详细说明本发明提供了将CCI-779和芳化酶抑制剂的组合用作抗肿瘤组合化学疗法的用途。具体地讲，所述组合可用于治疗肾癌，软组织癌，乳腺癌，肺的神经内分泌肿瘤，子宫颈癌，子宫癌，头颈癌，神经胶质瘤，非小细胞肺癌，前列腺癌，胰腺癌，淋巴瘤，黑素瘤，小细胞肺癌，卵巢癌，结肠癌，食道癌，胃癌，白血病，结直肠癌，和未知的原发癌症。本发明还提供了将CCI-779和芳化酶抑制剂的组合用作抗肿瘤组合化学疗法用途，其中，CCI-779或芳化酶抑制剂或这两者的剂量是以亚治疗有效剂量使用的。来曲唑是优选的芳化酶抑制剂。
本发明还提供了将42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂的组合用作抗肿瘤组合化学疗法的用途。42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素的制备披露于美国专利5,665,772中，该文献被收作本文参考。
在本发明中，术语″治疗″表示通过给所述哺乳动物提供有效量的CCI-779和芳化酶抑制剂的组合而治疗具有肿瘤疾病的哺乳动物，其目的是抑制所述哺乳动物中的肿瘤的生长。根除肿瘤，或减轻所述哺乳动物的病症。
在本发明中，术语″提供″在用于表示提供组合(包括同时，分别或依次施用成分的组合)时表示直接施用所述组合，或施用所述组合的一种或两种成分的药物前体，衍生物，或类似物，它们能在体内形成有效量的所述组合。
芳化酶是能够将雄性激素转化成雌酮的酶。然后，雌酮可以转化成雌二醇，雌二醇与雌激素受体阳性癌的增加的生长或增殖相关。在本发明中，术语″芳化酶抑制剂″表示能抑制芳化酶活性的化合物或物质。因此，在化疗中使用芳化酶抑制剂的目的通常是降低循环雌二醇的水平，最终抑制雌激素受体阳性的肿瘤的生长。有两种类型的芳化酶抑制剂；甾体类抑制剂(I型抑制剂)和非甾体类抑制剂(II型抑制剂)。甾体类芳化酶抑制剂的例子包括依西美坦，福美司坦，和阿他美坦等。非甾体类芳化酶抑制剂的例子包括法倔唑，来曲唑，伏氯唑，阿纳托唑，YM511[Susaki等，J.Steroid Biochem Molec Biol，5889-194(1996)等。在与CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素一起使用时，来曲唑是优选的芳化酶抑制剂。
同样优选的是可以将CCI-779和芳化酶抑制剂的组合用于治疗雌激素受体阳性癌，特别是雌激素受体阳性乳腺癌或卵巢癌。
CCI-779的制备披露于美国专利5,362,718中，该文献被收作本文参考。CCI-779的区域特异性合成披露于美国专利6,277,983中，该文献被收作本文参考。来曲唑可以通过商业渠道获得[例如，Femara(Novartis)，CGS 20267]。
在本发明中，可以同时提供组合方案或可以提供交替方案，在交替方案中，化疗过程中CCI-779与芳化酶抑制剂是在不同的时间提供的。施用两种药剂的时间差可以为几分钟，几小时，几天，几周，或更长时间。因此，术语组合不一定表示同时施用或作为单一剂量施用，而是每一种成分是在需要的治疗时间内施用的。所述药剂可以通过相同或不同的途径施用。例如，一种成分可以口服，而另一种成分肠胃外施用。所述组合可以每天，每周，或甚至每个月施用一次。作为典型的化疗方案，可以在若干周之后重复化疗疗程，并且可以对施用两种药剂采用相同的时间方案，或者可以根据患者的反应进行修正。
本发明的组合能够以各部分的试剂盒形式出现。因此，本发明包括作为组合制剂的产品，其中包括(a)CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，和(b)芳化酶抑制剂，用来同时，分开或依次用于治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤。本发明还包括药包，包括用于个体哺乳动物的肿瘤的疗程，其中，所述包装包括(a)以单位剂型存在的CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素的单位，和(b)以单位剂型存在的芳化酶抑制剂的单位。
对于CCI-779和来曲唑的组合来说，这两种成分优选是口服提供的，并且CCI-779的起始口服剂量为大约2-大约100mg/天，5mg/天-75mg/天，10mg/天-50mg/天，15mg/天-35mg/天，或大约20mg/天-25mg/天(在提供药物期间)，而来曲唑的起始口服剂量为大约0.1-10mg/天，0.5mg-5mg，或1-3mg，或大约2.5mg(在提供药物期间)。
当CCI-779和来曲唑的组合是口服提供时，CCI-779和来曲唑优选是每天提供的，或者CCI-779每两周提供5次，而来曲唑是每天提供的。
对于典型的化疗来说，由主治医生根据多种因素密切监视治疗方案，这些因素包括患者疾病的严重程度，对疾病的反应，与治疗相关的任何毒性，年龄，健康，以及其他并发性疾病或治疗。在一个或多个治疗周期之后，可以根据所获得的结果和所观察到的副作用，上调或下调所述剂量。
在提供化疗时具有不同作用模式的多种药剂通常被用作化疗“鸡尾酒”的一部分。预计，本发明的组合可用作化疗鸡尾酒的一部分，根据要治疗的肿瘤的性质，它可以包括一种或多种抗肿瘤剂。
含有本发明活性化合物的口服制剂可以包括任何常用的口服形式，包括片剂，胶囊，含片形式，锭剂，糖锭和口服液体，悬浮液或溶液。胶囊可以包括活性化合物与惰性填料和/或稀释剂，如可以药用的淀粉(例如玉米，马铃薯或木薯淀粉)，糖，人工增甜剂，粉末状纤维素，如晶体和微晶纤维素，面粉，明胶，树胶等的混合物。有用的片剂制剂可以通过常规压缩，湿造粒或干燥造粒方法制成，并且使用可以药用的稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，表面改性剂(包括表面活性剂)，悬浮或稳定剂，包括，但不局限于，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，硫酸月桂酯钠，微晶纤维素，羧甲基纤维素钙，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，藻酸，阿拉伯胶树胶，黄原胶，柠檬酸钠，复合硅酸盐，碳酸钙，甘氨酸，糊精，蔗糖，山梨糖醇，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露醇，氯化钠，滑石粉，干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的典型例子包括，但不局限于，泊洛沙姆188，杀藻胺，硬脂酸钙，十六/十八烷醇混合物，cetomacrogol乳化蜡，山梨聚糖酯，胶体状二氧化硅，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，硅酸镁铝，和三乙醇胺。本发明的口服制剂可以使用标准的延迟或时间释放制剂，以便改变所述活性化合物的吸收。所述口服制剂还可以包括施用存在于水或果汁中的活性成分，根据如果需要包括合适的增溶剂或乳化剂。
特别适合雷帕霉素42-酯与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的口服制剂披露于USSN 60/411,264和PCT/US03/29228中，所述文献被收作本文参考。所述口服制剂包括使用湿造粒工艺制备的颗粒。所述颗粒包括CCI-779，水溶性聚合物，pH调节剂，表面活性剂，和抗氧化剂。在一种实施方案中，所述制剂包括0.1-30％，0.5-25％，1-20％，5-15％，或7-12％(wt/wt)CCI-779，0.5-50％，1-40％，5-35％，10-25％，或15-20％(wt/wt)水溶性聚合物，0.5-10％，1-8％，或3-5％(wt/wt)表面活性剂，和0.001％-1％，0.01％-1％，或0.1％-0.5％(wt/wt)的抗氧化剂。但是，其他实施方案可以包括更多或更少的所述成分。
所述口服制剂还可以含有合适的螯合剂，填料，粘合剂，表面活性剂等，以便有利于造粒和成片过程。优选的是，用包括水和醇的水醇溶剂系统进行湿造粒，乙醇是优选的醇成分。
典型的水溶性聚合物包括，但不局限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙二醇(PEG)，和环糊精或它们的混合物。优选的是，所述水溶性聚合物是PVP，并且其分子量为2.5-60千道尔顿。用于本发明的任何特定的口服制剂都可以含有每一种类型成分的多种成分。例如，含有抗氧化剂的口服制剂可以包括一种或多种抗氧化剂作为抗氧化剂成分。
可接受的pH调节剂包括，但不局限于柠檬酸，柠檬酸钠，稀HCl，和其他能够将含有CCI-779的溶液缓冲到pH在大约4-大约6的范围内的弱酸或碱。可接受的抗氧化剂包括，但不局限于，柠檬酸，d，l-α-生育酚，BHA，BHT，单硫代甘油，抗坏血酸，和没食子酸丙酯。希望用于本发明的所述口服制剂中的抗氧化剂能够以0.001％-3％wt/wt的浓度使用。螯合剂和其他材料能够结合金属离子，如乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐能够增强CCI-779的稳定性。表面活性剂可以包括polysorbate 80，硫酸月桂钠，十二烷基硫酸钠，胆酸的盐(牛磺胆酸盐，甘氨胆酸盐，胆酸盐，脱氧胆酸盐等)，它们可以与卵磷脂组合。另外，还可将乙氧化的植物油，如Cremophor EL，维生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯(维生素E TGPS)，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，和泊洛沙姆，粘合剂，填料，和崩解剂如蔗糖，乳糖，微晶纤维素，croscarmellose sodium，硬脂酸镁，阿拉伯树胶，胆固醇，黄芪胶，硬脂酸，明胶，酪蛋白，卵磷脂(磷脂)，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，非晶纤维素，十六/十八烷醇混合物，鲸蜡醇，鲸蜡酯蜡，dextrates，糊精，乳糖，葡萄糖，一油酸甘油酯，一油硬脂酸甘油酯，棕榈酰硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯烷基醚，聚乙二醇，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯硬脂酸酯，和聚乙烯醇等掺入所述口服制剂。
用于本发明的所述口服制剂可以通过以下方法制备制备含有CCI-779和抗氧化剂的醇溶液，和包括水溶性聚合物，表面活性剂，和用量足以将该水溶液的pH调整到4-6的pH调节剂的水溶液。合适的醇包括甲醇，乙醇，异丙醇等，其中，乙醇是优选的醇。混合所述溶液，并且添加到颗粒内赋形剂的混合器中。另外，所述醇溶液和水溶液可以在没有彼此混合的条件下分开添加。所述颗粒内赋形剂包括粘合剂和填料，以便促进溶解增强作用。典型的颗粒内赋形剂可以包括，但不局限于，微晶纤维素，乳糖，和croscarmellose sodium。所述固体颗粒内赋形剂是用所述溶液在所述混合器中造粒的，直到获得均匀的颗粒化。所述混合器可以是具有强化搅棒的搅拌器，低剪力造粒机或高剪力造粒机。所述颗粒是在大约50℃的温度下在流化床干燥器上干燥的，并且用合适的研磨装置，如Fitz磨研磨。所述湿造粒和干燥可以在流化床造粒机/干燥器上完成。湿造粒可以用托盘式干燥烘箱干燥。如果需要，干燥的颗粒还可以与颗粒外填料和粘合剂，如微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，和硬脂酸镁在诸如V-搅拌器的搅拌器中混合，然后压制成片剂。
另外，所述水溶性聚合物的某一些可以包含在颗粒内赋形剂中，并且将水溶液和醇溶液逐步添加到装有颗粒内赋形剂的混合器中。例如，向所述混合器中添加的顺序可以是添加一半的水溶液，然后添加所有的醇溶液，然后添加其余的水溶液。在所述固体口服制剂中，其他添加顺序也是可行的并且是允许的。
在某些场合下，可能需要以气溶胶形式将所述化合物直接施用到呼吸道中。
所述化合物还可以通过肠胃外或腹膜内途径施用。游离碱或可以药用的盐形式的所述化合物的溶液或悬浮液可以用水制备，适当地与诸如羟丙基纤维素的表面活性剂混合。还可以用甘油，液态聚乙二醇和它们在油中的混合物制备分散液。在正常储存和使用条件下，所述制剂含有防腐剂，以便阻止微生物的生长。
适合注射使用的所述可以药用的形式包括无菌水溶液或分散液，以及用于无菌可注射溶液或分散液的临时制剂的无菌粉末。在所有场合下，所述形式必须是无菌的，并且必须是流体，以便于注射。它在生产和保存条件下必须是稳定的，并且必须能防止免受细菌或真菌等微生物的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散介质，包括，例如水，乙醇，多元醇，(例如，甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，它们的合适的混合物，以及植物油。
特别适合雷帕霉素42-酯与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙二酸的可注射的制剂披露于美国专利申请号10/626,943和PCT/US03/223276中，所述文献被收作本文参考。在本实施方案中，用于本发明的可注射的制剂提供了CCI-779助溶剂浓缩物，它含有如上文所述的可以肠胃外使用的溶剂和抗氧化剂，以及含有CCI-779的肠胃外制剂，包括CCI-779，可以肠胃外使用的助溶剂，抗氧化剂，稀释溶剂，和表面活性剂。用于本发明的任何特定的制剂都可以含有每一种类型成分的多种成分。例如，可以肠胃外使用的溶剂可以包括非醇溶剂，醇溶剂，或它们的混合物。合适的非醇溶剂的例子包括，例如，二甲基乙酰胺，二甲亚砜或乙腈，或它们的混合物。″醇溶剂″可以包括一种或多种醇溶剂，如所述制剂的醇溶剂成分。可用于本发明制剂中的溶剂的例子包括，但不局限于乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇1000，或它们的混合物。这些助溶剂是特别理想的，因为对于所述助溶剂来说通过氧化和内酯裂解进行的降解以较低的程度发生。另外，乙醇和丙二醇可以组合，以便产生不容易燃烧的制品，但是，在所述混合物中较大用量的乙醇导致了更好的化学稳定性。在所述混合物中，乙醇浓度为30-100％v/v是优选的。
在本实施方案中，CCI-779在可以肠胃外使用的醇助溶剂中的稳定性是通过向制剂中添加抗氧化剂提高。可接受的抗氧化剂包括，但不局限于，柠檬酸，d，l-α-生育酚，BHA，BHT，单硫代甘油，抗坏血酸，没食子酸丙酯，和它们的混合物。一般，用于本发明的实施方案中的肠胃外制剂包括抗氧化剂成分，其浓度范围为助溶剂浓缩物的0.001％-1％w/v，或0.01％-0.5％w/v，但是更低或更高的浓度可能是理想的。在所述抗氧化剂中，d，l-α-生育酚是特别理想的，并且是以所述助溶剂浓缩物的0.01-0.1％w/v的浓度使用的，优选浓度为0.075％w/v。
在某些实施方案中，本发明制剂的抗氧化剂成分还具有高螯合活性。所述螯合剂的例子包括，例如，柠檬酸，乙酸，和抗坏血酸(在本发明的制剂中，它们可以起着典型的抗氧化剂和螯合剂作用)。能够结合溶液中的金属离子的包括所述材料的其他螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)，它的盐，或氨基酸，如甘氨酸，都能够提高CCI-779的稳定性。在某些实施方案中，在本发明的制剂中添加具有螯合活性的成分，作为唯一的″抗氧化剂成分″。通常，所述金属结合成分在用作螯合剂时，是以本文所提供的抗氧化剂成分浓度范围的下限使用的。在一种例子中，柠檬酸在以低于0.01％w/v的浓度使用时提高了CCI-779的稳定性。浓度越高的溶液越不稳定，因此产品以液体形式长期保存是不太理想的。另外，所述螯合剂能够与其他抗氧化剂组合使用，作为本发明的抗氧化剂成分的一部分。例如，可接受的制剂可以同时包括柠檬酸和d，l-α-生育酚。本领域技术人员可以根据本文所提供的信息方便地确定特定抗氧化剂的最佳浓度。
有利的是，在用于本发明的肠胃外制剂的某些实施方案中，通过使用包含在稀释溶液中的表面活性剂防止在用含水输液溶液或血液稀释时CCI-779沉淀。所述稀释剂的最重要的成分是可以肠胃外使用的表面活性剂。一种特别理想的表面活性剂是polysorbate 20或polysorbate 80。但是，本领域技术人员可以方便地从胆酸的盐中选择其他合适的表面活性剂(牛磺胆酸盐，甘氨胆酸盐，胆酸盐，脱氧胆酸盐等)，它们可以任选与卵磷脂组合。另外，还可将乙氧基化的植物油，如聚乙二醇化的蓖麻油[例如，PEG-35蓖麻油，它是固体，例如商品名称为Cremophor EL，BASF]，维生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯(维生素E TGPS)，和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物作为表面活性剂用在所述稀释剂中，同时使用polysorbate家族的其他成员，polysorbate 20或60。稀释剂的其他成分可以包括水，乙醇，聚乙二醇300，聚乙烯400，聚乙烯600，聚乙烯1000，或含有聚乙二醇，丙二醇或其他可以肠胃外使用的助溶剂或调节溶液的克分子渗透压浓度的试剂，如氯化钠，乳糖，甘露醇或其他可以肠胃外使用的糖，多元醇和电解质中的一种或多种的混合物。预计，所述表面活性剂占所述稀释溶液的2-100％w/v，5-80％w/v，10-75％w/v，15-60％w/v，并且优选占稀释溶液的至少5％w/v，或至少10％w/v。
用于本发明的肠胃外制剂可以作为单一溶液制备，或者优选可以作为助溶剂浓缩物制备，它含有CCI-779，醇溶剂，和抗氧化剂，它们随后与含有稀释溶剂和合适的表面活性剂的稀释剂混合。在使用之前，将所述助溶剂浓缩物与包括稀释溶剂和表面活性剂的稀释剂混合。当CCI-779以本发明的助溶剂浓缩物形式制备时，该浓缩物可以包括的CCI-779的浓度为从0.05mg/mL、2.5mg/mL、5mg/mL、10mg/mL或25mg/mL至大约50mg/ml。所述浓缩物可以与稀释剂混合，达到大约1份浓缩物比1份稀释剂的比例，以便使肠胃外制剂的CCI-779的浓度为从1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL，至大约25mg/ml。例如，所述肠胃外制剂中CCI-779的浓度可以为大约2.5-10mg/mL。本发明还涉及在助溶剂浓缩物中具有更低浓度的CCI-779的制剂，以及一份浓缩物与超过一份的稀释剂混合的制剂，例如，浓缩物与稀释剂的比例为大约1∶1.5，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，或1∶9v/v等。将其用于CCI-779肠胃外制剂中，使它的CCI-779浓度低到检测的最低水平。
通常，所述抗氧化剂可以包括大约0.0005-0.5％w/v的所述制剂。例如，所述表面活性剂可以占所述制剂的大约0.5％-大约10％w/v。例如，所述醇溶剂可以占所述制剂的大约10％-大约90％w/v。
用于本发明的肠胃外制剂可用于生产适合通过直接注射或通过添加用于静脉输液的无菌输液流体的剂型。
对于本说明书来说，经皮施用被理解成包括通过身体表面和身体通道的内衬，包括上皮和粘膜组织的所有施用方式。所述施用可以通过使用本发明的化合物，或它的可以药用的盐进行，所述化合物存在于洗液，霜剂，泡沫，膏贴，悬浮液，溶液，和栓剂(直肠和阴道)中。
经皮施用可以通过使用皮肤贴完成，皮肤贴含有活性化合物和对所述活性化合物来说是惰性的并且对皮肤无毒的载体，并且可以通过皮肤将药剂系统地吸收到血流中。所述载体可以是多种形式，如霜剂和软膏，糊剂，凝胶，和堵塞装置。所述霜剂和软膏可以是粘稠的液体或半固体乳液，它可以是水包油或油包水类型的。由分散在石油或亲水性石油中的含有活性成分的吸收性粉末组成的糊剂可能也是适合的。可以将多种堵塞装置用于将所述活性成分释放到血液中，如覆盖装有含有或不含载体的活性成分的储存装置的半透性膜，或含有活性成分的基质。其他堵塞装置在文献中是公开的。
可以用传统材料制备栓剂制剂，包括可可油，添加或不添加蜡以便改变栓剂的熔点，以及甘油。还可以使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
以下实施例是说明本发明的，而不是对本发明的限定。
实施例1-CCI-779在肿瘤中与芳化酶抑制剂的组合在本临床实验中，在患有晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性中评估了CCI-779和来曲唑的组合。
有55位患者(pts)参与了该实验。以1∶1∶1的比例随机分组(大约30个可评估的pts/组)，单独的来曲唑来曲唑与每天施用CCI(每天施用CCI的方案)来曲唑与每天施用CCI，每2周施用5天(CCI间歇方案)。所有患者每天接受2.5mg来曲唑。
首先，6位患者分别参与了高剂量(HD)方案，每天施用25mg CCI，和间歇施用75mg CCI；在每一方案中3位患者产生了毒性，导致了剂量延迟/降低或中断。因此，对该方案进行了修正，并且将剂量降低到低剂量(LD)方案，每天施用10mg CCI以及间歇性施用30mg CCI。到2003年12月1日为止，分别有12和23位患者参与了HD和LD方案。平均年龄为60岁(年龄范围42-81)。获得了用HD方案治疗的12位患者的安全性数据(25mg，6位患者；75mg，6位患者)，用LD方案治疗的11位患者的安全性数据(10mg，4位患者；30mg，7位患者)，以及单独用来曲唑治疗的12位患者的数据。最常见的3-4级CCI相关的毒性对于HD方案来说是口炎(2/6pts，1/6pts)，对于LD方案来说是腹泻(0pts，1/7pts)。对于单独用来曲唑治疗的患者来说没有报导3-4级的毒性。在55位患者中，有7位进行了40+周的研究，获得了19位可评估患者的初步肿瘤反应(RECIST)。CCI患者(n＝13)具有1个完全反应(HD方案)，3个部分反应(HD方案)，9个稳定的疾病(在HD方案中6位患者，在LD方案中3位患者，包括HD方案中的4位患者，SD≥24wk)。单独施用来曲唑的患者(n＝6)具有2PR和4SD(包括SD≥24的一位患者)。
每天施用10mg CCI或间歇施用30mg CCI与来曲唑的组合在耐受性方面表现出有利的结果。
实施例2将分别含有2.5mg来曲唑的片剂和分别含有实施例1所述剂量的CCI-779的片剂包装到容器中，以便提供用于患者的一个疗程。
在本文所引用的所有专利，专利申请，文献和其他文件被收作本文参考。本领域技术人员显而易见的是，在不超出本发明范围的前提下可以对本文所披露的实施方案加以改进。
权利要求
1.治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效量的包括CCI-779和芳化酶抑制剂的组合。
2.如权利要求1的方法，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
3.如权利要求2的方法，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
4.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤选自下组肾癌。
5.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是软组织肉瘤。
6.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是乳腺癌。
7.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是肺的神经内分泌肿瘤。
8.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是子宫颈癌。
9.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是子宫癌。
10.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是头颈癌。
11.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是神经胶质瘤。
12.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是非小细胞肺癌。
13.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是前列腺癌。
14.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是胰腺癌。
15.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是淋巴瘤。
16.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是黑素瘤。
17.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是小细胞肺癌。
18.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是卵巢癌。
19.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是结肠癌。
20.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是食道癌。
21.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是胃癌。
22.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是白血病。
23.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是结直肠癌。
24.如权利要求1，2或3的方法，其中，所述肿瘤是未知的原发癌症。
25.一种治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效量的包括CCI-779和芳化酶抑制剂的组合，其中，CCI-779、芳化酶抑制剂、或这两者是以亚治疗有效量提供的。
26.如权利要求25的方法，其中CCI-779是以亚治疗有效量提供的。
27.如权利要求25的方法，其中所述芳化酶抑制剂是以亚治疗有效量提供的。
28.如权利要求25的方法，其中CCI-779和芳化酶抑制剂都是以亚治疗有效量提供的。
29.如权利要求25-28中任意一项的方法，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
30.抗肿瘤组合，包括抗肿瘤有效量的CCI-779和芳化酶抑制剂的组合。
31.治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤的方法，包括给所述哺乳动物提供有效量的包括42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂的组合。
32.治疗需要治疗的哺乳动物的雌激素受体阳性癌的方法，包括给所述哺乳动物提供有效量的包括CCI-779和芳化酶抑制剂的组合。
33.如权利要求32的方法，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
34.如权利要求33的方法，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
35.如权利要求32或33的方法，其中，所述雌激素受体阳性癌是乳腺癌或卵巢癌。
36.如权利要求35的方法，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
37.如权利要求32-36中任意一项的方法，其中，所述CCI-779或芳化酶抑制剂，或这两者是以亚治疗有效量提供的。
38.治疗需要治疗的哺乳动物的雌激素受体阳性癌的方法，包括给所述哺乳动物提供有效量的包括42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂的组合。
39.将CCI-779和芳化酶抑制剂用于制备用来治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤的用途。
40.如权利要求39的用途，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
41.如权利要求40的用途，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
42.如权利要求39的用途，其中，所述肿瘤选自下组肾癌，软组织肉瘤，乳腺癌，肺的神经内分泌肿瘤，子宫颈癌，子宫癌，头颈癌，神经胶质瘤，非小细胞肺癌，前列腺癌，胰腺癌，淋巴瘤，黑素瘤，小细胞肺癌，卵巢癌，结肠癌，食道癌，胃癌，白血病，结直肠癌，和未知的原发癌症。
43.如权利要求39-42中任意一项的用途，其中，CCI-779、芳化酶抑制剂、或这两者是以亚治疗有效量提供的。
44.将42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂用于制备用来治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤的药物的用途。
45.将CCI-779和芳化酶抑制剂用于制备用来治疗需要治疗的哺乳动物的雌激素受体阳性癌的药物的用途。
46.如权利要求45的用途，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
47.如权利要求45或46的用途，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
48.如权利要求45或46的用途，其中，所述雌激素受体阳性癌是乳腺癌或卵巢癌。
49.如权利要求48的用途，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
50.如权利要求45-49中任意一项的用途，其中，CCI-779、芳化酶抑制剂、或这两者是以亚治疗有效量提供的。
51.将42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂用于制备用来治疗需要治疗的哺乳动物的雌激素受体阳性癌的药物的用途。
52.一种作为组合制剂的产品，包括(a)CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，和(b)芳化酶抑制剂，用来同时，分开或依次用于治疗需要治疗的哺乳动物的肿瘤。
53.如权利要求52的产品，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
54.如权利要求53的产品，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
55.将CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素用于生产用来与芳化酶抑制剂一起治疗哺乳动物肿瘤的药物的用途。
56.将芳化酶抑制剂用于生产用来与CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素一起治疗哺乳动物的肿瘤的药物的用途。
57.如权利要求55或66的用途，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
58.如权利要求57的用途，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
59.一种药包，包括用于个体哺乳动物肿瘤的一个疗程，其中所述药包包括(a)以单位剂型存在的CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素的单位，和(b)以单位剂型存在的芳化酶抑制剂的单位。
60.如权利要求59的药包，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
61.如权利要求59的药包，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
62.用于治疗需要治疗的哺乳动物肿瘤的药物组合物，该组合物包括(a)CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，和(b)芳化酶抑制剂，它们与可以药用的载体组合或结合。
63.如权利要求62的药物组合物，其中，所述芳化酶抑制剂选自下组依西美坦，福美司坦，阿他美坦，法倔唑，来曲唑，伏氯唑，和阿纳托唑。
64.如权利要求63的药物组合物，其中，所述芳化酶抑制剂是来曲唑。
65.抗肿瘤组合，包括抗肿瘤有效量的42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂的组合。
全文摘要
本发明提供了CCI－779或42－O－(2－羟基)乙基雷帕霉素和芳化酶抑制剂的组合，以及将它们用于生产用来治疗肿瘤的药物的用途。
文档编号A61P35/00GK1756549SQ200480005869
公开日2006年4月5日 申请日期2004年3月1日 优先权日2003年3月5日
发明者M·L·舍尔曼, J·J·小吉邦斯, M·伯格, R·T·马圭尔, R·弗里德曼 申请人:惠氏公司
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