牙科材料用底涂剂与象牙质再生盖髓剂的制作方法
专利名称：牙科材料用底涂剂与象牙质再生盖髓剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗龋蚀牙使用的具有象牙质再生能力的牙科材料用底涂剂与象牙质再生盖髓剂。
背景技术：
迄今，治疗龋蚀牙是切除珐琅质或象牙质的龋蚀部分，在该部分中埋入金属或树脂等进行治疗的方法，但此时在削除象牙质的部分有时露出牙髓。
该场合如果直接使用金属或树脂覆盖牙髓部分，则因为牙髓与金属或树脂的粘合力不充分，或者细菌进入牙髓与金属或树脂之间引起炎症，由于即使对轻微的刺激也感到痛疼，故期望牙髓用再生的象牙质覆盖。
作为象牙质的再生方法，有对露出的牙髓使用氢氧化钙制剂作为盖髓剂的方法，但与氢氧化钙接触的牙髓面会因强碱产生坏死层，或即使是在牙髓的下部再生象牙质的场合，估计象牙质的再生率也非常低，而且由于坏死，往往牙髓后退到下方而不好。
近年，为了替代氢氧化钙制剂，进行了作为促进象牙质再生治疗用的盖髓剂的有效的成分的各种研讨，例如提出了含有N-乙酰基-D-氨基葡萄糖等的多糖的盖髓剂(例如，参照特开平6-256132号公报)、骨形成蛋白质为有效成分的象牙质形成盖髓剂(例如，参照特开平6-340555号公报)，还提出了含有牛的血液抽出物的第二象牙质形成促进剂(例如，参照特开2002-363084号公报)等的方案。然而，这些专利文献所述的盖髓剂或促进剂，虽然期望一定程度的象牙质的再生效果，但对再生时成为重要的再生的立足点，即对有再生象牙质能力的细胞的立足点还不能称之为进行了充分的研究，再生效果不充分的一个原因估计在于不能充分确保为了良好地进行象牙质的再生化而增殖具有再生象牙质能力的细胞所用的相适应的立足点的缘故。
另外，指出对牙髓部分进行底涂剂处理后最好使用盖髓剂覆盖，作为牙科用底涂剂，提出了含有特定的微粒的底涂剂(例如，参照特开平9-175921号公报)。但该专利文献所述的牙科用底涂剂，由于含有具有磷酸基、羧酸基、磺酸基、膦酸基等的酸性基的聚合性单体，故不能期待象牙质的再生能力。
发明内容
本发明涉及显示优异的象牙质再生作用，在牙科治疗上的生物学的直接盖髓法中非常有用的牙科材料用底涂剂与象牙质再生盖髓剂。
即，本发明涉及含固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的牙科材料用底涂剂。
固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物优选是平均粒径0.2-30μm的微粒。
固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的含量优选是1-50重量％。
相对于固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份，优选按硼换算含有硼化合物0.001-0.1重量份。
作为底涂剂成分，优选含有含羟基的聚合性单体或含酸性基的聚合性单体。
另外，本发明还涉及含固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与粘合剂的象牙质再生盖髓剂。
固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物优选是平均粒径0.2-30μm的微粒。
相对于粘合剂100重量份优选含有固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物1-100重量份。
相对于固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份，优选按硼换算含有硼化合物0.001-0.1重量份。
粘合剂优选含光固化型单体的粘合剂。
实施发明的最佳方案首先，对本发明的牙科材料用底涂剂进行说明。
作为本发明中固定胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物没有特殊限定，但优选乙烯含量是5-60摩尔％、更优选是10-50摩尔％、再优选是20-45摩尔％、特别优选是25-40摩尔％。乙烯含量不足5摩尔％时在生物体内的稳定性差，反之超过60摩尔％时，胶原的固定化率差而不好。
另外，醋酸乙烯酯成分的皂化度优选是85摩尔％以上、更优选是90摩尔％以上、再优选是95摩尔％以上、特别优选是99摩尔％以上。皂化度不足85摩尔％时胶原的固定率差而不好。
此外，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的平均聚合度(由采用四氢呋喃为溶离液的GPC测定再乙酰化后的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物时的数均分子量(聚苯乙烯换算)算出)优选是100-1000、更优选是200-800、特别优选是300-700。平均聚合度不足100时在生物体内的稳定性差，反之超过1000时后述的微粒化困难而不好。
上述的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物在不脱离本发明目的的范围内，也可以共聚可共聚的乙烯性不饱和单体，作为这样的单体，可列举丙烯、1-丁烯、异丁烯等的烯烃类，丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、邻苯二甲酸、邻苯二甲酸酐、马来酸、马来酸酐、衣康酸、衣康酸酐等的不饱和酸类或其盐或者C1-C18的单或二烷基酯类、丙烯酰胺、C1-C18的N-烷基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、2-丙烯酰胺丙磺酸或其盐、丙烯酰胺丙基二甲胺或其酸盐或其季盐等的丙烯酰胺类、甲基丙烯酰胺、C1-C18的N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、2-甲基丙烯酰胺丙磺酸或其盐、甲基丙烯酰胺丙基二甲胺或其酸盐或其季盐等的甲基丙烯酰胺类，N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺等的N-乙烯基酰胺类，丙烯腈、甲基丙烯腈等的乙烯基氰类，C1-C18的烷基乙烯基醚、羟基烷基乙烯基醚、烷氧基烷基乙烯基醚等的乙烯基醚类，氯乙烯、偏氯乙烯、氟乙烯、偏氟乙烯、溴乙烯等的卤化乙烯类，醋酸烯丙酯、烯丙基氯、烯丙醇、二甲基烯丙醇、三甲基-(3-丙烯酰胺-3-二甲基丙基)-氯化铵、丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸等。
另外，在不破坏本发明宗旨的范围内，也可以尿烷化、缩醛化、氰乙基化等进行后改性。此外，还如特开昭60-144304号公报所述，也可以使用含有硅的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物。
乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，优选是平均粒径0.2-30μm、再优选0.5-10μm、特别优选是0.8-5μm的微粒。粒径不足0.2μm时胶原的固定率降低，反之超过30μm时，有时不进行均匀的细胞增殖而不好。
为了获得这样的微粒状的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，可采用低温粉碎法或湿式粉碎法把工业上生产的片状物或粒状物粉碎后进行喷雾干燥的方法，制成水-醇溶液进行冷却或添加贫溶剂形成乳液进行喷雾干燥的方法等制得。
上述制得的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒是固定有胶原的粒子，但在固定胶原时，首先，必须先将乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的表面氧化，在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的表面上导入羧基。
导入羧基时可以采用臭氧氧化法。该氧化法中，氧化剂不会作为不纯物或异物残留在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物中或生物体内，而且简单，并且在三维状的皂化物也可以均匀地氧化方面优选这种氧化法。具体地，使用臭氧发生装置，通过在热水浴中对乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒进行气体处理可以导入羧基。羧基的导入量优选是0.01-2μmol·cm-2、更优选是0.05-1.5μmol·cm-2。
然后，使胶原固定在表面已导入羧基的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物上。作为胶原可以使用市售型1-V型的任何一种。胶原的固定可通过将已导入羧基的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒浸渍在胶原的磷酸溶液中进行，利用离子吸附固定在该乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的表面上。
此时胶原的固定量没有特殊限定，但优选是5μg·cm-2以上、更优选是10μg·cm-2以上、特别优选是16μg·cm-2以上。固定量不足5μg·cm-2时，有时有再生象牙质能力的细胞的附着效率降低、缺乏象牙质的再生效果的情况而不好。此外，胶原固定量的上限没有特殊规定，但胶原的固定量与乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的表面上所导入的羧基量成正比的关系，羧基的导入量如果考虑该乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的耐久性则超过适用量并不好，即作为胶原的固定量，上限是40μg·cm-2、再优选是35μg·cm-2左右。
本发明也优选使上述的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物预先含有硼化合物。作为硼化合物，可列举硼酸、硼酸钙、硼酸钴、硼酸锌(四硼酸锌、偏硼酸锌等)、硼酸铝/钾、硼酸铵(偏硼酸铵、四硼酸铵、五硼酸铵、八硼酸铵等)、硼酸镉(原硼酸镉、四硼酸镉等)、硼酸钾(偏硼酸钾、四硼酸钾、五硼酸钾、六硼酸钾、八硼酸钾等)、硼酸银(偏硼酸银、四硼酸银等)、硼酸铜(硼酸铜、偏硼酸铜、四硼酸铜等)、硼酸钠(偏硼酸钠、二硼酸钠、四硼酸钠、五硼酸钠、六硼酸钠、八硼酸钠等)、硼酸铅(偏硼酸铅、六硼酸铅等)、硼酸镍(原硼酸镍、二硼酸镍、四硼酸镍、八硼酸镍等)、硼酸钡(原硼酸钡、偏硼酸钡、二硼酸钡、四硼酸钡等)、硼酸铋、硼酸镁(原硼酸镁、二硼酸镁、偏硼酸镁、四硼酸三镁、四硼酸五镁等)、硼酸锰(硼酸亚锰、偏硼酸锰、四硼酸锰等)、硼酸锂(偏硼酸锂、四硼酸锂、五硼酸锂等)等，此外还可列举硼砂、砷硼钙石、板硼钙石、粒镁硼石、遂安石、硼镁石等的硼酸盐矿物等，优选使用硼砂、硼酸、硼酸钠(偏硼酸钠、二硼酸钠、四硼酸钠、五硼酸钠、六硼酸钠、八硼酸钠等)。
硼化合物的含量没有特殊限定，但相对于乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份、按硼换算优选是0.001-0.1重量份、更优选是0.01-0.07重量份。硼含量小于0.001重量份时，有时底涂剂的耐久性降低，反之大于0.1重量份时，有时不充分呈现本发明的效果而不好。
使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物含有硼化合物时，可以通过使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与硼化合物的水溶液接触而使其含有硼。
作为使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与硼化合物的水溶液接触的方法没有特殊限定，通常优选把成型加工成片状的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物投到该硼化合物的水溶液中边搅拌边使之含有上述的硼化合物。
本发明的牙科材料用底涂剂，是含有上述的固定着胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的底涂剂，作为其他的底涂剂成分，可以使用以往市售的牙科用底涂剂成分。作为这样的底涂剂成分，例如可列举含羟基的聚合性单体或含酸性基的聚合性单体等。
作为含羟基的聚合性单体，可列举(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯，或(甲基)丙烯酸-3-羟基丙酯，(甲基)丙烯酸4-羟基丁酯，(甲基)丙烯酸5-羟基戊酯，(甲基)丙烯酸6-羟基己酯，(甲基)丙烯酸10-羟基癸酯，(甲基)丙烯酸1，2-或1，3-与2，3-二羟基丙烷酯、一(甲基)丙烯酸二乙二醇酯、一(甲基)丙烯酸三乙二醇酯，一(甲基)丙烯酸四乙二醇酯，一(甲基)丙烯酸五乙二醇酯，一(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯，一(甲基)丙烯酸二丙二醇酯、一(甲基)丙烯酸聚丙二醇酯等的含羟基的(甲基)丙烯酸酯类；N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-(3-羟丙基)(甲基)丙烯酰胺、N-(4-羟丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-(5-羟戊基)(甲基)丙烯酰胺、N-(6-羟己基)(甲基)丙烯酰胺、N-(10-羟癸基)(甲基)丙烯酰胺、N-(甲基)丙烯酰基-1，2-二羟基丙胺、N-(甲基)丙烯酰基-1，3-二羟基丙胺、N-(甲基)丙烯酰基-2，3-二羟基丙胺等的含羟基的(甲基)丙烯酰胺类；(甲基)丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基-3-萘氧基丙酯、(甲基)丙烯酸双酚A二缩水甘油酯等的(甲基)丙烯酸缩水甘油酯(GMA)与脂肪族或芳香族多元醇(含酚)的加成产物等。
另外，作为含酸性基的聚合性单体，可列举含有羧酸基的聚合性单体，含有磷酸基的单体，含有磺酸基的单体等。
作为含有羧酸基的单体，例如可列举(甲基)丙烯酸、马来酸、对-乙烯基苯甲酸、11-(甲基)丙烯酸基-1，1-十一烷二羧酸、2-甲基丙烯酸基乙基3’-甲基丙烯酸基2’(3，4-二羧基苯甲酰氧)丙基琥珀酸酯、2-(甲基)丙烯酸基乙基氢化马来酸酯、2-(甲基)丙烯酸基乙基氢化琥珀酸酯、2-(甲基)丙烯酸基乙基氢化邻苯二甲酸酯、3-(甲基)丙烯酸基丙基氢化马来酸酯、3-(甲基)丙烯酸基丙基氢化琥珀酸酯、1，4-二(甲基)丙烯酸基甲基均苯四甲酸、6-(甲基)丙烯酸基乙基萘-1，2，6-三羧酸、4-(甲基)丙烯酸基甲基偏苯三酸及其酸酐、4-(甲基)丙烯酸基乙基偏苯三酸及其酸酐、4-(甲基)丙烯酸基丁基偏苯三酸及其酸酐、4-[2-羟基-3-(甲基)丙烯酸基]丁基偏苯三酸及其酸酐、(甲基)丙烯酸2，3-二(3，4-二羧基苯甲酰氧)丙酯、N，O-二(甲基)丙烯酸基酪氨酸、O-(甲基)丙烯酸基酪氨酸、N-(甲基)丙烯酸基丙氨酸、N-(甲基)丙烯酸基甘氨酸、N-(甲基)丙烯酸基酪氨酸、N-(甲基)丙烯酰-对-氨基苯甲酸、N-(甲基)丙烯酰-O-氨基苯甲酸、N-(甲基)丙烯酰-5-氨基水杨酸、N-(甲基)丙烯酰-4-氨基水杨酸，2或3或4-(甲基)丙烯酸基苯甲酸、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯与均苯四甲酸二酐的加成产物、2-(3，4-二羧基苯甲酰氧)1，3-二(甲基)丙烯酸基丙烷、4-[(2-羟基-3-(甲基)丙烯酸基丙基)氨基]邻苯二甲酸、3或4-[N-甲基N-(2-羟基-3-(甲基)丙烯酸基丙基)氨基]邻苯二甲酸等。
另外，作为含磷酸基的聚合性单体，例如可列举二氢磷酸2-(甲基)丙烯酸基乙酯、酸性磷酸2-(甲基)丙烯酸基乙酯、酸性磷酸2-(甲基)丙烯酸基丙酯、酸性磷酸3-(甲基)丙烯酸基丙酯、酸性磷酸4-(甲基)丙烯酰基丁酯、酸性磷酸6-(甲基)丙烯酸基己酯、酸性磷酸8-(甲基)丙烯酸基辛酯、二氢磷酸10-(甲基)丙烯酸基癸酯、酸性磷酸12-(甲基)丙烯酸基十二烷酯、酸性磷酸双[2-(甲基)丙烯酸基乙基]酯、酸性磷酸双[2-(甲基)丙烯酸基丙基]酯、酸性磷酸双[3-(甲基)丙烯酸基丙基]酯、氢磷酸双[2-(甲基)丙烯酸基乙基]酯、酸性磷酸2-(甲基)丙烯酸基乙基苯酯、酸性磷酸2-(甲基)丙烯酸基乙基-对-甲氧基苯酯等。这些化合物中的磷酸基可以置换成硫代磷酸基。
此外，作为含有磺酸基的聚合性单体，例如可列举(甲基)丙烯酸2-磺基乙酯、2-甲基-2-(甲基)丙烯酰胺丙磺酸、(甲基)丙烯酸2-磺基-1-丙酯、(甲基)丙烯酸1-磺基-2-丙酯、(甲基)丙烯酸2-磺基-2-丙酯、(甲基)丙烯酸1-磺基-1-丙酯、(甲基)丙烯酸1-磺基-2-丁酯、(甲基)丙烯酸3-磺基-2-丁酯、(甲基)丙烯酸3-溴-2-磺基-2-丙酯、(甲基)丙烯酸3-甲氧基-1-磺基-2-丙酯、1，1-二甲基-2-磺乙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸3-甲氧基-1-磺基-2-丙酯等，作为代表性的膦酸例可举出乙烯基膦酸。
这些聚合性单体既可以单独使用也可以2种以上并用。
另外，上述的底涂剂成分中，还可根据需要并用聚合引发剂。作为聚合引发剂，可列举热聚合引发剂、光聚合引发剂等。
作为热聚合引发剂，可列举过氧化苯甲酰、过氧化对氯苯甲酰、过氧化-2-乙基己酸叔丁酯、过氧化二碳酸叔丁酯、过氧化二碳酸二异丙酯等的过氧化物、偶氮二异丁腈等的偶氮化合物、三丁基硼烷、三丁基硼烷部分氧化物、四苯基硼酸钠、四(对氟苯基)硼酸钠、四苯基硼酸三乙醇胺盐等的硼化合物、5-丁基巴比士酸、1-苄基-5-苯基巴比士酸等的巴比士酸类、苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠等的磺酸盐类等。
另外，作为光聚合引发剂，可列举苯偶因甲醚、苯偶因乙醚、苯偶因异丙醚等的苯偶因烷基醚类、苄基二甲基缩酮、苄基二乙基缩酮等的苄基缩酮类，二苯甲酮、4，4’-二甲基二苯甲酮、4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮等的二苯甲酮类，二乙酰、2，3-戊二醇联苯酰、茨醌、9，10-菲醌、9，10-蒽醌等的α-二酮类，2，4-二乙氧基噻吨酮、2-氯噻吨酮、甲基噻吨酮等的噻吨酮化合物，双-(2，6-二氯苯甲酰)苯基氧化膦、双-(2，6-二氯苯甲酰)-2，5-二甲基苯基氧化膦、双-(2，6-二氯苯甲酰)-4-丙基苯基氧化膦、双-(2，6-二氯苯甲酰)-1-萘基氧化磷、双(2，4，6-三甲基苯甲酰)-苯基氧化膦等的双酰氧化膦类等。
此外，有时光聚合用引发剂也并用甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯、4-二甲氨基苯甲酸乙酯，N-甲基二乙醇胺等的叔胺类，月桂醛、二甲基氨基苯甲醛、对苯二甲醛等的醛类，2-巯基苯并噁唑、1-癸硫醇、硫代水杨酸、硫代苯甲酸等的含硫化合物等的还原剂。
本发明的牙科材料用底涂剂中的固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的含量没有特殊限定，但在该底涂剂中优选是1-50重量％、更优选是5-30重量％、特别优选是8-15重量％。含量不足1重量％时，缺乏本发明的作用效果，反之超过50重量％时，有时该底涂剂上所使用的粘合剂的粘合性降低，因而不优选。
治疗龋蚀牙使用本发明的牙科材料用底涂剂时，可以与以往的牙科材料用底涂剂同样地使用。例如，切除龋蚀部分后，可以使用次氯酸钠或过氧化氢水等对切除部分的表面进行杀菌消毒，涂布本发明的底涂剂，填充市售的牙科用胶粘剂后，通过照射高压、中压、低压汞灯的紫外线或照射卤素灯、氙灯、金属卤化物灯等的可见光等使之固化。
作为牙科用胶粘剂没有特殊限定，但可以使用牙科用聚合性单体，优选使用光固化型单体。作为牙科用聚合性单体，例如，可列举单官能性乙烯基单体、二官能性乙烯基单体、三官能性乙烯基单体等的有(甲基)丙烯酰基的可聚合的单体。
作为单官能性乙烯基单体，可列举甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯等的甲基丙烯酸酯，与这些甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯；或丙烯酸、甲基丙烯酸、对甲基丙烯酸基苯甲酸、N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基丙基-N-苯基甘氨酸、4-甲基丙烯酸基乙基偏苯三酸及其酸酐、6-甲基丙烯酸基六亚甲基丙二酸、10-甲基丙烯酸基十亚甲基丙二酸、二氢磷酸2-甲基丙烯酸基乙酯、二氢磷酸10-甲基丙烯酸基癸酯、氢苯基磷酸2-羟基乙酯等。
作为二官能性乙烯基单体，可列举芳香族化合物系的2，2-双(甲基丙烯酸基苯基)丙烷、2，2-双[4-(3-甲基丙烯酸基)-2-羟基丙氧基苯基]丙烷、2，2-双[4-甲基丙烯酸基苯基]丙烷、2，2-双[4-甲基丙烯酸基多乙氧基苯基)丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酸基二乙氧基苯基)丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酸基四乙氧基苯基)丙烷，2，2-双(4-甲基丙烯酸基五乙氧基苯基)丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酸基二丙氧基苯基)丙烷、2(4-甲基丙烯酸基二乙氧基苯基)-2(4-甲基丙烯酸基二乙氧基苯基)丙烷、2(4-甲基丙烯酸基二乙氧基苯基)-2(4-甲基丙烯酸基三乙氧基苯基)丙烷、2(4-甲基丙烯酸基二丙氧基苯基)-2-(4-甲基丙烯酸基三乙氧基苯基)丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酸基丙氧基苯基)丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酸基异丙氧基苯基)丙烷及与这些的甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯等；甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-氯-2-羟基丙酯等的甲基丙烯酸酯或与这些的甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯之类的有-OH基的乙烯基单体、和甲苯二异氰酸酯、4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯之类的有芳香族基的二异氰酸酯化合物的加成制得的二加成物(尿烷二丙烯酸酯等)等。
此外，可列举脂肪族化合物系的二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、二甲基丙烯酸丁二醇酯、二甲基丙烯酸新戊二醇酯、二甲基丙烯酸丙二醇酯、二甲基丙烯酸1，3-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，6-己二醇酯及与这些的甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯；甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-氯-2-羟基丙酯等的甲基丙烯酸酯或与这些的甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯之类的有-OH基的乙烯基单体、和六亚甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、甲基环己烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚甲基二(4-环己基异氰酸酯)之类的二异氰酸酯化合物加成制得的二加成物；丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐、1，2-双(3-甲基丙烯酸基-2-羟基丙氧基)乙酯、磷酸二(2-甲基丙烯酸基丙基)酯等。
另外，作为三官能性乙烯基单体，可列举三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、三甲基丙烯酸三羟甲基乙烷酯、三甲基丙烯酸季戊四醇酯、三甲基丙烯酸三羟甲基甲烷酯等的甲基丙烯酸酯及与这些的甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯等，此外作为四官能性乙烯基单体，可列举四甲基丙烯酸季戊四醇酯，四丙烯酸季戊四醇酯、及甲苯二异氰酸酯，甲基环己烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯，亚甲基二(4-环己基异氰酸酯)、4，4-二苯基甲烷二异氰酸酯、甲苯-2，4-二异氰酸酯之类的二异氰酸酯化合物与二甲基丙烯酸糖醇酯的加成制得的二加成物等。
这些聚合性单体既可以单独使用也可以2种以上并用。
另外，还可以根据需要并用热或光作用的聚合引发剂，作为聚合引发剂可以使用作为可与底涂剂成分并用的前述的引发剂。
另外，牙科用胶粘剂中也可以配合填充剂。作为填充剂，可以列举氧化硅，氧化硅/氧化铝、氧化铝、氧化铝/石英、玻璃、氧化锆、高岭土、粘土、合成沸石、磷酸钙、硫酸钡、氧化钛等的无机填充剂、聚甲基丙烯酸甲酯粉末等的有机填充剂等。此外，也可以使用聚合性单体聚合被覆前述的无机填充剂表面、或使用在无机填充剂的存在下聚合性单体悬浮聚合制得的有机-无机复合填充剂。这些填充剂的粒径是100μm以下，通常是30μm以下，也可以使用粒径10-50μm的微细填充剂。此外，无机填充剂也可以预先使用硅烷偶联剂等进行表面处理、进行亲水化或疏水化。
作为市售的牙科用胶粘剂，具体地可列举CLEARFIL MEGABOND(Kuraray Medical Inc.制)、AQ BOND(Sunmedical，Inc.制)、SINGLEBOND(3M Health Care Limited制)等。
本发明由于底涂剂具有盖髓剂的作用，故未必需要在该胶粘剂的上面再使用盖髓剂。但也可以适宜地使用本申请发明的象牙质再生盖髓剂或公知市售的盖髓剂。
然后，在牙科用胶粘剂的上面填充复合树脂完成龋蚀牙治疗。
为了提高机械强度在复合树脂中配合填充剂，作为可配合在牙科用胶粘剂中的填充剂，可以使用前述的填充剂。
另外，作为复合树脂使用的聚合性单体，可以使用一般牙科用复合材料使用的公知的聚合性单体。作为聚合性单体最代表性的是有丙烯酰基和/或甲基丙烯酰基的聚合性单体。具体地，可列举甲基丙烯酸双酚A缩水甘油酯加成物、2，2-双(4-(甲基丙烯酸基乙氧基)苯基)丙烷、2，2-双(4-(甲基丙烯酸基二乙氧基)苯基)丙烷、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、尿烷二甲基丙烯酸酯、四官能性尿烷甲基丙烯酸酯、六官能性尿烷甲基丙烯酸酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸月桂酯等。
前述填充剂，通常相对于前述复合树脂中的聚合性单体100重量份配合100-900重量份左右。
另外，复合树脂中除了上述的填充剂以外，也可以配合颜料或阻聚剂等的公知的添加剂。
复合树脂也可以通过照射高压、中压、低压汞灯的紫外线或卤素灯、氙灯、金属卤化物灯的可见光等使之固化。
以下，对本申请发明的象牙质再生盖髓剂进行说明。
作为本发明中固定胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物没有特殊限定，但优选乙烯含量是5-60摩尔％、更优选是10-50摩尔％、再优选是20-45摩尔％、特别优选是25-40摩尔％。乙烯含量不足5摩尔％时生物体内的稳定性差，反之超出60摩尔％时胶原的固定率差而不好。
另外，醋酸乙烯酯成分的皂化度优选是85摩尔％以上、更优选是90摩尔％以上，再优选是95摩尔％以上，特别优选是99摩尔％以上。皂化度不足85摩尔％时胶原的固定率差而不好。
此外，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的平均聚合度(由采用四氢呋喃为溶离液的GPC测定再乙酰化后的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物时的数均分子量(聚苯乙烯换算)算出)优选是100-1000、更优选是200-800、特别优选是300-700。平均聚合度不足100时生物体内的稳定性差，反之超过1000时，难以成为后述的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒，因而不优选。
乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，在不脱离本发明目的范围内，也可以共聚可共聚的乙烯性不饱和单体。作为乙烯性不饱和单体，可以使用前述在本发明的牙科材料用底涂剂中作为可与乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物共聚的单体的物质。
另外，在不破坏本发明宗旨的范围内，也可从进行尿烷化、缩醛化、氰乙基化等后改性。此外，也可以使用如特开昭60-144304号公报所述的含有硅的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物。
乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，优选是平均粒径0.2-30μm、再优选0.5-10μm、特别优选是0.8-5μm的微粒。粒径不足0.2μm时，胶原的固定率降低，反之超过30μm时有时不进行均匀的细胞增殖而不好。
为了获得这样的微粒状的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，可采用低温粉碎法或湿式粉碎法把工业上生产的片状物或粒状物粉碎后进行喷雾干燥的方法，制成水-醇溶液进行冷却或添加贫溶剂形成乳液进行喷雾干燥的方法等制得。
上述制得的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒是固定胶原的粒子，但在固定胶原时，必须先将乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的表面氧化，在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的表面上导入羧基。
导入羧基时可以采用臭氧氧化法。该氧化法中，氧化剂不会作为不纯构或异物残留在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物中或生物体内，而且简单并且在三维状物也可以均匀地氧化方面优选这种氧化法。具体地使用臭氧发生装置，通过在热水浴中对乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒进行气体处理可以导入羧基。羧基的导入量优选是0.01-2μmol·cm-2、更优选是0.05-1.5μmol·cm-2。
然后，使胶原固定在表面已导入羧基的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物上。作为胶原可以使用市售型1-V型的任何一种。胶原的固定可通过将已导入羧基的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒浸渍在胶原的磷酸溶液中进行，利用离子吸附固定在该乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的表面上。
此时胶原的固定量没有特殊限定，但优选是5μg·cm-2以上、更优选是10μg·cm-2以上、特别优选是16μg·cm-2以上。固定量不足5μg·cm-2时，有时有再生象牙质能力的细胞附着效率降低，缺乏象牙质的再生效果的情况，因而不好。此外，胶原固定量的上限没有特殊限定，但胶原的固定量与乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的表面上所导入的羧基量成正比的关系，羧基的导入量太多时可能会破坏微粒的耐久性，因此作为胶原的固定量上限是40μg·cm-2，再优选是35μg·cm-2左右。
作为本发明的象牙质再生盖髓剂使用的粘合剂，可以使用前述的在本发明的牙科材料用底涂剂中作为牙科用胶粘剂使用的牙科用聚合性单体(优选光固化型单体)的物质。
另外，还可以根据需要并用受热或光作用的聚合引发剂，可以使用前述的、在本发明的牙科材料用底涂剂中作为可与底涂剂成分并用的聚合引发剂的物质。
另外，有时粘合剂中也配合填充剂，作为填充剂，可以使用前述的在本发明的牙科材料底涂剂中作为可配合在牙科用胶粘剂中的物质。
本发明的象牙质再生盖髓剂中的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与粘合剂的含有比例没有特殊限定，但相对于该盖髓剂中的粘合剂100重量份，优选含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物1-100重量份，更优选含有5-50重量份、特别优选含有8-30重量份。含量不足1重量份时，缺乏本发明的作用效果，反之超过100重量份时，盖髓剂的粘合力或强度降低，因而不好。
此外，本发明的象牙质再生盖髓剂，优选预先使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物含有硼化合物。作为硼化合物，可以使用前述的、在本发明的牙科材料底涂剂中可在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物中含有的硼化合物。
硼化合物的含量没有特殊限定，但相对于乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份、优选按硼换算是0.001-0.1重量份，更优选是0.01-0.07重量份。含量小于0.001重量份时，有时盖髓剂的耐久性降低，反之大于0.1重量份时，有时不充分呈现本发明的效果，因而不好。
使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物含有硼化合物时，可以通过使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与硼化合物的水溶液接触而使其含有。
作为使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与硼化合物的水溶液接触的方法没有特殊限定，通常优选把成型加工成片状的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物投到该硼化合物的水溶液中边搅拌边使之含有上述的硼化合物。
治疗龋蚀牙使用本发明的象牙质再生盖髓剂时，切除龋蚀部分后，使用次氯酸钠或过氧化氢水等对切除部分的表面进行杀菌消毒，使用本发明的牙科材料用底涂剂或市售的牙科用底涂剂进行底涂处理，涂布盖髓剂后，通过照射高压、中压、低压汞灯的紫外线或卤素灯、氙灯、金属卤化物灯等的可见光等使之固化。
虽然这样利用本发明形成象牙质再生用的盖髓剂，但通常还在盖髓剂的上面填充复合树脂进行修复。为了对复合树脂提高机械强度，还要配合填充剂，作为填充剂，可以使用前述的，在本发明的牙科材料用底涂剂中作为可配合在牙科用胶粘剂中的填充剂使用的物质。
另外，作为复合树脂使用的聚合性单体，可以使用本发明的牙科材料用底涂剂中可使用的作为复合树脂的前述物质。
前述填充剂，通常相对于前述复合树脂中的聚合性单体100重量份，配合100-900重量份左右。
另外，复合树脂中除了填充剂以外，还可以配合颜料或阻聚剂等公知的添加剂。
复合树脂也可以通过照射高压、中压、低压汞灯的紫外线或卤素灯、氙灯、金属卤化物灯的可见光等使之固化。
以下，列举实施例更具体地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。再者，实施例中“份”，“％”只要没有特殊说明则表示重量基准。
实施例1对平均粒径1μm的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒(乙烯含量29摩尔％、皂化度99.7摩尔％、平均聚合度450、未添加硼酸)照射臭氧，在表面上导入羧基后(导入量0.86μmol·cm-2)，使用5mM磷酸水溶液(pH3.7、Nitta Gelatin Inc.制)稀释市售的来自牛的I型组织修复胶原(含有0.94％的5mM磷酸溶液，pH3.7，新田明胶有限公司制)，在调制成0.5％的含胶原的磷酸溶液中25℃下浸渍搅拌16小时，使胶原固定在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的表面上。胶原的固定量是20μg·cm-2。
把制得的已固定胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒10份与市售的底涂剂[CLEARFIL MEGABOND(Kuraray Medical Inc.制)]90份混合制得本发明的牙科材料用底涂剂。
然后，使用制得的牙科材料用底涂剂进行以下的象牙质再生实验。
在对生后6岁6个月、体重6.6kg的健康猕猴类猴全身麻醉下，在左右上下颚前牙、小臼牙及大臼牙上形成Black V级牙洞，在中央部底形成直径2mm的露髓面。然后把这样的露髓牙洞分成2组(实施例用和比较例用)，在一组(实施例用)的露髓牙洞中涂布上述制得的牙科材料用底涂剂，然后在其上面填充胶粘剂[CLEARFILMEGABOND](Kuraray Medical Inc.制)，使用金属卤化物灯使之固化，再从上面填充复合树脂[CLEARFIL AP-X(Kuraray Medical Inc.制)]同样地使之固化。另外一组(比较例用)的露髓牙洞中，除了只涂布市售的底涂剂[CLEARFIL MEGABOND](Kuraray Medical Inc.制)代替本发明的牙科材料用底涂剂以外，其他实施同样的处理。
3个月后将猴安乐死，对拔掉的牙进行EDTA脱灰(4℃)制造薄切片后，使用光学显微镜确认实施例用的露髓牙洞组中再生象牙质的形成状况，使用扫描型电子显微镜评价再生量，结果在牙髓部分完全没有炎症，确认再生象牙质层的厚度是620μm。
比较例1实施例1中，进行比较例用的露髓牙洞组(不添加固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒而只用粘合剂)的评价结果，确认再生象牙质层的厚度是360μm，但牙髓部分出现炎症。
实施例2实施例1中，除了作为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物使用乙烯含量29摩尔％、皂化度99.7摩尔％、平均聚合度450、硼酸添加量0.03重量份的微粒以外，其他同样地进行评价的结果，实施例用的露髓牙洞组的牙髓部分完全没有炎症，再生象牙质层的厚度是650μm。再者，此时导入羧基的量是1.30μmol·cm-2、胶原的固定量是30μg·cm-2。
实施例3实施例1中，除了作为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物使用乙烯含量29摩尔％、皂化度99.7摩尔％、平均聚合度450，硼酸添加量0.03重量份的微粒，而且该微粒的添加量为20份以外，其他同样地进行评价的结果，在实施例用的露髓牙洞组的牙髓部分完全没有炎症，再生象牙质层的厚度是680μm。
实施例4把实施例1制得的固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒10份与作为粘合剂的胶粘剂[CLEARFIL MEGABOND](KurarayMedical Inc.制)100份混合制得本发明的象牙质再生盖髓剂。
然后，使用制得的象牙质再生盖髓剂进行以下的象牙质再生实验。
在对5头生后1岁6个月的小猎狗全身麻醉下在上下颚犬牙与臼牙上形成Black V级牙洞，在中央部底形成直径2mm的露髓面。然后，把这些露髓牙洞分成2组(实施例用和比较例用)，在一组(实施例用)的露髓牙洞上涂布底涂剂[CLEARFIL MEGABOND](Kuraray Medical Inc.制)后，再在其上面涂布上述得到的本发明的盖髓剂，使用金属卤化物灯使之固化，从固化物上面填充复合树脂CLEARFIL AP-X(KurarayMedical Inc.制)同样地使之固化。另外一组(比较例用)的露髓牙洞除了使用市售的胶粘剂[CLEARFIL MEGABOND](Kuraray Medical Inc.制)代替盖髓剂以外，其他实施同样的处理。
3个月后使小猎狗安乐死，对拔掉牙进行EDTA脱灰(4℃)，制造薄切片后，使用光学显微镜确认实施例用的露髓牙洞组中的再生象牙质的形成状况，使用扫描型电子显微镜评价再生量的结果，牙髓部分基本上没有炎症，再生象牙质层的厚度是500μm。
比较例2实施例4中，进行比较例用的露髓牙洞组(不添加固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒只使用胶粘剂)的评价结果，确认再生象牙质层的厚度是360μm，但牙髓部分出现炎症。
实施例5实施例4中，除了作为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物使用乙烯含量29摩尔％、皂化度99.7摩尔％、平均聚合度450、硼酸添加量0.03份的微粒以外，其他同样地进行评价的结果，实施例用的露髓牙洞组的牙髓部分基本上没有炎症，再生象牙质层的厚度是520μm。
此外，此时导入羧基的量是1.30μmol·cm-2，胶原固定量是30μg·cm-2。
实施例6实施例4中，除了作为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物使用乙烯含量29摩尔％、皂化度99.7摩尔％、平均聚合度450、硼酸添加量0.03份的微粒，而且该微粒的添加量为20份以外，其他同样地进行评价的结果，实施例用的露髓牙洞组的牙髓部分基本上没有炎症，再生象牙质层的厚度是550μm。
产业上利用的可能性本发明的牙科材料用底涂剂与象牙质再生盖髓剂，由于含有固定胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，故显示优异的象牙质的再生作用，在牙科治疗上的生物学的直接盖髓法中是非常有用的材料。
权利要求
1.牙科材料用底涂剂，其特征在于含有固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物。
2.权利要求1所述的牙科材料用底涂剂，其特征在于，固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物是平均粒径0.2-30μm的微粒。
3.权利要求1或2所述的牙科材料用底涂剂，其特征在于，固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的含量是1-50重量％。
4.权利要求1、2或3所述的牙科材料用底涂剂，其特征在于，相对于固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份，按硼换算含有硼化合物0.001-0.1重量份。
5.权利要求1、2、3或4所述的牙科材料用底涂剂，其特征在于，作为底涂剂成分，含有含羟基的聚合性单体或含酸性基的聚合性单体。
6.象牙质再生盖髓剂，其特征在于含有固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与粘合剂。
7.权利要求6所述的象牙质再生盖髓剂，其特征在于，固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物是平均粒径0.2-30μm的微粒。
8.权利要求6或7所述的象牙质再生盖髓剂，其特征在于，相对于粘合剂100重量份含有固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物1-100重量份。
9.权利要求6、7或8所述的象牙质再生盖髓剂，其特征在于，相对于固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份，按硼换算含有硼化合物0.001-0.1重量份。
10.权利要求6、7、8或9所述的象牙质再生盖髓剂，其特征在于，粘合剂含有光固化型单体。
全文摘要
本发明是显示优异的象牙质再生作用的牙科材料用底涂剂与象牙质再生盖髓剂。是含固定有胶原的乙烯－醋酸乙烯酯共聚物皂化物的牙科材料用底涂剂，及含固定有胶原的乙烯－醋酸乙烯酯共聚物皂化物与粘合剂的象牙质再生盖髓剂。
文档编号A61K6/08GK1758892SQ20048000628
公开日2006年4月12日 申请日期2004年3月5日 优先权日2003年3月7日
发明者吉山昌宏, 西谷佳浩, 堤定美, 玄丞烋 申请人:日本合成化学工业株式会社
技术领域：
本发明涉及治疗龋蚀牙使用的具有象牙质再生能力的牙科材料用底涂剂与象牙质再生盖髓剂。
背景技术：
迄今，治疗龋蚀牙是切除珐琅质或象牙质的龋蚀部分，在该部分中埋入金属或树脂等进行治疗的方法，但此时在削除象牙质的部分有时露出牙髓。
该场合如果直接使用金属或树脂覆盖牙髓部分，则因为牙髓与金属或树脂的粘合力不充分，或者细菌进入牙髓与金属或树脂之间引起炎症，由于即使对轻微的刺激也感到痛疼，故期望牙髓用再生的象牙质覆盖。
作为象牙质的再生方法，有对露出的牙髓使用氢氧化钙制剂作为盖髓剂的方法，但与氢氧化钙接触的牙髓面会因强碱产生坏死层，或即使是在牙髓的下部再生象牙质的场合，估计象牙质的再生率也非常低，而且由于坏死，往往牙髓后退到下方而不好。
近年，为了替代氢氧化钙制剂，进行了作为促进象牙质再生治疗用的盖髓剂的有效的成分的各种研讨，例如提出了含有N-乙酰基-D-氨基葡萄糖等的多糖的盖髓剂(例如，参照特开平6-256132号公报)、骨形成蛋白质为有效成分的象牙质形成盖髓剂(例如，参照特开平6-340555号公报)，还提出了含有牛的血液抽出物的第二象牙质形成促进剂(例如，参照特开2002-363084号公报)等的方案。然而，这些专利文献所述的盖髓剂或促进剂，虽然期望一定程度的象牙质的再生效果，但对再生时成为重要的再生的立足点，即对有再生象牙质能力的细胞的立足点还不能称之为进行了充分的研究，再生效果不充分的一个原因估计在于不能充分确保为了良好地进行象牙质的再生化而增殖具有再生象牙质能力的细胞所用的相适应的立足点的缘故。
另外，指出对牙髓部分进行底涂剂处理后最好使用盖髓剂覆盖，作为牙科用底涂剂，提出了含有特定的微粒的底涂剂(例如，参照特开平9-175921号公报)。但该专利文献所述的牙科用底涂剂，由于含有具有磷酸基、羧酸基、磺酸基、膦酸基等的酸性基的聚合性单体，故不能期待象牙质的再生能力。
发明内容
本发明涉及显示优异的象牙质再生作用，在牙科治疗上的生物学的直接盖髓法中非常有用的牙科材料用底涂剂与象牙质再生盖髓剂。
即，本发明涉及含固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的牙科材料用底涂剂。
固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物优选是平均粒径0.2-30μm的微粒。
固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的含量优选是1-50重量％。
相对于固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份，优选按硼换算含有硼化合物0.001-0.1重量份。
作为底涂剂成分，优选含有含羟基的聚合性单体或含酸性基的聚合性单体。
另外，本发明还涉及含固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与粘合剂的象牙质再生盖髓剂。
固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物优选是平均粒径0.2-30μm的微粒。
相对于粘合剂100重量份优选含有固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物1-100重量份。
相对于固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份，优选按硼换算含有硼化合物0.001-0.1重量份。
粘合剂优选含光固化型单体的粘合剂。
实施发明的最佳方案首先，对本发明的牙科材料用底涂剂进行说明。
作为本发明中固定胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物没有特殊限定，但优选乙烯含量是5-60摩尔％、更优选是10-50摩尔％、再优选是20-45摩尔％、特别优选是25-40摩尔％。乙烯含量不足5摩尔％时在生物体内的稳定性差，反之超过60摩尔％时，胶原的固定化率差而不好。
另外，醋酸乙烯酯成分的皂化度优选是85摩尔％以上、更优选是90摩尔％以上、再优选是95摩尔％以上、特别优选是99摩尔％以上。皂化度不足85摩尔％时胶原的固定率差而不好。
此外，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的平均聚合度(由采用四氢呋喃为溶离液的GPC测定再乙酰化后的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物时的数均分子量(聚苯乙烯换算)算出)优选是100-1000、更优选是200-800、特别优选是300-700。平均聚合度不足100时在生物体内的稳定性差，反之超过1000时后述的微粒化困难而不好。
上述的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物在不脱离本发明目的的范围内，也可以共聚可共聚的乙烯性不饱和单体，作为这样的单体，可列举丙烯、1-丁烯、异丁烯等的烯烃类，丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、邻苯二甲酸、邻苯二甲酸酐、马来酸、马来酸酐、衣康酸、衣康酸酐等的不饱和酸类或其盐或者C1-C18的单或二烷基酯类、丙烯酰胺、C1-C18的N-烷基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、2-丙烯酰胺丙磺酸或其盐、丙烯酰胺丙基二甲胺或其酸盐或其季盐等的丙烯酰胺类、甲基丙烯酰胺、C1-C18的N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、2-甲基丙烯酰胺丙磺酸或其盐、甲基丙烯酰胺丙基二甲胺或其酸盐或其季盐等的甲基丙烯酰胺类，N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺等的N-乙烯基酰胺类，丙烯腈、甲基丙烯腈等的乙烯基氰类，C1-C18的烷基乙烯基醚、羟基烷基乙烯基醚、烷氧基烷基乙烯基醚等的乙烯基醚类，氯乙烯、偏氯乙烯、氟乙烯、偏氟乙烯、溴乙烯等的卤化乙烯类，醋酸烯丙酯、烯丙基氯、烯丙醇、二甲基烯丙醇、三甲基-(3-丙烯酰胺-3-二甲基丙基)-氯化铵、丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸等。
另外，在不破坏本发明宗旨的范围内，也可以尿烷化、缩醛化、氰乙基化等进行后改性。此外，还如特开昭60-144304号公报所述，也可以使用含有硅的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物。
乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，优选是平均粒径0.2-30μm、再优选0.5-10μm、特别优选是0.8-5μm的微粒。粒径不足0.2μm时胶原的固定率降低，反之超过30μm时，有时不进行均匀的细胞增殖而不好。
为了获得这样的微粒状的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，可采用低温粉碎法或湿式粉碎法把工业上生产的片状物或粒状物粉碎后进行喷雾干燥的方法，制成水-醇溶液进行冷却或添加贫溶剂形成乳液进行喷雾干燥的方法等制得。
上述制得的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒是固定有胶原的粒子，但在固定胶原时，首先，必须先将乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的表面氧化，在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的表面上导入羧基。
导入羧基时可以采用臭氧氧化法。该氧化法中，氧化剂不会作为不纯物或异物残留在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物中或生物体内，而且简单，并且在三维状的皂化物也可以均匀地氧化方面优选这种氧化法。具体地，使用臭氧发生装置，通过在热水浴中对乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒进行气体处理可以导入羧基。羧基的导入量优选是0.01-2μmol·cm-2、更优选是0.05-1.5μmol·cm-2。
然后，使胶原固定在表面已导入羧基的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物上。作为胶原可以使用市售型1-V型的任何一种。胶原的固定可通过将已导入羧基的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒浸渍在胶原的磷酸溶液中进行，利用离子吸附固定在该乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的表面上。
此时胶原的固定量没有特殊限定，但优选是5μg·cm-2以上、更优选是10μg·cm-2以上、特别优选是16μg·cm-2以上。固定量不足5μg·cm-2时，有时有再生象牙质能力的细胞的附着效率降低、缺乏象牙质的再生效果的情况而不好。此外，胶原固定量的上限没有特殊规定，但胶原的固定量与乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的表面上所导入的羧基量成正比的关系，羧基的导入量如果考虑该乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的耐久性则超过适用量并不好，即作为胶原的固定量，上限是40μg·cm-2、再优选是35μg·cm-2左右。
本发明也优选使上述的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物预先含有硼化合物。作为硼化合物，可列举硼酸、硼酸钙、硼酸钴、硼酸锌(四硼酸锌、偏硼酸锌等)、硼酸铝/钾、硼酸铵(偏硼酸铵、四硼酸铵、五硼酸铵、八硼酸铵等)、硼酸镉(原硼酸镉、四硼酸镉等)、硼酸钾(偏硼酸钾、四硼酸钾、五硼酸钾、六硼酸钾、八硼酸钾等)、硼酸银(偏硼酸银、四硼酸银等)、硼酸铜(硼酸铜、偏硼酸铜、四硼酸铜等)、硼酸钠(偏硼酸钠、二硼酸钠、四硼酸钠、五硼酸钠、六硼酸钠、八硼酸钠等)、硼酸铅(偏硼酸铅、六硼酸铅等)、硼酸镍(原硼酸镍、二硼酸镍、四硼酸镍、八硼酸镍等)、硼酸钡(原硼酸钡、偏硼酸钡、二硼酸钡、四硼酸钡等)、硼酸铋、硼酸镁(原硼酸镁、二硼酸镁、偏硼酸镁、四硼酸三镁、四硼酸五镁等)、硼酸锰(硼酸亚锰、偏硼酸锰、四硼酸锰等)、硼酸锂(偏硼酸锂、四硼酸锂、五硼酸锂等)等，此外还可列举硼砂、砷硼钙石、板硼钙石、粒镁硼石、遂安石、硼镁石等的硼酸盐矿物等，优选使用硼砂、硼酸、硼酸钠(偏硼酸钠、二硼酸钠、四硼酸钠、五硼酸钠、六硼酸钠、八硼酸钠等)。
硼化合物的含量没有特殊限定，但相对于乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份、按硼换算优选是0.001-0.1重量份、更优选是0.01-0.07重量份。硼含量小于0.001重量份时，有时底涂剂的耐久性降低，反之大于0.1重量份时，有时不充分呈现本发明的效果而不好。
使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物含有硼化合物时，可以通过使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与硼化合物的水溶液接触而使其含有硼。
作为使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与硼化合物的水溶液接触的方法没有特殊限定，通常优选把成型加工成片状的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物投到该硼化合物的水溶液中边搅拌边使之含有上述的硼化合物。
本发明的牙科材料用底涂剂，是含有上述的固定着胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的底涂剂，作为其他的底涂剂成分，可以使用以往市售的牙科用底涂剂成分。作为这样的底涂剂成分，例如可列举含羟基的聚合性单体或含酸性基的聚合性单体等。
作为含羟基的聚合性单体，可列举(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯，或(甲基)丙烯酸-3-羟基丙酯，(甲基)丙烯酸4-羟基丁酯，(甲基)丙烯酸5-羟基戊酯，(甲基)丙烯酸6-羟基己酯，(甲基)丙烯酸10-羟基癸酯，(甲基)丙烯酸1，2-或1，3-与2，3-二羟基丙烷酯、一(甲基)丙烯酸二乙二醇酯、一(甲基)丙烯酸三乙二醇酯，一(甲基)丙烯酸四乙二醇酯，一(甲基)丙烯酸五乙二醇酯，一(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯，一(甲基)丙烯酸二丙二醇酯、一(甲基)丙烯酸聚丙二醇酯等的含羟基的(甲基)丙烯酸酯类；N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-(3-羟丙基)(甲基)丙烯酰胺、N-(4-羟丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-(5-羟戊基)(甲基)丙烯酰胺、N-(6-羟己基)(甲基)丙烯酰胺、N-(10-羟癸基)(甲基)丙烯酰胺、N-(甲基)丙烯酰基-1，2-二羟基丙胺、N-(甲基)丙烯酰基-1，3-二羟基丙胺、N-(甲基)丙烯酰基-2，3-二羟基丙胺等的含羟基的(甲基)丙烯酰胺类；(甲基)丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基-3-萘氧基丙酯、(甲基)丙烯酸双酚A二缩水甘油酯等的(甲基)丙烯酸缩水甘油酯(GMA)与脂肪族或芳香族多元醇(含酚)的加成产物等。
另外，作为含酸性基的聚合性单体，可列举含有羧酸基的聚合性单体，含有磷酸基的单体，含有磺酸基的单体等。
作为含有羧酸基的单体，例如可列举(甲基)丙烯酸、马来酸、对-乙烯基苯甲酸、11-(甲基)丙烯酸基-1，1-十一烷二羧酸、2-甲基丙烯酸基乙基3’-甲基丙烯酸基2’(3，4-二羧基苯甲酰氧)丙基琥珀酸酯、2-(甲基)丙烯酸基乙基氢化马来酸酯、2-(甲基)丙烯酸基乙基氢化琥珀酸酯、2-(甲基)丙烯酸基乙基氢化邻苯二甲酸酯、3-(甲基)丙烯酸基丙基氢化马来酸酯、3-(甲基)丙烯酸基丙基氢化琥珀酸酯、1，4-二(甲基)丙烯酸基甲基均苯四甲酸、6-(甲基)丙烯酸基乙基萘-1，2，6-三羧酸、4-(甲基)丙烯酸基甲基偏苯三酸及其酸酐、4-(甲基)丙烯酸基乙基偏苯三酸及其酸酐、4-(甲基)丙烯酸基丁基偏苯三酸及其酸酐、4-[2-羟基-3-(甲基)丙烯酸基]丁基偏苯三酸及其酸酐、(甲基)丙烯酸2，3-二(3，4-二羧基苯甲酰氧)丙酯、N，O-二(甲基)丙烯酸基酪氨酸、O-(甲基)丙烯酸基酪氨酸、N-(甲基)丙烯酸基丙氨酸、N-(甲基)丙烯酸基甘氨酸、N-(甲基)丙烯酸基酪氨酸、N-(甲基)丙烯酰-对-氨基苯甲酸、N-(甲基)丙烯酰-O-氨基苯甲酸、N-(甲基)丙烯酰-5-氨基水杨酸、N-(甲基)丙烯酰-4-氨基水杨酸，2或3或4-(甲基)丙烯酸基苯甲酸、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯与均苯四甲酸二酐的加成产物、2-(3，4-二羧基苯甲酰氧)1，3-二(甲基)丙烯酸基丙烷、4-[(2-羟基-3-(甲基)丙烯酸基丙基)氨基]邻苯二甲酸、3或4-[N-甲基N-(2-羟基-3-(甲基)丙烯酸基丙基)氨基]邻苯二甲酸等。
另外，作为含磷酸基的聚合性单体，例如可列举二氢磷酸2-(甲基)丙烯酸基乙酯、酸性磷酸2-(甲基)丙烯酸基乙酯、酸性磷酸2-(甲基)丙烯酸基丙酯、酸性磷酸3-(甲基)丙烯酸基丙酯、酸性磷酸4-(甲基)丙烯酰基丁酯、酸性磷酸6-(甲基)丙烯酸基己酯、酸性磷酸8-(甲基)丙烯酸基辛酯、二氢磷酸10-(甲基)丙烯酸基癸酯、酸性磷酸12-(甲基)丙烯酸基十二烷酯、酸性磷酸双[2-(甲基)丙烯酸基乙基]酯、酸性磷酸双[2-(甲基)丙烯酸基丙基]酯、酸性磷酸双[3-(甲基)丙烯酸基丙基]酯、氢磷酸双[2-(甲基)丙烯酸基乙基]酯、酸性磷酸2-(甲基)丙烯酸基乙基苯酯、酸性磷酸2-(甲基)丙烯酸基乙基-对-甲氧基苯酯等。这些化合物中的磷酸基可以置换成硫代磷酸基。
此外，作为含有磺酸基的聚合性单体，例如可列举(甲基)丙烯酸2-磺基乙酯、2-甲基-2-(甲基)丙烯酰胺丙磺酸、(甲基)丙烯酸2-磺基-1-丙酯、(甲基)丙烯酸1-磺基-2-丙酯、(甲基)丙烯酸2-磺基-2-丙酯、(甲基)丙烯酸1-磺基-1-丙酯、(甲基)丙烯酸1-磺基-2-丁酯、(甲基)丙烯酸3-磺基-2-丁酯、(甲基)丙烯酸3-溴-2-磺基-2-丙酯、(甲基)丙烯酸3-甲氧基-1-磺基-2-丙酯、1，1-二甲基-2-磺乙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸3-甲氧基-1-磺基-2-丙酯等，作为代表性的膦酸例可举出乙烯基膦酸。
这些聚合性单体既可以单独使用也可以2种以上并用。
另外，上述的底涂剂成分中，还可根据需要并用聚合引发剂。作为聚合引发剂，可列举热聚合引发剂、光聚合引发剂等。
作为热聚合引发剂，可列举过氧化苯甲酰、过氧化对氯苯甲酰、过氧化-2-乙基己酸叔丁酯、过氧化二碳酸叔丁酯、过氧化二碳酸二异丙酯等的过氧化物、偶氮二异丁腈等的偶氮化合物、三丁基硼烷、三丁基硼烷部分氧化物、四苯基硼酸钠、四(对氟苯基)硼酸钠、四苯基硼酸三乙醇胺盐等的硼化合物、5-丁基巴比士酸、1-苄基-5-苯基巴比士酸等的巴比士酸类、苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠等的磺酸盐类等。
另外，作为光聚合引发剂，可列举苯偶因甲醚、苯偶因乙醚、苯偶因异丙醚等的苯偶因烷基醚类、苄基二甲基缩酮、苄基二乙基缩酮等的苄基缩酮类，二苯甲酮、4，4’-二甲基二苯甲酮、4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮等的二苯甲酮类，二乙酰、2，3-戊二醇联苯酰、茨醌、9，10-菲醌、9，10-蒽醌等的α-二酮类，2，4-二乙氧基噻吨酮、2-氯噻吨酮、甲基噻吨酮等的噻吨酮化合物，双-(2，6-二氯苯甲酰)苯基氧化膦、双-(2，6-二氯苯甲酰)-2，5-二甲基苯基氧化膦、双-(2，6-二氯苯甲酰)-4-丙基苯基氧化膦、双-(2，6-二氯苯甲酰)-1-萘基氧化磷、双(2，4，6-三甲基苯甲酰)-苯基氧化膦等的双酰氧化膦类等。
此外，有时光聚合用引发剂也并用甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯、4-二甲氨基苯甲酸乙酯，N-甲基二乙醇胺等的叔胺类，月桂醛、二甲基氨基苯甲醛、对苯二甲醛等的醛类，2-巯基苯并噁唑、1-癸硫醇、硫代水杨酸、硫代苯甲酸等的含硫化合物等的还原剂。
本发明的牙科材料用底涂剂中的固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的含量没有特殊限定，但在该底涂剂中优选是1-50重量％、更优选是5-30重量％、特别优选是8-15重量％。含量不足1重量％时，缺乏本发明的作用效果，反之超过50重量％时，有时该底涂剂上所使用的粘合剂的粘合性降低，因而不优选。
治疗龋蚀牙使用本发明的牙科材料用底涂剂时，可以与以往的牙科材料用底涂剂同样地使用。例如，切除龋蚀部分后，可以使用次氯酸钠或过氧化氢水等对切除部分的表面进行杀菌消毒，涂布本发明的底涂剂，填充市售的牙科用胶粘剂后，通过照射高压、中压、低压汞灯的紫外线或照射卤素灯、氙灯、金属卤化物灯等的可见光等使之固化。
作为牙科用胶粘剂没有特殊限定，但可以使用牙科用聚合性单体，优选使用光固化型单体。作为牙科用聚合性单体，例如，可列举单官能性乙烯基单体、二官能性乙烯基单体、三官能性乙烯基单体等的有(甲基)丙烯酰基的可聚合的单体。
作为单官能性乙烯基单体，可列举甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯等的甲基丙烯酸酯，与这些甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯；或丙烯酸、甲基丙烯酸、对甲基丙烯酸基苯甲酸、N-2-羟基-3-甲基丙烯酸基丙基-N-苯基甘氨酸、4-甲基丙烯酸基乙基偏苯三酸及其酸酐、6-甲基丙烯酸基六亚甲基丙二酸、10-甲基丙烯酸基十亚甲基丙二酸、二氢磷酸2-甲基丙烯酸基乙酯、二氢磷酸10-甲基丙烯酸基癸酯、氢苯基磷酸2-羟基乙酯等。
作为二官能性乙烯基单体，可列举芳香族化合物系的2，2-双(甲基丙烯酸基苯基)丙烷、2，2-双[4-(3-甲基丙烯酸基)-2-羟基丙氧基苯基]丙烷、2，2-双[4-甲基丙烯酸基苯基]丙烷、2，2-双[4-甲基丙烯酸基多乙氧基苯基)丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酸基二乙氧基苯基)丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酸基四乙氧基苯基)丙烷，2，2-双(4-甲基丙烯酸基五乙氧基苯基)丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酸基二丙氧基苯基)丙烷、2(4-甲基丙烯酸基二乙氧基苯基)-2(4-甲基丙烯酸基二乙氧基苯基)丙烷、2(4-甲基丙烯酸基二乙氧基苯基)-2(4-甲基丙烯酸基三乙氧基苯基)丙烷、2(4-甲基丙烯酸基二丙氧基苯基)-2-(4-甲基丙烯酸基三乙氧基苯基)丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酸基丙氧基苯基)丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯酸基异丙氧基苯基)丙烷及与这些的甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯等；甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-氯-2-羟基丙酯等的甲基丙烯酸酯或与这些的甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯之类的有-OH基的乙烯基单体、和甲苯二异氰酸酯、4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯之类的有芳香族基的二异氰酸酯化合物的加成制得的二加成物(尿烷二丙烯酸酯等)等。
此外，可列举脂肪族化合物系的二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、二甲基丙烯酸丁二醇酯、二甲基丙烯酸新戊二醇酯、二甲基丙烯酸丙二醇酯、二甲基丙烯酸1，3-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，6-己二醇酯及与这些的甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯；甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-氯-2-羟基丙酯等的甲基丙烯酸酯或与这些的甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯之类的有-OH基的乙烯基单体、和六亚甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、甲基环己烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚甲基二(4-环己基异氰酸酯)之类的二异氰酸酯化合物加成制得的二加成物；丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐、1，2-双(3-甲基丙烯酸基-2-羟基丙氧基)乙酯、磷酸二(2-甲基丙烯酸基丙基)酯等。
另外，作为三官能性乙烯基单体，可列举三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、三甲基丙烯酸三羟甲基乙烷酯、三甲基丙烯酸季戊四醇酯、三甲基丙烯酸三羟甲基甲烷酯等的甲基丙烯酸酯及与这些的甲基丙烯酸酯相对应的丙烯酸酯等，此外作为四官能性乙烯基单体，可列举四甲基丙烯酸季戊四醇酯，四丙烯酸季戊四醇酯、及甲苯二异氰酸酯，甲基环己烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯，亚甲基二(4-环己基异氰酸酯)、4，4-二苯基甲烷二异氰酸酯、甲苯-2，4-二异氰酸酯之类的二异氰酸酯化合物与二甲基丙烯酸糖醇酯的加成制得的二加成物等。
这些聚合性单体既可以单独使用也可以2种以上并用。
另外，还可以根据需要并用热或光作用的聚合引发剂，作为聚合引发剂可以使用作为可与底涂剂成分并用的前述的引发剂。
另外，牙科用胶粘剂中也可以配合填充剂。作为填充剂，可以列举氧化硅，氧化硅/氧化铝、氧化铝、氧化铝/石英、玻璃、氧化锆、高岭土、粘土、合成沸石、磷酸钙、硫酸钡、氧化钛等的无机填充剂、聚甲基丙烯酸甲酯粉末等的有机填充剂等。此外，也可以使用聚合性单体聚合被覆前述的无机填充剂表面、或使用在无机填充剂的存在下聚合性单体悬浮聚合制得的有机-无机复合填充剂。这些填充剂的粒径是100μm以下，通常是30μm以下，也可以使用粒径10-50μm的微细填充剂。此外，无机填充剂也可以预先使用硅烷偶联剂等进行表面处理、进行亲水化或疏水化。
作为市售的牙科用胶粘剂，具体地可列举CLEARFIL MEGABOND(Kuraray Medical Inc.制)、AQ BOND(Sunmedical，Inc.制)、SINGLEBOND(3M Health Care Limited制)等。
本发明由于底涂剂具有盖髓剂的作用，故未必需要在该胶粘剂的上面再使用盖髓剂。但也可以适宜地使用本申请发明的象牙质再生盖髓剂或公知市售的盖髓剂。
然后，在牙科用胶粘剂的上面填充复合树脂完成龋蚀牙治疗。
为了提高机械强度在复合树脂中配合填充剂，作为可配合在牙科用胶粘剂中的填充剂，可以使用前述的填充剂。
另外，作为复合树脂使用的聚合性单体，可以使用一般牙科用复合材料使用的公知的聚合性单体。作为聚合性单体最代表性的是有丙烯酰基和/或甲基丙烯酰基的聚合性单体。具体地，可列举甲基丙烯酸双酚A缩水甘油酯加成物、2，2-双(4-(甲基丙烯酸基乙氧基)苯基)丙烷、2，2-双(4-(甲基丙烯酸基二乙氧基)苯基)丙烷、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、尿烷二甲基丙烯酸酯、四官能性尿烷甲基丙烯酸酯、六官能性尿烷甲基丙烯酸酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸月桂酯等。
前述填充剂，通常相对于前述复合树脂中的聚合性单体100重量份配合100-900重量份左右。
另外，复合树脂中除了上述的填充剂以外，也可以配合颜料或阻聚剂等的公知的添加剂。
复合树脂也可以通过照射高压、中压、低压汞灯的紫外线或卤素灯、氙灯、金属卤化物灯的可见光等使之固化。
以下，对本申请发明的象牙质再生盖髓剂进行说明。
作为本发明中固定胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物没有特殊限定，但优选乙烯含量是5-60摩尔％、更优选是10-50摩尔％、再优选是20-45摩尔％、特别优选是25-40摩尔％。乙烯含量不足5摩尔％时生物体内的稳定性差，反之超出60摩尔％时胶原的固定率差而不好。
另外，醋酸乙烯酯成分的皂化度优选是85摩尔％以上、更优选是90摩尔％以上，再优选是95摩尔％以上，特别优选是99摩尔％以上。皂化度不足85摩尔％时胶原的固定率差而不好。
此外，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的平均聚合度(由采用四氢呋喃为溶离液的GPC测定再乙酰化后的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物时的数均分子量(聚苯乙烯换算)算出)优选是100-1000、更优选是200-800、特别优选是300-700。平均聚合度不足100时生物体内的稳定性差，反之超过1000时，难以成为后述的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒，因而不优选。
乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，在不脱离本发明目的范围内，也可以共聚可共聚的乙烯性不饱和单体。作为乙烯性不饱和单体，可以使用前述在本发明的牙科材料用底涂剂中作为可与乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物共聚的单体的物质。
另外，在不破坏本发明宗旨的范围内，也可从进行尿烷化、缩醛化、氰乙基化等后改性。此外，也可以使用如特开昭60-144304号公报所述的含有硅的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物。
乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，优选是平均粒径0.2-30μm、再优选0.5-10μm、特别优选是0.8-5μm的微粒。粒径不足0.2μm时，胶原的固定率降低，反之超过30μm时有时不进行均匀的细胞增殖而不好。
为了获得这样的微粒状的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，可采用低温粉碎法或湿式粉碎法把工业上生产的片状物或粒状物粉碎后进行喷雾干燥的方法，制成水-醇溶液进行冷却或添加贫溶剂形成乳液进行喷雾干燥的方法等制得。
上述制得的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒是固定胶原的粒子，但在固定胶原时，必须先将乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的表面氧化，在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的表面上导入羧基。
导入羧基时可以采用臭氧氧化法。该氧化法中，氧化剂不会作为不纯构或异物残留在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物中或生物体内，而且简单并且在三维状物也可以均匀地氧化方面优选这种氧化法。具体地使用臭氧发生装置，通过在热水浴中对乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒进行气体处理可以导入羧基。羧基的导入量优选是0.01-2μmol·cm-2、更优选是0.05-1.5μmol·cm-2。
然后，使胶原固定在表面已导入羧基的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物上。作为胶原可以使用市售型1-V型的任何一种。胶原的固定可通过将已导入羧基的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的微粒浸渍在胶原的磷酸溶液中进行，利用离子吸附固定在该乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的表面上。
此时胶原的固定量没有特殊限定，但优选是5μg·cm-2以上、更优选是10μg·cm-2以上、特别优选是16μg·cm-2以上。固定量不足5μg·cm-2时，有时有再生象牙质能力的细胞附着效率降低，缺乏象牙质的再生效果的情况，因而不好。此外，胶原固定量的上限没有特殊限定，但胶原的固定量与乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的表面上所导入的羧基量成正比的关系，羧基的导入量太多时可能会破坏微粒的耐久性，因此作为胶原的固定量上限是40μg·cm-2，再优选是35μg·cm-2左右。
作为本发明的象牙质再生盖髓剂使用的粘合剂，可以使用前述的在本发明的牙科材料用底涂剂中作为牙科用胶粘剂使用的牙科用聚合性单体(优选光固化型单体)的物质。
另外，还可以根据需要并用受热或光作用的聚合引发剂，可以使用前述的、在本发明的牙科材料用底涂剂中作为可与底涂剂成分并用的聚合引发剂的物质。
另外，有时粘合剂中也配合填充剂，作为填充剂，可以使用前述的在本发明的牙科材料底涂剂中作为可配合在牙科用胶粘剂中的物质。
本发明的象牙质再生盖髓剂中的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与粘合剂的含有比例没有特殊限定，但相对于该盖髓剂中的粘合剂100重量份，优选含有乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物1-100重量份，更优选含有5-50重量份、特别优选含有8-30重量份。含量不足1重量份时，缺乏本发明的作用效果，反之超过100重量份时，盖髓剂的粘合力或强度降低，因而不好。
此外，本发明的象牙质再生盖髓剂，优选预先使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物含有硼化合物。作为硼化合物，可以使用前述的、在本发明的牙科材料底涂剂中可在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物中含有的硼化合物。
硼化合物的含量没有特殊限定，但相对于乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份、优选按硼换算是0.001-0.1重量份，更优选是0.01-0.07重量份。含量小于0.001重量份时，有时盖髓剂的耐久性降低，反之大于0.1重量份时，有时不充分呈现本发明的效果，因而不好。
使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物含有硼化合物时，可以通过使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与硼化合物的水溶液接触而使其含有。
作为使乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与硼化合物的水溶液接触的方法没有特殊限定，通常优选把成型加工成片状的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物投到该硼化合物的水溶液中边搅拌边使之含有上述的硼化合物。
治疗龋蚀牙使用本发明的象牙质再生盖髓剂时，切除龋蚀部分后，使用次氯酸钠或过氧化氢水等对切除部分的表面进行杀菌消毒，使用本发明的牙科材料用底涂剂或市售的牙科用底涂剂进行底涂处理，涂布盖髓剂后，通过照射高压、中压、低压汞灯的紫外线或卤素灯、氙灯、金属卤化物灯等的可见光等使之固化。
虽然这样利用本发明形成象牙质再生用的盖髓剂，但通常还在盖髓剂的上面填充复合树脂进行修复。为了对复合树脂提高机械强度，还要配合填充剂，作为填充剂，可以使用前述的，在本发明的牙科材料用底涂剂中作为可配合在牙科用胶粘剂中的填充剂使用的物质。
另外，作为复合树脂使用的聚合性单体，可以使用本发明的牙科材料用底涂剂中可使用的作为复合树脂的前述物质。
前述填充剂，通常相对于前述复合树脂中的聚合性单体100重量份，配合100-900重量份左右。
另外，复合树脂中除了填充剂以外，还可以配合颜料或阻聚剂等公知的添加剂。
复合树脂也可以通过照射高压、中压、低压汞灯的紫外线或卤素灯、氙灯、金属卤化物灯的可见光等使之固化。
以下，列举实施例更具体地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。再者，实施例中“份”，“％”只要没有特殊说明则表示重量基准。
实施例1对平均粒径1μm的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒(乙烯含量29摩尔％、皂化度99.7摩尔％、平均聚合度450、未添加硼酸)照射臭氧，在表面上导入羧基后(导入量0.86μmol·cm-2)，使用5mM磷酸水溶液(pH3.7、Nitta Gelatin Inc.制)稀释市售的来自牛的I型组织修复胶原(含有0.94％的5mM磷酸溶液，pH3.7，新田明胶有限公司制)，在调制成0.5％的含胶原的磷酸溶液中25℃下浸渍搅拌16小时，使胶原固定在乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒的表面上。胶原的固定量是20μg·cm-2。
把制得的已固定胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒10份与市售的底涂剂[CLEARFIL MEGABOND(Kuraray Medical Inc.制)]90份混合制得本发明的牙科材料用底涂剂。
然后，使用制得的牙科材料用底涂剂进行以下的象牙质再生实验。
在对生后6岁6个月、体重6.6kg的健康猕猴类猴全身麻醉下，在左右上下颚前牙、小臼牙及大臼牙上形成Black V级牙洞，在中央部底形成直径2mm的露髓面。然后把这样的露髓牙洞分成2组(实施例用和比较例用)，在一组(实施例用)的露髓牙洞中涂布上述制得的牙科材料用底涂剂，然后在其上面填充胶粘剂[CLEARFILMEGABOND](Kuraray Medical Inc.制)，使用金属卤化物灯使之固化，再从上面填充复合树脂[CLEARFIL AP-X(Kuraray Medical Inc.制)]同样地使之固化。另外一组(比较例用)的露髓牙洞中，除了只涂布市售的底涂剂[CLEARFIL MEGABOND](Kuraray Medical Inc.制)代替本发明的牙科材料用底涂剂以外，其他实施同样的处理。
3个月后将猴安乐死，对拔掉的牙进行EDTA脱灰(4℃)制造薄切片后，使用光学显微镜确认实施例用的露髓牙洞组中再生象牙质的形成状况，使用扫描型电子显微镜评价再生量，结果在牙髓部分完全没有炎症，确认再生象牙质层的厚度是620μm。
比较例1实施例1中，进行比较例用的露髓牙洞组(不添加固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒而只用粘合剂)的评价结果，确认再生象牙质层的厚度是360μm，但牙髓部分出现炎症。
实施例2实施例1中，除了作为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物使用乙烯含量29摩尔％、皂化度99.7摩尔％、平均聚合度450、硼酸添加量0.03重量份的微粒以外，其他同样地进行评价的结果，实施例用的露髓牙洞组的牙髓部分完全没有炎症，再生象牙质层的厚度是650μm。再者，此时导入羧基的量是1.30μmol·cm-2、胶原的固定量是30μg·cm-2。
实施例3实施例1中，除了作为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物使用乙烯含量29摩尔％、皂化度99.7摩尔％、平均聚合度450，硼酸添加量0.03重量份的微粒，而且该微粒的添加量为20份以外，其他同样地进行评价的结果，在实施例用的露髓牙洞组的牙髓部分完全没有炎症，再生象牙质层的厚度是680μm。
实施例4把实施例1制得的固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒10份与作为粘合剂的胶粘剂[CLEARFIL MEGABOND](KurarayMedical Inc.制)100份混合制得本发明的象牙质再生盖髓剂。
然后，使用制得的象牙质再生盖髓剂进行以下的象牙质再生实验。
在对5头生后1岁6个月的小猎狗全身麻醉下在上下颚犬牙与臼牙上形成Black V级牙洞，在中央部底形成直径2mm的露髓面。然后，把这些露髓牙洞分成2组(实施例用和比较例用)，在一组(实施例用)的露髓牙洞上涂布底涂剂[CLEARFIL MEGABOND](Kuraray Medical Inc.制)后，再在其上面涂布上述得到的本发明的盖髓剂，使用金属卤化物灯使之固化，从固化物上面填充复合树脂CLEARFIL AP-X(KurarayMedical Inc.制)同样地使之固化。另外一组(比较例用)的露髓牙洞除了使用市售的胶粘剂[CLEARFIL MEGABOND](Kuraray Medical Inc.制)代替盖髓剂以外，其他实施同样的处理。
3个月后使小猎狗安乐死，对拔掉牙进行EDTA脱灰(4℃)，制造薄切片后，使用光学显微镜确认实施例用的露髓牙洞组中的再生象牙质的形成状况，使用扫描型电子显微镜评价再生量的结果，牙髓部分基本上没有炎症，再生象牙质层的厚度是500μm。
比较例2实施例4中，进行比较例用的露髓牙洞组(不添加固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物微粒只使用胶粘剂)的评价结果，确认再生象牙质层的厚度是360μm，但牙髓部分出现炎症。
实施例5实施例4中，除了作为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物使用乙烯含量29摩尔％、皂化度99.7摩尔％、平均聚合度450、硼酸添加量0.03份的微粒以外，其他同样地进行评价的结果，实施例用的露髓牙洞组的牙髓部分基本上没有炎症，再生象牙质层的厚度是520μm。
此外，此时导入羧基的量是1.30μmol·cm-2，胶原固定量是30μg·cm-2。
实施例6实施例4中，除了作为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物使用乙烯含量29摩尔％、皂化度99.7摩尔％、平均聚合度450、硼酸添加量0.03份的微粒，而且该微粒的添加量为20份以外，其他同样地进行评价的结果，实施例用的露髓牙洞组的牙髓部分基本上没有炎症，再生象牙质层的厚度是550μm。
产业上利用的可能性本发明的牙科材料用底涂剂与象牙质再生盖髓剂，由于含有固定胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物，故显示优异的象牙质的再生作用，在牙科治疗上的生物学的直接盖髓法中是非常有用的材料。
权利要求
1.牙科材料用底涂剂，其特征在于含有固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物。
2.权利要求1所述的牙科材料用底涂剂，其特征在于，固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物是平均粒径0.2-30μm的微粒。
3.权利要求1或2所述的牙科材料用底涂剂，其特征在于，固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物的含量是1-50重量％。
4.权利要求1、2或3所述的牙科材料用底涂剂，其特征在于，相对于固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份，按硼换算含有硼化合物0.001-0.1重量份。
5.权利要求1、2、3或4所述的牙科材料用底涂剂，其特征在于，作为底涂剂成分，含有含羟基的聚合性单体或含酸性基的聚合性单体。
6.象牙质再生盖髓剂，其特征在于含有固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物与粘合剂。
7.权利要求6所述的象牙质再生盖髓剂，其特征在于，固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物是平均粒径0.2-30μm的微粒。
8.权利要求6或7所述的象牙质再生盖髓剂，其特征在于，相对于粘合剂100重量份含有固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物1-100重量份。
9.权利要求6、7或8所述的象牙质再生盖髓剂，其特征在于，相对于固定有胶原的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物皂化物100重量份，按硼换算含有硼化合物0.001-0.1重量份。
10.权利要求6、7、8或9所述的象牙质再生盖髓剂，其特征在于，粘合剂含有光固化型单体。
全文摘要
本发明是显示优异的象牙质再生作用的牙科材料用底涂剂与象牙质再生盖髓剂。是含固定有胶原的乙烯－醋酸乙烯酯共聚物皂化物的牙科材料用底涂剂，及含固定有胶原的乙烯－醋酸乙烯酯共聚物皂化物与粘合剂的象牙质再生盖髓剂。
文档编号A61K6/08GK1758892SQ20048000628
公开日2006年4月12日 申请日期2004年3月5日 优先权日2003年3月7日
发明者吉山昌宏, 西谷佳浩, 堤定美, 玄丞烋 申请人:日本合成化学工业株式会社
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