苯并咪唑衍生物及其用于调节gaba的制作方法
专利名称：苯并咪唑衍生物及其用于调节gaba的制作方法
技术领域：
本发明是涉及新颖的苯并咪唑衍生物、含有这类化合物的药物组合物、及使用这类化合物的治疗方法。
本发明化合物可用于治疗对GABAA受体复合物的调节作用有应答的中枢神经系统疾病和障碍，特别是用于对抗焦虑及相关疾病。
背景技术：
位于GABAA受体复合物上的调节位点，例如苯并二氮杂受体，为抗焦虑药物例如经典的抗焦虑性苯并二氮杂的标靶。
GABAA受体具有多种异构体；各受体是一种五聚体复合物，该五聚体复合物包括得自α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε及θ亚单位异构体的亚单位。经典的抗焦虑性苯二氮杂不具亚型选择性。一般认为，经典的苯并二氮杂的缺点(例如镇静作用、依赖及认和损伤)的关键元素之一与GABAA受体的α1亚单位有关。因此，期待对α2和/或α3亚单位的选择性高于α1亚单位的化合物具有改善的副作用特征。
EP 616807描述了一种作为苯并二氮杂受体配体的苯并二氮杂化合物。
WO 96/33194、WO 96/33191及WO 96/33192描述了一种具有GABA受体复合物亲合性的苯并咪唑化合物。
WO 98/34923描述了一种用于GABA受体复合物配体的苯基苯并咪唑衍生物。
WO 98/17651及WO 00/78728描述了一种用作麻醉剂的苯并咪唑衍生物。
然而，对于发现具有最佳药理特性的化合物一直有强烈需求。因此，强烈需要发现一种不具伴随已知化合物的不需要副作用的有效化合物。
发明概述本发明的第一方面提供式I化合物或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐 其中，R及R′的定义如下。
本发明的第二方面是提供一种药物组合物，包括治疗有效量的本发明化合物、或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在进一步的方面，本发明是提供本发明化合物或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗、预防或缓解哺乳动物(包含人类)的疾病或障碍或病症的药物组合物，该疾病或障碍或病症对中枢神经系统中GABAA受体复合物的调节作用有应答。
在更进一步的方面中，本发明涉及一种治疗、预防或缓解活的动物体(包含人类)的疾病、障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对中枢神经系统中GABAA受体复合物的调节作用有应答，该方法包括给予有此需要的活的动物体治疗有效量的本发明化合物或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐。
本发明的其他目的应可由本领域技术人员从下述详细说明及实施例中得知。
本发明的详细公开取代的苯并咪唑衍生物本发明的第一方面提供了通式(I)的化合物或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐 其中，R表示羟烷基、烷氧烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、链烯氧基烷基、或炔氧基烷基；及R′表示5元杂环；该杂环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、烷氨基、氨基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基及炔基。
在一个实施方式中，R表示羟甲基、烷氧基甲基、或环烷基烷氧基甲基。在进一步的实施方式中，R表示1-羟基乙基、1-烷氧基乙基、1-(环烷基烷氧基)乙基、1-(链烯氧基)乙基、或1-(炔氧基)乙基。在一个具体实施方式
中，R表示烷氧基烷基。在更进一步的具体实施方式
中，R表示2-羟基-2-丙基、2-烷氧基-2-丙基、或2-(环烷基烷氧基)-2-丙基。
在更进一步的实施方式中，R表示烷氧基烷基。在一个具体实施方式
中，R表示烷氧基甲基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、或丙氧基甲基。在更进一步的实施方式中，R表示烷氧基乙基，特别是1-烷氧基-乙基，例如1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基。在更进一步具体实施方式
中，R表示烷氧基丙基，特别是2-烷氧基-2-丙基，例如2-甲氧基-2-丙基、2-乙氧基-2-丙基、2-丙氧基-2-丙基和2-异丙氧基-2-丙基。
在进一步的实施方式中，R表示环烷基烷氧基烷基。在进一步的实施方式中，R表示环烷基烷氧基甲基，例如环丙基甲氧基甲基。在更进一步的实施方式中，R表示环烷基烷氧基乙基，特别是1-(环烷基烷氧基)乙基，例如1-(环丙基甲氧基)乙基。在更进一步的实施方式中，R表示环烷基烷氧基丙基，特别是2-(环烷基烷氧基)-2-丙基，例如2-(环丙基甲氧基)-2-丙基。
在更进一步的实施方式中，R表示羟烷基。在一个具体实施方式
中，R表示羟甲基。在进一步的实施方式中，R表示羟乙基，例如1-羟乙基。在更进一步的实施方式中，R表示羟丙基，例如2-羟基-2-丙基。
在进一步的实施方式中，R表示链烯氧基烷基。在一个实施方式中，R表示链烯氧基乙基，特别是1-(链烯氧基)乙基，例如1-(链烯丙基氧基)乙基。
在进一步的实施方式中，R表示炔氧基烷基。在一个实施方式中，R表示炔氧基乙基，特别是1-(炔氧基)乙基，例如1-(丙炔氧基)乙基。
在进一步的实施方式中，R′表示咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基或吡咯烷基。在更进一步的实施方式中，R′表示咪唑、吡唑基、噻吩基或呋喃基。在一具体实施方式
中，R′表示咪唑基，例如1-咪唑基。在进一步的实施方式中，R′表示吡唑基，例如1-吡唑基。在更进一步的实施方式中，R′表示噻吩基，例如2-噻吩基。在进一步的实施方式中，R′表示呋喃基，例如3-呋喃基。在进一步的实施方式中，R′表示异噁唑基，例如3-异噁唑基。在更进一步的实施方式中，R′表示吡咯烷基，例如1-吡咯烷基。在更进一步的实施方式中，R′表示噻唑基，例如2-噻唑基。在进一步的实施方式中，R′表示吡咯基，例如1-吡咯基。
在一个特别的实施方式中，本发明化合物为1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-烯丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(炔丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；
5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-羟基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-甲氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-乙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-异丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-(环丙基甲氧基)-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(乙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；
5-(乙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧基甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(乙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐。
如上文所述的实施方式中的二者或多种的任意组合，均被认为落入本发明的范围之内。
取代基的定义本发明上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。
本发明上下文中，烷基表示单价饱和的直链或支链的烃链。该烃链优选含有1个至6个碳原子(C1-6烷基)，包含戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基及异己基。在一优选的实施方式中，烷基表示C1-4烷基，包含丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一优选的实施方式中，烷基表示C1-3烷基，其可包含甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明上下文中，链烯基表示含有一个或多个双键的碳链，包含二烯类、三烯类及多烯类。在一优选的实施方式中，本发明链烯基包含2个至6个碳原子(C2-6链烯基)，其中包含至少一个双键。在最优选实施方式中，本发明链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2、或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基。
本发明上下文中，炔基表示含有一个或多个三键的碳链，包含二炔类、三炔类及多炔类。在一优选的实施方式中，本发明炔基包括2个至6个碳原子(C2-6炔基)，其中包含至少一个三键。在最优选的实施方式中，本发明炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基、或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊二炔基，1-、2-、3-、4-、或5-己炔基，或1，3-己二炔基，或1，35-己三炔基。
本发明上下文中，环烷基表示环状烷基，优选是含有3至7个碳原子(C3-7环烷基)的环状烷基，其中包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基意指O-烷基，其中，烷基的定义如上。
烷氧烷基意指前述烷氧基加上前述烷基，其代表实例为甲氧甲基。
环烷氧基意指O-环烷基，其中，环烷基的定义如上。
环烷基烷基意指前述环烷基加上前述烷基，其代表实例为环丙基甲基。
本发明上下文中，烷氨基表示-NH-烷基或-N-(烷基)2，其中，烷基的定义如上。
本发明上下文中，5-元杂环是指5-元单环基，且该基团的环结构中具有一个或多个杂原子。优选，该杂原子包含氮(N)、氧(O)及硫(S)。特别地，该环结构可为芳族(即，杂芳基)、饱和或部分饱和。
本发明芳族杂环单环5-元基团的优选实例包含呋喃，特别是2-或3-呋喃基；噻吩，特别是2-或3-噻吩基；吡咯，特别是1-、2-或3-吡咯基；噁唑，特别是噁唑-(2-、4-或5-)基；噻唑；特别是噻唑-(2-、4-或5-)基；咪唑，特别是咪唑-(1-、2-、4-或5-)基；吡唑，特别是吡唑-(1-、3-、4-或5-)基；异噁唑，特别是异噁唑-(3-、4-或5-)基；异噻唑，特别是异噻唑-(3-、4-或5-)基；1，2，3-噁二唑，特别是1，2，3-噁二唑-(4-或5-)基；1，2，4-噁二唑，特别是1，2，4-噁二唑-(3-或5-)基；1，2，5-噁二唑，特别是1，2，5-噁二唑-(3-或4-)基；1，3，4-噁二唑，特别是1，3，4-噁二唑-(2-或5-)基；1，2，3-三唑，特别是1，2，3-三唑-(1-、4-或5-)；1，2，4-三唑，特别是1，2，4-三唑-(1-、3-、或4-、)基；1，2，4-噻二唑，特别是1，2，4-噻二唑-(3-或5-)基；1，2，5-噻二唑，特别是1，2，5-噻二唑-(3-或4-)基；1，3，4-噻二唑，特别是1，3，4-噻二唑-(2-或5-)基；及四唑，特别是四唑-(1-或5-)基。
本发明饱和或部分饱和杂环单环5-元基团的优选实例包含1，3-二氧戊环，特别是1，3-二氧戊环-(2-或4-)基；咪唑烷，特别是咪唑烷-(1-、2-、3-、4-或5-)基；2-咪唑啉，特别是2-咪唑啉-(1-、2-、4-或5-)基；3-咪唑啉，特别是3-咪唑啉-(1-、2-、4-或5-)基；4-咪唑啉，特别是4-咪唑啉-(1-、2-、4-或5-)基；二氢-噁唑(噁唑啉)，特别是二氢-噁唑-(2-、4-或5-)基；四氢-噁唑(噁唑烷)，特别是四氢-噁唑-(2-、4-或5-)基；1，2，3-氧杂二唑啉，特别是1，2，3-噁二唑啉-(4-或5-)基；1，2，4-噁二唑啉，特别是1，2，4-噁二唑啉-(3-或5-)基；1，2，5-噁二唑啉，特别是1，2，5-噁二唑啉-(3-或4-)基；1，2，3-噁二唑烷，特别是1，2，3-噁二唑烷-(4-或5-)基；1，2，4-噁二唑烷，特别是1，2，4-噁二唑烷-(3-或5-)基；1，2，5-噁二唑烷，特别是1，2，5-噁二唑烷-(3-或4-)基；二氢-吡咯(吡咯啉)，特别是二氢-吡咯(1-、2-或3-)基；四氢-吡咯(吡咯烷)，特别是四氢-吡咯(1-、2-或3-)基；吡唑烷，特别是吡唑烷-(1-、2-、3-、4-或5-)基；2-吡唑啉，特别是2-吡唑啉-(1-、3-、4-或5-)基；及3-吡唑啉，特别是3-吡唑啉-(1-、3-、4-或5-)基。
药学上可接受的盐本发明的化合物可以任何适于目标给药的形式提供。适宜的形式包括药学上(即生理学上)可接受的本发明化合物的盐和前药形式。
药学上可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒无机和有机酸加成盐，例如由盐酸衍生的盐酸盐、由氢溴酸衍生的氢溴酸盐、由硝酸衍生的硝酸盐、由高氯酸衍生的高氯酸盐、由磷酸衍生的磷酸盐、由硫酸衍生的硫酸盐、由甲酸衍生的甲酸盐、由乙酸衍生的乙酸盐、由乌头酸衍生的乌头酸盐、由抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、由苯磺酸衍生的苯磺酸盐、由苯甲酸衍生的苯甲酸盐、由肉桂酸衍生的肉桂酸盐、由柠檬酸衍生的柠檬酸盐、由双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐、由庚酸衍生的庚酸盐、由富马酸衍生的富马酸盐、由葡萄糖酸衍生的葡萄糖酸盐、由羟基乙酸衍生的羟基乙酸盐、由乳酸衍生的乳酸盐、由马来酸衍生的马来酸盐、由丙二酸衍生的丙二酸盐、由扁桃酸衍生的扁桃酸盐、由甲磺酸衍生的甲磺酸盐、由萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、由邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐、由水杨酸衍生的水杨酸盐、由山梨酸衍生的山梨酸盐、由硬脂酸衍生的硬脂酸盐、由琥珀酸衍生的琥珀酸盐、由酒石酸衍生的酒石酸盐、由对甲苯磺酸衍生的对甲苯磺酸盐等。这些盐可以通过本技术中已知和已描述的方法制备。被认为药学上不可接受的其它酸如草酸可以用于制备用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间产物。
本发明的化合物的金属盐包括碱金属盐，例如包含羧基的本发明的化合物的钠盐。
在本发明的范围内，含氮化合物的“鎓盐”也被认为是药学上可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。
本发明的化合物的前药形式的实例包括适宜的本发明的物质的前药的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应或衍生基团处被修饰的化合物。特别有用的化合物是在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适宜的衍生的的实例为酯或酰胺。
本发明的化合物可以可溶或不溶形式与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，认为可溶形式对于本发明目的而言等同于不溶形式。
立体异构体本领域技术人员将认识到，本发明化合物可含有一个或多个手性中心，且这种化合物以异构体形式存在。
这些异构体的外消旋物及其单个的异构体也包含在本发明范围内。
可使用本领域技术人员已知的用于拆分光学异构体的方法，并且对本领域普通技术人员是显而易见的。这样的方法包含由J.Jaques、A.Collet和S.Wilen在“对映体、外消旋物及拆分(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)”，John Wiley and Sons，纽约(1981)中所讨论的那些。
光学活性化合物也可从光学活性起始材料制备。
N-氧化物本发明上下文中，N-氧化物是指含氮化合物的氧化物衍生物，例如能形成如N-氧化物的含氮杂环化合物，以及具有一个或多个氨基的化合物。例如，含有吡啶基的N-氧化物可为1-氧基-吡啶-2、-3或-4-基衍生物。
本发明化合物的N-氧化物可通过使用常规的氧化剂如过氧化氢，在酸例如乙酸存在下，在升温条件中，氧化相应氮基(nitrogen base)制得，或是通过在适宜溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯，或在含有3-氯过氧苯甲酸的氯仿或二氯甲烷中，与过酸如过乙酸反应而制得。
标记化合物本发明的化合物可以它们的标记或未标记的形式使用。在本发明范围内，“标记”代表将标记物结合至感兴趣的化合物，从而使该化合物的定量检测容易。
本发明的标记的化合物可以用作多种诊断方法中的诊断工具、放射示踪剂或监测剂，并用于体内受体成像。
本发明的标记的异构体优选包含至少一个放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素是所有用途候选物。在本发明的范围内，放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明的标记的异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影(PET)、单光子成像计算机断层成像(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层摄影术(CAT)或者它们的组合。
制备方法本发明的化合物可以通过用于化学合成的常规方法，例如在实施例中所述的方法制备。用于本申请所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通过常规方法由可商购得到的化学物质制备。
还可以用常规方法本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
本文所述的反应的终产物可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱处理等来分离。
本发明化合物可以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等中以非溶剂化或溶剂化形式存在。通常，对于实现本发明目的而言，溶剂化形式与非溶剂化形式相当。
生物活性。
本发明化合物能够调节CABAA受体复合物。可以测试其结合CABAA受体复合物、包括其特定亚单位的能力。
本发明化合物是CABAA受体上的苯并二氮杂结合位点的配体，因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防各种中枢神经系统的障碍。因此，在本发明的进一步方面中，本发明化合物被认为可用于治疗、预防或缓解对中枢神经系统中CABAA受体复合物的调节作用有应答的疾病或障碍或病症。
在一个具体的实施方式中，本发明化合物被认为可治疗、预防或缓解下述病症●焦虑障碍，例如伴随或未伴随广场恐怖症的恐慌障碍，无恐慌障碍史的广场恐怖症、动物及其他恐怖症包含社交恐怖症、强迫观念与行为障碍及广泛性或物质诱发性焦虑障碍；●精神紧张障碍，包含创伤后精神紧张障碍及急性精神障碍；●睡眠障碍；
●记忆障碍；●神经机能病(neuroses)；●痉挛障碍，例如癫痫，或是儿童热痉挛；●偏头痛；●抑郁或双相性精神障碍，例如单一发作或复发型重度抑郁障碍、情绪恶劣障碍、I型双相性躁狂障碍及I I型双相性躁狂障碍以及循环性气质障碍；●精神病障碍，包含精神分裂症；●因大脑局部缺血引发的神经变性；●注意力缺乏机能亢进障碍；●疼痛及感受伤害；●呕吐，包括急性性、延迟性及先行性呕吐，特别是从由化疗或辐射诱发的呕吐；●晕动病、手术后恶心及呕吐；●饮食障碍，包含神经性厌食症和神经性贪食症；●经前综合征；●肌肉痉挛或痉挛状态，例如在截瘫患者中；●物质滥用或依赖作用，包含酒精戒断；●认知障碍，例如阿尔兹海默氏症；及●昼夜性节律障碍，例如经历飞行时差或日夜轮班效应的个体所面临的障碍。
本发明化合物优选被认为可用于治疗、预防或缓解焦虑障碍，例如伴随或未伴随广场恐怖症的恐怖障碍，无恐怖障碍史的广场恐怖症、动物及其他恐怖症，包含社交恐怖症、强迫观念与行为障碍及广泛性或物质诱发性焦虑障碍。
进一步地，本发明化合物可在检测能结合人GABAA受体的化合物的分析中用作放射配体。
药物组合物在另一方面，本发明提供包含治疗有效量的本发明的化合物的新的药物组合物。
虽然用于治疗的本发明的化合物可以原始化合物的形式给药，但优选在药物组合物中引入任选为生理学上可接受的盐形式的活性成分和一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药物助剂。
因此在一个优选的实施方案中，本发明提供包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物，和一种或多种药学上可接受的载体，以及任选的本技术中已知和使用的其它治疗和/或预防成分的的药物组合物。该载体必须是“可接受的”的含义是与制剂的其它成分相容，并对其受者无害。
本发明的药物组合物可以是适于口、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或者是适于通过吸入或吹入给药，包括粉末或液体气溶胶给药，或通过持续释放系统给药的形式。适宜的持续释放系统的实例包括包含本发明化合物的固体疏水聚合物的半渗透性基质，所述基质可以是成形颗粒的形式，例如薄膜或微囊。
可以将本发明的化合物与常规的助剂、载体或稀释剂一起放入药物组合物或其单元剂量的剂型内。这些剂型包括固体，特别是片剂、填充胶囊、粉末和丸剂，以及液体，特别是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液、酏剂和填充该化合物的胶囊(它们都用于口服)、用于直肠给药的栓剂和用于肠胃外应用的无菌注射溶液。这种药物组合物及其单元剂型可以包含常规比例的常规成分，并含有或不含有附加的活性化合物或成分，而且这种单元剂型可以包含任何适宜的与期望使用的日剂量范围相当的有效量的活性成分。
本发明的化合物可以多种口服和肠胃外剂型给药。本领域技术人员显然可以看出以下剂型可以包含本发明的化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性成分。
为由本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、栓剂或可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作稀释剂、调味剂、稳定剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或胶囊化材料的物质。
在粉末中，载体可以是细分的固体，它与细分的活性成分的混合。
在片剂中，活性成分与适量的具有必要粘合能力的载体混合，并压成目标形状和大小。
粉末和片剂优选包含5或10％至大约70％的活性化合物。适宜的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意指包括含有胶囊化材料作为提供胶囊的载体的活性化合物的制剂，其中用载体包围含有或不含有载体的所述活性成分，从而使其结合。类似地，本发明包括锭剂和糖淀。片剂、粉末、胶囊、丸剂、锭剂和糖淀可以用作适于口服的固体剂型。
为制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油或可可油的混合物熔化，并通过搅拌将活性组分均匀地分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入常规大小的模具，使其冷却，从而使其凝固。
适于阴道给药的组合物可以作为包含活性成分和本技术中已知的适宜载体的子宫托、棉球、乳膏、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂提供。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如不或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，本发明的化合物制备用于肠胃外给药(例如通过注射，如大丸药注射或连接灌输)，并可以在安瓿、预填充的注射、含加入的防腐剂的小体积灌输或多剂量容器的单元剂型提供。该组合物可以是栓剂、溶液或者在油或赋形剂中的乳液的形式，并可以包含制剂试剂如助悬剂、稳定剂和/或分粉末。作为可替代的选择，活性成分可以粉末，通过无菌分离无菌固体或通过冻干溶液来获得，用于在使用前与适宜的赋形剂如无菌、不合热原的水组合。
如果需要，适于口用的水溶液可以通过将活性成分溶于水，并加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口用的水悬浮液可以通过将细分的活性组分溶于含粘性物质的水，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的助悬剂来制备。
本发明还包括意在使用前短时间内转化成用于口服的液体制剂的固体剂型。这些液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制剂可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和合成增甜剂、分粉末、增稠剂、助溶剂等。
为对表皮进行局部给药，可以将本发明的化合物制成软膏、乳膏或洗液，或者制成透皮贴剂。例如，软膏和乳膏可以用水性或油性基质，并加入适宜的增稠和/或胶凝试剂来制备。洗液可以用水性或油性基质制备，并一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中进行局部给药的组合物包括含有在调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性试剂的锭剂；包含在惰性基质如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂(pastilles)；和包含在适宜的液体载体中的活性成分的嗽口水。
通过常规方法，例如用滴管、吸管或喷雾将溶液或悬浮液直接应用于鼻腔。所述组合物可以单一或多剂量形式提供。
呼吸道给药还可以通过气溶剂制剂来完成，其中在含有适宜的抛射剂，例如氯氟碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体的压力包装中提供。
所述气溶胶还可以便利地包含表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
作为可替代的选择，活性成分可以无水粉末，例如在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物的形式提供。常规的粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。该粉末组合物可以单元剂型提供，例如在明胶胶囊或药筒中，或者在可以通过吸入器施用粉末的泡罩包装中。
在欲用于对呼吸道给药的组合物，包括鼻内组合物中，该化合物一般具有小粒径，例如粒径级数为5微米或更小。这种粒径可以通过本技术中已知的方法获得，例如通过微粉化获得。
如果需要的话，可以使用适于持续释放活性成分的组合物。
该药物制剂优选为单元剂型。在这种剂型中，将制剂细分成包含适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以包装制剂，包含分离数量的制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单元剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的任何这些包装形式。
用于口服的片剂或胶囊以及用于静脉内给药和连续输注的液体是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节可以见于Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)的最新版本。
治疗有效剂量指缓解病症或状况的活性成分的数量。治疗效力和毒，例如ED50和LD50可以通过标准的细胞培养物或实验动物药理学方法来确定。治疗和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，它可以用比率LD50/ED50表示。优选表现大治疗指数的药物组合物。
给药剂量当然必须根据治疗个体的年龄、重量和病症和给药途径、剂型和方案，以及期望的结果而小心地调整，而确切的剂量应该由执业医生确定。
实际的剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，在内科医师的判断力范围内，并可以根据本发明的特定情况滴定剂量来改变，以产生目标治疗效果。但是，目前认为包含大约0.1至大约500mg的活性成分/单独剂量，优选大约1至大约100mg，最优选大约1至大约10mg的药物组合物是适于治疗的。
活性成分可以每天一或几个剂量给药。在某些情况下，可以在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o的剂量下获得满意的结果。目前剂量范围的上限为大约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o。优选的范围为大约0.1μg/kg至大约10mg/kg/天i.v.，以及大约1μg/kg至大约100mg/kg/天p.o。
实施例进一步参考以下实施例例示本发明，所述实施例不意在以任何方式限定要求专利保护的本发明的范围。
实施例1 4-(3-溴苯基氨基)-3-硝基苯甲酸异丙酯。在含有4-氯-3-硝基苯甲酸异丙酯(10.9克；40毫摩尔)的无水N-甲基2-吡咯烷酮(30毫升)溶液中添加3-溴苯胺(7.3毫升；67.5毫摩尔)及三乙胺(6.3毫升；45毫摩尔)。混合物在110℃搅拌过夜。将冷却的混合物倾入冰水(300毫升)中，过滤出沉淀物，以水洗涤并干燥。
3-氨基-4-(3-溴苯基氨基)苯甲酸异丙酯。将上述产物溶解在四氢呋喃(100毫升)及乙醇(50毫升)的混合物中，使用阮尼镍(Raney Ni)作为催化剂，在环境压力下氢化，直至氢吸收停止。所得混合物经由过滤器过滤，滤液在减压下蒸发。残留物用于下一步骤使用。
1-(3-溴苯基)-5-(异丙氧羰基)苯并咪唑。在上述产物中添加甲酸(25毫升)，混合物在回流加热1.5小时。冷却的混合物在减压下浓缩，浓缩液在饱和碳酸钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。有机层以硫酸镁干燥，蒸发至干。残留物使用石油醚及乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，在硅胶上进行洗脱。去除溶剂，留下所需产物(13.2克；82％三步)。
1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑。在40分钟内，将氢化锂铝(1.03克；27.1毫摩尔)分批加至含有上述产物(9.1克；25.3毫摩尔)的无水乙醚(200毫升)溶液中。所得混合物在环境温度搅拌过夜。滴加水(10毫升)，然后添加盐酸(20毫升；4M)，以及额外的水(200毫升)。使相分离，在水相中添加饱和碳酸钠水溶液，使之碱化。以乙酸乙酯萃取，使用乙酸乙酯作为洗脱液，在硅胶上进行柱层析，得到的所需产物为黄色油。产量1.7克(22％)。
1-(3-溴苯基)-5-(甲氧基甲基)苯并咪唑。使含有上述产物(1.7克；5.6毫摩尔)的二甲基甲酰胺(15毫升)溶液冷却至0℃，添加氢化钠(0.24克，60％分散在矿物油中，6毫摩尔)，当氢气的放出停止时，添加碘甲烷(0.43毫升，7毫摩尔)，混合物在室温搅拌1小时。接着，添加水(50毫升)，混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，以硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩液在硅胶上以乙酸乙酯及石油醚的混合物(1∶1)洗脱纯化。产量1克(56％)。
1-(3-溴苯基)-5-(乙氧基甲基)苯并咪唑，通过类似方法，使用碘乙烷，使1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑烷基化而制得。
1-(3-溴苯基)-5-(异丙基甲基)苯并咪唑，通过类似方法，使用2-溴丙烷，使1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑烷基化而制得。
1-(3-溴苯基)-5-(丙氧基甲基)苯并咪唑，通过类似方法，使用1-溴丙烷，使1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑烷基化而制得。
1-(3-溴苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，使用(溴甲基)环丙烷，使1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑烷基化而制得。
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑。使1-(3-溴苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑(1克；3.3毫摩尔)、咪唑(0.32克；5.5毫摩尔)、碳酸钾(0.44克；3.16毫摩尔)及催化剂量的铜的N-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)溶液所形成的混合物在140℃加热过夜。冷却的反应混合物倒入水中并搅拌。过滤出沉淀物，以乙醇及二氯甲烷的热混合物萃取，萃取物蒸发至干，残留物(1克)用乙醇(20毫升)重结晶，余下纯产物(0.6克；62.5％)。熔点178.3-179.6℃。
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑制得。
实施例2 1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自吡唑及1-(3-溴苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑制得。产率100％。熔点126-128℃。
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑制得。
实施例3 1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑。使1-(3-溴苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑(0.50克；1.58毫摩尔)、3-呋喃基硼酸(0.17克；1.58毫摩尔)、碳酸氢钠(0.66克；7.86毫摩尔)及含有催化剂量的四(三苯基膦)钯在二甲氧基乙烷(5毫升)及水(2.5毫升)的混合物所形成的混合物在80℃，氮气环境中加热过夜。冷却的混合物倾入冰水中，以乙酸乙酯萃取。有机萃取物以硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩液通过使用乙酸乙酯与石油醚的混合物(9∶1，体积比)作为洗脱液，在硅胶进行柱层析进行纯化。
产量0.22克(46％)。熔点92-94℃。
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑，用类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑，用类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑，用类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑，用类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑制得。
实施例4 1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑。使1-(3-溴苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑(1.0克；3.16毫摩尔)、三丁基锡(1.77克；4.75毫摩尔)和含有双(三苯基膦)钯(30毫克)的无水二甲基甲酰胺(10毫升)所形成的混合物在80℃加热过夜。冷却的混合物倾入水中(50毫升)，以乙酸乙酯萃取。有机萃取物以硫酸镁干燥，在减压下浓缩。浓缩液用乙酸乙酯经硅胶洗脱。收集纯部分，减压下蒸发。残留物在由石油醚及乙酸乙酯所形成的混合物(1∶1体积比)中研制，沉淀出产物。产量0.34克(34％)。熔点69-71℃。
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑制得。
实施例5 3-硝基苯甲醛肟。将羟基胺、盐酸(34.8克，0.50摩尔)及三乙胺(46.5毫升，0.33摩尔)加至含有3-硝基苯甲醛(50.05克，0.33摩尔)的无水乙醇(500毫升)中，所得混合物在回流下搅拌过夜。减压下蒸馏去除溶剂，加水至残留物。所得溶液通过添加饱和碳酸钠水溶液而碱化，过滤出沉淀物，以水洗涤，风干后剩下产物(51.7克)。3-(3-硝苯基)异噁唑。在含有上述产物(10.0克，60.2毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(500毫升)的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(9.6，72.3毫摩尔)，所得混合物在60℃搅拌3小时。混合物在水浴中冷却，滴加乙烯基溴(40毫升，0.57摩尔)。所得溶液保持在0℃，同时在2小时内谨慎添加三乙胺(42毫升，0.3摩尔)的无水二甲基甲酰胺。完成添加后，混合物在环境温度下搅拌过夜。减压下蒸馏去除溶剂，残留物在水及乙酸乙酯之间分配。使各层分离，有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，蒸发至干。残留物通过使用乙酸乙酯与石油醚的混合物(1∶9，体积比)作为洗脱液，在硅胶上进行柱层析进行纯化，得到产物(7.1克)。
3-(3-氨基苯基)异噁唑。使用Pd(5％，在活性碳上)作为催化剂，使含有上述产物(7.1克，37.4毫摩尔)的无水乙醇(100毫升)悬浮液在环境压力下氢化，直至氢的吸收停止。所得混合物经由C盐(Celite)过滤，蒸发滤液，得到所需产物，为黄色油(5.75克)。
4-乙酰基-2-硝基-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺。使含有4-氟-3-硝基苯乙酮(3.0克，18.7毫摩尔)及3-(3-氨基苯基)异噁唑的无水N-甲基2-吡咯烷酮(30毫升)的混合物在40℃搅拌过夜，然后将其倾入冰水中。分离油状沉淀，并在乙醇(100毫升)重结晶，得到所需产物(3.5克)。
4-乙酰基-2-氨基-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺。将Pd(2.4克，5％，在活性碳上)添加至含有上述产物(23.8克)的无水乙醇(200毫升)溶液中，所得混合物在环境压力下氢化，直至氢的吸收停止。所得混合物经由C盐过滤，减压下蒸发滤液，分离出产物(16.0克)。
5-乙酰基-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑。将原甲酸三乙酯(11.8毫升，70.9毫摩尔)及对-甲苯磺酸(催化剂量)添加至含有上述产物(16.0克，51.5毫摩尔)的四氢呋喃(150毫升)溶液中，所得混合物在回流搅拌30分钟。冷却后，在减压下浓缩混合物，添加二氯甲烷，使产物自残留物沉淀。过滤，风干，得到所需产物(12.0克)。
5-(1-羟乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑。使由上述产物(12.0克，39.6毫摩尔)在二甲基甲酰胺(270毫升)及甲醇(30毫升)的混合物中所形成的悬浮液在60℃下、氮气环境中搅拌。分批添加硼氢化钠(1.5克，39.6毫摩尔)，在60℃连续搅拌1小时，其后，使所得溶液继续在室温下搅拌过夜。所得混合物以四倍体积水稀释，以乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机萃取物。浓缩物以乙醚稀释，以氯化钙水溶液(3M)洗涤，硫酸镁干燥，蒸发至干，得到所需产物(11.5克)。熔点147-151℃。
5-(1-(烯丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑。向经冷却的由上述产物(0.6克，1.97毫摩尔)在二甲氧基乙烷(10毫升)及二甲基甲酰胺(5毫升)的混合物中所形成的悬浮液中添加氢化钠(0.16克，60％分散在矿物油，3.93毫摩尔)。所得混合物在0℃搅拌，直至氢气的放出停止。添加烯丙基溴(0.26毫升，2.95毫摩尔)，反应混合物在室温条件下搅拌过夜，其后在水及乙酸乙酯之间分配。有机萃取物以氯化钙水溶液(3M)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩液在硅胶上用乙酸乙酯与石油醚(1∶1，体积比)的混合物洗脱，得到纯产物(0.25克)。熔点86-93℃。
5-(1-(炔丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用炔丙基溴制得。熔点70-80℃。
5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用碘甲烷制得。所分离的产物为盐酸盐，m/z 320.1(M+1)。5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用碘乙烷制得。
5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用1-溴丙烷制得。
5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)-苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用2-溴丙烷制得。
5-(1-环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用溴甲基环丙烷制得。
实施例6 4-乙酰基-N-(3-溴苯基)-2-硝基苯胺。使4-氟-3-硝基苯乙酮(10.0克，54.6毫摩尔)及3-溴苯胺(14.9毫升，0.14摩尔)的混合物在60℃搅拌两天。所得反应混合物在稀释的盐酸及二氯甲烷之间分配。有机层以水洗涤，以硫酸镁干燥，在减压下蒸发。残留物用乙醇重结晶，得到所需产物(12.0克)
4-乙酰基-2-氨基-N-(3-溴苯基)苯胺。将阮尼镍(0.5克)加至由上述产物(10.0克，30.0毫摩尔)在无水乙醇(100毫升)及二氯甲烷(25毫升)所形成的悬浮液中，使所得混合物氢化，直至氢吸收停止。加二氯甲烷至所得悬浮液，制得溶液。此溶液经由C盐过滤，滤液在减压下蒸发，得到所需产物(8.05克)。
5-乙酰基-1-(3-溴苯基)苯并咪唑。上述产物(8.05克，26.4毫摩尔)在甲酸(50毫升)中，于80℃下搅拌1.5小时。冷却后，将混合物倾入水(200毫升)中，过滤出沉淀的产物，以水洗涤，风干，得到8.08克。
5-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑。使由上述产物(6.5克，20.6毫摩尔)、咪唑(4.21克，61.9毫摩尔)、碳酸钾(2.85克，20.6毫摩尔)、及其中含有催化剂量的铜及碘化铜(1)的N-甲基-2-吡咯烷酮(10毫升)所形成的混合物在氮气中，于180℃下搅拌2小时，放置在环境温度下冷却过夜。所得反应饼用二氯甲烷与甲醇的混合物萃取。萃取物在减压下浓缩。浓缩物在乙酸乙酯中滴定，获得所需产物(6.01克)。
5-(1-羟基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，由上述产物，通过类似实施例5所述方法制得。熔点146-148℃。
5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似实施例5所述方法，使上述产物甲基化而制得。
5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化而制得。
实施例7 1-(3-硝基苯基)吡咯烷。使3-氟硝基苯(21.2毫升，0.20摩尔)及吡咯烷(33.4毫升，0.40摩尔)的混合物在回流下搅拌过夜。将冷却的混合物倾入水中，过滤出沉淀物，以水洗涤，风干，定量得到所需产物。
3-(1-吡咯烷基)苯胺。将Pd(3.0克，5％，在活性碳上)添加至由含有上述产物(38.0克，0.20摩尔)的甲醇(100毫升)及二氯甲烷(50毫升)的混合物所形成的悬浮液中，使所得混合物氢化，直至氢的吸收停止。经由C盐过滤，去除滤液中的溶剂，定量得到所需产物。
5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，由上述产物与4-氟-3-硝基苯乙酮，经类似实施例5所述反应顺序制得。
5-(1-羟基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，如实施例5所述，通过硼氢化钠还原上述产物而制得。
5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)烷基)苯并咪唑，如实施例5所述，用碘甲烷使上述产物烷基化而制得。
5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化而制得。
5-(2-羟基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑。在氮气环境下，于20分钟内，将溴化甲基镁(在乙醚中，17毫升，3M)滴加至搅拌中的含有5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(5.2克，16.9毫摩尔)的无水四氢呋喃(25毫升)悬浮液中。完成添加后，所得混合物续搅拌30分钟，随后添加饱和氯化铵水溶液(15毫升)。蒸发去除挥发性溶剂。添加二氯甲烷，分离各层。进行三次连续萃取，合并的有机萃取物用水洗涤，以硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩液通过硅胶进行柱层析纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱液，得到的所需产物(3.3克)。熔点167-171℃。
5-(2-甲氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似实施例5的方法，用碘甲烷使上述产物烷基化而制得。m/z336.2(M+1)。
5-(2-乙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(2-丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(2-异丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(2-(环丙基甲氧基)-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化制得。
实施例8 3-硝基-硫代-苯甲酰胺。将氯化氢气导入搅拌中的由3-硝基苄腈(14.5克，98毫摩尔)及二硫代磷酸二乙酯(16.5毫升，98毫摩尔)所形成的乙酸乙酯(200毫升)溶液中。待热量放出停止后，阻断气体入口，所得混合物置于环境温度下搅拌过夜。添加饱和碳酸钠水溶液(400毫升)，分离各层。有机层以硫酸镁干燥，减压下浓缩。以石油醚研制，自浓缩液沉淀出所需产物，产量17.74克。
2-(3-硝基苯基)噻唑。加氯乙醛(12.7毫升，100毫摩尔)至含有上述产物(17.74克，97毫摩尔)的冰乙酸(150毫升)悬浮液中，所得混合物在125℃搅拌2小时。冷却的混合物倾入冰水中，添加氢氧化钠水溶液(12M)使之碱化。加乙酸乙酯，在分层前，使所得乳液经由C盐过滤。水层以乙酸乙酯萃取三次，合并的有机层以硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩液通过硅胶进行柱层析纯化，使用乙酸乙酯及石油醚(1∶1，体积比)作为洗脱液，得到的所需产物(6.6克)。
3-(2-噻唑基)苯胺。将阮尼镍(0.5克)加至含有上述产物(6.1克，29.6毫摩尔)的乙醇(170毫升)悬浮液中，在环境温度下，使所得混合物氢化，直至氢的吸收停止。经由C盐过滤，蒸发去除滤液中的溶剂，定量得到所需产物。
N-(3-(2-噻唑基)苯基)甲酰胺。在回流下，以甲酸(10毫升)处理上述产物(2.7克)30分钟。减压下蒸发去除过量的甲酸，残留物在饱和碳酸钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。有机相以硫酸钠干燥，蒸发至干，留下所需产物(3.1克)。
4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(2-噻唑基)苯基)苯胺。加氢化钠(0.73克，60％分散在矿物油，18.2毫摩尔)至含有上述产物(3.1克；15.2毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中。当氢气放出停止时，添加2-(4-氯-3-硝基苯基)二氯戊环(3.5克15.2毫摩尔)，所得混合物在120℃搅拌过夜。冷却的混合物倾入冰水(300克)中，以乙酸乙酯萃取。有机萃取物以氯化钙水溶液(3M)洗涤，以硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩液以乙醚研制，得到所需产物，为略带红色的固体(3.6克)。
4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(1-咪唑基)苯基)苯胺，通过类似方法，由2-(4-氯-3-硝基苯基)二氧戊环及N-(3-(1-咪唑基)苯基)甲酰胺制得。
4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺，通过类似方法，由2-(4-氯-3-硝基苯基)二氧戊环及N-(3-(3-异噁唑基)苯基)甲酰胺制得。
4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(1-吡咯基)苯基)苯胺，通过类似方法，由2-(4-氯-3-硝基苯基)二氧戊环及N-(3-(1-吡咯基)苯基)甲酰胺制得。
2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(2-噻唑基)苯基)苯胺。向由4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(2-噻唑基)苯基)苯胺(3.6克，9.7毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)及无水乙醇(50毫升)的混合物所形成的溶液中，添加肼水合物(1.25毫升，38.9毫摩尔)及催化剂量的阮尼镍。所得混合物在氮气中，于室温下搅拌1小时，经由C盐过滤。滤液蒸发至干，定量得到所需产物，为褐色油。
2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(1-咪唑基)苯基)苯胺，通过类似方法，由4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(1-咪唑基)苯基)苯胺制得。
2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺，通过类似方法，由4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺制得。
2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(1-吡咯基)苯基)苯胺，通过类似方法，由4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(1-吡咯基)苯基)苯胺制得。
5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，通过实施例5所述的方法，使用对-甲苯磺酸作为催化剂，由2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(2-噻唑基)苯基)苯胺(3.3克，9.7毫摩尔)及原甲酸三乙酯(3.3毫升，19.4毫摩尔)制得，得到2.5克。
5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(1-咪唑基)苯基)苯胺制得。
5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺制得。
5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(1-吡咯基)苯基)苯胺制得。
5-甲酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，使含有5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(2.5克，7.14毫摩尔)的盐酸(30毫升，1M)溶液在环境条件下搅拌15分钟。所得溶液在冰中冷却，添加饱和碳酸钠水溶液，使之碱化。过滤出沉淀物，以水洗涤，风干，得到所需产物，为黄色结晶(2.1克)。
5-甲酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑制得。
5-甲酰基-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑制得。
5-甲酰基-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑制得。
5-(羟甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，如实施例5所述，通过硼氢化钠(0.12克，3.27毫摩尔)处理5-甲酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(1.0克，3.27毫摩尔)而制得(1.0克)，熔点115-118℃。
5-(羟甲基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并米唑，通过类似方法，由5-甲酰基-1-(3-(1-(咪唑基)苯基)苯并咪唑制得，熔点273-274℃。
5-(羟甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并米唑，通过类似方法，由5-甲酰基-1-(3-(3-(异噁唑基)苯基)苯并咪唑制得。
5-(羟甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并米唑，通过类似方法，由5-甲酰基-1-(3-(1-(吡咯基)苯基)苯并咪唑制得。
5-(甲氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并米唑，如实施例5所述，使5-羟甲基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(1.0克，3.26毫摩尔)用碘甲烷甲基化而得(0.54克)。分离的产物呈盐酸盐形式。
熔点175-178℃。
5-(甲氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由5-羟甲基-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑制得。
5-(乙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(异丙基甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(丙氧基甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(环丙基甲氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化而制得。
5-(甲氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由5-羟甲基-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑制得。
5-(乙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(异丙基甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(丙氧基甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(环丙基甲氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化而制得。
5-(乙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(异丙基甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(丙氧基甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(环丙基甲氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化而制得。
试验方法试验方法13H-氟硝西泮(flunitrazepam，3H-FNM)结合抑制的体外试验GABA辩别位点及苯并二氮杂调节单元可由3H-氟硝西泮选择性地标记。
组织制备物除非另有说明，制备是在0-4℃进行。取自雄性Wister大鼠(150-200克)的脑皮质置于20毫升Tris-HCl(30mM，pH7.4)中，使用Ultra-Turrax均质器予以均质化，历时5-10秒钟。悬浮液在27,000xg离心15分钟，所得丸粒以缓冲液洗涤三次(在27,000xg离心10分钟)。经洗涤的丸粒在20毫或缓冲液中均质化，在水浴(37℃)保温30分钟，以去除内源性GABA，然后在27,000xg离心10分钟。丸粒再次在缓冲液中均质化，再在27,000xg离心10分钟。最后将丸粒再悬浮在30毫升缓冲液中，冷冻该制备物并贮藏在-20℃。
分新膜制备物解冻，在2℃，27,000xg离心10分钟。使用Ultra-Turrax均质器，以20毫升50mM Tris-柠檬酸盐，pH7.1洗涤丸粒两次，在27,000xg离心10分钟。将最终的丸粒再悬浮在50mM Tris-柠檬酸盐，pH7.1(每克原组织500毫升缓冲液)中，然后用于结合分析。将0.5毫升组织的等分试样加至25微升试验溶液及25微升3H-FNM(1nM，终浓度)中，混合，并在2℃保温40分钟。使用氯硝西泮(clonazepam，1μM，终浓度)测定非特异性结合。保温后，在试样中添加5毫升冰冷缓冲液，直接倾倒在抽气中的Whatman CF/C玻璃纤维滤器上，立即以5毫升冰冷缓冲液洗涤。通过常规液体闪烁计数法测定滤器上的放射活性。特异性结合为总结合量减非特异性结合量。
结果在计算IC50前，必须先获得特异性结合25-75％的抑制。
试验值计为IC50(受试物质抑制50％3H-FNM的特异性结合时的浓度(μM))。
IC50＝(施用的受试物质浓度，μM)×1/[(C0/CX)-1]其中，C0为对照组分析中的特异性结合，及CX为试验组分析中的特异性结合。
(此计算假定为正常的质量作用动力学)。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其N-氧化物，或其任意的异构体，或其异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐 其中，R表示羟烷基、烷氧烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、链烯氧基烷基或炔氧基烷基；并且R’表示5元杂环；该杂环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、烷氨基、氨基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基及炔基。
2.权利要求1的化合物，其中，R表示羟甲基、烷氧基甲基或环烷基烷氧基甲基。
3.权利要求1的化合物，其中，R表示1-羟基乙基、1-烷氧基乙基、1-(环烷基烷氧基)乙基、1-(链烯氧基)乙基或1-(炔氧基)乙基。
4.权利要求1的化合物，其中，R表示2-羟基-2-丙基、2-烷氧基-2-丙基或2-(环烷基烷氧基)-2-丙基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中，R’表示咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基或吡咯烷基。
6.权利要求1的化合物，其为1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(烯丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(炔丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-羟基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-甲氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-乙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-异丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-(环丙基甲氧基)-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(乙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(乙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(乙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；或其N-氧化物、或其任意的异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐。
7.药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1-6任一项的化合物、或其N-氧化物、或其任意的异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
8.权利要求1-6任一项的化合物、或其N-氧化物、或其任意的异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
9.权利要求8的用途，用于制备治疗、预防或缓解包括人类在内的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中GABAA受体复合物的调节作用有应答。
10.权利要求9的用途，其中，所述疾病、障碍或病症为焦虑障碍、伴随或未伴随广场恐怖症的恐怖障碍、无恐怖障碍史的广场恐怖症、动物及其他恐怖症、社交恐怖症、强迫观念与行为障碍以及广泛性或物质诱发性焦虑障碍；精神紧张障碍、创伤后及急性精神紧张障碍、睡眠障碍、记忆障碍、神经机能病、惊厥障碍、癫痫、儿童热痉挛、偏头痛、抑郁或双相性精神障碍、单一发作或复发型重度抑郁障碍、情绪恶劣障碍、I型双相性躁狂障碍及II型双相性躁狂障碍、循环性气质障碍、精神病障碍，包含精神分裂症、因大脑局部缺血引发的神经变性、注意力缺乏机能亢进障碍、疼痛、感受伤害、呕吐、急性、延迟性及先行性呕吐，特别是由化疗或辐射诱发的呕吐、晕动病、手术后恶心、呕吐、进食障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、经前综合征、肌肉痉挛、痉挛状态，例如在截瘫患者中发生的痉挛状态、物质滥用或依赖作用、酒精戒断、认知障碍、阿尔兹海默氏症或昼夜性节律的障碍，例如经历飞行时差或日夜轮班效应的个体所面临的障碍。
11.用于治疗、预防或缓解包括人在内的活的动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对中枢神经系统中GABAA受体复合物的调节作用有应答，所述方法包括给予有此需要的活的动物体治疗有效量的如权利要求1-6任一项的化合物，或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及新颖的苯并咪唑衍生物、含有这类化合物的药物组合物、及使用这类物质的治疗方法。本发明化合物可用于治疗对GAGA
文档编号A61K31/4164GK1759112SQ200480006430
公开日2006年4月12日 申请日期2004年4月1日 优先权日2003年4月3日
发明者L·特比尔, J·S·拉森 申请人:神经研究公司
技术领域：
本发明是涉及新颖的苯并咪唑衍生物、含有这类化合物的药物组合物、及使用这类化合物的治疗方法。
本发明化合物可用于治疗对GABAA受体复合物的调节作用有应答的中枢神经系统疾病和障碍，特别是用于对抗焦虑及相关疾病。
背景技术：
位于GABAA受体复合物上的调节位点，例如苯并二氮杂受体，为抗焦虑药物例如经典的抗焦虑性苯并二氮杂的标靶。
GABAA受体具有多种异构体；各受体是一种五聚体复合物，该五聚体复合物包括得自α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε及θ亚单位异构体的亚单位。经典的抗焦虑性苯二氮杂不具亚型选择性。一般认为，经典的苯并二氮杂的缺点(例如镇静作用、依赖及认和损伤)的关键元素之一与GABAA受体的α1亚单位有关。因此，期待对α2和/或α3亚单位的选择性高于α1亚单位的化合物具有改善的副作用特征。
EP 616807描述了一种作为苯并二氮杂受体配体的苯并二氮杂化合物。
WO 96/33194、WO 96/33191及WO 96/33192描述了一种具有GABA受体复合物亲合性的苯并咪唑化合物。
WO 98/34923描述了一种用于GABA受体复合物配体的苯基苯并咪唑衍生物。
WO 98/17651及WO 00/78728描述了一种用作麻醉剂的苯并咪唑衍生物。
然而，对于发现具有最佳药理特性的化合物一直有强烈需求。因此，强烈需要发现一种不具伴随已知化合物的不需要副作用的有效化合物。
发明概述本发明的第一方面提供式I化合物或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐 其中，R及R′的定义如下。
本发明的第二方面是提供一种药物组合物，包括治疗有效量的本发明化合物、或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在进一步的方面，本发明是提供本发明化合物或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗、预防或缓解哺乳动物(包含人类)的疾病或障碍或病症的药物组合物，该疾病或障碍或病症对中枢神经系统中GABAA受体复合物的调节作用有应答。
在更进一步的方面中，本发明涉及一种治疗、预防或缓解活的动物体(包含人类)的疾病、障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对中枢神经系统中GABAA受体复合物的调节作用有应答，该方法包括给予有此需要的活的动物体治疗有效量的本发明化合物或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐。
本发明的其他目的应可由本领域技术人员从下述详细说明及实施例中得知。
本发明的详细公开取代的苯并咪唑衍生物本发明的第一方面提供了通式(I)的化合物或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐 其中，R表示羟烷基、烷氧烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、链烯氧基烷基、或炔氧基烷基；及R′表示5元杂环；该杂环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、烷氨基、氨基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基及炔基。
在一个实施方式中，R表示羟甲基、烷氧基甲基、或环烷基烷氧基甲基。在进一步的实施方式中，R表示1-羟基乙基、1-烷氧基乙基、1-(环烷基烷氧基)乙基、1-(链烯氧基)乙基、或1-(炔氧基)乙基。在一个具体实施方式
中，R表示烷氧基烷基。在更进一步的具体实施方式
中，R表示2-羟基-2-丙基、2-烷氧基-2-丙基、或2-(环烷基烷氧基)-2-丙基。
在更进一步的实施方式中，R表示烷氧基烷基。在一个具体实施方式
中，R表示烷氧基甲基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、或丙氧基甲基。在更进一步的实施方式中，R表示烷氧基乙基，特别是1-烷氧基-乙基，例如1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基。在更进一步具体实施方式
中，R表示烷氧基丙基，特别是2-烷氧基-2-丙基，例如2-甲氧基-2-丙基、2-乙氧基-2-丙基、2-丙氧基-2-丙基和2-异丙氧基-2-丙基。
在进一步的实施方式中，R表示环烷基烷氧基烷基。在进一步的实施方式中，R表示环烷基烷氧基甲基，例如环丙基甲氧基甲基。在更进一步的实施方式中，R表示环烷基烷氧基乙基，特别是1-(环烷基烷氧基)乙基，例如1-(环丙基甲氧基)乙基。在更进一步的实施方式中，R表示环烷基烷氧基丙基，特别是2-(环烷基烷氧基)-2-丙基，例如2-(环丙基甲氧基)-2-丙基。
在更进一步的实施方式中，R表示羟烷基。在一个具体实施方式
中，R表示羟甲基。在进一步的实施方式中，R表示羟乙基，例如1-羟乙基。在更进一步的实施方式中，R表示羟丙基，例如2-羟基-2-丙基。
在进一步的实施方式中，R表示链烯氧基烷基。在一个实施方式中，R表示链烯氧基乙基，特别是1-(链烯氧基)乙基，例如1-(链烯丙基氧基)乙基。
在进一步的实施方式中，R表示炔氧基烷基。在一个实施方式中，R表示炔氧基乙基，特别是1-(炔氧基)乙基，例如1-(丙炔氧基)乙基。
在进一步的实施方式中，R′表示咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基或吡咯烷基。在更进一步的实施方式中，R′表示咪唑、吡唑基、噻吩基或呋喃基。在一具体实施方式
中，R′表示咪唑基，例如1-咪唑基。在进一步的实施方式中，R′表示吡唑基，例如1-吡唑基。在更进一步的实施方式中，R′表示噻吩基，例如2-噻吩基。在进一步的实施方式中，R′表示呋喃基，例如3-呋喃基。在进一步的实施方式中，R′表示异噁唑基，例如3-异噁唑基。在更进一步的实施方式中，R′表示吡咯烷基，例如1-吡咯烷基。在更进一步的实施方式中，R′表示噻唑基，例如2-噻唑基。在进一步的实施方式中，R′表示吡咯基，例如1-吡咯基。
在一个特别的实施方式中，本发明化合物为1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-烯丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(炔丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；
5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-羟基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-甲氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-乙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-异丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-(环丙基甲氧基)-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(乙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；
5-(乙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧基甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(乙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐。
如上文所述的实施方式中的二者或多种的任意组合，均被认为落入本发明的范围之内。
取代基的定义本发明上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。
本发明上下文中，烷基表示单价饱和的直链或支链的烃链。该烃链优选含有1个至6个碳原子(C1-6烷基)，包含戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基及异己基。在一优选的实施方式中，烷基表示C1-4烷基，包含丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一优选的实施方式中，烷基表示C1-3烷基，其可包含甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明上下文中，链烯基表示含有一个或多个双键的碳链，包含二烯类、三烯类及多烯类。在一优选的实施方式中，本发明链烯基包含2个至6个碳原子(C2-6链烯基)，其中包含至少一个双键。在最优选实施方式中，本发明链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2、或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基。
本发明上下文中，炔基表示含有一个或多个三键的碳链，包含二炔类、三炔类及多炔类。在一优选的实施方式中，本发明炔基包括2个至6个碳原子(C2-6炔基)，其中包含至少一个三键。在最优选的实施方式中，本发明炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基、或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊二炔基，1-、2-、3-、4-、或5-己炔基，或1，3-己二炔基，或1，35-己三炔基。
本发明上下文中，环烷基表示环状烷基，优选是含有3至7个碳原子(C3-7环烷基)的环状烷基，其中包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基意指O-烷基，其中，烷基的定义如上。
烷氧烷基意指前述烷氧基加上前述烷基，其代表实例为甲氧甲基。
环烷氧基意指O-环烷基，其中，环烷基的定义如上。
环烷基烷基意指前述环烷基加上前述烷基，其代表实例为环丙基甲基。
本发明上下文中，烷氨基表示-NH-烷基或-N-(烷基)2，其中，烷基的定义如上。
本发明上下文中，5-元杂环是指5-元单环基，且该基团的环结构中具有一个或多个杂原子。优选，该杂原子包含氮(N)、氧(O)及硫(S)。特别地，该环结构可为芳族(即，杂芳基)、饱和或部分饱和。
本发明芳族杂环单环5-元基团的优选实例包含呋喃，特别是2-或3-呋喃基；噻吩，特别是2-或3-噻吩基；吡咯，特别是1-、2-或3-吡咯基；噁唑，特别是噁唑-(2-、4-或5-)基；噻唑；特别是噻唑-(2-、4-或5-)基；咪唑，特别是咪唑-(1-、2-、4-或5-)基；吡唑，特别是吡唑-(1-、3-、4-或5-)基；异噁唑，特别是异噁唑-(3-、4-或5-)基；异噻唑，特别是异噻唑-(3-、4-或5-)基；1，2，3-噁二唑，特别是1，2，3-噁二唑-(4-或5-)基；1，2，4-噁二唑，特别是1，2，4-噁二唑-(3-或5-)基；1，2，5-噁二唑，特别是1，2，5-噁二唑-(3-或4-)基；1，3，4-噁二唑，特别是1，3，4-噁二唑-(2-或5-)基；1，2，3-三唑，特别是1，2，3-三唑-(1-、4-或5-)；1，2，4-三唑，特别是1，2，4-三唑-(1-、3-、或4-、)基；1，2，4-噻二唑，特别是1，2，4-噻二唑-(3-或5-)基；1，2，5-噻二唑，特别是1，2，5-噻二唑-(3-或4-)基；1，3，4-噻二唑，特别是1，3，4-噻二唑-(2-或5-)基；及四唑，特别是四唑-(1-或5-)基。
本发明饱和或部分饱和杂环单环5-元基团的优选实例包含1，3-二氧戊环，特别是1，3-二氧戊环-(2-或4-)基；咪唑烷，特别是咪唑烷-(1-、2-、3-、4-或5-)基；2-咪唑啉，特别是2-咪唑啉-(1-、2-、4-或5-)基；3-咪唑啉，特别是3-咪唑啉-(1-、2-、4-或5-)基；4-咪唑啉，特别是4-咪唑啉-(1-、2-、4-或5-)基；二氢-噁唑(噁唑啉)，特别是二氢-噁唑-(2-、4-或5-)基；四氢-噁唑(噁唑烷)，特别是四氢-噁唑-(2-、4-或5-)基；1，2，3-氧杂二唑啉，特别是1，2，3-噁二唑啉-(4-或5-)基；1，2，4-噁二唑啉，特别是1，2，4-噁二唑啉-(3-或5-)基；1，2，5-噁二唑啉，特别是1，2，5-噁二唑啉-(3-或4-)基；1，2，3-噁二唑烷，特别是1，2，3-噁二唑烷-(4-或5-)基；1，2，4-噁二唑烷，特别是1，2，4-噁二唑烷-(3-或5-)基；1，2，5-噁二唑烷，特别是1，2，5-噁二唑烷-(3-或4-)基；二氢-吡咯(吡咯啉)，特别是二氢-吡咯(1-、2-或3-)基；四氢-吡咯(吡咯烷)，特别是四氢-吡咯(1-、2-或3-)基；吡唑烷，特别是吡唑烷-(1-、2-、3-、4-或5-)基；2-吡唑啉，特别是2-吡唑啉-(1-、3-、4-或5-)基；及3-吡唑啉，特别是3-吡唑啉-(1-、3-、4-或5-)基。
药学上可接受的盐本发明的化合物可以任何适于目标给药的形式提供。适宜的形式包括药学上(即生理学上)可接受的本发明化合物的盐和前药形式。
药学上可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒无机和有机酸加成盐，例如由盐酸衍生的盐酸盐、由氢溴酸衍生的氢溴酸盐、由硝酸衍生的硝酸盐、由高氯酸衍生的高氯酸盐、由磷酸衍生的磷酸盐、由硫酸衍生的硫酸盐、由甲酸衍生的甲酸盐、由乙酸衍生的乙酸盐、由乌头酸衍生的乌头酸盐、由抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、由苯磺酸衍生的苯磺酸盐、由苯甲酸衍生的苯甲酸盐、由肉桂酸衍生的肉桂酸盐、由柠檬酸衍生的柠檬酸盐、由双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐、由庚酸衍生的庚酸盐、由富马酸衍生的富马酸盐、由葡萄糖酸衍生的葡萄糖酸盐、由羟基乙酸衍生的羟基乙酸盐、由乳酸衍生的乳酸盐、由马来酸衍生的马来酸盐、由丙二酸衍生的丙二酸盐、由扁桃酸衍生的扁桃酸盐、由甲磺酸衍生的甲磺酸盐、由萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、由邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐、由水杨酸衍生的水杨酸盐、由山梨酸衍生的山梨酸盐、由硬脂酸衍生的硬脂酸盐、由琥珀酸衍生的琥珀酸盐、由酒石酸衍生的酒石酸盐、由对甲苯磺酸衍生的对甲苯磺酸盐等。这些盐可以通过本技术中已知和已描述的方法制备。被认为药学上不可接受的其它酸如草酸可以用于制备用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间产物。
本发明的化合物的金属盐包括碱金属盐，例如包含羧基的本发明的化合物的钠盐。
在本发明的范围内，含氮化合物的“鎓盐”也被认为是药学上可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。
本发明的化合物的前药形式的实例包括适宜的本发明的物质的前药的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应或衍生基团处被修饰的化合物。特别有用的化合物是在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适宜的衍生的的实例为酯或酰胺。
本发明的化合物可以可溶或不溶形式与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，认为可溶形式对于本发明目的而言等同于不溶形式。
立体异构体本领域技术人员将认识到，本发明化合物可含有一个或多个手性中心，且这种化合物以异构体形式存在。
这些异构体的外消旋物及其单个的异构体也包含在本发明范围内。
可使用本领域技术人员已知的用于拆分光学异构体的方法，并且对本领域普通技术人员是显而易见的。这样的方法包含由J.Jaques、A.Collet和S.Wilen在“对映体、外消旋物及拆分(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)”，John Wiley and Sons，纽约(1981)中所讨论的那些。
光学活性化合物也可从光学活性起始材料制备。
N-氧化物本发明上下文中，N-氧化物是指含氮化合物的氧化物衍生物，例如能形成如N-氧化物的含氮杂环化合物，以及具有一个或多个氨基的化合物。例如，含有吡啶基的N-氧化物可为1-氧基-吡啶-2、-3或-4-基衍生物。
本发明化合物的N-氧化物可通过使用常规的氧化剂如过氧化氢，在酸例如乙酸存在下，在升温条件中，氧化相应氮基(nitrogen base)制得，或是通过在适宜溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯，或在含有3-氯过氧苯甲酸的氯仿或二氯甲烷中，与过酸如过乙酸反应而制得。
标记化合物本发明的化合物可以它们的标记或未标记的形式使用。在本发明范围内，“标记”代表将标记物结合至感兴趣的化合物，从而使该化合物的定量检测容易。
本发明的标记的化合物可以用作多种诊断方法中的诊断工具、放射示踪剂或监测剂，并用于体内受体成像。
本发明的标记的异构体优选包含至少一个放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素是所有用途候选物。在本发明的范围内，放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明的标记的异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影(PET)、单光子成像计算机断层成像(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层摄影术(CAT)或者它们的组合。
制备方法本发明的化合物可以通过用于化学合成的常规方法，例如在实施例中所述的方法制备。用于本申请所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通过常规方法由可商购得到的化学物质制备。
还可以用常规方法本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
本文所述的反应的终产物可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱处理等来分离。
本发明化合物可以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等中以非溶剂化或溶剂化形式存在。通常，对于实现本发明目的而言，溶剂化形式与非溶剂化形式相当。
生物活性。
本发明化合物能够调节CABAA受体复合物。可以测试其结合CABAA受体复合物、包括其特定亚单位的能力。
本发明化合物是CABAA受体上的苯并二氮杂结合位点的配体，因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防各种中枢神经系统的障碍。因此，在本发明的进一步方面中，本发明化合物被认为可用于治疗、预防或缓解对中枢神经系统中CABAA受体复合物的调节作用有应答的疾病或障碍或病症。
在一个具体的实施方式中，本发明化合物被认为可治疗、预防或缓解下述病症●焦虑障碍，例如伴随或未伴随广场恐怖症的恐慌障碍，无恐慌障碍史的广场恐怖症、动物及其他恐怖症包含社交恐怖症、强迫观念与行为障碍及广泛性或物质诱发性焦虑障碍；●精神紧张障碍，包含创伤后精神紧张障碍及急性精神障碍；●睡眠障碍；
●记忆障碍；●神经机能病(neuroses)；●痉挛障碍，例如癫痫，或是儿童热痉挛；●偏头痛；●抑郁或双相性精神障碍，例如单一发作或复发型重度抑郁障碍、情绪恶劣障碍、I型双相性躁狂障碍及I I型双相性躁狂障碍以及循环性气质障碍；●精神病障碍，包含精神分裂症；●因大脑局部缺血引发的神经变性；●注意力缺乏机能亢进障碍；●疼痛及感受伤害；●呕吐，包括急性性、延迟性及先行性呕吐，特别是从由化疗或辐射诱发的呕吐；●晕动病、手术后恶心及呕吐；●饮食障碍，包含神经性厌食症和神经性贪食症；●经前综合征；●肌肉痉挛或痉挛状态，例如在截瘫患者中；●物质滥用或依赖作用，包含酒精戒断；●认知障碍，例如阿尔兹海默氏症；及●昼夜性节律障碍，例如经历飞行时差或日夜轮班效应的个体所面临的障碍。
本发明化合物优选被认为可用于治疗、预防或缓解焦虑障碍，例如伴随或未伴随广场恐怖症的恐怖障碍，无恐怖障碍史的广场恐怖症、动物及其他恐怖症，包含社交恐怖症、强迫观念与行为障碍及广泛性或物质诱发性焦虑障碍。
进一步地，本发明化合物可在检测能结合人GABAA受体的化合物的分析中用作放射配体。
药物组合物在另一方面，本发明提供包含治疗有效量的本发明的化合物的新的药物组合物。
虽然用于治疗的本发明的化合物可以原始化合物的形式给药，但优选在药物组合物中引入任选为生理学上可接受的盐形式的活性成分和一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药物助剂。
因此在一个优选的实施方案中，本发明提供包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物，和一种或多种药学上可接受的载体，以及任选的本技术中已知和使用的其它治疗和/或预防成分的的药物组合物。该载体必须是“可接受的”的含义是与制剂的其它成分相容，并对其受者无害。
本发明的药物组合物可以是适于口、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或者是适于通过吸入或吹入给药，包括粉末或液体气溶胶给药，或通过持续释放系统给药的形式。适宜的持续释放系统的实例包括包含本发明化合物的固体疏水聚合物的半渗透性基质，所述基质可以是成形颗粒的形式，例如薄膜或微囊。
可以将本发明的化合物与常规的助剂、载体或稀释剂一起放入药物组合物或其单元剂量的剂型内。这些剂型包括固体，特别是片剂、填充胶囊、粉末和丸剂，以及液体，特别是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液、酏剂和填充该化合物的胶囊(它们都用于口服)、用于直肠给药的栓剂和用于肠胃外应用的无菌注射溶液。这种药物组合物及其单元剂型可以包含常规比例的常规成分，并含有或不含有附加的活性化合物或成分，而且这种单元剂型可以包含任何适宜的与期望使用的日剂量范围相当的有效量的活性成分。
本发明的化合物可以多种口服和肠胃外剂型给药。本领域技术人员显然可以看出以下剂型可以包含本发明的化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性成分。
为由本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、栓剂或可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作稀释剂、调味剂、稳定剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或胶囊化材料的物质。
在粉末中，载体可以是细分的固体，它与细分的活性成分的混合。
在片剂中，活性成分与适量的具有必要粘合能力的载体混合，并压成目标形状和大小。
粉末和片剂优选包含5或10％至大约70％的活性化合物。适宜的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意指包括含有胶囊化材料作为提供胶囊的载体的活性化合物的制剂，其中用载体包围含有或不含有载体的所述活性成分，从而使其结合。类似地，本发明包括锭剂和糖淀。片剂、粉末、胶囊、丸剂、锭剂和糖淀可以用作适于口服的固体剂型。
为制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油或可可油的混合物熔化，并通过搅拌将活性组分均匀地分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入常规大小的模具，使其冷却，从而使其凝固。
适于阴道给药的组合物可以作为包含活性成分和本技术中已知的适宜载体的子宫托、棉球、乳膏、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂提供。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如不或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，本发明的化合物制备用于肠胃外给药(例如通过注射，如大丸药注射或连接灌输)，并可以在安瓿、预填充的注射、含加入的防腐剂的小体积灌输或多剂量容器的单元剂型提供。该组合物可以是栓剂、溶液或者在油或赋形剂中的乳液的形式，并可以包含制剂试剂如助悬剂、稳定剂和/或分粉末。作为可替代的选择，活性成分可以粉末，通过无菌分离无菌固体或通过冻干溶液来获得，用于在使用前与适宜的赋形剂如无菌、不合热原的水组合。
如果需要，适于口用的水溶液可以通过将活性成分溶于水，并加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口用的水悬浮液可以通过将细分的活性组分溶于含粘性物质的水，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的助悬剂来制备。
本发明还包括意在使用前短时间内转化成用于口服的液体制剂的固体剂型。这些液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制剂可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和合成增甜剂、分粉末、增稠剂、助溶剂等。
为对表皮进行局部给药，可以将本发明的化合物制成软膏、乳膏或洗液，或者制成透皮贴剂。例如，软膏和乳膏可以用水性或油性基质，并加入适宜的增稠和/或胶凝试剂来制备。洗液可以用水性或油性基质制备，并一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中进行局部给药的组合物包括含有在调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性试剂的锭剂；包含在惰性基质如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂(pastilles)；和包含在适宜的液体载体中的活性成分的嗽口水。
通过常规方法，例如用滴管、吸管或喷雾将溶液或悬浮液直接应用于鼻腔。所述组合物可以单一或多剂量形式提供。
呼吸道给药还可以通过气溶剂制剂来完成，其中在含有适宜的抛射剂，例如氯氟碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体的压力包装中提供。
所述气溶胶还可以便利地包含表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
作为可替代的选择，活性成分可以无水粉末，例如在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物的形式提供。常规的粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。该粉末组合物可以单元剂型提供，例如在明胶胶囊或药筒中，或者在可以通过吸入器施用粉末的泡罩包装中。
在欲用于对呼吸道给药的组合物，包括鼻内组合物中，该化合物一般具有小粒径，例如粒径级数为5微米或更小。这种粒径可以通过本技术中已知的方法获得，例如通过微粉化获得。
如果需要的话，可以使用适于持续释放活性成分的组合物。
该药物制剂优选为单元剂型。在这种剂型中，将制剂细分成包含适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以包装制剂，包含分离数量的制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单元剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的任何这些包装形式。
用于口服的片剂或胶囊以及用于静脉内给药和连续输注的液体是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节可以见于Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)的最新版本。
治疗有效剂量指缓解病症或状况的活性成分的数量。治疗效力和毒，例如ED50和LD50可以通过标准的细胞培养物或实验动物药理学方法来确定。治疗和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，它可以用比率LD50/ED50表示。优选表现大治疗指数的药物组合物。
给药剂量当然必须根据治疗个体的年龄、重量和病症和给药途径、剂型和方案，以及期望的结果而小心地调整，而确切的剂量应该由执业医生确定。
实际的剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，在内科医师的判断力范围内，并可以根据本发明的特定情况滴定剂量来改变，以产生目标治疗效果。但是，目前认为包含大约0.1至大约500mg的活性成分/单独剂量，优选大约1至大约100mg，最优选大约1至大约10mg的药物组合物是适于治疗的。
活性成分可以每天一或几个剂量给药。在某些情况下，可以在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o的剂量下获得满意的结果。目前剂量范围的上限为大约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o。优选的范围为大约0.1μg/kg至大约10mg/kg/天i.v.，以及大约1μg/kg至大约100mg/kg/天p.o。
实施例进一步参考以下实施例例示本发明，所述实施例不意在以任何方式限定要求专利保护的本发明的范围。
实施例1 4-(3-溴苯基氨基)-3-硝基苯甲酸异丙酯。在含有4-氯-3-硝基苯甲酸异丙酯(10.9克；40毫摩尔)的无水N-甲基2-吡咯烷酮(30毫升)溶液中添加3-溴苯胺(7.3毫升；67.5毫摩尔)及三乙胺(6.3毫升；45毫摩尔)。混合物在110℃搅拌过夜。将冷却的混合物倾入冰水(300毫升)中，过滤出沉淀物，以水洗涤并干燥。
3-氨基-4-(3-溴苯基氨基)苯甲酸异丙酯。将上述产物溶解在四氢呋喃(100毫升)及乙醇(50毫升)的混合物中，使用阮尼镍(Raney Ni)作为催化剂，在环境压力下氢化，直至氢吸收停止。所得混合物经由过滤器过滤，滤液在减压下蒸发。残留物用于下一步骤使用。
1-(3-溴苯基)-5-(异丙氧羰基)苯并咪唑。在上述产物中添加甲酸(25毫升)，混合物在回流加热1.5小时。冷却的混合物在减压下浓缩，浓缩液在饱和碳酸钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。有机层以硫酸镁干燥，蒸发至干。残留物使用石油醚及乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，在硅胶上进行洗脱。去除溶剂，留下所需产物(13.2克；82％三步)。
1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑。在40分钟内，将氢化锂铝(1.03克；27.1毫摩尔)分批加至含有上述产物(9.1克；25.3毫摩尔)的无水乙醚(200毫升)溶液中。所得混合物在环境温度搅拌过夜。滴加水(10毫升)，然后添加盐酸(20毫升；4M)，以及额外的水(200毫升)。使相分离，在水相中添加饱和碳酸钠水溶液，使之碱化。以乙酸乙酯萃取，使用乙酸乙酯作为洗脱液，在硅胶上进行柱层析，得到的所需产物为黄色油。产量1.7克(22％)。
1-(3-溴苯基)-5-(甲氧基甲基)苯并咪唑。使含有上述产物(1.7克；5.6毫摩尔)的二甲基甲酰胺(15毫升)溶液冷却至0℃，添加氢化钠(0.24克，60％分散在矿物油中，6毫摩尔)，当氢气的放出停止时，添加碘甲烷(0.43毫升，7毫摩尔)，混合物在室温搅拌1小时。接着，添加水(50毫升)，混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，以硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩液在硅胶上以乙酸乙酯及石油醚的混合物(1∶1)洗脱纯化。产量1克(56％)。
1-(3-溴苯基)-5-(乙氧基甲基)苯并咪唑，通过类似方法，使用碘乙烷，使1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑烷基化而制得。
1-(3-溴苯基)-5-(异丙基甲基)苯并咪唑，通过类似方法，使用2-溴丙烷，使1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑烷基化而制得。
1-(3-溴苯基)-5-(丙氧基甲基)苯并咪唑，通过类似方法，使用1-溴丙烷，使1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑烷基化而制得。
1-(3-溴苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，使用(溴甲基)环丙烷，使1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑烷基化而制得。
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑。使1-(3-溴苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑(1克；3.3毫摩尔)、咪唑(0.32克；5.5毫摩尔)、碳酸钾(0.44克；3.16毫摩尔)及催化剂量的铜的N-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)溶液所形成的混合物在140℃加热过夜。冷却的反应混合物倒入水中并搅拌。过滤出沉淀物，以乙醇及二氯甲烷的热混合物萃取，萃取物蒸发至干，残留物(1克)用乙醇(20毫升)重结晶，余下纯产物(0.6克；62.5％)。熔点178.3-179.6℃。
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑制得。
实施例2 1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自吡唑及1-(3-溴苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑制得。产率100％。熔点126-128℃。
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑制得。
实施例3 1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑。使1-(3-溴苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑(0.50克；1.58毫摩尔)、3-呋喃基硼酸(0.17克；1.58毫摩尔)、碳酸氢钠(0.66克；7.86毫摩尔)及含有催化剂量的四(三苯基膦)钯在二甲氧基乙烷(5毫升)及水(2.5毫升)的混合物所形成的混合物在80℃，氮气环境中加热过夜。冷却的混合物倾入冰水中，以乙酸乙酯萃取。有机萃取物以硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩液通过使用乙酸乙酯与石油醚的混合物(9∶1，体积比)作为洗脱液，在硅胶进行柱层析进行纯化。
产量0.22克(46％)。熔点92-94℃。
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑，用类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑，用类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑，用类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑，用类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑制得。
实施例4 1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑。使1-(3-溴苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑(1.0克；3.16毫摩尔)、三丁基锡(1.77克；4.75毫摩尔)和含有双(三苯基膦)钯(30毫克)的无水二甲基甲酰胺(10毫升)所形成的混合物在80℃加热过夜。冷却的混合物倾入水中(50毫升)，以乙酸乙酯萃取。有机萃取物以硫酸镁干燥，在减压下浓缩。浓缩液用乙酸乙酯经硅胶洗脱。收集纯部分，减压下蒸发。残留物在由石油醚及乙酸乙酯所形成的混合物(1∶1体积比)中研制，沉淀出产物。产量0.34克(34％)。熔点69-71℃。
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑制得。
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑，通过类似方法，自1-(3-溴苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑制得。
实施例5 3-硝基苯甲醛肟。将羟基胺、盐酸(34.8克，0.50摩尔)及三乙胺(46.5毫升，0.33摩尔)加至含有3-硝基苯甲醛(50.05克，0.33摩尔)的无水乙醇(500毫升)中，所得混合物在回流下搅拌过夜。减压下蒸馏去除溶剂，加水至残留物。所得溶液通过添加饱和碳酸钠水溶液而碱化，过滤出沉淀物，以水洗涤，风干后剩下产物(51.7克)。3-(3-硝苯基)异噁唑。在含有上述产物(10.0克，60.2毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(500毫升)的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(9.6，72.3毫摩尔)，所得混合物在60℃搅拌3小时。混合物在水浴中冷却，滴加乙烯基溴(40毫升，0.57摩尔)。所得溶液保持在0℃，同时在2小时内谨慎添加三乙胺(42毫升，0.3摩尔)的无水二甲基甲酰胺。完成添加后，混合物在环境温度下搅拌过夜。减压下蒸馏去除溶剂，残留物在水及乙酸乙酯之间分配。使各层分离，有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，蒸发至干。残留物通过使用乙酸乙酯与石油醚的混合物(1∶9，体积比)作为洗脱液，在硅胶上进行柱层析进行纯化，得到产物(7.1克)。
3-(3-氨基苯基)异噁唑。使用Pd(5％，在活性碳上)作为催化剂，使含有上述产物(7.1克，37.4毫摩尔)的无水乙醇(100毫升)悬浮液在环境压力下氢化，直至氢的吸收停止。所得混合物经由C盐(Celite)过滤，蒸发滤液，得到所需产物，为黄色油(5.75克)。
4-乙酰基-2-硝基-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺。使含有4-氟-3-硝基苯乙酮(3.0克，18.7毫摩尔)及3-(3-氨基苯基)异噁唑的无水N-甲基2-吡咯烷酮(30毫升)的混合物在40℃搅拌过夜，然后将其倾入冰水中。分离油状沉淀，并在乙醇(100毫升)重结晶，得到所需产物(3.5克)。
4-乙酰基-2-氨基-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺。将Pd(2.4克，5％，在活性碳上)添加至含有上述产物(23.8克)的无水乙醇(200毫升)溶液中，所得混合物在环境压力下氢化，直至氢的吸收停止。所得混合物经由C盐过滤，减压下蒸发滤液，分离出产物(16.0克)。
5-乙酰基-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑。将原甲酸三乙酯(11.8毫升，70.9毫摩尔)及对-甲苯磺酸(催化剂量)添加至含有上述产物(16.0克，51.5毫摩尔)的四氢呋喃(150毫升)溶液中，所得混合物在回流搅拌30分钟。冷却后，在减压下浓缩混合物，添加二氯甲烷，使产物自残留物沉淀。过滤，风干，得到所需产物(12.0克)。
5-(1-羟乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑。使由上述产物(12.0克，39.6毫摩尔)在二甲基甲酰胺(270毫升)及甲醇(30毫升)的混合物中所形成的悬浮液在60℃下、氮气环境中搅拌。分批添加硼氢化钠(1.5克，39.6毫摩尔)，在60℃连续搅拌1小时，其后，使所得溶液继续在室温下搅拌过夜。所得混合物以四倍体积水稀释，以乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机萃取物。浓缩物以乙醚稀释，以氯化钙水溶液(3M)洗涤，硫酸镁干燥，蒸发至干，得到所需产物(11.5克)。熔点147-151℃。
5-(1-(烯丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑。向经冷却的由上述产物(0.6克，1.97毫摩尔)在二甲氧基乙烷(10毫升)及二甲基甲酰胺(5毫升)的混合物中所形成的悬浮液中添加氢化钠(0.16克，60％分散在矿物油，3.93毫摩尔)。所得混合物在0℃搅拌，直至氢气的放出停止。添加烯丙基溴(0.26毫升，2.95毫摩尔)，反应混合物在室温条件下搅拌过夜，其后在水及乙酸乙酯之间分配。有机萃取物以氯化钙水溶液(3M)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩液在硅胶上用乙酸乙酯与石油醚(1∶1，体积比)的混合物洗脱，得到纯产物(0.25克)。熔点86-93℃。
5-(1-(炔丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用炔丙基溴制得。熔点70-80℃。
5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用碘甲烷制得。所分离的产物为盐酸盐，m/z 320.1(M+1)。5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用碘乙烷制得。
5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用1-溴丙烷制得。
5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)-苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用2-溴丙烷制得。
5-(1-环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，使用溴甲基环丙烷制得。
实施例6 4-乙酰基-N-(3-溴苯基)-2-硝基苯胺。使4-氟-3-硝基苯乙酮(10.0克，54.6毫摩尔)及3-溴苯胺(14.9毫升，0.14摩尔)的混合物在60℃搅拌两天。所得反应混合物在稀释的盐酸及二氯甲烷之间分配。有机层以水洗涤，以硫酸镁干燥，在减压下蒸发。残留物用乙醇重结晶，得到所需产物(12.0克)
4-乙酰基-2-氨基-N-(3-溴苯基)苯胺。将阮尼镍(0.5克)加至由上述产物(10.0克，30.0毫摩尔)在无水乙醇(100毫升)及二氯甲烷(25毫升)所形成的悬浮液中，使所得混合物氢化，直至氢吸收停止。加二氯甲烷至所得悬浮液，制得溶液。此溶液经由C盐过滤，滤液在减压下蒸发，得到所需产物(8.05克)。
5-乙酰基-1-(3-溴苯基)苯并咪唑。上述产物(8.05克，26.4毫摩尔)在甲酸(50毫升)中，于80℃下搅拌1.5小时。冷却后，将混合物倾入水(200毫升)中，过滤出沉淀的产物，以水洗涤，风干，得到8.08克。
5-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑。使由上述产物(6.5克，20.6毫摩尔)、咪唑(4.21克，61.9毫摩尔)、碳酸钾(2.85克，20.6毫摩尔)、及其中含有催化剂量的铜及碘化铜(1)的N-甲基-2-吡咯烷酮(10毫升)所形成的混合物在氮气中，于180℃下搅拌2小时，放置在环境温度下冷却过夜。所得反应饼用二氯甲烷与甲醇的混合物萃取。萃取物在减压下浓缩。浓缩物在乙酸乙酯中滴定，获得所需产物(6.01克)。
5-(1-羟基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，由上述产物，通过类似实施例5所述方法制得。熔点146-148℃。
5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似实施例5所述方法，使上述产物甲基化而制得。
5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化而制得。
实施例7 1-(3-硝基苯基)吡咯烷。使3-氟硝基苯(21.2毫升，0.20摩尔)及吡咯烷(33.4毫升，0.40摩尔)的混合物在回流下搅拌过夜。将冷却的混合物倾入水中，过滤出沉淀物，以水洗涤，风干，定量得到所需产物。
3-(1-吡咯烷基)苯胺。将Pd(3.0克，5％，在活性碳上)添加至由含有上述产物(38.0克，0.20摩尔)的甲醇(100毫升)及二氯甲烷(50毫升)的混合物所形成的悬浮液中，使所得混合物氢化，直至氢的吸收停止。经由C盐过滤，去除滤液中的溶剂，定量得到所需产物。
5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，由上述产物与4-氟-3-硝基苯乙酮，经类似实施例5所述反应顺序制得。
5-(1-羟基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，如实施例5所述，通过硼氢化钠还原上述产物而制得。
5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)烷基)苯并咪唑，如实施例5所述，用碘甲烷使上述产物烷基化而制得。
5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化而制得。
5-(2-羟基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑。在氮气环境下，于20分钟内，将溴化甲基镁(在乙醚中，17毫升，3M)滴加至搅拌中的含有5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(5.2克，16.9毫摩尔)的无水四氢呋喃(25毫升)悬浮液中。完成添加后，所得混合物续搅拌30分钟，随后添加饱和氯化铵水溶液(15毫升)。蒸发去除挥发性溶剂。添加二氯甲烷，分离各层。进行三次连续萃取，合并的有机萃取物用水洗涤，以硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩液通过硅胶进行柱层析纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱液，得到的所需产物(3.3克)。熔点167-171℃。
5-(2-甲氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似实施例5的方法，用碘甲烷使上述产物烷基化而制得。m/z336.2(M+1)。
5-(2-乙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(2-丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(2-异丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(2-(环丙基甲氧基)-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化制得。
实施例8 3-硝基-硫代-苯甲酰胺。将氯化氢气导入搅拌中的由3-硝基苄腈(14.5克，98毫摩尔)及二硫代磷酸二乙酯(16.5毫升，98毫摩尔)所形成的乙酸乙酯(200毫升)溶液中。待热量放出停止后，阻断气体入口，所得混合物置于环境温度下搅拌过夜。添加饱和碳酸钠水溶液(400毫升)，分离各层。有机层以硫酸镁干燥，减压下浓缩。以石油醚研制，自浓缩液沉淀出所需产物，产量17.74克。
2-(3-硝基苯基)噻唑。加氯乙醛(12.7毫升，100毫摩尔)至含有上述产物(17.74克，97毫摩尔)的冰乙酸(150毫升)悬浮液中，所得混合物在125℃搅拌2小时。冷却的混合物倾入冰水中，添加氢氧化钠水溶液(12M)使之碱化。加乙酸乙酯，在分层前，使所得乳液经由C盐过滤。水层以乙酸乙酯萃取三次，合并的有机层以硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩液通过硅胶进行柱层析纯化，使用乙酸乙酯及石油醚(1∶1，体积比)作为洗脱液，得到的所需产物(6.6克)。
3-(2-噻唑基)苯胺。将阮尼镍(0.5克)加至含有上述产物(6.1克，29.6毫摩尔)的乙醇(170毫升)悬浮液中，在环境温度下，使所得混合物氢化，直至氢的吸收停止。经由C盐过滤，蒸发去除滤液中的溶剂，定量得到所需产物。
N-(3-(2-噻唑基)苯基)甲酰胺。在回流下，以甲酸(10毫升)处理上述产物(2.7克)30分钟。减压下蒸发去除过量的甲酸，残留物在饱和碳酸钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。有机相以硫酸钠干燥，蒸发至干，留下所需产物(3.1克)。
4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(2-噻唑基)苯基)苯胺。加氢化钠(0.73克，60％分散在矿物油，18.2毫摩尔)至含有上述产物(3.1克；15.2毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中。当氢气放出停止时，添加2-(4-氯-3-硝基苯基)二氯戊环(3.5克15.2毫摩尔)，所得混合物在120℃搅拌过夜。冷却的混合物倾入冰水(300克)中，以乙酸乙酯萃取。有机萃取物以氯化钙水溶液(3M)洗涤，以硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩液以乙醚研制，得到所需产物，为略带红色的固体(3.6克)。
4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(1-咪唑基)苯基)苯胺，通过类似方法，由2-(4-氯-3-硝基苯基)二氧戊环及N-(3-(1-咪唑基)苯基)甲酰胺制得。
4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺，通过类似方法，由2-(4-氯-3-硝基苯基)二氧戊环及N-(3-(3-异噁唑基)苯基)甲酰胺制得。
4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(1-吡咯基)苯基)苯胺，通过类似方法，由2-(4-氯-3-硝基苯基)二氧戊环及N-(3-(1-吡咯基)苯基)甲酰胺制得。
2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(2-噻唑基)苯基)苯胺。向由4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(2-噻唑基)苯基)苯胺(3.6克，9.7毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)及无水乙醇(50毫升)的混合物所形成的溶液中，添加肼水合物(1.25毫升，38.9毫摩尔)及催化剂量的阮尼镍。所得混合物在氮气中，于室温下搅拌1小时，经由C盐过滤。滤液蒸发至干，定量得到所需产物，为褐色油。
2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(1-咪唑基)苯基)苯胺，通过类似方法，由4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(1-咪唑基)苯基)苯胺制得。
2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺，通过类似方法，由4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺制得。
2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(1-吡咯基)苯基)苯胺，通过类似方法，由4-(2-二氧戊环基)-2-硝基-N-(3-(1-吡咯基)苯基)苯胺制得。
5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，通过实施例5所述的方法，使用对-甲苯磺酸作为催化剂，由2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(2-噻唑基)苯基)苯胺(3.3克，9.7毫摩尔)及原甲酸三乙酯(3.3毫升，19.4毫摩尔)制得，得到2.5克。
5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(1-咪唑基)苯基)苯胺制得。
5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯胺制得。
5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由2-氨基-4-(2-二氧戊环基)-N-(3-(1-吡咯基)苯基)苯胺制得。
5-甲酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，使含有5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(2.5克，7.14毫摩尔)的盐酸(30毫升，1M)溶液在环境条件下搅拌15分钟。所得溶液在冰中冷却，添加饱和碳酸钠水溶液，使之碱化。过滤出沉淀物，以水洗涤，风干，得到所需产物，为黄色结晶(2.1克)。
5-甲酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑制得。
5-甲酰基-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑制得。
5-甲酰基-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由5-(2-二氧戊环基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑制得。
5-(羟甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，如实施例5所述，通过硼氢化钠(0.12克，3.27毫摩尔)处理5-甲酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(1.0克，3.27毫摩尔)而制得(1.0克)，熔点115-118℃。
5-(羟甲基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并米唑，通过类似方法，由5-甲酰基-1-(3-(1-(咪唑基)苯基)苯并咪唑制得，熔点273-274℃。
5-(羟甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并米唑，通过类似方法，由5-甲酰基-1-(3-(3-(异噁唑基)苯基)苯并咪唑制得。
5-(羟甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并米唑，通过类似方法，由5-甲酰基-1-(3-(1-(吡咯基)苯基)苯并咪唑制得。
5-(甲氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并米唑，如实施例5所述，使5-羟甲基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(1.0克，3.26毫摩尔)用碘甲烷甲基化而得(0.54克)。分离的产物呈盐酸盐形式。
熔点175-178℃。
5-(甲氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由5-羟甲基-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑制得。
5-(乙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(异丙基甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(丙氧基甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(环丙基甲氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化而制得。
5-(甲氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，由5-羟甲基-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑制得。
5-(乙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(异丙基甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(丙氧基甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(环丙基甲氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化而制得。
5-(乙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用碘乙烷进行乙基化而制得。
5-(异丙基甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用2-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(丙氧基甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用1-溴丙烷进行烷基化而制得。
5-(环丙基甲氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，通过类似方法，用溴甲基环丙烷进行烷基化而制得。
试验方法试验方法13H-氟硝西泮(flunitrazepam，3H-FNM)结合抑制的体外试验GABA辩别位点及苯并二氮杂调节单元可由3H-氟硝西泮选择性地标记。
组织制备物除非另有说明，制备是在0-4℃进行。取自雄性Wister大鼠(150-200克)的脑皮质置于20毫升Tris-HCl(30mM，pH7.4)中，使用Ultra-Turrax均质器予以均质化，历时5-10秒钟。悬浮液在27,000xg离心15分钟，所得丸粒以缓冲液洗涤三次(在27,000xg离心10分钟)。经洗涤的丸粒在20毫或缓冲液中均质化，在水浴(37℃)保温30分钟，以去除内源性GABA，然后在27,000xg离心10分钟。丸粒再次在缓冲液中均质化，再在27,000xg离心10分钟。最后将丸粒再悬浮在30毫升缓冲液中，冷冻该制备物并贮藏在-20℃。
分新膜制备物解冻，在2℃，27,000xg离心10分钟。使用Ultra-Turrax均质器，以20毫升50mM Tris-柠檬酸盐，pH7.1洗涤丸粒两次，在27,000xg离心10分钟。将最终的丸粒再悬浮在50mM Tris-柠檬酸盐，pH7.1(每克原组织500毫升缓冲液)中，然后用于结合分析。将0.5毫升组织的等分试样加至25微升试验溶液及25微升3H-FNM(1nM，终浓度)中，混合，并在2℃保温40分钟。使用氯硝西泮(clonazepam，1μM，终浓度)测定非特异性结合。保温后，在试样中添加5毫升冰冷缓冲液，直接倾倒在抽气中的Whatman CF/C玻璃纤维滤器上，立即以5毫升冰冷缓冲液洗涤。通过常规液体闪烁计数法测定滤器上的放射活性。特异性结合为总结合量减非特异性结合量。
结果在计算IC50前，必须先获得特异性结合25-75％的抑制。
试验值计为IC50(受试物质抑制50％3H-FNM的特异性结合时的浓度(μM))。
IC50＝(施用的受试物质浓度，μM)×1/[(C0/CX)-1]其中，C0为对照组分析中的特异性结合，及CX为试验组分析中的特异性结合。
(此计算假定为正常的质量作用动力学)。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其N-氧化物，或其任意的异构体，或其异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐 其中，R表示羟烷基、烷氧烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、链烯氧基烷基或炔氧基烷基；并且R’表示5元杂环；该杂环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、烷氨基、氨基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基及炔基。
2.权利要求1的化合物，其中，R表示羟甲基、烷氧基甲基或环烷基烷氧基甲基。
3.权利要求1的化合物，其中，R表示1-羟基乙基、1-烷氧基乙基、1-(环烷基烷氧基)乙基、1-(链烯氧基)乙基或1-(炔氧基)乙基。
4.权利要求1的化合物，其中，R表示2-羟基-2-丙基、2-烷氧基-2-丙基或2-(环烷基烷氧基)-2-丙基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中，R’表示咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基或吡咯烷基。
6.权利要求1的化合物，其为1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(甲氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(乙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(异丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(丙氧甲基)苯并咪唑；1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-(环丙基甲氧甲基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(烯丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(炔丙氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(1-羟乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-甲氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-乙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-异丙氧基乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(1-(环丙基甲氧基)乙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-羟基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-甲氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-乙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-异丙氧基-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(2-(环丙基甲氧基)-2-丙基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(羟甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(乙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(3-异噁唑基)苯基)苯并咪唑；5-(甲氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(乙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(1-吡咯基)苯基)苯并咪唑；5-(乙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(异丙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(丙氧甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；5-(环丙基甲氧基甲基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑；或其N-氧化物、或其任意的异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐。
7.药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1-6任一项的化合物、或其N-氧化物、或其任意的异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
8.权利要求1-6任一项的化合物、或其N-氧化物、或其任意的异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
9.权利要求8的用途，用于制备治疗、预防或缓解包括人类在内的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中GABAA受体复合物的调节作用有应答。
10.权利要求9的用途，其中，所述疾病、障碍或病症为焦虑障碍、伴随或未伴随广场恐怖症的恐怖障碍、无恐怖障碍史的广场恐怖症、动物及其他恐怖症、社交恐怖症、强迫观念与行为障碍以及广泛性或物质诱发性焦虑障碍；精神紧张障碍、创伤后及急性精神紧张障碍、睡眠障碍、记忆障碍、神经机能病、惊厥障碍、癫痫、儿童热痉挛、偏头痛、抑郁或双相性精神障碍、单一发作或复发型重度抑郁障碍、情绪恶劣障碍、I型双相性躁狂障碍及II型双相性躁狂障碍、循环性气质障碍、精神病障碍，包含精神分裂症、因大脑局部缺血引发的神经变性、注意力缺乏机能亢进障碍、疼痛、感受伤害、呕吐、急性、延迟性及先行性呕吐，特别是由化疗或辐射诱发的呕吐、晕动病、手术后恶心、呕吐、进食障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、经前综合征、肌肉痉挛、痉挛状态，例如在截瘫患者中发生的痉挛状态、物质滥用或依赖作用、酒精戒断、认知障碍、阿尔兹海默氏症或昼夜性节律的障碍，例如经历飞行时差或日夜轮班效应的个体所面临的障碍。
11.用于治疗、预防或缓解包括人在内的活的动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对中枢神经系统中GABAA受体复合物的调节作用有应答，所述方法包括给予有此需要的活的动物体治疗有效量的如权利要求1-6任一项的化合物，或其N-氧化物、或其任意异构体、或其异构体的任意混合物、或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及新颖的苯并咪唑衍生物、含有这类化合物的药物组合物、及使用这类物质的治疗方法。本发明化合物可用于治疗对GAGA
文档编号A61K31/4164GK1759112SQ200480006430
公开日2006年4月12日 申请日期2004年4月1日 优先权日2003年4月3日
发明者L·特比尔, J·S·拉森 申请人:神经研究公司
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