润滑剂组合物,它们的制剂及其涂敷的制品的制作方法
专利名称：润滑剂组合物,它们的制剂及其涂敷的制品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种适用于医疗器材当润湿时可帮助医疗器材变平滑的润滑组合物。本发明的润滑组合物可用于减少导管，动脉静脉分流器，胃肠进料管，气管内导管及其它医疗植入物或聚合物基质的摩擦系数。本发明的组合物也可结合药用加成化合物诸如以药用可接受的方式释放的抗-微生物化合物。也提供了制备润滑组合物的方法。本发明还描述了将含有和不含有药物添加剂的润滑组合物应用到医疗器材表面的方法以及所产生的涂敷的医疗器材。
2.背景技术已知的应用于医疗器材表面的润滑涂层包括聚乙烯吡咯烷酮，聚氨酯，丙烯聚酯，乙烯基树脂，氟烃，硅氧烷橡胶，以及这些物质的组合。例如，Micklus等，US专利4,100,309和4,119,094，涉及利用聚异氰酸酯形成的聚乙烯吡咯烷酮-聚氨酯共聚体的亲水性涂层。US专利No.3,939,049，涉及一种利用辐射润滑聚合物基质的水凝胶移植法。Hungton等的US专利3,975,350涉及用作润滑剂的亲水性聚氨酯聚合物。Storey等的US专利3,987,497涉及一种具有润滑剂水凝胶涂层的腱修补物。许多已知的润滑涂层当应用在医疗领域中时具有不同的缺点。这种已知润滑剂的缺点包括不充分的低摩擦系数，缺少稳定度诸如基于硅氧烷或氟烃的涂层的特性，当干燥以及润湿时滑溜因此很难处理，在相同制品中使用有害溶剂以及在相同制品中使用不稳定的反应材料。由不稳定的反应物质产生的用于医疗用途的润滑剂常常需要每天或更频繁地制备有用的涂覆溶液且因此增加了消耗和费用。取决于患者对毒性的考虑和对OSHA的考虑，制备的包括有害溶剂用于医疗用途的润滑剂不是希望的。同样，提供将外来装置导入易受感染和或形成血栓反应的躯体不同区域的润滑涂层不能提供抗-微生物和抗-形成血栓化合物的药用介质。
需要当在医疗制品上涂层且随后润湿具有充分的润滑用于在医疗器材领域诸如医疗植入物中的润滑组合物。本发明的组合物也可具有药用添加剂诸如以药用可接受的方式释放的抗-微生物化合物。润滑涂层理想地能够附着各种各样的基质且优选地抗润湿磨损。此外，优选地具有由不危害健康的组分制备这种涂层。
发明概述在示例性的实施方案中，润滑组合物含有亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物，羧酸的烷基酯诸如乳酸乙酯以及选自四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，环己酮，正甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物的溶剂。这些溶剂可单独或彼此结合使用。
在另一个示例性的实施方案中，润滑组合物含有亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物，羧酸的烷基酯诸如乳酸乙酯，选自四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，环己酮，正甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物的溶剂和药物添加剂。
在另一个示例性的实施方案中，润滑组合物含有亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物，羧酸的烷基酯诸如乳酸乙酯，选自四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，环己酮，正甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物的溶剂，药物添加剂和聚合氨基甲酸乙酯。聚合的氨基甲酸乙酯增加了发明的涂层的粘结强度以及控制药物添加剂的释放速率。添加聚合的氨基甲酸乙酯能够使抗-微生物的或其它的药用添加剂的药物代谢动力学在可接受药物限制的范围内。
在进一步任选的示例性实施方案中，润滑组合物含有亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮，环己烷(HDI)异氰酸酯-端封的预聚合物，羧酸的烷基酯以及选自四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，环己酮，正甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物的溶剂。此种包含HDI的润滑组合物可进一步包含药用添加剂以及单独或以组合应用的聚合氨基甲酸乙酯。
在另一个示例性的实施方案中，润滑组合物含有亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮，异氰酸酯-端封的预聚合物，诸如ADIPRENE L-100，基于TDI-端封的聚醚(PTMEG)的预聚合物，其是二异氰酸酯和聚亚烷基醚二醇反应产物，羧酸的烷基酯诸如乳酸乙酯以及四氢呋喃(THF)和环己酮的溶剂混合物。
本发明提供了制备润滑组合物的方法。方法包括混合选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，正甲基吡咯烷酮，环己酮及其混合物的溶剂，亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物，以及羧酸的烷基酯。将组分混合在一起优选地直至形成均一的溶液。
本发明提供了应用润滑组合物到至少部分涂敷表面，优选为医疗器材的表面的方法。通过任意本领域已知的方法进行涂敷处理，包括浸涂或喷雾然后风干或去除过量润滑剂以及任选地烘干和在灭菌之前或之后包装医疗器材。表面可以是任意的表面，优选为医疗器材的表面。医疗器材任选地可在涂敷之前清洗和干燥。
发明详述本发明的润滑组合物已被发现对于降低医疗器材诸如内在的胸部导管及其它医疗器材的摩擦系数特别有用。润滑组合物通过混合一或多种选自THF，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，环己酮，正甲基吡硌烷酮(NMP)及其混合物的溶剂，羧酸的烷基酯诸如，例如，乳酸乙酯，苯甲酸甲酯，或聚丙烯酸酯其中优选乳酸乙酯，亲水聚合物诸如例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚丙烯酸，共聚维酮(copovidone)或聚环氧乙烷，优选聚乙烯吡咯烷酮，来增加亲水性和润滑性，以及异氰酸酯-端封的预聚合物来制备。
在这里可以使用任意的异氰酸酯-端封的预聚合物。可用于本发明的优选异氰酸酯-端封预聚合物包括但不限于，基于聚氧化乙烯的异氰酸酯诸如基于甲苯或异氟尔酮二异氰酸酯的预聚合物诸如，例如，Hypol*PreMA G60(TDI)，Dow Corporation生产，Vibrathane4，4-二苯甲烷-二异氰酸酯(MDI)预聚合物，Uniroyal生产，或ADIPRENE低-游离TDI，Uniroyal Chemical生产。
也可以使用其它本领域已知的异氰酸酯-端封预聚合物。这些预聚合物包括，但不限于，二苯甲烷二异氰酸聚亚丁醚乙二酯(MDI)，甲苯基二异氰酸聚亚丁醚乙二酯(TDI)，异氟尔酮二异氰酸聚亚丁醚乙二酯，二苯甲烷二异氰酸聚(1，4-氧化丁烯)乙二酯(MDI)，甲苯基二异氰酸聚(1，4-氧化丁烯)乙二酯(TDI)，异氟尔酮二异氰酸聚(1，4-氧化丁烯)乙二酯，二苯甲烷二异氰酸聚乙二酯(MDI)，甲苯基二异氰酸聚乙二酯(TDI)，异氟尔酮二异氰酸聚乙二酯，二苯甲烷二异氰酸聚丙二酯(MDI)，甲苯基二异氰酸聚丙二酯(TDI)，异氟尔酮二异氰酸聚丙二酯，二苯甲烷二异氰酸聚己酸内酯(MDI)，聚己酸内酯-甲苯基二异氰酸酯(TDI)，聚己酸内酯-异氟尔酮二异氰酸酯，聚己二酸亚乙基酯-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)，聚己二酸亚乙基酯-甲苯基二异氰酸酯(TDI)，聚己二酸亚乙基酯-异氟尔酮二异氰酸酯，聚亚丁基己二酸-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)，聚乙二酸丁二酯-甲苯基二异氰酸酯(TDI)，聚乙二酸丁二酯-异氟尔酮二异氰酸酯，聚乙烯-丙烯己二酸-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)，聚乙烯-丙烯己二酸-甲苯烯，二异氰酸酯(TDI)，或聚乙烯-丙烯己二酸-异氟尔酮二异氰酸酯聚氨酯。
在任选的示例性实施方案中，可以使用环己烷(HDI)异氰酸酯-端封的预聚合物。HDI异氰酸酯-端封的预聚合物在工人安全方面提供了改善。本发明的润滑组合物包括，但不限于，ADIPRENELFH 710预聚合物，Crompton Corporation(Uniroyal)，Middlebury，Connecticut生产。此HDI预聚合物提供了具有小于约0.1％游离HDI的异氰酸酯-端封的预聚合物，其对暴露于HDI的工人的经营和管理是有益的。这些具有相对低游离HDI的预聚合物降低了与其它现有异氰酸酯端封的预聚合物有关的皮肤毒性。
聚合的氨基甲酸乙酯诸如Dow Chemical生产的Pellethane芳香醚聚氨酯，CardioTech International生产的Hydrothane聚氨酯，或异氰酸酯-端封的预聚合物，或二者可用于增强粘结强度和调整药物添加剂的释放速率。
聚合的氨基甲酸乙酯增加了涂层的粘结强度以及控制释放速率且因此当使用时使药用添加剂的药物代谢动力学在可接受的药物限制的范围内。所用聚合氨基甲酸乙酯的硬度计必须与待涂铺医疗器材的硬度计相配，否则医疗器材的功能可能受损。
可使用任意的药用添加剂。例如抗-微生物添加剂，诸如银盐或抗生素，可均匀地悬浮在润滑组合物内。这些添加剂通过与水分接触来释放。通过改变氨基甲酸乙酯和PVP的比率控制组合物的释放速率和润滑特性。其它合适的聚异氰酸酯实例参见Encyclopedia of PolymerScience and Technology，H.F.Mark，N.G.Gaylord和N.M.Bikeles(eds.)(1969)，整体引入作为参考。
用作本发明药用添加剂的抗-微生物添加剂包括双缩胍，尤其是氯己定及其盐，包括醋酸氯己定，葡糖酸氯己定，盐酸氯己定，和硫酸氯己定，银及其盐，包括乙酸银，苯甲酸银，碳酸银，碘酸银，碘化银，乳酸银，月桂酸银，硝酸银，氧化银，棕榈酸银，蛋白银和磺胺嘧啶银，多粘菌素，四环素，氨基糖苷类，诸如妥布霉素和庆大霉素，利福平，杆菌肽，新霉素，氯霉素，咪康唑，托萘酯，喹诺酮诸如奥索利酸，诺氟沙星，萘啶酸，培氟沙星，依诺沙星和环丙沙星，青霉素诸如氨苄青霉素，阿莫西林和piracil，头孢菌素，万古霉素，以及任意上述抗-微生物剂的组合。
用于本发明药用添加剂的抗-血栓形成的添加剂为肝素。可使用改性形式的肝素以确保其生物活性和抗-血栓形成的特性。可改性氨基甲酸乙酯组分以更容易接受肝素或改性的肝素分子。另外，来源于具有理想的药用特性的植物和草本植物有机化合物可用作药用添加剂。已知植物和草本植物的提取物具有抗-微生物活性且它们的使用已被证明对于人和动物消耗而言是安全的。这种植物提取物，称为植物化学物，可被利用其抗-微生物特性。这些提取物中的一些，诸如葡萄柚种子提取物，茶树油和香桃木油及其它的可掺入到润滑组合物中且它们的抗-微生物特性以有效的方式释放到周围组织中。
在本发明的某些示例性实施方案中，本领域公知的着色剂，乳化剂，表面活性剂和颜色稳定剂可添加至润滑组合物中。添加乳化剂和表面活性剂可有助于润滑涂敷介质的悬浮稳定性及其表面润湿性。
通过调节PVP的浓度控制由本发明润滑组合物生成的润滑涂层内的药用添加剂的释放速率和涂层的润滑性。
本发明的润滑组合物通常在干混大槽中制备。润滑组合物优选地在室温下按照下述的重量百分比比率进行混合约1～约4wt％，优选约1.5～约2.5wt％的亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷，0.5～约3wt％，优选约0.7～1.5wt％的异氰酸酯-端封的预聚合物，约15～约25wt％，优选约16～约23wt％的羧酸烷基酯诸如乳酸乙酯以及约60～约90wt％，优选约70％～约80wt％的溶剂诸如THF。
本发明润滑组合物的组分通常在室温下混合直至亲水聚合物溶解在羧酸烷基酯诸如乳酸乙酯中并混合约2-4小时直至形成均一的溶液。其它的溶剂，诸如THF和环己酮，然后添加至此均一的溶液中并混合另外的约15-30分钟直至形成第二均一的溶液。使用组合物作为涂层之前，将异氰酸酯-端封的预聚合物添加到第二均一的溶液并混合约30-60分钟直至形成最终的均一润滑涂覆溶液。
涂覆溶液是易潮湿的并且在储藏期间如果不紧紧覆盖好将增加其粘度。用润滑组合物涂敷表面诸如医疗器材表面之前，特定的医疗器材，诸如导管，应最好通过浸渍在100％异丙醇中约5秒进行清洗并且通过约50到约90℃增压空气干燥以除去表面残留的异丙醇和残渣。装置在此点不含异丙醇。然后将医疗器材浸渍在本发明的润滑组合物中涂敷约5到15秒，并且以约0.5到约1.0英寸/秒的速度慢慢地由溶液槽移开。
然后在室温下空气干燥导管或其它的医疗器材约10到约30秒钟来允许排出任何过量的润滑组合物。任选地，也可使用本领域已知的灯芯剂除去过量的润滑剂。风干之后，涂敷的医疗器材任选地但优选地在约50到约90℃+/-5℃增压空气烤箱中烘烤约30分钟到约3小时，但最优选地为1个小时，然后从烘箱中移出。
固化温度和时间取决于异氰酸酯-端封的预聚合物，溶剂选择以及润滑组合物的组分的浓度。优选地充分检查涂敷医疗器材的透明度以及确保不存在溶剂气味。
制备以及使用本发明的优选润滑组合物的方法更具体地描述在下述实施例中，其提供作为进一步示例的目的。下面的示例性实施例不应理解为对本发明范围的限制。
实施例1通过在混合桶中混合下述组分直至溶解形成清澈的到浅黄色溶液来制备本发明的润滑组合物。依次混合此示例性实施例中提供的组分。
本发明的润滑组合物是在室温下制备的。混合PVP和乳酸乙酯约2-4小时直至溶液均一。将环己酮和THF添加到均一的溶液中并混合约15分钟。覆盖生成的溶液以防止溶剂蒸发。使用溶液作为涂层一小时前，将预聚合物ADIPRENEL-100添加到覆盖的溶液中并混合约60分钟直至均一。然后如实施例3所述不用停留地浸涂医疗器材。
实施例2此示例是本发明的含有药用添加剂的制剂。通过在混合桶中混合下述组分直至溶解形成清澈的到浅黄色溶液来制备包括银盐的用于PVC医疗器材上的润滑组合物。通过调节Pellethane与PVP比率来调节银盐释放。可使用的银盐为Giltech粉末01-07(此是Giltech Ltd.生产的水溶性玻璃银盐)；AlphaSan RC2000(此是Milliken Chemical生产的锆/磷酸盐晶体)；SSD(Oriskany Falls，纽约的Kendall公司生产的磺胺嘧啶银)；以及氧化银(获自Fisher Scientific)。以小的量添加肝素，0.5-1.5％，适量的环己酮。
在室温下混合包括第一部分乳酸乙酯/PVP/环己酮和第二部分THF/Pellethane的两部分组分。一旦两个部分完全地溶解，将乳酸乙酯/PVP/环己酮溶液添加到THF/Pellethane混合物中。在此特定的实施例中，人们发现PVP水平不应超过约2.5％，因为较高水平影响涂敷粘着和银释放。使用适量溶剂水平的环己酮。涂敷之前，将TDI(Hypol*PreMA G60)添加到上述溶液中并混合约60分钟。取决于使用的银络合物，调节环己酮水平至与PVC装置的最大涂敷粘着。通过测定盐复合物中银负载的总百分比来测定添加至制剂中的银络合物的量。Giltech粉末在6％-9.5％的银负载范围内。银络合物的粒子大小是重要的，因为其可能引起涂敷粘着问题。也就是说，大的粒子(大于约10微米)大小产生弱的涂敷粘着和均一性。
实施例3用异丙醇冲洗由聚氯乙烯(PVC)制成的胸导管并且在约70℃干燥直至蒸发掉异丙醇。将导管用实施例1的润滑组合物浸涂。浸渍之后并以约一英寸每秒速率移开，然后立即在约70℃烘烤导管约两个小时。生成的涂层是透明的并且无气味具有良好的结合性。可观察到当润湿时，涂层导管是润滑的。
涂层导管在室温下保持8个月然后测定摩擦系数的相对减少。利用摩擦系数D1894-87的ASTM方法所示的标准试验方法测定导管的摩擦系数。当润湿时导管是润滑的且如下表1所示摩擦减少62.4％。
表1 摩擦系数
摩擦系数＝(μ)从上述表1中的数据可知，很显然本发明的润滑组合物提供62.4％的摩擦系数减少。因此，因为很显然当润湿时导管是光滑的，且观察到了摩擦系数减少，所以导管是润滑的。
本发明制备的润滑组合物可用作薄的表面膜，例如，小于约4.0mil，但是最优选地小于约2.5mil的厚度，其与水或液体接触后显著降低摩擦系数以有助于体内放置医疗器材。
通过上述特定组合物制剂获得的本发明组合物的意想不到的优点包括降低润湿摩擦系数，增加与不同表面的粘着，抵抗润湿磨损，以及当使用药物添加剂时，药物具有有效的药理学特性。
一旦医疗器材涂覆本发明的润滑组合物，其被包装并利用适当的灭菌方法灭菌或可以灭菌然后利用无菌技术包装。适当的灭菌和包装方法是本领域技术人员公知的且包括γ照射，电子束，环氧乙烷，以及类似的方法。优选地，包装涂有润滑涂层的医疗器材然后利用l到3兆拉，但优选2兆拉的钴60γ照射灭菌，进行两个独立的照射循环用于得到优良的结果。
适当的受试涂铺医疗器材的包装包括金属箔袋诸如铝箔袋，聚乙烯薄膜，乙烯-乙酸乙烯酯膜，聚丙烯薄膜，聚氯乙烯薄膜，Tyvek以及本领域技术人员公知的类似包装，但优选地，用乙烯-乙酸乙烯酯膜内衬的铝箔覆盖袋以防止被润滑剂吸湿。在本发明的范围内，某些药物添加剂可能是光敏的，因此涂有这种添加剂的医疗器材应包装在本领域已知的适当光包装中。
受试涂敷医疗器材的使用方法包括由包装中除去装置，将水分应用到装置的润滑表面以及根据需要将装置置于特定的医疗方法中。
因此可看到本发明用于医疗器材的润滑组合物提供了用于医疗器材有效润湿抗磨性，低摩擦系数的涂层和递送添加剂诸如抗-微生物及其它药用活性化合物的介质。在这里公开和描述的润滑组合物，润滑组合物的制备和使用方法，诸如医疗器材的涂覆表面以及利用涂敷的医疗器材的使用方法与迄今为止已知的用于医疗器材的润滑剂相比具有特定的优点。受试润滑涂敷介质抗润湿磨损，附着于各种表面，只有当润湿时具有降低的摩擦系数，是生物相容的，以及能够递送具有可接受药物代谢动力学特性的药用活性剂。因此，根据这些及其它的原因，可以看到本发明的润滑涂料介质在本领域表现出显著的进步，其具有重要的商业意义。
润滑组合物可仅仅被利用其润滑特性。尽管在此处示例性实施方案中描述的润滑涂料组合物是一系列与抗-微生物添加剂以及用于确保药物代谢动力学在有效范围内的方法有关的涂料，应能够理解润滑涂料介质内的添加剂可以是其它希望的药物活性化合物，诸如局部麻醉药，非-类固醇和类固醇的消炎化合物，杀精子化合物等等。类似地，除了传统的药物化合物，添加剂可以是具有目的药理作用的有机化合物。
很清楚可以对本发明公开的实施方案进行多种修饰。因此，上述描述不应该理解为限制，而是仅仅作为不同实施方案的例证。本领域技术人员应能预想所附权利要求的范围和精神内的其它修饰。
权利要求
1.润滑剂组合物，含有选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，正甲基吡咯烷酮，环己酮及其混合物的溶剂，亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物以及羧酸的烷基酯。
2.权利要求1的组合物，进一步含有药用添加剂。
3.权利要求1的组合物，其中所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚丙烯酸，共聚维酮以及聚环氧乙烷。
4.权利要求1的组合物，其中所述的亲水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
5.权利要求1的组合物，其中所述羧酸的烷基酯选自乳酸乙酯，苯甲酸甲酯，聚丙烯酸酯以及羧酸的C1-12烷基酯。
6.权利要求2的组合物，进一步含有聚合的氨基甲酸乙酯。
7.权利要求1的组合物，其中所述异氰酸酯-端封的预聚合物选自基于聚氧化乙烯的异氰酸酯预聚物，基于甲苯二异氰酸酯的预聚合物，以及基于异氟尔酮二异氰酸酯的预聚合物以及六亚甲基异氰酸酯-端封的聚醚预聚合物。
8.权利要求2的组合物，其中所述药用添加剂是抗-微生物的。
9.权利要求2的组合物，其中所述药用添加剂选自醋酸氯己定，葡糖酸氯己定，盐酸氯己定，硫酸氯己定，乙酸银，苯甲酸银，碳酸银，碘酸银，碘化银，乳酸银，氯化银，月桂酸银，硝酸银，氧化银，棕榈酸银，蛋白银，磺胺嘧啶银，多粘菌素，四环素，妥布霉素，庆大霉素，利福平，杆菌肽，新霉素，氯霉素，奥索利酸，诺氟沙星，萘啶酸，培氟沙星，依诺沙星以及环丙沙星，青霉素，氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，piracil，头孢菌素，万古霉素及其混合物。
10.生产润滑剂组合物的方法，包括如下步骤将选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，正甲基吡咯烷酮，环己酮及其混合物的溶剂，亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物以及羧酸的烷基酯混合。
11.权利要求10的方法，其中进行混合直至形式均一的溶液。
12.权利要求10的方法，更进一步地包括添加药用添加剂。
13.权利要求10的组合物，其中所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚丙烯酸，共聚维酮以及聚环氧乙烷。
14.权利要求10的方法，其中所述的亲水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
15.权利要求10的方法，其中所述羧酸的烷基酯选自乳酸乙酯，苯甲酸甲酯，聚丙烯酸酯以及羧酸的C1-12烷基酯。
16.权利要求12的方法，进一步包括添加聚合的氨基甲酸乙酯。
17.权利要求16的方法，其中调节所述聚合的氨基甲酸乙酯与亲水聚合物的比率以获得所述药用添加剂合适的药物代谢动力学释放速率。
18.权利要求10的组合物，其中所述异氰酸酯-端封的预聚合物选自基于聚氧化乙烯的异氰酸酯预聚物，基于甲苯二异氰酸酯的预聚合物，基于异氟尔酮二异氰酸酯的预聚合物以及六亚甲基异氰酸酯-端封的聚醚预聚合物。
19.权利要求12的组合物，其中所述药用添加剂是抗-微生物的。
20.权利要求12的组合物，其中所述药用添加剂选自醋酸氯己定，葡糖酸氯己定，盐酸氯己定，硫酸氯己定，乙酸银，苯甲酸银，碳酸银，碘酸银，碘化银，乳酸银，氯化银，月桂酸银，硝酸银，氧化银，棕榈酸银，蛋白银，磺胺嘧啶银，多粘菌素，四环素，妥布霉素，庆大霉素，利福平，杆菌肽，新霉素，氯霉素，奥索利酸，诺氟沙星，萘啶酸，培氟沙星，依诺沙星以及环丙沙星，青霉素，氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，piracil，头孢菌素，万古霉素及其混合物。
21.用润滑组合物涂敷至少一部分表面的方法，包括如下步骤将润滑组合物施用于所述润滑组合物表面的至少一部分，所述润滑组合物含有选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷正甲基吡咯烷酮，环己酮及其混合物的溶剂，亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物以及羧酸的烷基酯。
22.权利要求21的涂敷方法，进一步包括固化所施加的润滑组合物。
23.权利要求21的涂敷方法，其中在施加所述润滑组合物之前冲洗以及干燥所述表面。
24.权利要求21的涂敷方法，其中所述表面是医疗器材的表面。
25.权利要求21的方法，其中所述润滑组合物进一步含有药物。
26.权利要求24的方法，其中所述医疗器材选自导液管，动脉静脉分流器，胃肠进料管以及气管内导管。
27.权利要求24的方法，其中所述医疗器材是聚氯乙烯制成的泌尿用导液管。
28.至少部分涂有润滑组合物的医疗器材，所述润滑组合物含有选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，正甲基吡咯烷酮，环己酮及其混合物的溶剂，亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物以及羧酸的烷基酯。
29.权利要求28的医疗器材，其中将润滑组合物进一步固化。
30.权利要求28的医疗器材，其中所述润滑组合物进一步包括药物。
31.权利要求28的医疗器材，其中所述医疗器材选自导管，动脉静脉分流器，胃肠进料管以及气管内导管。
32.权利要求28的医疗器材，其中所述医疗器材为聚氯乙烯制成的泌尿导管。
33.权利要求28的医疗器材，其中所述溶剂为四氢呋喃和环己酮的混合物，亲水聚合物为聚乙烯吡咯烷酮，异氰酸酯-端封的预聚合物为基于TDI-端封的聚醚(PTMEG)的预聚合物，其是二异氰酸酯和聚亚烷基醚二醇的反应产物端封，以及羧酸的烷基酯为乳酸乙酯。
34.权利要求1的润滑剂组合物，其中所述溶剂为四氢呋喃和环己酮的混合物，亲水聚合物为聚乙烯吡咯烷酮，异氰酸酯-端封的预聚合物为基于二异氰酸酯和聚亚烷基醚二醇的反应产物的(PTMEG)预聚合物的TDI-端封的聚醚，以及羧酸为乳酸乙酯。
35.权利要求10的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃和环己酮的混合物，亲水聚合物为聚乙烯吡咯烷酮，异氰酸酯-端封的预聚合物为基于TDI-端封的聚醚(PTMEG)的预聚合物，其是二异氰酸酯和聚亚烷基醚二醇的反应产物端封，以及羧酸的烷基酯为乳酸乙酯。
全文摘要
本发明公开了适用于医疗器材的润滑组合物，含有亲水聚合物，异氰酸酯－端封的预聚合物，羧酸的烷基酯诸如乳酸乙酯以及选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，正甲基吡咯烷酮和环己酮及其混合物的溶剂。润滑组合物可以任选地包含药用添加剂和/或聚合的氨基甲酸乙酯。本发明还公开了产生润滑组合物的方法以及涂敷表面诸如用润滑组合物涂敷医疗器材的方法以及产生的涂敷的医疗器材。
文档编号A61L2/20GK1761493SQ200480006614
公开日2006年4月19日 申请日期2004年10月22日 优先权日2003年10月23日
发明者黛安娜·麦吉 申请人:舍伍德服务公开股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种适用于医疗器材当润湿时可帮助医疗器材变平滑的润滑组合物。本发明的润滑组合物可用于减少导管，动脉静脉分流器，胃肠进料管，气管内导管及其它医疗植入物或聚合物基质的摩擦系数。本发明的组合物也可结合药用加成化合物诸如以药用可接受的方式释放的抗-微生物化合物。也提供了制备润滑组合物的方法。本发明还描述了将含有和不含有药物添加剂的润滑组合物应用到医疗器材表面的方法以及所产生的涂敷的医疗器材。
2.背景技术已知的应用于医疗器材表面的润滑涂层包括聚乙烯吡咯烷酮，聚氨酯，丙烯聚酯，乙烯基树脂，氟烃，硅氧烷橡胶，以及这些物质的组合。例如，Micklus等，US专利4,100,309和4,119,094，涉及利用聚异氰酸酯形成的聚乙烯吡咯烷酮-聚氨酯共聚体的亲水性涂层。US专利No.3,939,049，涉及一种利用辐射润滑聚合物基质的水凝胶移植法。Hungton等的US专利3,975,350涉及用作润滑剂的亲水性聚氨酯聚合物。Storey等的US专利3,987,497涉及一种具有润滑剂水凝胶涂层的腱修补物。许多已知的润滑涂层当应用在医疗领域中时具有不同的缺点。这种已知润滑剂的缺点包括不充分的低摩擦系数，缺少稳定度诸如基于硅氧烷或氟烃的涂层的特性，当干燥以及润湿时滑溜因此很难处理，在相同制品中使用有害溶剂以及在相同制品中使用不稳定的反应材料。由不稳定的反应物质产生的用于医疗用途的润滑剂常常需要每天或更频繁地制备有用的涂覆溶液且因此增加了消耗和费用。取决于患者对毒性的考虑和对OSHA的考虑，制备的包括有害溶剂用于医疗用途的润滑剂不是希望的。同样，提供将外来装置导入易受感染和或形成血栓反应的躯体不同区域的润滑涂层不能提供抗-微生物和抗-形成血栓化合物的药用介质。
需要当在医疗制品上涂层且随后润湿具有充分的润滑用于在医疗器材领域诸如医疗植入物中的润滑组合物。本发明的组合物也可具有药用添加剂诸如以药用可接受的方式释放的抗-微生物化合物。润滑涂层理想地能够附着各种各样的基质且优选地抗润湿磨损。此外，优选地具有由不危害健康的组分制备这种涂层。
发明概述在示例性的实施方案中，润滑组合物含有亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物，羧酸的烷基酯诸如乳酸乙酯以及选自四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，环己酮，正甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物的溶剂。这些溶剂可单独或彼此结合使用。
在另一个示例性的实施方案中，润滑组合物含有亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物，羧酸的烷基酯诸如乳酸乙酯，选自四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，环己酮，正甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物的溶剂和药物添加剂。
在另一个示例性的实施方案中，润滑组合物含有亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物，羧酸的烷基酯诸如乳酸乙酯，选自四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，环己酮，正甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物的溶剂，药物添加剂和聚合氨基甲酸乙酯。聚合的氨基甲酸乙酯增加了发明的涂层的粘结强度以及控制药物添加剂的释放速率。添加聚合的氨基甲酸乙酯能够使抗-微生物的或其它的药用添加剂的药物代谢动力学在可接受药物限制的范围内。
在进一步任选的示例性实施方案中，润滑组合物含有亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮，环己烷(HDI)异氰酸酯-端封的预聚合物，羧酸的烷基酯以及选自四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，环己酮，正甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物的溶剂。此种包含HDI的润滑组合物可进一步包含药用添加剂以及单独或以组合应用的聚合氨基甲酸乙酯。
在另一个示例性的实施方案中，润滑组合物含有亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮，异氰酸酯-端封的预聚合物，诸如ADIPRENE L-100，基于TDI-端封的聚醚(PTMEG)的预聚合物，其是二异氰酸酯和聚亚烷基醚二醇反应产物，羧酸的烷基酯诸如乳酸乙酯以及四氢呋喃(THF)和环己酮的溶剂混合物。
本发明提供了制备润滑组合物的方法。方法包括混合选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，正甲基吡咯烷酮，环己酮及其混合物的溶剂，亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物，以及羧酸的烷基酯。将组分混合在一起优选地直至形成均一的溶液。
本发明提供了应用润滑组合物到至少部分涂敷表面，优选为医疗器材的表面的方法。通过任意本领域已知的方法进行涂敷处理，包括浸涂或喷雾然后风干或去除过量润滑剂以及任选地烘干和在灭菌之前或之后包装医疗器材。表面可以是任意的表面，优选为医疗器材的表面。医疗器材任选地可在涂敷之前清洗和干燥。
发明详述本发明的润滑组合物已被发现对于降低医疗器材诸如内在的胸部导管及其它医疗器材的摩擦系数特别有用。润滑组合物通过混合一或多种选自THF，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，环己酮，正甲基吡硌烷酮(NMP)及其混合物的溶剂，羧酸的烷基酯诸如，例如，乳酸乙酯，苯甲酸甲酯，或聚丙烯酸酯其中优选乳酸乙酯，亲水聚合物诸如例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚丙烯酸，共聚维酮(copovidone)或聚环氧乙烷，优选聚乙烯吡咯烷酮，来增加亲水性和润滑性，以及异氰酸酯-端封的预聚合物来制备。
在这里可以使用任意的异氰酸酯-端封的预聚合物。可用于本发明的优选异氰酸酯-端封预聚合物包括但不限于，基于聚氧化乙烯的异氰酸酯诸如基于甲苯或异氟尔酮二异氰酸酯的预聚合物诸如，例如，Hypol*PreMA G60(TDI)，Dow Corporation生产，Vibrathane4，4-二苯甲烷-二异氰酸酯(MDI)预聚合物，Uniroyal生产，或ADIPRENE低-游离TDI，Uniroyal Chemical生产。
也可以使用其它本领域已知的异氰酸酯-端封预聚合物。这些预聚合物包括，但不限于，二苯甲烷二异氰酸聚亚丁醚乙二酯(MDI)，甲苯基二异氰酸聚亚丁醚乙二酯(TDI)，异氟尔酮二异氰酸聚亚丁醚乙二酯，二苯甲烷二异氰酸聚(1，4-氧化丁烯)乙二酯(MDI)，甲苯基二异氰酸聚(1，4-氧化丁烯)乙二酯(TDI)，异氟尔酮二异氰酸聚(1，4-氧化丁烯)乙二酯，二苯甲烷二异氰酸聚乙二酯(MDI)，甲苯基二异氰酸聚乙二酯(TDI)，异氟尔酮二异氰酸聚乙二酯，二苯甲烷二异氰酸聚丙二酯(MDI)，甲苯基二异氰酸聚丙二酯(TDI)，异氟尔酮二异氰酸聚丙二酯，二苯甲烷二异氰酸聚己酸内酯(MDI)，聚己酸内酯-甲苯基二异氰酸酯(TDI)，聚己酸内酯-异氟尔酮二异氰酸酯，聚己二酸亚乙基酯-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)，聚己二酸亚乙基酯-甲苯基二异氰酸酯(TDI)，聚己二酸亚乙基酯-异氟尔酮二异氰酸酯，聚亚丁基己二酸-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)，聚乙二酸丁二酯-甲苯基二异氰酸酯(TDI)，聚乙二酸丁二酯-异氟尔酮二异氰酸酯，聚乙烯-丙烯己二酸-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)，聚乙烯-丙烯己二酸-甲苯烯，二异氰酸酯(TDI)，或聚乙烯-丙烯己二酸-异氟尔酮二异氰酸酯聚氨酯。
在任选的示例性实施方案中，可以使用环己烷(HDI)异氰酸酯-端封的预聚合物。HDI异氰酸酯-端封的预聚合物在工人安全方面提供了改善。本发明的润滑组合物包括，但不限于，ADIPRENELFH 710预聚合物，Crompton Corporation(Uniroyal)，Middlebury，Connecticut生产。此HDI预聚合物提供了具有小于约0.1％游离HDI的异氰酸酯-端封的预聚合物，其对暴露于HDI的工人的经营和管理是有益的。这些具有相对低游离HDI的预聚合物降低了与其它现有异氰酸酯端封的预聚合物有关的皮肤毒性。
聚合的氨基甲酸乙酯诸如Dow Chemical生产的Pellethane芳香醚聚氨酯，CardioTech International生产的Hydrothane聚氨酯，或异氰酸酯-端封的预聚合物，或二者可用于增强粘结强度和调整药物添加剂的释放速率。
聚合的氨基甲酸乙酯增加了涂层的粘结强度以及控制释放速率且因此当使用时使药用添加剂的药物代谢动力学在可接受的药物限制的范围内。所用聚合氨基甲酸乙酯的硬度计必须与待涂铺医疗器材的硬度计相配，否则医疗器材的功能可能受损。
可使用任意的药用添加剂。例如抗-微生物添加剂，诸如银盐或抗生素，可均匀地悬浮在润滑组合物内。这些添加剂通过与水分接触来释放。通过改变氨基甲酸乙酯和PVP的比率控制组合物的释放速率和润滑特性。其它合适的聚异氰酸酯实例参见Encyclopedia of PolymerScience and Technology，H.F.Mark，N.G.Gaylord和N.M.Bikeles(eds.)(1969)，整体引入作为参考。
用作本发明药用添加剂的抗-微生物添加剂包括双缩胍，尤其是氯己定及其盐，包括醋酸氯己定，葡糖酸氯己定，盐酸氯己定，和硫酸氯己定，银及其盐，包括乙酸银，苯甲酸银，碳酸银，碘酸银，碘化银，乳酸银，月桂酸银，硝酸银，氧化银，棕榈酸银，蛋白银和磺胺嘧啶银，多粘菌素，四环素，氨基糖苷类，诸如妥布霉素和庆大霉素，利福平，杆菌肽，新霉素，氯霉素，咪康唑，托萘酯，喹诺酮诸如奥索利酸，诺氟沙星，萘啶酸，培氟沙星，依诺沙星和环丙沙星，青霉素诸如氨苄青霉素，阿莫西林和piracil，头孢菌素，万古霉素，以及任意上述抗-微生物剂的组合。
用于本发明药用添加剂的抗-血栓形成的添加剂为肝素。可使用改性形式的肝素以确保其生物活性和抗-血栓形成的特性。可改性氨基甲酸乙酯组分以更容易接受肝素或改性的肝素分子。另外，来源于具有理想的药用特性的植物和草本植物有机化合物可用作药用添加剂。已知植物和草本植物的提取物具有抗-微生物活性且它们的使用已被证明对于人和动物消耗而言是安全的。这种植物提取物，称为植物化学物，可被利用其抗-微生物特性。这些提取物中的一些，诸如葡萄柚种子提取物，茶树油和香桃木油及其它的可掺入到润滑组合物中且它们的抗-微生物特性以有效的方式释放到周围组织中。
在本发明的某些示例性实施方案中，本领域公知的着色剂，乳化剂，表面活性剂和颜色稳定剂可添加至润滑组合物中。添加乳化剂和表面活性剂可有助于润滑涂敷介质的悬浮稳定性及其表面润湿性。
通过调节PVP的浓度控制由本发明润滑组合物生成的润滑涂层内的药用添加剂的释放速率和涂层的润滑性。
本发明的润滑组合物通常在干混大槽中制备。润滑组合物优选地在室温下按照下述的重量百分比比率进行混合约1～约4wt％，优选约1.5～约2.5wt％的亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷，0.5～约3wt％，优选约0.7～1.5wt％的异氰酸酯-端封的预聚合物，约15～约25wt％，优选约16～约23wt％的羧酸烷基酯诸如乳酸乙酯以及约60～约90wt％，优选约70％～约80wt％的溶剂诸如THF。
本发明润滑组合物的组分通常在室温下混合直至亲水聚合物溶解在羧酸烷基酯诸如乳酸乙酯中并混合约2-4小时直至形成均一的溶液。其它的溶剂，诸如THF和环己酮，然后添加至此均一的溶液中并混合另外的约15-30分钟直至形成第二均一的溶液。使用组合物作为涂层之前，将异氰酸酯-端封的预聚合物添加到第二均一的溶液并混合约30-60分钟直至形成最终的均一润滑涂覆溶液。
涂覆溶液是易潮湿的并且在储藏期间如果不紧紧覆盖好将增加其粘度。用润滑组合物涂敷表面诸如医疗器材表面之前，特定的医疗器材，诸如导管，应最好通过浸渍在100％异丙醇中约5秒进行清洗并且通过约50到约90℃增压空气干燥以除去表面残留的异丙醇和残渣。装置在此点不含异丙醇。然后将医疗器材浸渍在本发明的润滑组合物中涂敷约5到15秒，并且以约0.5到约1.0英寸/秒的速度慢慢地由溶液槽移开。
然后在室温下空气干燥导管或其它的医疗器材约10到约30秒钟来允许排出任何过量的润滑组合物。任选地，也可使用本领域已知的灯芯剂除去过量的润滑剂。风干之后，涂敷的医疗器材任选地但优选地在约50到约90℃+/-5℃增压空气烤箱中烘烤约30分钟到约3小时，但最优选地为1个小时，然后从烘箱中移出。
固化温度和时间取决于异氰酸酯-端封的预聚合物，溶剂选择以及润滑组合物的组分的浓度。优选地充分检查涂敷医疗器材的透明度以及确保不存在溶剂气味。
制备以及使用本发明的优选润滑组合物的方法更具体地描述在下述实施例中，其提供作为进一步示例的目的。下面的示例性实施例不应理解为对本发明范围的限制。
实施例1通过在混合桶中混合下述组分直至溶解形成清澈的到浅黄色溶液来制备本发明的润滑组合物。依次混合此示例性实施例中提供的组分。
本发明的润滑组合物是在室温下制备的。混合PVP和乳酸乙酯约2-4小时直至溶液均一。将环己酮和THF添加到均一的溶液中并混合约15分钟。覆盖生成的溶液以防止溶剂蒸发。使用溶液作为涂层一小时前，将预聚合物ADIPRENEL-100添加到覆盖的溶液中并混合约60分钟直至均一。然后如实施例3所述不用停留地浸涂医疗器材。
实施例2此示例是本发明的含有药用添加剂的制剂。通过在混合桶中混合下述组分直至溶解形成清澈的到浅黄色溶液来制备包括银盐的用于PVC医疗器材上的润滑组合物。通过调节Pellethane与PVP比率来调节银盐释放。可使用的银盐为Giltech粉末01-07(此是Giltech Ltd.生产的水溶性玻璃银盐)；AlphaSan RC2000(此是Milliken Chemical生产的锆/磷酸盐晶体)；SSD(Oriskany Falls，纽约的Kendall公司生产的磺胺嘧啶银)；以及氧化银(获自Fisher Scientific)。以小的量添加肝素，0.5-1.5％，适量的环己酮。
在室温下混合包括第一部分乳酸乙酯/PVP/环己酮和第二部分THF/Pellethane的两部分组分。一旦两个部分完全地溶解，将乳酸乙酯/PVP/环己酮溶液添加到THF/Pellethane混合物中。在此特定的实施例中，人们发现PVP水平不应超过约2.5％，因为较高水平影响涂敷粘着和银释放。使用适量溶剂水平的环己酮。涂敷之前，将TDI(Hypol*PreMA G60)添加到上述溶液中并混合约60分钟。取决于使用的银络合物，调节环己酮水平至与PVC装置的最大涂敷粘着。通过测定盐复合物中银负载的总百分比来测定添加至制剂中的银络合物的量。Giltech粉末在6％-9.5％的银负载范围内。银络合物的粒子大小是重要的，因为其可能引起涂敷粘着问题。也就是说，大的粒子(大于约10微米)大小产生弱的涂敷粘着和均一性。
实施例3用异丙醇冲洗由聚氯乙烯(PVC)制成的胸导管并且在约70℃干燥直至蒸发掉异丙醇。将导管用实施例1的润滑组合物浸涂。浸渍之后并以约一英寸每秒速率移开，然后立即在约70℃烘烤导管约两个小时。生成的涂层是透明的并且无气味具有良好的结合性。可观察到当润湿时，涂层导管是润滑的。
涂层导管在室温下保持8个月然后测定摩擦系数的相对减少。利用摩擦系数D1894-87的ASTM方法所示的标准试验方法测定导管的摩擦系数。当润湿时导管是润滑的且如下表1所示摩擦减少62.4％。
表1 摩擦系数
摩擦系数＝(μ)从上述表1中的数据可知，很显然本发明的润滑组合物提供62.4％的摩擦系数减少。因此，因为很显然当润湿时导管是光滑的，且观察到了摩擦系数减少，所以导管是润滑的。
本发明制备的润滑组合物可用作薄的表面膜，例如，小于约4.0mil，但是最优选地小于约2.5mil的厚度，其与水或液体接触后显著降低摩擦系数以有助于体内放置医疗器材。
通过上述特定组合物制剂获得的本发明组合物的意想不到的优点包括降低润湿摩擦系数，增加与不同表面的粘着，抵抗润湿磨损，以及当使用药物添加剂时，药物具有有效的药理学特性。
一旦医疗器材涂覆本发明的润滑组合物，其被包装并利用适当的灭菌方法灭菌或可以灭菌然后利用无菌技术包装。适当的灭菌和包装方法是本领域技术人员公知的且包括γ照射，电子束，环氧乙烷，以及类似的方法。优选地，包装涂有润滑涂层的医疗器材然后利用l到3兆拉，但优选2兆拉的钴60γ照射灭菌，进行两个独立的照射循环用于得到优良的结果。
适当的受试涂铺医疗器材的包装包括金属箔袋诸如铝箔袋，聚乙烯薄膜，乙烯-乙酸乙烯酯膜，聚丙烯薄膜，聚氯乙烯薄膜，Tyvek以及本领域技术人员公知的类似包装，但优选地，用乙烯-乙酸乙烯酯膜内衬的铝箔覆盖袋以防止被润滑剂吸湿。在本发明的范围内，某些药物添加剂可能是光敏的，因此涂有这种添加剂的医疗器材应包装在本领域已知的适当光包装中。
受试涂敷医疗器材的使用方法包括由包装中除去装置，将水分应用到装置的润滑表面以及根据需要将装置置于特定的医疗方法中。
因此可看到本发明用于医疗器材的润滑组合物提供了用于医疗器材有效润湿抗磨性，低摩擦系数的涂层和递送添加剂诸如抗-微生物及其它药用活性化合物的介质。在这里公开和描述的润滑组合物，润滑组合物的制备和使用方法，诸如医疗器材的涂覆表面以及利用涂敷的医疗器材的使用方法与迄今为止已知的用于医疗器材的润滑剂相比具有特定的优点。受试润滑涂敷介质抗润湿磨损，附着于各种表面，只有当润湿时具有降低的摩擦系数，是生物相容的，以及能够递送具有可接受药物代谢动力学特性的药用活性剂。因此，根据这些及其它的原因，可以看到本发明的润滑涂料介质在本领域表现出显著的进步，其具有重要的商业意义。
润滑组合物可仅仅被利用其润滑特性。尽管在此处示例性实施方案中描述的润滑涂料组合物是一系列与抗-微生物添加剂以及用于确保药物代谢动力学在有效范围内的方法有关的涂料，应能够理解润滑涂料介质内的添加剂可以是其它希望的药物活性化合物，诸如局部麻醉药，非-类固醇和类固醇的消炎化合物，杀精子化合物等等。类似地，除了传统的药物化合物，添加剂可以是具有目的药理作用的有机化合物。
很清楚可以对本发明公开的实施方案进行多种修饰。因此，上述描述不应该理解为限制，而是仅仅作为不同实施方案的例证。本领域技术人员应能预想所附权利要求的范围和精神内的其它修饰。
权利要求
1.润滑剂组合物，含有选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，正甲基吡咯烷酮，环己酮及其混合物的溶剂，亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物以及羧酸的烷基酯。
2.权利要求1的组合物，进一步含有药用添加剂。
3.权利要求1的组合物，其中所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚丙烯酸，共聚维酮以及聚环氧乙烷。
4.权利要求1的组合物，其中所述的亲水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
5.权利要求1的组合物，其中所述羧酸的烷基酯选自乳酸乙酯，苯甲酸甲酯，聚丙烯酸酯以及羧酸的C1-12烷基酯。
6.权利要求2的组合物，进一步含有聚合的氨基甲酸乙酯。
7.权利要求1的组合物，其中所述异氰酸酯-端封的预聚合物选自基于聚氧化乙烯的异氰酸酯预聚物，基于甲苯二异氰酸酯的预聚合物，以及基于异氟尔酮二异氰酸酯的预聚合物以及六亚甲基异氰酸酯-端封的聚醚预聚合物。
8.权利要求2的组合物，其中所述药用添加剂是抗-微生物的。
9.权利要求2的组合物，其中所述药用添加剂选自醋酸氯己定，葡糖酸氯己定，盐酸氯己定，硫酸氯己定，乙酸银，苯甲酸银，碳酸银，碘酸银，碘化银，乳酸银，氯化银，月桂酸银，硝酸银，氧化银，棕榈酸银，蛋白银，磺胺嘧啶银，多粘菌素，四环素，妥布霉素，庆大霉素，利福平，杆菌肽，新霉素，氯霉素，奥索利酸，诺氟沙星，萘啶酸，培氟沙星，依诺沙星以及环丙沙星，青霉素，氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，piracil，头孢菌素，万古霉素及其混合物。
10.生产润滑剂组合物的方法，包括如下步骤将选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，正甲基吡咯烷酮，环己酮及其混合物的溶剂，亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物以及羧酸的烷基酯混合。
11.权利要求10的方法，其中进行混合直至形式均一的溶液。
12.权利要求10的方法，更进一步地包括添加药用添加剂。
13.权利要求10的组合物，其中所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚丙烯酸，共聚维酮以及聚环氧乙烷。
14.权利要求10的方法，其中所述的亲水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
15.权利要求10的方法，其中所述羧酸的烷基酯选自乳酸乙酯，苯甲酸甲酯，聚丙烯酸酯以及羧酸的C1-12烷基酯。
16.权利要求12的方法，进一步包括添加聚合的氨基甲酸乙酯。
17.权利要求16的方法，其中调节所述聚合的氨基甲酸乙酯与亲水聚合物的比率以获得所述药用添加剂合适的药物代谢动力学释放速率。
18.权利要求10的组合物，其中所述异氰酸酯-端封的预聚合物选自基于聚氧化乙烯的异氰酸酯预聚物，基于甲苯二异氰酸酯的预聚合物，基于异氟尔酮二异氰酸酯的预聚合物以及六亚甲基异氰酸酯-端封的聚醚预聚合物。
19.权利要求12的组合物，其中所述药用添加剂是抗-微生物的。
20.权利要求12的组合物，其中所述药用添加剂选自醋酸氯己定，葡糖酸氯己定，盐酸氯己定，硫酸氯己定，乙酸银，苯甲酸银，碳酸银，碘酸银，碘化银，乳酸银，氯化银，月桂酸银，硝酸银，氧化银，棕榈酸银，蛋白银，磺胺嘧啶银，多粘菌素，四环素，妥布霉素，庆大霉素，利福平，杆菌肽，新霉素，氯霉素，奥索利酸，诺氟沙星，萘啶酸，培氟沙星，依诺沙星以及环丙沙星，青霉素，氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，piracil，头孢菌素，万古霉素及其混合物。
21.用润滑组合物涂敷至少一部分表面的方法，包括如下步骤将润滑组合物施用于所述润滑组合物表面的至少一部分，所述润滑组合物含有选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷正甲基吡咯烷酮，环己酮及其混合物的溶剂，亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物以及羧酸的烷基酯。
22.权利要求21的涂敷方法，进一步包括固化所施加的润滑组合物。
23.权利要求21的涂敷方法，其中在施加所述润滑组合物之前冲洗以及干燥所述表面。
24.权利要求21的涂敷方法，其中所述表面是医疗器材的表面。
25.权利要求21的方法，其中所述润滑组合物进一步含有药物。
26.权利要求24的方法，其中所述医疗器材选自导液管，动脉静脉分流器，胃肠进料管以及气管内导管。
27.权利要求24的方法，其中所述医疗器材是聚氯乙烯制成的泌尿用导液管。
28.至少部分涂有润滑组合物的医疗器材，所述润滑组合物含有选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，正甲基吡咯烷酮，环己酮及其混合物的溶剂，亲水聚合物，异氰酸酯-端封的预聚合物以及羧酸的烷基酯。
29.权利要求28的医疗器材，其中将润滑组合物进一步固化。
30.权利要求28的医疗器材，其中所述润滑组合物进一步包括药物。
31.权利要求28的医疗器材，其中所述医疗器材选自导管，动脉静脉分流器，胃肠进料管以及气管内导管。
32.权利要求28的医疗器材，其中所述医疗器材为聚氯乙烯制成的泌尿导管。
33.权利要求28的医疗器材，其中所述溶剂为四氢呋喃和环己酮的混合物，亲水聚合物为聚乙烯吡咯烷酮，异氰酸酯-端封的预聚合物为基于TDI-端封的聚醚(PTMEG)的预聚合物，其是二异氰酸酯和聚亚烷基醚二醇的反应产物端封，以及羧酸的烷基酯为乳酸乙酯。
34.权利要求1的润滑剂组合物，其中所述溶剂为四氢呋喃和环己酮的混合物，亲水聚合物为聚乙烯吡咯烷酮，异氰酸酯-端封的预聚合物为基于二异氰酸酯和聚亚烷基醚二醇的反应产物的(PTMEG)预聚合物的TDI-端封的聚醚，以及羧酸为乳酸乙酯。
35.权利要求10的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃和环己酮的混合物，亲水聚合物为聚乙烯吡咯烷酮，异氰酸酯-端封的预聚合物为基于TDI-端封的聚醚(PTMEG)的预聚合物，其是二异氰酸酯和聚亚烷基醚二醇的反应产物端封，以及羧酸的烷基酯为乳酸乙酯。
全文摘要
本发明公开了适用于医疗器材的润滑组合物，含有亲水聚合物，异氰酸酯－端封的预聚合物，羧酸的烷基酯诸如乳酸乙酯以及选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，正甲基吡咯烷酮和环己酮及其混合物的溶剂。润滑组合物可以任选地包含药用添加剂和/或聚合的氨基甲酸乙酯。本发明还公开了产生润滑组合物的方法以及涂敷表面诸如用润滑组合物涂敷医疗器材的方法以及产生的涂敷的医疗器材。
文档编号A61L2/20GK1761493SQ200480006614
公开日2006年4月19日 申请日期2004年10月22日 优先权日2003年10月23日
发明者黛安娜·麦吉 申请人:舍伍德服务公开股份有限公司
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