改善皮肤质量的方法
专利名称：改善皮肤质量的方法
背景技术：
皮肤状况不断被各种因素影响，这些因素包括例如湿度、紫外线、化妆品、老化、疾病、压力、吸烟、和饮食习惯，它们中每个都能导致各种皮肤变化。此外，在皮肤上出现为老化所特有的某些变化，尤其是，它们中的许多反映了皮肤的结构变化。具体地，皮肤老化的主要临床指征是细纹和深皱纹的出现，每种指征都会随年龄而增加。皮肤随时间老化和由于暴露在阳光、紫外辐射和其他形式的光化辐射下而引起的光照老化两者都可以引起皱纹。
在年轻的皮肤内，正处在皮肤表面下的胶原形成了具有良好弹性和柔性的组织化网格。在老化过程中，胶原结构可以变化，从而在皮肤的化妆表面引起许多人不喜欢的变化。现有的改善皮肤质量的方法包括应用含活性剂如保湿剂、α-羟基酸、β-羟基酸和类视色素的化妆品。但是，仍在寻找其他方法。
发明概述已经发现某些免疫应答调节剂(IRM)化合物能够用于改善皮肤质量。
在一些方面，本发明提供了通过向皮肤局部涂敷能有效改善皮肤质量的量的IRM化合物而改善皮肤质量的方法。
在一些方面，本发明提供了通过向呈现与年龄相关的变化的皮肤局部涂敷IRM化合物而显著减少与老化相关的皮肤变化的方法，其中IRM化合物以足够显著减少与老化相关的皮肤变化的量和时间段施用。
在其他方面，本发明包括通过以足够显著减少皱纹的量和时间段向人皮肤皱纹局部涂敷IRM化合物而显著减少人皮肤皱纹的方法。
在其他方面，本发明包括通过以足够引起真皮变化的时间段和量向皮肤局部涂敷IRM化合物而治疗与老化相关的皮肤症状的方法。
在其他方面，本发明包括如下方法，该方法通过以足够减少与老化相关的皮肤变化出现的量和时间段，向呈现与老化相关的皮肤变化的皮肤区域局部涂敷IRM化合物，从而减少与老化相关的皮肤变化的出现。
在其他方面，本发明包括如下方法，该方法通过以足够逆转或防止真皮变化的量和时间段，向面部皮肤局部涂敷IRM化合物，从而改善面部皮肤质量，其中真皮的变化由自然或固有的老化或暴露于光化性辐射所致，真皮的变化包括乳头状真皮中弹性纤维的数量和直径减小、真皮萎缩、皮下脂肪组织减少、上真皮中异常弹性物质的沉积、及其组合。
在本发明方法的一些实施方案中，IRM化合物可以是至少一种TLR的激动剂，包括TLR7、TLR8或TLR7和TLR8两者的激动剂。
在本发明方法的一些实施方案中，IRM化合物可以通过局部用运载体来给药，所述运载体包括乳膏剂、泡沫、凝胶、喷雾剂、软膏剂、洗剂、溶液、悬浮剂、分散剂、乳剂、微乳剂、糊剂、散剂、擦拭物(wipe)、或油。
在本发明方法的一些实施方案中，IRM化合物可以是咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、或噻唑并萘啶胺、或其组合。
通过参考以下的详细描述、实施例、和权利要求书，本发明的各种其他特征和优点会变得显而易见。在整个说明书的几个地方，通过例子的列表提供指导。在各种情况下，所引用的列表仅是代表性的，不应被理解为排外的列表。
本发明的说明性实施方案详述本发明提供了如下方法，其通过以能有效改善皮肤质量的量向皮肤局部施用免疫应答调节剂(IRM)化合物来改善皮肤质量。
IRM化合物以前已经显示出可用于治疗许多不同类型的症状。现已发现，当将某些IRM化合物局部涂敷于皮肤例如用于治疗皮肤病学症状时，它们对用IRM治疗的皮肤提供了改善皮肤质量的补充益处。也就是，用IRM化合物治疗皮肤不仅例如清除了与被治疗症状相关的损伤，而且能使治疗后的皮肤与未受症状影响的皮肤相比处于甚至更好的状况，因而显得未被治疗过。
IRM化合物包括具有有效免疫调节活性的化合物，所述免疫调节活性包括但不限于抗病毒活性和抗肿瘤活性。某些IRM化合物能调节细胞因子的产生和分泌。例如，某些IRM化合物能诱导细胞因子如I型干扰素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、MIP-1、和/或MCP-1的产生和分泌。作为另一个例子，某些IRM化合物可以抑制某些TH2细胞因子如IL-4和IL-5的产生和分泌。此外，据说一些IRM化合物能抑制IL-1和TNF(美国专利6,518,265)。
某些IRM化合物是小的有机分子(例如，分子量低于约1000道尔顿，优选低于约500道尔顿，与大的生物分子如蛋白质、肽等相反)，如公开于例如以下文献中的那些IRM化合物美国专利4,689,338；4,929,624；4,988,815；5,037,986；5,175,296；5,238,944；5,266,575；5,268,376；5,346,905；5,352,784；5,367,076；5,389,640；5,395,937；5,446,153；5,482,936；5,693,811；5,741,908；5,756,747；5,939,090；6,039,969；6,083,505；6,110,929；6,194,425；6,245,776；6,331,539；6,376,669；6,451,810；6,525,064；6,541,485；6,545,016；6,545,017；6,558,951；6,573,273；6,656,938；6,660,735；6,660,747；6,664,260；6,664,264；6,664,265；6,667,312；6,670,372；6,677,347；6,677,348；6,677,349；6,683,088；欧洲专利0 394 026；美国专利公开号2002/0016332；2002/0055517；2002/0110840；2003/0133913；2003/0199538；和2004/0014779；以及国际专利公开号WO 01/74343；WO 02/46749；WO 02/102377；WO 03/020889；WO 03/043572；WO03/045391；和WO 03/103584。
小分子IRM的其他例子包括某些嘌呤衍生物(如美国专利6,376,501和6,028,076中描述的那些)、某些咪唑并喹啉酰胺衍生物(如美国专利6,069,149中描述的那些)、某些咪唑并吡啶衍生物(如美国专利6,518,265中描述的那些)、某些苯并咪唑衍生物(如美国专利6,387,938中描述的那些)、4-氨基吡啶与五元含氮杂环稠合的某些衍生物(如美国专利6,376,501；6,028,076和6,329,381；以及WO 02/08595中描述的腺嘌呤衍生物)、和某些3-β-D-呋喃核糖基噻唑并[4，5-d]嘧啶衍生物(如美国公开号2003/0199461中描述的那些)。
其他IRM包括大的生物分子如寡核苷酸序列。一些IRM寡核苷酸序列包含胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG)，描述于例如美国专利6,194,388；6,207,646；6,239,116；6,339,068；和6,406,705。一些含CpG的寡核苷酸可包括合成的免疫调节结构基元，如描述于例如美国专利6,426,334和6,476,000中的那些。其他IRM核苷酸序列缺少CpG序列，描述于例如国际专利公开号WO 00/75304。
其他IRM包括生物分子如氨烷基氨基葡糖苷磷酸盐(AGP)，描述于例如美国专利6,113,918；6,303,347；6,525,028；和6,649,172。
某些IRM可以作为Toll样受体(TLR)激动剂，也就是它们的免疫调节影响通过TLR介导的细胞通路施加。例如，一些小分子IRM已经被鉴定为TLR受体家族(TLR2、TLR4、TLR6、TLR7、和TLR8)中一个或多个成员的激动剂；某些AGP已经被鉴定为TLR4的激动剂；某些CpG已经被鉴定为TLR9的激动剂。在许多情况下，无论被激活的TLR具体是哪种类型，激活TLR-介导的通路都会导致基因转录、细胞因子或辅助刺激标记物的表达。
在本发明的某些实施方案中，IRM是至少一种TLR的激动剂。在具体实施方案中，IRM化合物可以是TLR7、TLR8、和/或TLR9的激动剂。在替代实施方案中，IRM化合物是TLR4的激动剂。在某些具体实施方案中，IRM是TLR8的激动剂，或是TLR7和TLR8两者的激动剂。IRM可以诱导一种或多种细胞因子的产生，所述细胞因子包括但不限于I型干扰素、TNF-α、IL-10、和IL-12。参见例如Gibson等人，Cell Immunol.218(1-2)74-86(2002)。IRM可以影响髓系细胞的成熟、活化、和/或迁移，所述髓系细胞包括但不限于巨噬细胞、树突细胞、和朗格汉斯(Langerhans)细胞。
合适的IRM化合物包括但不限于上述具有2-氨基吡啶与五元含氮杂环稠合的小分子IRM化合物。这些化合物包括例如咪唑并喹啉胺，包括但不限于酰胺取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的咪唑并喹啉胺、杂环醚取代的咪唑并喹啉胺、酰胺醚取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉醚、硫醚取代的咪唑并喹啉胺、和6-、7-、8-或9-芳基或杂芳基取代的咪唑并喹啉胺；四氢咪唑并喹啉胺，包括但不限于酰胺取代的四氢咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的四氢咪唑并喹啉胺、脲取代的四氢咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、杂环醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、酰胺醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、磺酰胺基醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、脲取代的四氢咪唑并喹啉醚、和硫醚取代的四氢咪唑并喹啉胺；咪唑并吡啶胺，包括但不限于酰胺取代的咪唑并吡啶胺、磺酰胺取代的咪唑并吡啶胺、脲取代的咪唑并吡啶胺、芳基醚取代的咪唑并吡啶胺、杂环醚取代的咪唑并吡啶胺、酰胺醚取代的咪唑并吡啶胺、磺酰胺基醚取代的咪唑并吡啶胺、脲取代的咪唑并吡啶醚、和硫醚取代的咪唑并吡啶胺；1，2-桥连咪唑并喹啉胺；6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺；咪唑并萘啶胺；四氢咪唑并萘啶胺；恶唑并喹啉胺；噻唑并喹啉胺；恶唑并吡啶胺；噻唑并吡啶胺；恶唑并萘啶胺；噻唑并萘啶胺；和与吡啶胺、喹啉胺、四氢喹啉胺、萘啶胺、或四氢萘啶胺稠合的1H-咪唑并二聚体。如果需要，可以使用IRM的各种组合。
在一些实施方案中，IRM化合物是咪唑并喹啉胺，例如1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。在一个具体实施方案中，IRM化合物为1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在一个替代实施方案中，IRM化合物为咪唑并萘啶胺，例如2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。
在另一个替代实施方案中，IRM化合物为磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺，例如N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲基磺酰胺。
在另一个替代实施方案中，IRM化合物为酰胺取代的咪唑并喹啉胺，例如N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷甲酰胺。
在另一个代替实施方案中，IRM化合物为硫醚取代的咪唑并喹啉胺，例如2-丁基-1-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在还一个替代实施方案中，IRM化合物为咪唑并吡啶胺，例如N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙基}苯甲酰胺。
在某些实施方案中，IRM化合物可以是咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、或噻唑并萘啶胺。
在某些实施方案中，IRM化合物可以是取代的咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、或噻唑并萘啶胺。
用于本文时，“取代的咪唑并喹啉胺”是指酰胺取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的咪唑并喹啉胺、杂环醚取代的咪唑并喹啉胺、酰胺醚取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉醚、硫醚取代的咪唑并喹啉胺、或6-、7-、8-或9-芳基或杂芳基取代的咪唑并喹啉胺。用于本文时，取代的咪唑并喹啉胺特别地并清楚地不包括1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。
除非另有说明，涉及的化合物可以包括该化合物的任何可药用形式，包括任何异构体(例如非对映异构体或对映异构体)、盐、溶剂合物、多晶型物等。尤其是，如果化合物是光学活性的，则涉及的化合物可以包括该化合物的各种对映异构体以及它们的外消旋混合物。
IRM化合物可以适合对患者给药的任何剂型提供。合适的剂型类型描述于例如美国专利5,736,553；美国专利5,238,944；美国专利5,939,090；美国专利6,365,166；美国专利6,245,776；美国专利6,486,186；欧洲专利号EP 0 394 026；和美国专利公开号2003/0199538。化合物可以任何合适的形式提供，包括但不限于溶液、悬浮液、乳剂、或任何形式的混合物。化合物可以与任何可药用的赋形剂、载体、或运载体一起组成剂型被递送。例如，可以用常规的局部剂型传递剂型如乳膏剂、软膏剂、喷雾剂、非气溶胶喷剂(non-aerosol spray)、凝胶、泡沫、溶液、悬浮剂、分散剂、乳剂、微乳剂、糊剂、粉末、固体棒(例如蜡基棒或石油基棒)、擦拭物、油、洗剂等。在一个具体实施方案中，IRM化合物以适合局部涂敷的乳膏剂型提供。
适合实施本发明的剂型可以包括一种或多种额外的活性成分，例如另一种IRM化合物、阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、两性霉素、氯己定、克霉唑、酮康唑、益康唑、咪康唑、甲硝唑、二甲胺四环素、制霉菌素、新霉素、卡那霉素、苯妥英、辛基二甲基PABA、辛基甲氧基肉桂酸酯、PABA和其他酯、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、双羟苯酮、生育酚、醋酸维生素E、二硫化硒、吡硫锌、可溶性弹性蛋白、苯海拉明、普莫卡因、利多卡因、普鲁卡因、红霉素、四环素、克林霉霉、克罗米通、氢醌及其一甲基酯和苄基酯、萘普生、布洛芬、色甘酸、维A酸、维生素A、棕榈酸视黄酯、醋酸视黄酯、煤焦油、灰黄霉素、氢化可的松、21-醋酸氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、戊酸倍他米松、倍他米松二丙酸盐、曲安奈德、醋酸氟轻松、丙酸氯倍他索、米诺地尔、双嘧达莫、苯妥英、过氧苯甲酰、5-氟尿嘧啶、醋酸维生素A(醋酯视黄酯)和醋酸维生素E。在一些实施方案中，当将皮肤脱色剂(skin-bleaching agent)如氢醌(包括乙醇酸、乳酸、甲基乳酸、扁桃酸、丙酮酸、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、二苯乙醇酸、葡糖酸内酯、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、和托品酸)或莫诺苯宗包括到IRM组合物中时，也可以发现额外的有益效果。在一些实施方案中，可以将IRM化合物加入到例如防晒剂、润肤液、皮肤保湿剂、或其他化妆品中。
合适剂型的组成至少部分取决于本领域已知的许多因素，包括但不限于IRM化合物的物理和化学性质；载体的性质；剂量方案；患者免疫系统的状态(例如被抑制、受损害、被刺激)；施用IRM化合物的方法；和所期望的结果(例如减少皱纹、水合、预防疤痕等)。因此，对所有可能的应用列出通常适合改善皮肤质量的单一剂型是不切实际的。但是，通过适当考虑这些因素，本领域的普通技术人员可以容易地确定合适的剂型。
合适的剂型可以包含例如约0.001％、约0.002％、约0.005％、约0.01％、约0.015％、约0.02％、约0.025％、约0.05％、约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约2.5％、约5％、约7.5％、约10％、约25％、或约50％的活性IRM化合物。在一个具体实施方案中，组合物包括约5％IRM化合物。
通过实施本发明治疗的皮肤可以包括面部皮肤、颈部皮肤、手、臂、腿、或躯干、及其他身体部位的皮肤。
改善皮肤质量包括逆转、减缓与自然或固有老化相关的皮肤变化的进展，或防止这些变化。用于本文时，“防止”及其变体是指任何程度的延迟皮肤变化的发生。例如，改善皮肤质量包括逆转、减缓皮肤变化的进展，或防止这些变化，所述变化与日光损伤或光老化相关，也就是与暴露在阳光或其他形式的光化辐射(例如UV辐射和晒黑浴(tanning booths))下相关的皮肤变化。作为另一个例子，改善皮肤质量也可以包括逆转、减缓外界因素所致的皮肤变化的进展，或防止这些变化，所述外界因素包括但不限于辐射、空气污染、风、低温、潮湿、热、化学物质、烟、吸烟、及其组合。
改善皮肤质量也可以包括逆转、防止或减少疤痕，这些疤痕由例如某些皮肤症状(例如痤疮)、感染(例如利什曼病)、或损伤(例如擦伤、穿刺、撕裂、或外科伤口)所致。
通过实施本发明可以治疗的皮肤变化包括例如皱纹(包括但不限于人面部皱纹)、皮肤细纹加深、皮肤变薄、减少疤痕、皮肤变黄、斑影、色素沉着过度、色素沉着的和/或无色素的老人斑的出现、利什曼病、失去弹性、失去回缩性、失去胶原纤维、弹性纤维的异常变化、真皮小血管的退化、蛛状静脉的形成、及其组合。
也可以通过实施本发明治疗真皮内的皮肤变化。这些真皮变化包括但不限于乳头状真皮中弹性纤维的数量和直径减少、真皮萎缩、皮下脂肪组织减少、上真皮中异常弹性物质的沉积、及其组合。
改善皮肤质量包括使上述皮肤变化中的一种或多种降低、减少和/或最小化。改善皮肤质量可以使皮肤具有更年轻的外表。改善皮肤质量可以使皮肤的外表更光滑、含水(也就是不太干燥)、或疤痕更少。
在一些实施方案中，可以施用IRM化合物治疗-也就是逆转或减慢一种或多种皮肤变化的进展。因此，IRM化合物可以在一种或多种皮肤变化发生后施用。在其他实施方案中，可以施用IRM化合物以防止一种或多种皮肤变化。因此，IRM化合物可以在一种或多种皮肤变化发生前施用，以防止或减慢这些皮肤变化的发生。
例如，在某些实施方案中，改善皮肤质量可以包括减少粗糙、干燥、或疤痕。用IRM化合物(5％咪喹莫特乳膏剂ALDARA，3MPharmaceuticals)治疗癌性(基底细胞癌，BCC)或癌前(光化性角化病，AK)真皮损伤以进行功效试验，与该功效试验联合进行的皮肤质量评价显示，用IRM化合物进行的治疗不仅清除了损伤，而且能改善所治疗区域的皮肤质量。
IRM化合物每天施用一次，每周5次或每周7次，给药六周，以治疗BCC。每个治疗组的患者完成起始(六周治疗期前)皮肤表面评价和跟随(治疗期结束后十二周)皮肤表面评价。用1(无)至4(严重)的等级来评价皮肤质量。来自起始观察的评价建立了用于比较跟随评价的基线。两个IRM治疗组(5次/每周和7次/每周)都显示，在治疗区域上，皮肤表面的粗糙/干燥/鳞状程度显著降低。结果(见表1)对基线有统计学显著性，对安慰剂治疗对照组也有统计学显著性。
在一个单独的研究中，每天施用IRM化合物一次，每周2次或每周3次，共十六周，以治疗AK。每个治疗组的患者完成起始(16周治疗期前)皮肤表面评价和跟随(治疗期结束后八周)皮肤表面评价。用1(无)至4(严重)的等级来评价皮肤质量。来自起始观察的评价建立了用于比较跟随评价的基线。两个IRM治疗组(2次/每周和3次/每周)都显示，在治疗区域上，皮肤表面的粗糙/干燥/鳞状程度显著降低。两个组的结果(见表2)对基线评价和安慰剂治疗对照组都有统计学显著性。
改善皮肤质量所必需的IRM化合物的具体量至少部分地取决于一种或多种因素。这些因素包括但不限于被施用的具体IRM化合物；患者的整体健康状态；患者免疫系统的状态(例如，被抑制、被损害、被刺激)；施用IRM的途经；和所期望的结果(例如减少皱纹、减少干燥度等)。因此，普遍地设立能有效改善皮肤质量的IRM化合物的组成量是不切实际的。但是，通过适当考虑这些因素，本领域的普通技术人员可以容易地确定合适的量。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向患者施用足够的IRM化合物以提供例如从约100ng/kg至约50mg/kg的剂量，虽然在一些实施方案中，可以用此范围外的剂量施用IRM化合物而实施该方法。在这些实施方案的一些中，该方法包括向患者施用足够的IRM化合物以提供从约10g/kg至约5mg/kg的剂量，例如从约100g/kg至约1mg/kg的剂量。
剂量方案至少部分地取决于本领域已知的许多因素，例如IRM化合物的物理和化学性质；载体的性质；被施用IRM的量；施用IRM化合物的时间段；患者免疫系统的状态(例如被抑制、被损害、被刺激)；施用IRM化合物的方法；和所期望的结果。因此，对所有可能的施用普遍地设立能有效改善皮肤质量的给药方案是不切实际的。但是，通过适当考虑这些因素，本领域的普通技术人员可以容易地确定合适的剂量方案。
在本发明的一些实施方案中，IRM化合物可以例如在每天中多次施用单剂量至多倍剂量。在某些实施方案中，IRM化合物可以每周施用约一次至每天施用约一次。在一个具体实施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周两天。在替代实施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周三次。在另一个替代实施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周五天。在还一个替代实施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周七天。
足以实施本发明的时间段至少部分地取决于许多因素，例如IRM化合物的物理和化学性质；载体的性质；施用IRM的量；施用IRM化合物的频率；患者免疫系统的状态(例如被抑制、被损害、被刺激)；施用IRM化合物的方法；和所期望的结果。因此，对所有可能的施用普遍地设立改善皮肤质量所必需的时间段是不切实际的。但是，通过适当考虑这些因素，本领域的普通技术人员可以容易地确定合适的时间段。
在一些实施方案中，足够的时间段在至少一天至约六个月的范围内，虽然在一些实施方案中，可以通过在此范围外的时间段施用IRM化合物而实施本发明。在一些实施方案中，IRM化合物可以施用至少一周。在替代实施方案中，IRM化合物可以施用至少约四周。在另一个替代方案中，IRM化合物可以施用至少约八周。在另一个替代实施方案中，IRM化合物可以施用至少约十六周。
本发明的方法可以在任何合适的患者中实施。合适的患者包括但不限于动物，例如但不限于人类、非人灵长类、啮齿类动物、犬、猫、马、猪、绵羊、山羊、或牛。
实施例选择下列实施例仅仅是为了进一步说明本发明的特征、优点、和其他细节。但是，应该明确理解，虽然实施例为此目的服务，但是所用的具体材料和量以及其他条件和细节不应被理解为过度地限制本发明的范围。除非另有说明，所有的百分比和比率均按重量计。
实施例1治疗粗糙、干燥或鳞状的皮肤将患有浅表性基底细胞癌(BCC)的志愿患者随机分入5％咪喹莫特乳膏剂(ALDARA，3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)治疗组或安慰剂乳膏剂(运载体)治疗组，进行下列两个治疗方案中的一个(1)每天一次，每周七天(7x/周)，和(2)每天一次，每周连续五天，剩余两天没有治疗(5x/周)。每组患者接受六周治疗。
按照患者被分配的剂量方案，就在正常睡眠时间之前，指导他们向目标瘤给予单次施用的乳膏剂(如所分配的，运载体或5％咪喹莫特)。指导患者在施用乳膏剂之前清洗瘤损伤，然后将乳膏剂擦入瘤内并且进入瘤周围约1cm的外周皮肤。指导患者把乳膏剂留在原处至少八小时，不要闭塞。
在治疗开始后1、3和6周以及治疗后十二周，患者完成间隔观察。在治疗后12周观察时，对治疗区域的BCC证据进行临床学和组织学评价。
此外，评价治疗区域的皮肤质量。用1(无)至4(严重)的等级来评价皮肤质量。来自起始观察的评价建立了用于比较跟随评价的基线。两个IRM治疗组(每周5次和每周7次)都显示，在治疗区域上，皮肤表面的粗糙/干燥/鳞状程度显著减少。结果对基线有统计学显著性，对安慰剂治疗对照组也有统计学显著性。结果示于表1。
表1
独立地，将患有光化性角化病(AK)的患者随机分入5％咪喹莫特乳膏剂(ALDARA，3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)治疗组或安慰剂乳膏剂(运载体)治疗组，进行下列两个治疗方案中的一个(1)每天一次，每周两天(2x/周)、和(2)每天一次，每周三天(3x/周)。每组患者接受十六周治疗。
按照患者被分配的剂量方案，就在正常睡眠时间前，指导他们将单次施用的乳膏剂(如所分配的，运载体或5％咪喹莫特)施用至25cm2的治疗区域。指导患者在施用乳膏剂之前清洗治疗区域，然后将乳膏剂擦入治疗区域内。指导患者把乳膏剂留在原处至少八小时，不要闭塞。
患者在整个16周治疗期间和治疗完成后八周时进行间隔的观察。在治疗后八周的观察时，对治疗区域进行AK证据的临床学和组织学评价。
此外，评价治疗区域的皮肤质量。用1(无)至4(严重)的等级来评价皮肤质量。来自起始观察的评价建立了用于比较跟随评价的基线。两个IRM治疗组(2x/周和3x/周)都显示，在治疗区域上，皮肤表面的粗糙/干燥/鳞状程度显著减少。结果对基线有统计学显著性，对安慰剂治疗对照组也有统计学显著性。结果示于表2。
表2
实施例2患有皮肤利什曼病的患者连续20天接受利什曼病的标准护理锑酸葡铵(GLUCANTIME，Aventis Pharma，20mg/Kg)。除了锑酸葡铵之外，患者还随机接受5％咪喹莫特乳膏剂(ALDARA，3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)或安慰剂乳膏剂。在20天中，每隔一天(也就是总计十次施用)将薄层乳膏剂涂在每个损伤上。由对分组安排不知情的研究人员施用乳膏剂的剂量。在牵涉的但无损伤的皮肤区域-也就是瘤损伤的整个区域并且包括溃疡性损伤的周围(直到每个损伤边缘外0.5cm)，用轻柔的擦拭动作施用乳膏剂。
在治疗结束后一、二、三、六和十二个月时，跟随观察以评价治疗功效。疤痕质量不是本研究的最初成果，因此没有对疤痕质量评价建立完善的标准化等级。然而，在解密之前，对整个治疗期间和跟随观察的分组安排不知情的研究人员能够鉴别哪些患者在治疗期间接受了咪喹莫特。
实施例3治疗皱纹皮肤的皱纹可以归因于自然老化和/或阳光损害。面部上的大多数细小皱纹归因于自然或固有的老化，但面部的粗糙皱纹是光化损害或阳光损害的结果。虽然皮肤中皱纹形成的真实机制仍然未知，但已经显示可见的细小皱纹归因于乳头状真皮中弹性纤维的数量和直径减小，还归因于真皮萎缩以及皮下脂肪组织减少。组织病理学和电子显微镜研究显示，粗糙皱纹归因于上真皮中异常弹性物质的过度沉积以及皮肤的增厚。
向随机选择的部分志愿患者提供5％咪喹莫特乳膏剂、咪唑并喹啉胺1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，商品名ALDARA(3MPharmaceuticals，St.Paul，MN)，所述患者在外眦(lateral canthus)侧面和下面具有面部皱纹。剩余患者接受安慰剂剂型。指导患者将提供给他们的制剂(ALDARA或安慰剂)至少每天施用至面部皱纹区域，进行4至12个月。告知所有的患者避免日照，如果不能避免日照，就要使用防晒产品。
在研究开始时进行评价以建立基线，在研究期间每三个月间隔进行评价。评价包括检查治疗区域，并对患者面部的每个侧面照相。在每次照相时，要求患者不要进行任何面部化妆。使用标准化照相条件。研究结束时，临床评价和对照片的观察显示面部皱纹显著减少。使用以下等级进行临床评价无(0)没有起皱的迹象。
轻微(1)在外眦外有最小的皱纹迹象，皱纹细而浅。
中等(2)浅表性皱纹延伸出眶缘，皱纹没有彼此折叠。
严重(3)深部折叠延伸出眶缘，皱纹开始彼此折叠。
分析评价分数，在(a)研究过程中(基线对研究结束)、和(b)与安慰剂相比(ALDARA对安慰剂)的评价分数中建立统计学显著性变化。评价皱纹的改善和减少程度，并确定其归类为从一些患者有轻微改善至其他患者有非常显著的改善。
实施例4治疗杂色的(mottled)色素沉着随着老化，在脸和手的背面会产生许多小和大的变色损伤，如老人斑(日光斑)。
向随机选择的部分志愿患者的提供5％咪喹莫特乳膏剂、咪唑并喹啉胺1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，商品名为ALDARA(3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)，所述患者具有老人斑和/或其他色素损伤。剩余的患者接受安慰剂剂型。指导患者将提供给他们的制剂(ALDARA或安慰剂)施用至老人斑和/或其他色素损伤。给予患者具体指导，将药物至少每天施用至老人斑损伤和/或其他色素损伤。
在研究开始时进行评价以建立基线，并在整个研究阶段进行评价。评价包括检查治疗区域并对治疗区域拍照。使用标准化的照相条件。研究结束时，临床评价和对照片的观察显示不规则色素沉着显著减少。用以下等级进行临床评价无(1)没有不规则色素沉着变化的迹象。
轻微(2)与周围的正常皮肤相比，在范围和明显性上有弥漫的网状不规则色素沉着变化、日光斑、或稀疏的色素沉积不足/色素沉积过多的斑的最小迹象。
中等(3)下列一个或多个发现的中等迹象中等弥漫的网状不规则色素沉着变化、日光斑、或稀疏的色素沉积不足/色素沉积过多的斑。
严重(4)下列一个或多个发现广泛的网状背景的不规则色素沉着变化、大的稀疏的色素沉积不足/色素沉积过多的斑、或日光斑。
分析评价分数，在(a)研究过程中(基线对研究结束)、和(b)与安慰剂相对(ALDARA对安慰剂)的评价分数中建立统计学显著性变化。在4至8周结束时，老人斑的改善是临床上可辨别的。4到6个月的局部治疗后，在所试验患者的大多数中观察到老人斑的显著改善。用本发明的IRM组合物局部给药6到9个月后，观察到老人斑完全根除。
在不背离本发明的范围和精神的情况下，对本发明的各种改变和替换对本领域的技术人员是显而易见的。说明性实施方案和实施例仅作为例子提出，不打算限制本发明的范围。本发明的范围仅由下面提出的权利要求书所限制。
权利要求
1.一种改善皮肤质量的方法，包括以能有效改善皮肤质量的量向皮肤局部涂敷IRM化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中IRM化合物是至少一种TLR的激动剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中IRM化合物是TLR7、TLR8、或TLR7和TLR8两者的激动剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中通过局部用运载体施用IRM化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中局部用运载体包括乳膏剂、泡沫、凝胶、喷雾剂、软膏剂、洗剂、溶液、悬浮剂、分散剂、乳剂、微乳剂、糊剂、散剂、擦拭物、或油。
6.如权利要求1所述的方法，其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
7.一种显著减少与老化相关的皮肤变化的方法，该方法包括以足够显著减少与老化相关的皮肤变化的量和时间段，向呈现与老化相关的变化的皮肤局部涂敷IRM化合物，其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
8.一种显著减少人皮肤皱纹的方法，包括以足够显著减少皱纹的量和时间段向人皮肤皱纹局部涂敷IRM化合物；其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
9.一种治疗与老化相关的皮肤症状的方法，包括以足够引起真皮变化的时间段和量向皮肤局部涂敷IRM化合物，其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
10.一种减少与老化相关的皮肤变化出现的方法，包括以足够减少所述与老化相关的皮肤变化出现的量和时间段，向呈现与老化相关的皮肤变化的皮肤区域局部涂敷IRM化合物，其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
11.一种改善面部皮肤质量的方法，包括以足够逆转或防止真皮变化的量和时间段，向面部皮肤局部涂敷IRM化合物，其中真皮变化包括乳头状真皮内弹性纤维的数目和直径减小、真皮萎缩、皮下脂肪组织减少、上真皮内异常弹性物质的沉积、及其组合，且其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
全文摘要
本发明公开了改善皮肤质量的方法。一般地，该方法包括以能有效改善皮肤质量的时间段和量向皮肤的治疗区域局部施用IRM化合物。合适的IRM化合物包括一种或多种TLR的激动剂。
文档编号A61K31/4745GK1812788SQ200480006800
公开日2006年8月2日 申请日期2004年3月12日 优先权日2003年3月13日
发明者理查德·L·米勒, 詹姆士·H·李, 玛丽·L·欧文斯 申请人:3M创新有限公司
背景技术：
皮肤状况不断被各种因素影响，这些因素包括例如湿度、紫外线、化妆品、老化、疾病、压力、吸烟、和饮食习惯，它们中每个都能导致各种皮肤变化。此外，在皮肤上出现为老化所特有的某些变化，尤其是，它们中的许多反映了皮肤的结构变化。具体地，皮肤老化的主要临床指征是细纹和深皱纹的出现，每种指征都会随年龄而增加。皮肤随时间老化和由于暴露在阳光、紫外辐射和其他形式的光化辐射下而引起的光照老化两者都可以引起皱纹。
在年轻的皮肤内，正处在皮肤表面下的胶原形成了具有良好弹性和柔性的组织化网格。在老化过程中，胶原结构可以变化，从而在皮肤的化妆表面引起许多人不喜欢的变化。现有的改善皮肤质量的方法包括应用含活性剂如保湿剂、α-羟基酸、β-羟基酸和类视色素的化妆品。但是，仍在寻找其他方法。
发明概述已经发现某些免疫应答调节剂(IRM)化合物能够用于改善皮肤质量。
在一些方面，本发明提供了通过向皮肤局部涂敷能有效改善皮肤质量的量的IRM化合物而改善皮肤质量的方法。
在一些方面，本发明提供了通过向呈现与年龄相关的变化的皮肤局部涂敷IRM化合物而显著减少与老化相关的皮肤变化的方法，其中IRM化合物以足够显著减少与老化相关的皮肤变化的量和时间段施用。
在其他方面，本发明包括通过以足够显著减少皱纹的量和时间段向人皮肤皱纹局部涂敷IRM化合物而显著减少人皮肤皱纹的方法。
在其他方面，本发明包括通过以足够引起真皮变化的时间段和量向皮肤局部涂敷IRM化合物而治疗与老化相关的皮肤症状的方法。
在其他方面，本发明包括如下方法，该方法通过以足够减少与老化相关的皮肤变化出现的量和时间段，向呈现与老化相关的皮肤变化的皮肤区域局部涂敷IRM化合物，从而减少与老化相关的皮肤变化的出现。
在其他方面，本发明包括如下方法，该方法通过以足够逆转或防止真皮变化的量和时间段，向面部皮肤局部涂敷IRM化合物，从而改善面部皮肤质量，其中真皮的变化由自然或固有的老化或暴露于光化性辐射所致，真皮的变化包括乳头状真皮中弹性纤维的数量和直径减小、真皮萎缩、皮下脂肪组织减少、上真皮中异常弹性物质的沉积、及其组合。
在本发明方法的一些实施方案中，IRM化合物可以是至少一种TLR的激动剂，包括TLR7、TLR8或TLR7和TLR8两者的激动剂。
在本发明方法的一些实施方案中，IRM化合物可以通过局部用运载体来给药，所述运载体包括乳膏剂、泡沫、凝胶、喷雾剂、软膏剂、洗剂、溶液、悬浮剂、分散剂、乳剂、微乳剂、糊剂、散剂、擦拭物(wipe)、或油。
在本发明方法的一些实施方案中，IRM化合物可以是咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、或噻唑并萘啶胺、或其组合。
通过参考以下的详细描述、实施例、和权利要求书，本发明的各种其他特征和优点会变得显而易见。在整个说明书的几个地方，通过例子的列表提供指导。在各种情况下，所引用的列表仅是代表性的，不应被理解为排外的列表。
本发明的说明性实施方案详述本发明提供了如下方法，其通过以能有效改善皮肤质量的量向皮肤局部施用免疫应答调节剂(IRM)化合物来改善皮肤质量。
IRM化合物以前已经显示出可用于治疗许多不同类型的症状。现已发现，当将某些IRM化合物局部涂敷于皮肤例如用于治疗皮肤病学症状时，它们对用IRM治疗的皮肤提供了改善皮肤质量的补充益处。也就是，用IRM化合物治疗皮肤不仅例如清除了与被治疗症状相关的损伤，而且能使治疗后的皮肤与未受症状影响的皮肤相比处于甚至更好的状况，因而显得未被治疗过。
IRM化合物包括具有有效免疫调节活性的化合物，所述免疫调节活性包括但不限于抗病毒活性和抗肿瘤活性。某些IRM化合物能调节细胞因子的产生和分泌。例如，某些IRM化合物能诱导细胞因子如I型干扰素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、MIP-1、和/或MCP-1的产生和分泌。作为另一个例子，某些IRM化合物可以抑制某些TH2细胞因子如IL-4和IL-5的产生和分泌。此外，据说一些IRM化合物能抑制IL-1和TNF(美国专利6,518,265)。
某些IRM化合物是小的有机分子(例如，分子量低于约1000道尔顿，优选低于约500道尔顿，与大的生物分子如蛋白质、肽等相反)，如公开于例如以下文献中的那些IRM化合物美国专利4,689,338；4,929,624；4,988,815；5,037,986；5,175,296；5,238,944；5,266,575；5,268,376；5,346,905；5,352,784；5,367,076；5,389,640；5,395,937；5,446,153；5,482,936；5,693,811；5,741,908；5,756,747；5,939,090；6,039,969；6,083,505；6,110,929；6,194,425；6,245,776；6,331,539；6,376,669；6,451,810；6,525,064；6,541,485；6,545,016；6,545,017；6,558,951；6,573,273；6,656,938；6,660,735；6,660,747；6,664,260；6,664,264；6,664,265；6,667,312；6,670,372；6,677,347；6,677,348；6,677,349；6,683,088；欧洲专利0 394 026；美国专利公开号2002/0016332；2002/0055517；2002/0110840；2003/0133913；2003/0199538；和2004/0014779；以及国际专利公开号WO 01/74343；WO 02/46749；WO 02/102377；WO 03/020889；WO 03/043572；WO03/045391；和WO 03/103584。
小分子IRM的其他例子包括某些嘌呤衍生物(如美国专利6,376,501和6,028,076中描述的那些)、某些咪唑并喹啉酰胺衍生物(如美国专利6,069,149中描述的那些)、某些咪唑并吡啶衍生物(如美国专利6,518,265中描述的那些)、某些苯并咪唑衍生物(如美国专利6,387,938中描述的那些)、4-氨基吡啶与五元含氮杂环稠合的某些衍生物(如美国专利6,376,501；6,028,076和6,329,381；以及WO 02/08595中描述的腺嘌呤衍生物)、和某些3-β-D-呋喃核糖基噻唑并[4，5-d]嘧啶衍生物(如美国公开号2003/0199461中描述的那些)。
其他IRM包括大的生物分子如寡核苷酸序列。一些IRM寡核苷酸序列包含胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG)，描述于例如美国专利6,194,388；6,207,646；6,239,116；6,339,068；和6,406,705。一些含CpG的寡核苷酸可包括合成的免疫调节结构基元，如描述于例如美国专利6,426,334和6,476,000中的那些。其他IRM核苷酸序列缺少CpG序列，描述于例如国际专利公开号WO 00/75304。
其他IRM包括生物分子如氨烷基氨基葡糖苷磷酸盐(AGP)，描述于例如美国专利6,113,918；6,303,347；6,525,028；和6,649,172。
某些IRM可以作为Toll样受体(TLR)激动剂，也就是它们的免疫调节影响通过TLR介导的细胞通路施加。例如，一些小分子IRM已经被鉴定为TLR受体家族(TLR2、TLR4、TLR6、TLR7、和TLR8)中一个或多个成员的激动剂；某些AGP已经被鉴定为TLR4的激动剂；某些CpG已经被鉴定为TLR9的激动剂。在许多情况下，无论被激活的TLR具体是哪种类型，激活TLR-介导的通路都会导致基因转录、细胞因子或辅助刺激标记物的表达。
在本发明的某些实施方案中，IRM是至少一种TLR的激动剂。在具体实施方案中，IRM化合物可以是TLR7、TLR8、和/或TLR9的激动剂。在替代实施方案中，IRM化合物是TLR4的激动剂。在某些具体实施方案中，IRM是TLR8的激动剂，或是TLR7和TLR8两者的激动剂。IRM可以诱导一种或多种细胞因子的产生，所述细胞因子包括但不限于I型干扰素、TNF-α、IL-10、和IL-12。参见例如Gibson等人，Cell Immunol.218(1-2)74-86(2002)。IRM可以影响髓系细胞的成熟、活化、和/或迁移，所述髓系细胞包括但不限于巨噬细胞、树突细胞、和朗格汉斯(Langerhans)细胞。
合适的IRM化合物包括但不限于上述具有2-氨基吡啶与五元含氮杂环稠合的小分子IRM化合物。这些化合物包括例如咪唑并喹啉胺，包括但不限于酰胺取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的咪唑并喹啉胺、杂环醚取代的咪唑并喹啉胺、酰胺醚取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉醚、硫醚取代的咪唑并喹啉胺、和6-、7-、8-或9-芳基或杂芳基取代的咪唑并喹啉胺；四氢咪唑并喹啉胺，包括但不限于酰胺取代的四氢咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的四氢咪唑并喹啉胺、脲取代的四氢咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、杂环醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、酰胺醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、磺酰胺基醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、脲取代的四氢咪唑并喹啉醚、和硫醚取代的四氢咪唑并喹啉胺；咪唑并吡啶胺，包括但不限于酰胺取代的咪唑并吡啶胺、磺酰胺取代的咪唑并吡啶胺、脲取代的咪唑并吡啶胺、芳基醚取代的咪唑并吡啶胺、杂环醚取代的咪唑并吡啶胺、酰胺醚取代的咪唑并吡啶胺、磺酰胺基醚取代的咪唑并吡啶胺、脲取代的咪唑并吡啶醚、和硫醚取代的咪唑并吡啶胺；1，2-桥连咪唑并喹啉胺；6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺；咪唑并萘啶胺；四氢咪唑并萘啶胺；恶唑并喹啉胺；噻唑并喹啉胺；恶唑并吡啶胺；噻唑并吡啶胺；恶唑并萘啶胺；噻唑并萘啶胺；和与吡啶胺、喹啉胺、四氢喹啉胺、萘啶胺、或四氢萘啶胺稠合的1H-咪唑并二聚体。如果需要，可以使用IRM的各种组合。
在一些实施方案中，IRM化合物是咪唑并喹啉胺，例如1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。在一个具体实施方案中，IRM化合物为1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在一个替代实施方案中，IRM化合物为咪唑并萘啶胺，例如2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。
在另一个替代实施方案中，IRM化合物为磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺，例如N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲基磺酰胺。
在另一个替代实施方案中，IRM化合物为酰胺取代的咪唑并喹啉胺，例如N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷甲酰胺。
在另一个代替实施方案中，IRM化合物为硫醚取代的咪唑并喹啉胺，例如2-丁基-1-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在还一个替代实施方案中，IRM化合物为咪唑并吡啶胺，例如N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙基}苯甲酰胺。
在某些实施方案中，IRM化合物可以是咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、或噻唑并萘啶胺。
在某些实施方案中，IRM化合物可以是取代的咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、或噻唑并萘啶胺。
用于本文时，“取代的咪唑并喹啉胺”是指酰胺取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的咪唑并喹啉胺、杂环醚取代的咪唑并喹啉胺、酰胺醚取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉醚、硫醚取代的咪唑并喹啉胺、或6-、7-、8-或9-芳基或杂芳基取代的咪唑并喹啉胺。用于本文时，取代的咪唑并喹啉胺特别地并清楚地不包括1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。
除非另有说明，涉及的化合物可以包括该化合物的任何可药用形式，包括任何异构体(例如非对映异构体或对映异构体)、盐、溶剂合物、多晶型物等。尤其是，如果化合物是光学活性的，则涉及的化合物可以包括该化合物的各种对映异构体以及它们的外消旋混合物。
IRM化合物可以适合对患者给药的任何剂型提供。合适的剂型类型描述于例如美国专利5,736,553；美国专利5,238,944；美国专利5,939,090；美国专利6,365,166；美国专利6,245,776；美国专利6,486,186；欧洲专利号EP 0 394 026；和美国专利公开号2003/0199538。化合物可以任何合适的形式提供，包括但不限于溶液、悬浮液、乳剂、或任何形式的混合物。化合物可以与任何可药用的赋形剂、载体、或运载体一起组成剂型被递送。例如，可以用常规的局部剂型传递剂型如乳膏剂、软膏剂、喷雾剂、非气溶胶喷剂(non-aerosol spray)、凝胶、泡沫、溶液、悬浮剂、分散剂、乳剂、微乳剂、糊剂、粉末、固体棒(例如蜡基棒或石油基棒)、擦拭物、油、洗剂等。在一个具体实施方案中，IRM化合物以适合局部涂敷的乳膏剂型提供。
适合实施本发明的剂型可以包括一种或多种额外的活性成分，例如另一种IRM化合物、阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、两性霉素、氯己定、克霉唑、酮康唑、益康唑、咪康唑、甲硝唑、二甲胺四环素、制霉菌素、新霉素、卡那霉素、苯妥英、辛基二甲基PABA、辛基甲氧基肉桂酸酯、PABA和其他酯、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、双羟苯酮、生育酚、醋酸维生素E、二硫化硒、吡硫锌、可溶性弹性蛋白、苯海拉明、普莫卡因、利多卡因、普鲁卡因、红霉素、四环素、克林霉霉、克罗米通、氢醌及其一甲基酯和苄基酯、萘普生、布洛芬、色甘酸、维A酸、维生素A、棕榈酸视黄酯、醋酸视黄酯、煤焦油、灰黄霉素、氢化可的松、21-醋酸氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、戊酸倍他米松、倍他米松二丙酸盐、曲安奈德、醋酸氟轻松、丙酸氯倍他索、米诺地尔、双嘧达莫、苯妥英、过氧苯甲酰、5-氟尿嘧啶、醋酸维生素A(醋酯视黄酯)和醋酸维生素E。在一些实施方案中，当将皮肤脱色剂(skin-bleaching agent)如氢醌(包括乙醇酸、乳酸、甲基乳酸、扁桃酸、丙酮酸、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、二苯乙醇酸、葡糖酸内酯、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、和托品酸)或莫诺苯宗包括到IRM组合物中时，也可以发现额外的有益效果。在一些实施方案中，可以将IRM化合物加入到例如防晒剂、润肤液、皮肤保湿剂、或其他化妆品中。
合适剂型的组成至少部分取决于本领域已知的许多因素，包括但不限于IRM化合物的物理和化学性质；载体的性质；剂量方案；患者免疫系统的状态(例如被抑制、受损害、被刺激)；施用IRM化合物的方法；和所期望的结果(例如减少皱纹、水合、预防疤痕等)。因此，对所有可能的应用列出通常适合改善皮肤质量的单一剂型是不切实际的。但是，通过适当考虑这些因素，本领域的普通技术人员可以容易地确定合适的剂型。
合适的剂型可以包含例如约0.001％、约0.002％、约0.005％、约0.01％、约0.015％、约0.02％、约0.025％、约0.05％、约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约2.5％、约5％、约7.5％、约10％、约25％、或约50％的活性IRM化合物。在一个具体实施方案中，组合物包括约5％IRM化合物。
通过实施本发明治疗的皮肤可以包括面部皮肤、颈部皮肤、手、臂、腿、或躯干、及其他身体部位的皮肤。
改善皮肤质量包括逆转、减缓与自然或固有老化相关的皮肤变化的进展，或防止这些变化。用于本文时，“防止”及其变体是指任何程度的延迟皮肤变化的发生。例如，改善皮肤质量包括逆转、减缓皮肤变化的进展，或防止这些变化，所述变化与日光损伤或光老化相关，也就是与暴露在阳光或其他形式的光化辐射(例如UV辐射和晒黑浴(tanning booths))下相关的皮肤变化。作为另一个例子，改善皮肤质量也可以包括逆转、减缓外界因素所致的皮肤变化的进展，或防止这些变化，所述外界因素包括但不限于辐射、空气污染、风、低温、潮湿、热、化学物质、烟、吸烟、及其组合。
改善皮肤质量也可以包括逆转、防止或减少疤痕，这些疤痕由例如某些皮肤症状(例如痤疮)、感染(例如利什曼病)、或损伤(例如擦伤、穿刺、撕裂、或外科伤口)所致。
通过实施本发明可以治疗的皮肤变化包括例如皱纹(包括但不限于人面部皱纹)、皮肤细纹加深、皮肤变薄、减少疤痕、皮肤变黄、斑影、色素沉着过度、色素沉着的和/或无色素的老人斑的出现、利什曼病、失去弹性、失去回缩性、失去胶原纤维、弹性纤维的异常变化、真皮小血管的退化、蛛状静脉的形成、及其组合。
也可以通过实施本发明治疗真皮内的皮肤变化。这些真皮变化包括但不限于乳头状真皮中弹性纤维的数量和直径减少、真皮萎缩、皮下脂肪组织减少、上真皮中异常弹性物质的沉积、及其组合。
改善皮肤质量包括使上述皮肤变化中的一种或多种降低、减少和/或最小化。改善皮肤质量可以使皮肤具有更年轻的外表。改善皮肤质量可以使皮肤的外表更光滑、含水(也就是不太干燥)、或疤痕更少。
在一些实施方案中，可以施用IRM化合物治疗-也就是逆转或减慢一种或多种皮肤变化的进展。因此，IRM化合物可以在一种或多种皮肤变化发生后施用。在其他实施方案中，可以施用IRM化合物以防止一种或多种皮肤变化。因此，IRM化合物可以在一种或多种皮肤变化发生前施用，以防止或减慢这些皮肤变化的发生。
例如，在某些实施方案中，改善皮肤质量可以包括减少粗糙、干燥、或疤痕。用IRM化合物(5％咪喹莫特乳膏剂ALDARA，3MPharmaceuticals)治疗癌性(基底细胞癌，BCC)或癌前(光化性角化病，AK)真皮损伤以进行功效试验，与该功效试验联合进行的皮肤质量评价显示，用IRM化合物进行的治疗不仅清除了损伤，而且能改善所治疗区域的皮肤质量。
IRM化合物每天施用一次，每周5次或每周7次，给药六周，以治疗BCC。每个治疗组的患者完成起始(六周治疗期前)皮肤表面评价和跟随(治疗期结束后十二周)皮肤表面评价。用1(无)至4(严重)的等级来评价皮肤质量。来自起始观察的评价建立了用于比较跟随评价的基线。两个IRM治疗组(5次/每周和7次/每周)都显示，在治疗区域上，皮肤表面的粗糙/干燥/鳞状程度显著降低。结果(见表1)对基线有统计学显著性，对安慰剂治疗对照组也有统计学显著性。
在一个单独的研究中，每天施用IRM化合物一次，每周2次或每周3次，共十六周，以治疗AK。每个治疗组的患者完成起始(16周治疗期前)皮肤表面评价和跟随(治疗期结束后八周)皮肤表面评价。用1(无)至4(严重)的等级来评价皮肤质量。来自起始观察的评价建立了用于比较跟随评价的基线。两个IRM治疗组(2次/每周和3次/每周)都显示，在治疗区域上，皮肤表面的粗糙/干燥/鳞状程度显著降低。两个组的结果(见表2)对基线评价和安慰剂治疗对照组都有统计学显著性。
改善皮肤质量所必需的IRM化合物的具体量至少部分地取决于一种或多种因素。这些因素包括但不限于被施用的具体IRM化合物；患者的整体健康状态；患者免疫系统的状态(例如，被抑制、被损害、被刺激)；施用IRM的途经；和所期望的结果(例如减少皱纹、减少干燥度等)。因此，普遍地设立能有效改善皮肤质量的IRM化合物的组成量是不切实际的。但是，通过适当考虑这些因素，本领域的普通技术人员可以容易地确定合适的量。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向患者施用足够的IRM化合物以提供例如从约100ng/kg至约50mg/kg的剂量，虽然在一些实施方案中，可以用此范围外的剂量施用IRM化合物而实施该方法。在这些实施方案的一些中，该方法包括向患者施用足够的IRM化合物以提供从约10g/kg至约5mg/kg的剂量，例如从约100g/kg至约1mg/kg的剂量。
剂量方案至少部分地取决于本领域已知的许多因素，例如IRM化合物的物理和化学性质；载体的性质；被施用IRM的量；施用IRM化合物的时间段；患者免疫系统的状态(例如被抑制、被损害、被刺激)；施用IRM化合物的方法；和所期望的结果。因此，对所有可能的施用普遍地设立能有效改善皮肤质量的给药方案是不切实际的。但是，通过适当考虑这些因素，本领域的普通技术人员可以容易地确定合适的剂量方案。
在本发明的一些实施方案中，IRM化合物可以例如在每天中多次施用单剂量至多倍剂量。在某些实施方案中，IRM化合物可以每周施用约一次至每天施用约一次。在一个具体实施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周两天。在替代实施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周三次。在另一个替代实施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周五天。在还一个替代实施方案中，IRM化合物每天施用一次，每周七天。
足以实施本发明的时间段至少部分地取决于许多因素，例如IRM化合物的物理和化学性质；载体的性质；施用IRM的量；施用IRM化合物的频率；患者免疫系统的状态(例如被抑制、被损害、被刺激)；施用IRM化合物的方法；和所期望的结果。因此，对所有可能的施用普遍地设立改善皮肤质量所必需的时间段是不切实际的。但是，通过适当考虑这些因素，本领域的普通技术人员可以容易地确定合适的时间段。
在一些实施方案中，足够的时间段在至少一天至约六个月的范围内，虽然在一些实施方案中，可以通过在此范围外的时间段施用IRM化合物而实施本发明。在一些实施方案中，IRM化合物可以施用至少一周。在替代实施方案中，IRM化合物可以施用至少约四周。在另一个替代方案中，IRM化合物可以施用至少约八周。在另一个替代实施方案中，IRM化合物可以施用至少约十六周。
本发明的方法可以在任何合适的患者中实施。合适的患者包括但不限于动物，例如但不限于人类、非人灵长类、啮齿类动物、犬、猫、马、猪、绵羊、山羊、或牛。
实施例选择下列实施例仅仅是为了进一步说明本发明的特征、优点、和其他细节。但是，应该明确理解，虽然实施例为此目的服务，但是所用的具体材料和量以及其他条件和细节不应被理解为过度地限制本发明的范围。除非另有说明，所有的百分比和比率均按重量计。
实施例1治疗粗糙、干燥或鳞状的皮肤将患有浅表性基底细胞癌(BCC)的志愿患者随机分入5％咪喹莫特乳膏剂(ALDARA，3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)治疗组或安慰剂乳膏剂(运载体)治疗组，进行下列两个治疗方案中的一个(1)每天一次，每周七天(7x/周)，和(2)每天一次，每周连续五天，剩余两天没有治疗(5x/周)。每组患者接受六周治疗。
按照患者被分配的剂量方案，就在正常睡眠时间之前，指导他们向目标瘤给予单次施用的乳膏剂(如所分配的，运载体或5％咪喹莫特)。指导患者在施用乳膏剂之前清洗瘤损伤，然后将乳膏剂擦入瘤内并且进入瘤周围约1cm的外周皮肤。指导患者把乳膏剂留在原处至少八小时，不要闭塞。
在治疗开始后1、3和6周以及治疗后十二周，患者完成间隔观察。在治疗后12周观察时，对治疗区域的BCC证据进行临床学和组织学评价。
此外，评价治疗区域的皮肤质量。用1(无)至4(严重)的等级来评价皮肤质量。来自起始观察的评价建立了用于比较跟随评价的基线。两个IRM治疗组(每周5次和每周7次)都显示，在治疗区域上，皮肤表面的粗糙/干燥/鳞状程度显著减少。结果对基线有统计学显著性，对安慰剂治疗对照组也有统计学显著性。结果示于表1。
表1
独立地，将患有光化性角化病(AK)的患者随机分入5％咪喹莫特乳膏剂(ALDARA，3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)治疗组或安慰剂乳膏剂(运载体)治疗组，进行下列两个治疗方案中的一个(1)每天一次，每周两天(2x/周)、和(2)每天一次，每周三天(3x/周)。每组患者接受十六周治疗。
按照患者被分配的剂量方案，就在正常睡眠时间前，指导他们将单次施用的乳膏剂(如所分配的，运载体或5％咪喹莫特)施用至25cm2的治疗区域。指导患者在施用乳膏剂之前清洗治疗区域，然后将乳膏剂擦入治疗区域内。指导患者把乳膏剂留在原处至少八小时，不要闭塞。
患者在整个16周治疗期间和治疗完成后八周时进行间隔的观察。在治疗后八周的观察时，对治疗区域进行AK证据的临床学和组织学评价。
此外，评价治疗区域的皮肤质量。用1(无)至4(严重)的等级来评价皮肤质量。来自起始观察的评价建立了用于比较跟随评价的基线。两个IRM治疗组(2x/周和3x/周)都显示，在治疗区域上，皮肤表面的粗糙/干燥/鳞状程度显著减少。结果对基线有统计学显著性，对安慰剂治疗对照组也有统计学显著性。结果示于表2。
表2
实施例2患有皮肤利什曼病的患者连续20天接受利什曼病的标准护理锑酸葡铵(GLUCANTIME，Aventis Pharma，20mg/Kg)。除了锑酸葡铵之外，患者还随机接受5％咪喹莫特乳膏剂(ALDARA，3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)或安慰剂乳膏剂。在20天中，每隔一天(也就是总计十次施用)将薄层乳膏剂涂在每个损伤上。由对分组安排不知情的研究人员施用乳膏剂的剂量。在牵涉的但无损伤的皮肤区域-也就是瘤损伤的整个区域并且包括溃疡性损伤的周围(直到每个损伤边缘外0.5cm)，用轻柔的擦拭动作施用乳膏剂。
在治疗结束后一、二、三、六和十二个月时，跟随观察以评价治疗功效。疤痕质量不是本研究的最初成果，因此没有对疤痕质量评价建立完善的标准化等级。然而，在解密之前，对整个治疗期间和跟随观察的分组安排不知情的研究人员能够鉴别哪些患者在治疗期间接受了咪喹莫特。
实施例3治疗皱纹皮肤的皱纹可以归因于自然老化和/或阳光损害。面部上的大多数细小皱纹归因于自然或固有的老化，但面部的粗糙皱纹是光化损害或阳光损害的结果。虽然皮肤中皱纹形成的真实机制仍然未知，但已经显示可见的细小皱纹归因于乳头状真皮中弹性纤维的数量和直径减小，还归因于真皮萎缩以及皮下脂肪组织减少。组织病理学和电子显微镜研究显示，粗糙皱纹归因于上真皮中异常弹性物质的过度沉积以及皮肤的增厚。
向随机选择的部分志愿患者提供5％咪喹莫特乳膏剂、咪唑并喹啉胺1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，商品名ALDARA(3MPharmaceuticals，St.Paul，MN)，所述患者在外眦(lateral canthus)侧面和下面具有面部皱纹。剩余患者接受安慰剂剂型。指导患者将提供给他们的制剂(ALDARA或安慰剂)至少每天施用至面部皱纹区域，进行4至12个月。告知所有的患者避免日照，如果不能避免日照，就要使用防晒产品。
在研究开始时进行评价以建立基线，在研究期间每三个月间隔进行评价。评价包括检查治疗区域，并对患者面部的每个侧面照相。在每次照相时，要求患者不要进行任何面部化妆。使用标准化照相条件。研究结束时，临床评价和对照片的观察显示面部皱纹显著减少。使用以下等级进行临床评价无(0)没有起皱的迹象。
轻微(1)在外眦外有最小的皱纹迹象，皱纹细而浅。
中等(2)浅表性皱纹延伸出眶缘，皱纹没有彼此折叠。
严重(3)深部折叠延伸出眶缘，皱纹开始彼此折叠。
分析评价分数，在(a)研究过程中(基线对研究结束)、和(b)与安慰剂相比(ALDARA对安慰剂)的评价分数中建立统计学显著性变化。评价皱纹的改善和减少程度，并确定其归类为从一些患者有轻微改善至其他患者有非常显著的改善。
实施例4治疗杂色的(mottled)色素沉着随着老化，在脸和手的背面会产生许多小和大的变色损伤，如老人斑(日光斑)。
向随机选择的部分志愿患者的提供5％咪喹莫特乳膏剂、咪唑并喹啉胺1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，商品名为ALDARA(3M Pharmaceuticals，St.Paul，MN)，所述患者具有老人斑和/或其他色素损伤。剩余的患者接受安慰剂剂型。指导患者将提供给他们的制剂(ALDARA或安慰剂)施用至老人斑和/或其他色素损伤。给予患者具体指导，将药物至少每天施用至老人斑损伤和/或其他色素损伤。
在研究开始时进行评价以建立基线，并在整个研究阶段进行评价。评价包括检查治疗区域并对治疗区域拍照。使用标准化的照相条件。研究结束时，临床评价和对照片的观察显示不规则色素沉着显著减少。用以下等级进行临床评价无(1)没有不规则色素沉着变化的迹象。
轻微(2)与周围的正常皮肤相比，在范围和明显性上有弥漫的网状不规则色素沉着变化、日光斑、或稀疏的色素沉积不足/色素沉积过多的斑的最小迹象。
中等(3)下列一个或多个发现的中等迹象中等弥漫的网状不规则色素沉着变化、日光斑、或稀疏的色素沉积不足/色素沉积过多的斑。
严重(4)下列一个或多个发现广泛的网状背景的不规则色素沉着变化、大的稀疏的色素沉积不足/色素沉积过多的斑、或日光斑。
分析评价分数，在(a)研究过程中(基线对研究结束)、和(b)与安慰剂相对(ALDARA对安慰剂)的评价分数中建立统计学显著性变化。在4至8周结束时，老人斑的改善是临床上可辨别的。4到6个月的局部治疗后，在所试验患者的大多数中观察到老人斑的显著改善。用本发明的IRM组合物局部给药6到9个月后，观察到老人斑完全根除。
在不背离本发明的范围和精神的情况下，对本发明的各种改变和替换对本领域的技术人员是显而易见的。说明性实施方案和实施例仅作为例子提出，不打算限制本发明的范围。本发明的范围仅由下面提出的权利要求书所限制。
权利要求
1.一种改善皮肤质量的方法，包括以能有效改善皮肤质量的量向皮肤局部涂敷IRM化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中IRM化合物是至少一种TLR的激动剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中IRM化合物是TLR7、TLR8、或TLR7和TLR8两者的激动剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中通过局部用运载体施用IRM化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中局部用运载体包括乳膏剂、泡沫、凝胶、喷雾剂、软膏剂、洗剂、溶液、悬浮剂、分散剂、乳剂、微乳剂、糊剂、散剂、擦拭物、或油。
6.如权利要求1所述的方法，其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
7.一种显著减少与老化相关的皮肤变化的方法，该方法包括以足够显著减少与老化相关的皮肤变化的量和时间段，向呈现与老化相关的变化的皮肤局部涂敷IRM化合物，其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
8.一种显著减少人皮肤皱纹的方法，包括以足够显著减少皱纹的量和时间段向人皮肤皱纹局部涂敷IRM化合物；其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
9.一种治疗与老化相关的皮肤症状的方法，包括以足够引起真皮变化的时间段和量向皮肤局部涂敷IRM化合物，其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
10.一种减少与老化相关的皮肤变化出现的方法，包括以足够减少所述与老化相关的皮肤变化出现的量和时间段，向呈现与老化相关的皮肤变化的皮肤区域局部涂敷IRM化合物，其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
11.一种改善面部皮肤质量的方法，包括以足够逆转或防止真皮变化的量和时间段，向面部皮肤局部涂敷IRM化合物，其中真皮变化包括乳头状真皮内弹性纤维的数目和直径减小、真皮萎缩、皮下脂肪组织减少、上真皮内异常弹性物质的沉积、及其组合，且其中IRM化合物为咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、恶唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、恶唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、恶唑并萘啶胺、噻唑并萘啶胺、或其组合。
全文摘要
本发明公开了改善皮肤质量的方法。一般地，该方法包括以能有效改善皮肤质量的时间段和量向皮肤的治疗区域局部施用IRM化合物。合适的IRM化合物包括一种或多种TLR的激动剂。
文档编号A61K31/4745GK1812788SQ200480006800
公开日2006年8月2日 申请日期2004年3月12日 优先权日2003年3月13日
发明者理查德·L·米勒, 詹姆士·H·李, 玛丽·L·欧文斯 申请人:3M创新有限公司
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