噻吩并嘧啶二酮及其在调节自身免疫疾病中的用途的制作方法
专利名称：噻吩并嘧啶二酮及其在调节自身免疫疾病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及噻吩并嘧啶二酮，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。本发明还涉及它们在调节自身免疫疾病中的用途。
T-细胞在免疫应答中起重要作用，然而，在自身免疫疾病中，针对特定的组织，T-细胞被不适当激活并增殖，例如，导致与类风性关节炎有关的炎症。在自身免疫疾病的调节中，抑制-细胞增殖是有益的。本发明涉及有益于调节自身免疫疾病的化合物。
根据本发明，提供了式(1)化合物及其可药用盐和溶剂化物 其中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-5环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基；它们各自可任选被1-3个卤原子取代；R3是CO-G或SO2-G基团，其中G是5-或6-员环，该环含有氮原子并含有与该氮相邻的选自氧和硫的另一个杂原子，该环被至少一个选自卤素或C1-4烷基(其可任选被至多5个卤原子取代)的基团取代，且任选还被最多4个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基(其可任选被至多5个卤原子取代)的基团取代；Q是CR4R5，其中R4是氢、氟或C1-6烷基，和R5是氢、氟或羟基；Ar是5-10-员芳香环系，其中最多4个环原子可以是独立选自氮、氧和硫的杂原子，该环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R6)R7；另外，Ar可以任选被5或6员芳香环取代，所述5或6员芳香环含有最多4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R6)R7；p为1、2、3或4；R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R6和R7与相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环；和R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R8和R9与它们相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环。
烷基，单独的或者作为其它基团的一部分，可以是直链的或支链的。烷基一般含有1-6个碳原子，优选含有1-4个碳原子。
卤代烷基的实例是卤代C1-4烷基，如氯代或氟代甲基。二卤代烷基的实例是二卤代C1-4烷基，如二氟代或二氯代甲基。三卤代烷基的实例是三卤代C1-4烷基，如三氟甲基。
当然，式I化合物或其盐可以存在互变异构现象，本说明书中的结构图仅表示一种可能的互变异构体。不用说，本发明包括任何互变异构体。
某些式(1)化合物能够以立体异构体的形式存在。本发明当然包括式(1)化合物的所有几何和旋光异构体及其混合物，包括外消旋体。这些内容也构成了本发明的一个方面。
优选R1是C1-6烷基或C3-6环烷基。更优选R1是乙基、丙基、丁基或环丙基。最优选R1是乙基、异丁基、异丙基或环丙基。
优选R2是C1-6烷基，例如，乙基或甲基，更优选甲基。
R3中的G适合是含有氧原子的5-员环，例如，异噁唑烷基环。优选环G被诸如甲基的C1-4烷基取代。在一个特定的实施方案中，环G被诸如甲基的C1-4烷基和至少一个选自卤素、羟基和C1-4烷基(其可任选被至多5个卤原子取代)的其它取代基取代。特别是，环G被C1-4烷基和羟基取代，优选环G被甲基和羟基取代基取代。羟基取代基可以不连接在与环杂原子相连的环碳原子上。
基团G优选通过其环氮原子与CO或SO2基团连接。基团G的具体实例是4-羟基-4-甲基-异噁唑烷-2-基。
优选R3是上文定义的CO-G基团，其中环G通过氮原子连接。更优选R3是基团CO-G，其中G是如上所述的5-员环。
最优选R3是4-羟基-4-甲基-异噁唑烷-2-基羰基。
适合Q是CR5R，其中R5是氢、C1-6烷基和R6是氢。优选Q是CH2。
对于Ar，5-10员单环或双环芳香环系的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯并吡啶基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和喹啉基。具体实例是噻吩基、吡唑基、噻唑基或三唑基，所述任一基团可以任选被取代。
Ar的另一个实例是苯基，其可以如上所述任选被取代。
当Ar是双环芳香环系时，其具体实例是苯并三唑、吡咯并[2，3-b]吡啶、喹啉环或咪唑并吡啶环，尤其是苯并三唑、吡咯并[2，3-b]吡啶或喹啉环。
适宜Ar是含有两个杂原子且如上所述任选被取代的5-员芳环或者Ar是含有一个、两个或三个杂原子且如上所述任选被取代的9-或10-员双环。优选Ar是含有两个杂原子且如上所述任选被取代的5-员芳环。
Ar基上的具体取代基是一个或多个取代基，其独立地选自C1-4烷基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基，或含有最多4个独立选自氧、硫和氮杂原子的5或6员芳环，所述芳环本身可以如上所述任选被取代，但尤其可以被氧代取代。
例如，Ar可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基)、吡啶基(例如，2-吡啶基或4-吡啶基)或苯基。
在一个具体实施方案中，Ar是噻吩基、吡唑或噻唑环，它们各自被2个或3个烷基、卤素、三氟甲基取代基取代和/或还被2-嘧啶基或2-吡啶基取代。
Ar的具体实例是任选被取代的吡唑环。优选Ar是被取代的吡唑环。
例如，适宜Ar是下式(i)基团， 其中，R10和R11独立地选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，和R12选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基或5-6-员芳香环系，该环系中最多3个环原子可以是独立选自氧、硫和氮的杂原子，该环系可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基，或SO2N(R6)R7，其中R6、R7、R8、R9和p定义同上。
R10和R11选自H或C1-3烷基，例如甲基。
特别是，R10和R11都是C1-3烷基，如甲基。
适宜R12选自H、C1-3烷基(例如，甲基)或5-6员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立选自氧、硫和氮的杂原子，该环系任选被氧代取代。当R12是5-6员芳香环系时，所述环系的具体实例是苯基、吡啶基(例如，2-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基)或噻唑基(例如，2-噻唑基)。
优选R12是H、吡啶基或嘧啶基，且最优选吡啶基或嘧啶基。
在本发明的一个实施方案中，Ar是吡唑环，该环被烷基(如，C1-6烷基)或卤代C1-6烷基(如，三氟甲基)取代基取代和/或还被2-嘧啶基或2-吡啶基取代。
当R6与R7和R8与R9形成5-7员饱和杂环时，其合适的实例包括吗啉、哌啶、哌嗪和吡咯烷。
优选的式(I)化合物包括(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；1-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-2-[[6-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(S)-2-[[6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1-乙基-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；
6-[(8-氟喹啉-4-基)甲基]-5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1 H，3H)-二酮；5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基-6-(4-嘧啶-2-基苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(4-氟苯基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-乙基-4-异噁唑烷醇；(4s)-2-[[6-[[1-(2，3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4R)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及它们的可药用盐。
在药物组合物中使用的盐是可药用盐，但其它盐可以用于生产式(1)化合物和其可药用盐。例如，本发明的可药用盐包括上文定义的式(1)化合物的酸加成盐，该式(1)化合物的碱性足以形成所述的酸加成盐。这种酸加成盐包括例如与提供可药用阴离子的无机或有机酸形成的盐，例如，与卤化氢(尤其是盐酸或氢溴酸，其中特别优选盐酸)、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸形成的盐。合适的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、丁二酸盐、乳酸盐和酒石酸盐。另外，当式I化合物具有足够的酸性时，可以与提供可药用阳离子的无机或有机碱形成可药用盐。例如，这种与无机或有机碱形成的盐包括碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐，如钙盐或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
优选的盐包括酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐或碱金属盐，如钠盐或钾盐。
本发明化合物可以通过类似于本领域已知路线制备。具体实例如下。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，包括a)当R3是基团COG时，将式(10)化合物与G-H反应； b)当Q是亚甲基时，将式(11)化合物与式Ar-H化合物反应；
c)当Q是亚甲基时，将式(12)化合物还原 d)通过初步(primary)环合成，使式(11)或(13)化合物反应形成Ar； e)将式(14)化合物与R1-L2反应； 或f)当R3是SO2G时，将式(15)化合物
(15)与G-H化合物反应， 其中，La、L、L1和L2是离去基团，R1、R2、R3、G、Q和Ar定义同上或是其被保护的衍生基团，并任选在a)、b)、c)、d)、e)或f)之后，将式(1)化合物转化成其它式(1)化合物和/或形成其可药用盐或溶剂化物。
特别是，在式(15)化合物中，Q是亚甲基。
对技术熟练的化学工作者而言，根据所进行的反应的性质，合适的离去基团La、L、L1和L2是显而易见的。离去基团的实例可以包括诸如氯、溴或碘的卤素，诸如乙酸酐的酸酐基团，诸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的酯，和羟基。
式(10)化合物与化合物G-H之间的反应，其中G具有与所示氢原子相连的氮，适宜在酰胺键形成反应条件下进行，在此情况下，La是羟基。例如，在诸如二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺的偶联剂存在下反应。任选可以使用碱，优选使用有机碱，如三乙胺。合适的溶剂通常是非质子溶剂，例如，二甲基甲酰胺或氯化熔剂，例如，二氯甲烷或氯仿。另外，可以存在能催化这类酰胺键形成反应的化合物，例如，1-羟基苯并三唑。反应温度通常为约-30-约60℃，优选在室温或接近室温条件下。
式(11)化合物与Ar之间的反应通常在诸如氢化钠的强碱存在下进行。合适的离去基团包括卤素，特别是溴。反应适宜在诸如四氢呋喃的惰性溶剂中，优选在室温或约室温下进行。在一些情况下，例如，当Ar含有无需脱质子化的环氮原子时，可以使用诸如碳酸氢钠的较温和的碱。该反应适宜用于制备化合物，其中Ar通过环氮原子连接。然而，也可以用该方法制备化合物，其中Ar通过环碳原子连接。这可以通过使用强碱和诸如氯化锌的锌盐并任选使用碘化钠作为催化剂来完成。
使用本领域已知的标准羟基还原条件，可以将式(12)化合物还原为相应的亚甲基化合物。例如，可以使用诸如三氟乙酸的酸将式(12)化合物质子化，并用三烷基硅烷还原。或者，可以将羟基转化成强离去基团，例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，并在0℃-50℃，优选在室温下，在1-5巴压力下，在无羟基溶剂中，优选在四氢呋喃中，用诸如钯炭的催化剂，将所得到的化合物氢化。
通过初步环合成，在式(11)或(13)化合物上方便地形成-Q-Ar基团。关于此合成可以参见“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”，E.C.Taylor和A.Weissberger(由John Wiley and Sons出版)以及“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry”，A.R Katritzky和C.W Rees(由Pergamon Press(Elsevier)出版)。对于其中Ar是3，5-二甲基吡唑-4-基或1，3，5-三甲基吡唑-4-基的式(1)化合物的制备实例，参见具体实施例中的实施例11和12。
可以在诸如碳酸钾的温和碱存在下，在诸如DMF的偶极非质子溶剂中，在室温-170℃温度下，使式(14)化合物与式R1-L2化合物反应。
式(15)中L1的具体实例是氯。
通过化学修饰可以由另一种式(1)化合物制备一种式(1)化合物。例如，可以将其中Q是亚甲基的式(1)化合物氧化成其中Q是羰基的式(1)化合物。优选的氧化剂是在诸如四氢呋喃的惰性有机溶剂中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。在某些情况下，氧化反应可以通过将亚甲基化合物暴露在空气中进行。
或者，将式(I)化合物，其中Ar是上文所示的式(i)基团且R12是氢，与式(XV)化合物反应，其中R12’是不为氢的R12，L”是诸如卤素，尤其是溴的离去基团，R12’-L”(XV)可以将该式(I)化合物转化成R12不是氢的式(i)化合物。该反应可以在诸如乙腈或二氧六环的有机溶剂中进行。如果需要，可以在诸如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)的碱存在下，和在诸如铜盐(如碘化铜)的催化剂存在下进行该反应。而且，如果需要，该反应可以在诸如氮气的惰性气氛下进行。
式(10)中间体可以由式化(16)化合物形成
其中R20是C1-6烷基，例如，甲基或乙基，和R21是-CH2L(其中L定义同上)或-CH(OH)Ar。
可以在类似于上文方法b)的条件下，将其中R21是-CH2L的式(16)化合物与Ar反应。
当Ar通过环碳原子连接时，可以在类似于上文方法c)的条件下还原式(15)化合物，其中R21是-CH(OH)Ar。
在诸如二烷基氨基化锂(如二异丙基氨基化锂)的强碱存在下，在诸如四氢呋喃的惰性有机溶剂中，开始在低温，例如在-78℃下，随后再升至室温，使式(17)化合物(其中R22是R3或-CO2R20，视情况而定)与Ar-CHO化合物反应，可以形成式(12)化合物或其中R21是-CH(OH)Ar的式(16)化合物。
上述中间体通常由式(18)化合物制备，其中R23是氢或甲基。
当R21是-CH(OH)Ar，R23是氢时，可以如上对式(16)化合物所述将式(17)化合物与Ar-CHO反应。
当R21是-CH2L时，R23是甲基，其通过例如卤化反应转化成-CH2L。
当L是溴时，可以在标准条件下，使用诸如N-溴代丁二酰亚胺的溴化剂将甲基溴化。
R23是氢的式(18)化合物可以制备如下首先，在诸如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)的温和碱存在下，在诸如DMF的极性溶剂中，在5-50℃温度下，使式(19)化合物与诸如溴代丙酮酸乙酯的溴代丙酮酸烷基酯反应， 然后，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，在-20-50℃温度下，优选在0-25℃温度下，用路易斯酸，优选用四氯化钛处理所得到的加合物。
R23是甲基的式(18)化合物可以制备如下首先，在诸如碱金属羧酸盐(如乙酸钠)的温和碱存在下，在诸如DMF的极性溶剂中，或优选在水中，在5-50℃温度下，使式(19)化合物与3-溴-2-氧代丁酸烷基酯(如3-溴-2-氧代丁酸甲酯)反应，然后，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，在-20-50℃温度下，优选在0-25℃温度下，用路易斯酸，优选用四氯化钛处理所得到的加合物。
在诸如甲苯的惰性溶剂中，在0-50℃温度下，将式(20)化合物(其中R24是C1-4烷基，例如，乙基) 与乙酰氰酸酯(acetyl cyanate)反应，然后，在0-30℃温度下，在式R2-L1化合物(其中L1是离去基团，如碘化物)存在下，将转化得到的产物用金属醇盐的链烷醇溶液(例如，甲醇钠的甲醇溶液)处理，可以制备式(18)化合物。
在诸如THF的惰性溶剂中，在20-80℃温度下，将式(20)化合物R1-N＝C＝S与维悌希化合物，例如，式(22)化合物(其中R’是苯基或取代苯基，如甲苯基)反应，
并在-78-60℃温度下，用式(23)化合物就地处理所得到的加成物，可以制备式(20)化合物。
在诸如醇(如乙醇)的极性溶剂中，在10-50℃温度下，将式(24)化合物与诸如硫醇钠的碱金属硫醇反应，可制备式(19)化合物。
在上文方法e)所述条件下，将式(25)化合物与式R1-L2化合物反应，可制备式(23)化合物。
将式(26)化合物，其中L是离去基团，特别是诸如溴的卤素，与格氏试剂反应，
然后通过SO2的加成、氧化和氯化作用，可以制备式(15)化合物。该反应在诸如THF的合适溶剂中和在-70-30℃温度下进行，优选在-20-20℃温度下进行。所得亚磺酸可以氧化成相应的磺酸并可以例如使用PCl5氯化。
在低温下，用强碱(例如，二异丙基氨基化锂)处理诸如溴代衍生物的卤代衍生物，然后，用化合物ArCHO进行处理，可以制备式(26)化合物。该反应适宜在THF中和在-70-30℃温度下，优选在-50-0℃温度下进行。
将式(27)化合物卤化，特别是溴化，可以制备前体卤代化合物。
例如，可以在-10-60℃温度下，优选在约室温下，在氯仿中使用溴进行该反应。
上述原料可以从市场购得或可以通过本领域已知的常规化学方法制备。
上述式(1)化合物可以转化成其可药用盐或溶剂化物。
某些式(1)化合物能够以立体异构体的形式存在。当然本发明包括式(1)化合物的所有几何和旋光异构体及其混合物，包括外消旋体。这些内容也构成了本发明的一个方面。
使用常规技术，例如，色谱法或分步结晶法，可以拆分或分离异构体。使用常规技术(例如，手性高效液相色谱法(HPLC))将所述化合物的外消旋混合物或其它混合物分离，可以分离对映异构体。或者，在不引起外消旋作用的条件下，通过合适的光学活性原料反应，可以获得所需的旋光异构体，或者，使用例如纯手性酸进行衍生，然后，用常规方法(例如，HPLC、二氧化硅柱色谱法)分离非对映体衍生物，可以制备所需的旋光异构体，或者，可以使用非手性原料和手性试剂来制备所需的旋光异构体。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
可以使用常规技术将本发明化合物从其反应混合物中分离出来。
由于本发明化合物在人类和非人类动物体内具有药学活性，因此，本发明化合物是有用的。本发明化合物可以作为药物用于(预防)治疗自身免疫性、炎性、增生性和过度增生性疾病以及免疫介导的疾病，包括移植器官或组织排斥反应和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
上述疾病的实例是(1)(呼吸道)气道疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘，例如，支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和尘埃性哮喘，特别是慢性或慢性顽固性哮喘(例如，晚期哮喘和气道反应性过强)；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎和结核性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉病)和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病、农民肺和相关疾病、纤维化肺和自发性间质性肺炎；(2)(骨和关节)类风湿病性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎和赖特病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏病和系统性硬化病；(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管皮炎、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、葡萄膜炎、斑秃和春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞增生、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、与食物有关但对肠无影响的变态反应，例如，偏头痛、鼻炎和湿疹；(5)(其它组织和系统疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺失综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过多综合征、结节性麻风、赛塞利综合征和特发性血小板减少性紫瘢；(6)(同种异体移植物排斥)例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植之后的急性和慢性排斥；和慢性移植物抗宿主疾病；(7)癌。
因此，本发明提供了上文定义的用于治疗的式(1)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了上文定义的式(1)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书中，除非另有说明，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应当作相应的解释。
预计，预防与人的治疗特别相关，这里，所述的人患有上述疾病或病症或被认为患上述疾病或病症的危险性加大。有患特定疾病或病症危险性的人通常包括那些有上述疾病或病症家族史的人或那些通过遗传测试或筛选检查被确定为特别易患上述疾病或病症的人。
本发明还提供了进行免疫抑制(例如，在同种异体移植物排斥的治疗中)的方法，包括对患者给药上文定义的治疗有效量的式(1)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗在患有气道疾病(例如，哮喘或COPD)或有患这种疾病危险的患者中的这种疾病或降低患这种疾病的危险性的方法，包括对患者给药上文定义的治疗有效量式(1)化合物或其可药用盐。
对于上述治疗用途，给药剂量当然取决于所用化合物、给药方式、所需的治疗和所显示的疾病。然而，一般而言，对于进行免疫抑制，式(1)化合物日剂量为从0.1mg/kg，优选从0.3mg/kg，更优选从0.5mg/kg，最优选从1mg/kg至最多30mg/kg。对于气道疾病的治疗，式(1)化合物的典型日剂量为0.001-30mg/kg。
可以使用式(1)化合物和其可药用盐本身，但一般以其可药物组合物的形式给药，其中式(1)化合物/盐/溶剂化物(活性组分)与可药用辅药、稀释剂或载体组合在一起。根据给药方式，药物组合物优选含有0.05-99％w(重量百分比)，更优选低于80％w，例如，0.10-70％w，甚至更优选低于50％w活性组分，所有的重量百分比是基于组合物的总重量。
因此，本发明还提供了药物组合物，含有上文定义的式(1)化合物或其可药用盐以及可药用辅剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，包括将上文定义的式(1)化合物或其可药用盐与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。
本发明药物组合物可以以溶液、混悬液、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部给药(例如，对肺和/或气道给药或对皮肤给药)；或进行系统给药，例如，以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或粒剂的形式口服给药，或者以溶液或混悬液的形式肠胃外给药，或者皮下给药，或以栓剂形式直肠给药，或者经皮给药。
例如，可以使用下文描述的方法，评价能够抑制PMA/离子霉素刺激的外周血单核细胞增殖的化合物的能力。
现用下述实施例来举例说明本发明，除非另有说明，其中(i)通过真空旋转式蒸发进行蒸发和在过过滤除去去诸如干燥剂的残余固体后进行处理步骤；(ii)在常温(即，18-25℃)和在诸如氩气或氮气的惰性气体气氛下进行操作；(iii)收率仅用于举例说明，未必是可得到的最高收率；(iv)式I终产物的结构通过核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；质子核磁共振化学位移值用δ标度来测量，峰多重性表示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中间体一般没有被充分表征，纯度通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、质谱法(MS)、红外光谱法(IR)或NMR分析来测定；缩写2，3-二氟-5，6-二氰基-1，4-苯醌 DDQ二甲基甲酰胺 DMF四氢呋喃 THF下述实施例举例说明了本发明。
实施例1(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)2-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷基]甲氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在室温和氮气气氛下，将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.3g)、3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲酯(5.9g)和三乙胺(10.6ml)在二氯甲烷(15ml)中的混合物搅拌24小时。将反应混合物倾注到二氧化硅柱上，用二氯甲烷洗脱，得到白色固体副标题化合物(3.1g)。
MS(APCI)234[M+H]+δ1HCDCl31.63(3H，s)，2.69(1H，d)，2.76(1H，d)，4.17(1H，d)，4.21(1H，d)，7.73-7.78(2H，m)，7.82-7.87(2H，m)。
b)2-[[(2R)-3-氯-2-羟基-2-甲基丙基]氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮将步骤a)产物(3.0g)用浓盐酸(12ml)处理，并在室温搅拌2小时。将该混合物在水和二氯甲烷之间分配，干燥有机相并用色谱法提纯(EtOAc)，得到白色固体副标题化合物(3.3g)。
δ1HDMSO1.29(3H，S)，3.67(1H，d)，3.76(1H，d)，4.09(1H，d)，4.15(1H，d)，7.86(4H，s)，5.24(1H，s)。
c)2-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-苯甲酸甲酯由步骤b)产物(3.3.g)的甲醇溶液(25ml)制备将该溶液用三乙胺(3.4ml)处理，并在氮气气氛下加热回流1小时。浓缩混合物至干，用色谱法提纯，用二氯甲烷-5％甲醇二氯甲烷溶液梯度洗脱。从乙腈中重结晶两次以提高产物手性纯度，得到白色固体副标题化合物(1.92g)。
HPLC(9010THIP.M)50mm手性AD柱，ee＞99％δ1HCDCl31.52(3H，s)，3.59(1H，d)，3.81(1H，d)，3.88(1H，d)，4.04(1H，s)，4.34(1H，d)，3.92(3H，s)，7.45(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，8.00(1H，d)。
d)(4S)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐由步骤c)产物(4.9g)在2N盐酸(30ml)中的溶液制备在氮气气氛下，将该溶液加热回流4小时。冷却后，过滤除去沉淀，将溶液真空浓缩至干。残余物用乙腈研磨，得到白色固体副标题化合物(1.79g)。
δ1HDMSO1.42(3H，s)，3.29(1H，d)，3.41(1H，dD)，3.87(1H，d)，4.05(1H，dd)。
e)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯向6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(1.0g)的氯仿(25ml)溶液中加入乙酰丙酮酸锌水合物(0.73g)，加热回流混合物30分钟。冷却后，将混合物与饱和碳酸氢钠溶液一起剧烈搅拌，收集有机物，用35％肼水溶液(1.0ml)处理，在室温搅拌16小时。将反应混合物用水洗涤，并用色谱法提纯(乙酸乙酯)，得到白色固体副标题化合物(1.04g)。
δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.21-2.26(1H，m)，2.21(6H，s)，3.39(3H，s)，3.68(2H，d)，3.90(2H，s)，3.96(3H，s)。
f)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸一钠盐由步骤e)产物(19.0g)和氢氧化钠(2.52g)在THF(400ml)、水(35ml)和甲醇(60ml)中的溶液制备。在室温搅拌24小时后，过滤除去沉淀并用冷THF洗涤，得到白色固体副标题化合物(17.2g)。
δ1HD2O0.90(6H，d)，2.18(6H，s)，2.20(1H，non)，3.34(3H，s)，3.72-3.77(2H，d)，3.89(2H，s)。
g)(4S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇将步骤f)产物(200mg)、步骤d)产物(81mg)和Pybrop(332mg)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液用三乙胺(0.20ml)处理，并在室温搅拌混合物16小时。然后，将反应混合物用正相(0％-10％的甲醇二氯甲烷溶液)和反相(5％-95％甲醇的0.1％乙酸铵水溶液)色谱法提纯，得到白色固体标题化合物(90mg)。
δ1HDMSO130℃，0.90(6H，d)，1.41(3H，s)，2.08(6H，s)，2.18(1H，non)，3.23(3H，s)，3.67(2H，d)，3.59-3.72(3H，m)，3.77-3.82(1H，m)，3.78(2H，s)，4.92(1H，s)，11.67(1H，s)。
实施例2(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯使用6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，按实施例1步骤e)制备。
δ1HCDCl31.53(6H，d)，2.21(6H，s)，3.36(3H，s)，3.89(2H，s)，3.96(3H，s)，4.47(1H，s)。
b)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸一钠盐使用实施例1步骤f)的方法和步骤a)的产物制备。
δ1HDMSO1.44(6H，d)，2.10(6H，s)，3.17(3H，s)，3.72(2H，s)，4.32(1H，s)。
c)(4S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇用实施例1步骤g)的方法，用步骤b产物和实施例1步骤d)产物制备。
δ1HDMSO130℃，1.41(3H，s)，1.46(6H，d)，2.09(6H，s)，3.20(3H，s)，3.60-3.72(3H，m)，3.78-3.82(1H，m)，3.77(2H，s)，4.46(1H，sep)，4.94(1H，s)，11.71(1H，s)。
实施例31-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)2-(环丙基氨基)-5-甲基-3，4-噻吩二甲酸3-乙酯4-甲酯向(三苯基正膦亚基)-乙酸乙酯(15g)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入异硫氰酸基环丙烷(4.4g)，并在氮气气氛下回流混合物20小时。冷却至室温后，将反应混合物冷却至-78℃，然后加入3-溴-2-氧代-丁酸甲酯(8.7g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。使所得混合物升至室温，并回流20小时，然后在室温保持2天。将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取。用硫酸镁干燥收集的有机萃取液，过滤并减压蒸发。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱，然后用异己烷/乙醚(8∶2)研磨，得到固体副标题化合物(7.5g)。
δ1HCDCl30.66(2H，m)，0.75(2H，m)，1.26(3H，t)，2.27(3H，s)，2.56(1H，m)，3.83(3H，s)，4.08(2H，四重峰)，7.55(1H，bs)。
b)1-环丙基-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯在5分钟内向异氰酸银(4.4g)在无水甲苯(30ml)中的悬浮液中滴加乙酰氯(1.8ml)，所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌35分钟。然后加入步骤a)产物(7.5g)的无水甲苯(5ml)溶液，在室温搅拌混合物20小时。用乙醚稀释反应混合物，过滤除去沉淀。将所得滤液用碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将所得油状物(9g)用甲醇钠溶液(21ml 25wt％甲醇溶液)处理，在室温和氮气气氛下搅拌反应20小时。将混合物减压蒸发，将所得油状物在乙酸乙酯和水之间分配。分离出水层并过滤，得到固体副标题化合物(3.16g)。
MS(ESI)281[M+H]+δ1HDMSO0.96(2H，m)，1.06(2H，m)，2.38(3H，s)，3.01(1H，m)，3.78(3H，s)，11.26(1H，bs)。
c)1-环丙基-1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯向步骤b)产物(3.15g)的无水二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入碳酸钾(1.9g)和碘代甲烷(0.84ml)。在室温和氮气气氛下搅拌混合物3天。将混合物倾入水中，过滤收集所得到的固体，得到固体副标题化合物(2.8g)。
MS(ESI)295[M+H]+δ1HDMSO1.01(2H，m)，1.05(2H，m)，2.39(3H，s)，3.07(1H，m)，3.18(3H，s)，3.80(3H，s)。
d)6-(溴甲基)-1-环丙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯向步骤c)产物(2.8g)的乙酸乙酯(50ml)悬浮液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.9g)和偶氮二异丁腈(0.1g)。将所得混合物在氮气气氛下回流2小时，然后冷却。将混合物先后用冷0.5M氢氧化钠溶液和水进行洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将所得固体用冷乙醚研磨，得到固体副标题化合物(2.8g)。
δ1HCDCl31.10(2H，m)，1.24(2H，m)，3.03(1H，m)，3.37(3H，s)，3.99(3H，s)，4.68(2H，s)。
e)1-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯根据实施例1步骤e)的方法，由步骤d)产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)389[M+H]+
δ1HDMSO0.93(2H，m)，1.04(2H，m)，2.07(6H，m)，3.02(1H，m)，3.17(3H，s)，3.78(3H，s)，3.81(2H，s)，12.12(1H，bs)。
f)1-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸一钠盐根据实施例1步骤f)的方法，由步骤e)产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)375[M+H]+δ1HDMSO0.84(2H，m)，1.02(2H，m)，2.06(6H，s)，2.94(1H，m)，3.17(3H，s)，3.75(2H，s)，11.98(1H，bs)。
g)1-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照实施例1步骤g)的方法，由步骤f)产物制备固体标题化合物。
MS(ESI)460[M+H]+δ1HDMSO0.93(2H，m)，1.03(2H，m)，1.37-1.42(3H，m)，2.08(6H，bs)，3.02(1H，m)，3.15(3H，m)，3.58-3.80(6H，m)，5.41(1H，brs)。
实施例4(S)-2-[[6-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 根据实施例1步骤g)的方法，使用6-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸(0.15g)，制备泡沫产物(0.042g)。
δ1HCDCl31.51(9H，m inc H2O)，3.34(3H，s)，3.47(1H，d)，3.82(1H，d)，3.97(1H，d)，4.52(1H，bm)，4.54(1H，d)，5.34(1H，s)，6.00(2H，dd)，7.38(1H，t)，7.49(1H，t)。
实施例5(S)-2-[[6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1-乙基-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇
根据实施例1步骤g)的方法，使用6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1-乙基-3-甲基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸制备标题化合物(0.094g)，熔点130-133℃。
δ1HCDCl31.38(3H，t)，1.52(3H，s)，2.40(3H，s)，3.39(3H，s)，3.43(1H，d)，3.38(1H，d)，3.96(1H，d)，4.00(2H，m)，4.46(1H，d)，5.23(2H，dd)，5.27(1H，s)。
实施例65-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯在10℃和氮气气氛下，向7-氮杂吲哚(0.78g)的无水THF(30ml)溶液中滴加2.5M正丁基锂己烷(2.6ml)溶液。搅拌混合物15分钟后，加入1.0M氯化锌的乙醚(6.61ml)溶液，并在室温搅拌混合物2小时。真空除去溶剂，将残余物用无水甲苯(20ml)稀释，然后加入6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(2.0g)的无水甲苯(10ml)溶液和催化量的碘化钾，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌48小时。倾析溶剂，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到副标题化合物(1.37g)。
MS(ESI)427[M+H]+
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸向步骤a)产物的THF(15ml)和甲醇(7.5ml)溶液中加入1N氢氧化钠(7.5ml)，并在氮气气氛下搅拌混合物18小时。将混合物用2.5N盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取，有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到固体副标题化合物(1.22g)。
MS(ESI)413[M+H]+c)5-[[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮用实施例1步骤g)的方法，由步骤b)产物制备固体标题化合物。
MS(APCI)427[M+H]+δ1HDMSO0.82-0.85(6H，m)，1.33-1.45(3H，m)，2.04-2.12(1H，m)，3.16-3.20(3H，m)，3.37-3.99(6H，m)，4.13-4.23(2H，m)，5.45-5.48(1H，m)＜6.99-7.02(1H，m)，7.42-7.43(1H，m)，7.91-7.96(1H，m)，8.1 8-8.19(1H，m)，11.52-11.55(1H，m)。
实施例7(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇 使用1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(4-喹啉基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐和实施例1步骤d)产物，用实施例1步骤g)的方法制备标题化合物。
δ1HDMSO120℃，0.85(3H，t)，1.39(3H，s)，1.66(2H，sex)，3.23(3H，s)，3.63-3.87(6H，m)，4.59(2H，s)，5.03(1H，s)，7.42(1H，s)，7.61(1H，t)，7.74(1H，t)，8.04(1H，d)，8.23(1H，d)，8.83(1H，s)。
实施例8(4S)-2-[[6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇
a)6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在-78℃下，向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.5g)、2，4-二氯噻唑-5-甲醛(1.75g)和DMPU(1.2ml)的THF(25ml)溶液中加入LDA(10mmol)。加入乙酸(3ml)，使混合物加热至室温。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，收集有机物，用硫酸镁干燥并浓缩至干。将残余物用正相色谱法提纯(3∶1异己烷∶乙酸乙酯)，得到黄色泡沫副标题化合物(0.45g)。
δ1HCDCl30.98(3H，d)，0.99(3H，d)，1.40(3H，t)，2.22-2.35(1H，m)，3.40(3H，s)，3.76(1H，d)，3.81(1H，d)，4.40-4.47(2H，m)，6.30(1H，s)。
b)6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯将步骤a)产物(0.45g)的二氯甲烷(2ml)溶液用三氟乙酸(2ml)和三乙基硅烷(1.5ml)处理。然后加热回流该溶液3小时。浓缩混合物至干，残余物用SiO2柱色谱法提纯(4∶1异己烷∶乙酸乙酯)，得到黄色油状副标题化合物(294mg)。
δ1HCDCl30.98(6H，d)，1.42(3H，t)，2.27(1H，non)，3.39(3H，s)，3.75(2H，d)，4.24(2H，s)，4.46(2H，q)。
c)6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐通过实施例1步骤f)的方法，使用步骤b)产物制备副标题化合物。
δ1HDMSO0.92(6H，d)，2.18(1H，non)，3.27(3H，s)，3.75(2H，d)，4.50(2H，s)。
d)(4S)-2-[[6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇用实施例1步骤g)的方法，使用步骤c)产物和实施例1步骤d)产物制备标题化合物。
δ1HDMSO120℃，0.93(6H，d)，1.40(3H，s)，2.22(1H，non)，3.23(3H，s)，3.65-3.81(6H，m)，4.25(2H，s)，5.02(1H，s)。
实施例9(4S)-2-[[6-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)6-[(3-溴-2-噻吩基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例8步骤a)的方法，使用3-溴-2-噻吩甲醛制备副标题化合物。
δ1HCDCl30.96(3H，d)，0.97(3H，d)，1.38(3H，t)，2.27(1H，non)，3.39(3H，s)，3.66(1H，d)，3.71(1H，dd)，3.79(1H，dd)，4.38-4.46(2H，m)，6.38(1H，d)，6.98(1H，d)，7.35(1H，d)。
b)6-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例8步骤b)的方法，使用步骤a)产物制备副标题化合物。
δ1HCDCl30.96(6H，d)，1.42(3H，t)，2.25(1H，non)，3.39(3H，s)，3.72(2H，d)，4.32(2H，s)，4.47(2H，q)，6.96(1H，d)，7.23(1H，d)。
c)6-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐根据实施例1步骤f)的方法，使用步骤b)产物制备副标题化合物。
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.16(1H，non)，3.21(3H，s)，3.66(2H，d)，4.20(2H，s)，7.04(1H，d)，7.53(1H，d)。
d)(4S)-2-[[6-[(3-溴-2-噻吩基))甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇用实施例1步骤g)的方法，使用步骤c)产物和实施例1步骤d)产物制备标题化合物。
δ1HDMSO120℃，0.91(6H，d)，1.40(3H，s)，2.19(1H，non)，3.23(3H，s)，3.65-3.81(6H，m)，4.24(2H，s)，5.00(1H，s)，7.01(1H，d)，7.51(1H，d)。
实施例105-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸向6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(1.4g)的氯仿(1 5ml)悬浮液中加入乙酸锌(0.82g)和1，1，1-三氟-2，4-戊二酮(0.55ml)。回流混合物3小时，然后冷却，用二氯甲烷稀释，并用碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，并减压蒸发。将所得油状物溶解在乙醇(15ml)中，用一水合肼(0.24ml)处理，并在室温搅拌反应20小时。减压蒸发反应混合物，溶解在乙腈(10ml)中，用2M HCl溶液(10ml)处理并回流20小时。过滤收集所到得的固体，依次用水和乙醚洗涤，得到固体副标题化合物(0.68g)。
MS(ESI)431[M+H]+δ1HDMSO1.44(6H，d)，2.22(3H，s)，3.23(3H，s)，4.20(2H，s)，4.36(1H，bs)，13.44(1H，bs)。
b)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步骤a)产物(0.2g)的无水二甲基甲酰胺(3ml)悬浮液中加入三乙胺(0.29ml)、1-羟基苯并三唑(0.078g)，然后加入氯代磷酸二乙酯(0.075ml)，在室温和氮气气氛下搅拌混合物1小时15分钟。加入(4S)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐(0.07g)，在室温搅拌反应混合物20小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液稀释和用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用二氯甲烷/甲醇(98∶2)和二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱，得到固体标题化合物(0.11g)。
MS(ESI)516[M+H]+δ1HDMSO1.24-1.38(3H，m)，1.44(6H，s)，2.20(3H，s)，3.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.75(2H，m)，3.82(2H，m)，4.37(1H，bs)，5.23-5.42(1H，m)，13.38(1H，bs)。
实施例116-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯用实施例1步骤e)的方法，由6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯、乙酰丙酮酸锌水合物和2-肼基吡啶制备副标题化合物。
MS(ESI)468[M+H]+δ1HDMSO1.45(6H，d)，2.16(3H，s)，2.56(3H，s)，3.18(3H，s)，3.78(3H，s)，3.95(2H，s)，4.40(1H，s，br)，7.31-7.34(1H，m)，7.79-7.82(1H，m)，7.93-7.97(1H，m)，8.45-8.47(1H，m)。
b)6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸用实施例6步骤b)的方法，由步骤a)产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)454[M+H]+c)6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮用实施例1步骤g)的方法，由步骤b)产物制备，得到固体副标题化合物。
MS(APCI)539[M+H]+δ1HDMSO1.23-1.46(9H，m)，2.17-2.18(3H，m)，2.55-2.58(3H，m)，3.18-3.19(3H，m)，3.57-3.94(6H，m)，4.38(1H，s，br)，5.42(1H，d)，7.30-7.34(1H，m)，7.81(1H，d)，7.93-7.97(1H，m)，8.45-8.47(1H，m)。
实施例125-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐使用实施例6步骤a)的方法，由6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(0.45g，1.20mmol)和7-氮杂吲哚(0.17g，1.44mmo)制备。残余物用二氧化硅色谱法提纯，用50％乙酸乙酯/异己烷-100％乙酸乙酯梯度进行洗脱，得到无色油状物(0.27g)。将0.1g该油状物溶解在THF(2mL)中，用1M氢氧化钠溶液(0.8mL)和0.5mL甲醇处理。5小时后，滤出出现的沉淀，依次用THF和乙醚洗涤，得到浅黄色固体副标题化合物。
MS(ES)399[M+H]+b)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮使用实施例1步骤g)的方法，由实施例12步骤a)产物(0.2g)和实施例1步骤d)产物(0.08g)制备。残余物用反相HPLC(0.1％乙酸铵水溶液/乙腈，95％-50％)提纯，得到白色泡沫标题化合物(0.1g)。
MS(APCI)484.1642[M+H]+
δ1HDMSO1.23-1.44(9H，d+s)，3.18(3H，s)，3.4-4.4(7H，range of ppm)，5.45(1H，bs)，7-7.06(1H，m)，7.43(1H，s)，7.93-7.99(1H，m)，8.18-8.20(1H，d)，11.53(1H，s)。
实施例13(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯向实施例2步骤a)产物(500mg)的乙腈(5ml)溶液中加入4-氯吡啶盐酸盐(550mg)。然后在140℃下，将混合物用100W微波照射20分钟。浓缩混合物至干，残余物用SiO2柱色谱法提纯(EtOAc-20％MeOH/EtOAc)，得到白色固体副标题化合物(200mg)。
δ1HCDCl31.55(6H，d)，2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，3.37(3H，s)，3.94(3H，s)，3.96(2H，s)，4.46(1H，s)，7.49(2H，dd)，8.69(2H，dd)。
b)6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐使用步骤a)产物，用实施例1步骤f)的方法制备。
δ1HDMSO1.45(6H，d)，2.21(3H，s)，2.46(3H，s)，3.17(3H，s)，3.85(2H，s)，4.32(1H，s)，7.62(2H，dd)，8.63(2H，dd)。
c)(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇使用步骤b)产物和实施例1步骤d)产物，用实施例1步骤g)的方法制备。
δ1HDMSO120℃，1.40(3H，s)，1.48(6H，d)，2.18(3H，s)，2.39(3H，s)，3.21(3H，s)，3.65(1H，S)，3.70(2H，d)，3.80(1H，d)，3.89(2H，s)，4.47(1H，sep)，7.55(2H，d)，8.62(2H，d)。
实施例14(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯使用2-氯嘧啶，根据实施例13步骤a)的方法制备。
δ1HCDCl31.52(6H，d)，2.31(3H，s)，2.65(3H，s)，3.37(3H，s)，3.98(5H，s)，4.45(1H，s)，7.19(1H，t)，8.78(2H，d)。
b)6-[[3，5-二甲基-1-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐使用步骤a)产物，根据实施例1步骤f)的方法制备。
δ1HD2O1.49(6H，s)，2.27(3H，s)，2.54(3H，s)，3.31(3H，s)，3.98(1H，s)，4.45(1H，s)，7.51(1H，s)，8.86(2H，s)。
c)(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇使用步骤b)的产物，根据实施例1步骤f)的方法制备。
δ1HDMSO120℃ 1.40(3H，s)，1.47(6H，d)，2.18(3H，s)，2.52(3H，s)，3.21(3H，s)，3.63-3.72(3H，m)，3.78-3.83(1H，m)，4.46(1H，sep)，4.98(1H，s)，7.38(1H，t)，8.81(2H，d)。
实施例155-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-6-[羟基(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在-78℃和氮气气氛下，向1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(2.0g)、1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(1.39g)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.63ml)的无水THF溶液(35ml)溶液中加入2.0M LDA(3.72ml)溶液，搅拌得到的混合物3小时。加入冰乙酸(1.5ml)，使混合物加热至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(4∶1)和异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到副标题化合物(2.32g)。
MS(ESI)469[M+H]+b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在氮气气氛下，将步骤a)产物(2.32g)、三氟乙酸(10ml)和三乙基硅烷(5ml)的二氯甲烷(5ml)溶液在40℃加热24小时。真空除去溶剂，将残余物用碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取，有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)和异己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到副标题化合物(2.11g)。
MS(ESI)453[M+H]+δ1HDMSO1.26(3H，t)，1.47(6H，d)，3.19(3H，s)，4.04(2H，s)，4.29(2H，q)，4.37(1H，s，br)，7.28-7.32(1H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.65(1H，s)，7.78-7.81(2H，m)，8.40(1H，s)。
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸用实施例6步骤b)的方法，由步骤b)产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)425[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮向步骤c)产物(0.5g)、实施例1步骤d)产物(0.18g)和1-羟基苯并三唑(0.36g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.36ml)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.45g)，并在室温和氮气气氛下搅拌混合物18小时。将混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取，有机萃取液依次用1.0N氢氧化钠和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用乙酸乙酯/甲醇(99∶1)和乙酸乙酯/甲醇(49∶1)洗脱，得到固体标题化合物(0.14g)。
MS(APCI)496[M+H]+δ1HDMSO1.46-1.52(6H，m)，3.18-3.20(3H，m)，3.51-4.12(6H，m)，4.41-4.54(1H，m)，4.62-4.79(1H，m)，5.48-5.56(1H，m)，7.30(1H，t)，7.49(2H，t)，7.64-7.68(1H，m)，7.79(2H，d)，8.39(1H，s)。
实施例166-[(8-氟喹啉-4-基)甲基]-5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)8-氟-4-甲基喹啉向2-氟苯胺(25ml)的乙醇(185ml)溶液中加入浓盐酸(21ml)、六水合氯化铁(III)(111g)和氯化锌(II)(4.1g)，将所得混合物加热至60℃。用45分钟滴加甲基乙烯基酮(25ml)。然后回流混合物2小时。冷却反应混合物，然后减压蒸发。将所得油状物用2M氢氧化钠溶液碱化至pH 12，通过arbocel过滤，然后水层用乙酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙醚(3∶1)和异己烷/乙醚(2∶1)洗脱，得到固体副标题化合物(8.25g)。
MS(ESI)162[M+H]+δ1HCDCl32.72(3H，s)，7.28(1H，m)，7.39(1H，m)，7.49(1H，m)，7.77(1H，d)，8.83(1H，d)。
b)8-氟-4-喹啉甲醛在70℃下，用20分钟向步骤a)产物(8.25g)的二氧六环(20ml)溶液中滴加二氧化硒在二氧六环(15ml)和水(5ml)中的溶液。回流反应混合物2.5小时，然后在室温保持20小时。向所得混合物中加入乙酸乙酯，并从固体金属硒中倾析出悬浮液。然后减压蒸发有机层，残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用DCM/乙醚(1∶1)洗脱，得到固体副标题化合物(3.61g)。
MS(ESI)176[M+H]+δ1HCDCl37.54(1H，m)，7.67(1H，m)，7.83(1H，d)，8.82(1H，d)，9.26(1H，d)，10.52(1H，s)。
c)6-[(8-氟-4-喹啉基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在-78℃和氮气气氛下，向1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.5g)、步骤b)产物(1.2g)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.3ml)的无水THF(20ml)溶液中加入新制备的LDA溶液(2.4ml2.5M正丁基锂、0.92ml二异丙胺的无水THF(10ml)溶液)，并搅拌混合物1.5小时。加入冰乙酸(3ml)，使混合物升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用DCM萃取(x2)。将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(80∶20)、异己烷/乙酸乙酯(60∶40)和异己烷/乙酸乙酯(25∶75)洗脱，得到固体副标题化合物(0.81g)。
MS(ESI)472[M+H]+δ1HCDCl31.40(3H，t)，1.46(6H，d)，3.35(3H，s)，3.76(1H，d)，4.36(1H，bs)，4.48(2H，四重峰)，6.74(1H，d)，7.44(2H，m)，7.72(1H，d)，7.93(1H，d)，9.06(1H，d)。
d)6-[(8-氟-4-喹啉基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在氮气气氛下，向步骤c)产物(0.8g)的无水THF(15ml)脱气溶液中加入三乙胺(0.85ml)和三氟乙酸酐(0.4ml)。室温搅拌反应混合物2小时。在氮气气氛下，向混合物中加入10％钯炭(0.1g)，并在4巴压力和室温下氢化20小时。在氮气气氛下，通过塞力特硅藻土垫过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤液并减压蒸发。所得油状固体用乙醚∶乙酸乙酯95∶5研磨，在氮气气氛下进行过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到固体副标题化合物(0.42g)。
MS(ESI)456[M+H]+δ1HCDCl31.37(3H，t)，1.54(6H，d)，3.37(3H，s)，4.42(2H，四重峰)，4.45(1H，bs)，4.60(2H，s)，7.38(1H，d)，7.43(1H，m)，7.56(1H，m)，7.92(1H，d)，8.95(1H，d)。
e)6-[(8-氟-4-喹啉基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐在氮气气氛下，向步骤d)产物(0.42g)的THF(6ml)/甲醇(1ml)脱气溶液中加入1N氢氧化钠溶液(1.4ml)，室温搅拌混合物72小时。将反应混合物减压蒸发，与乙醚(x2)共沸，然后用乙醚研磨，过滤并真空干燥，得到固体副标题化合物(0.36g)。
MS(ESI)428[M+H]+δ1HDMSO1.38(6H，d)，4.25(1H，bs)，4.56(2H，s)，7.55(2H，m)，7.63(1H，d)，8.47(1H，m)，8.86(1H，d)。
f)6-[(8-氟喹啉-4-基)甲基]-5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步骤e)产物(175mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(66mg)，在氮气气氛下和室温下搅拌混合物20分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳化二亚胺盐酸盐(95mg)，并搅拌混合物1小时。加入实施例1步骤d)产物(70mg)和三乙胺(0.07ml)，在室温和氮气气氛下搅拌混合物72小时。将混合物用水稀释并用二氯甲烷(x3)萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，并进一步用反相HPLC提纯(0.1％乙酸铵水溶液/乙腈，95％-50％)，得到白色固体标题化合物(45mg)。
MS(ESI)513[M+H]+δ1HDMSO1.16-1.35(3H，m)，1.43(6H，m)，3.19(3H，m)，3.57-3.82(4H，m)，4.37(1H，bs)，4.60(2H，m)，5.22-5.48(1H，m)，7.61(3H，m)，8.11(1H，m)，8.91(1H，d)。
实施例175-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基-6-(4-嘧啶-2-基苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)4-(2-嘧啶基)-苯甲醛向4-甲酰苯基硼酸(100mg)、2-溴嘧啶(107mg)和碳酸钠(212mg)的乙腈(2ml)/水(2ml)脱气悬浮液中加入新制备的四(三苯基膦)合钯(O)(40mg)，并在氮气气氛下回流混合物20小时。将冷却的反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(75∶25)洗脱，得到固体副标题化合物(90mg)。
b)1，2，3，4-四氢-6-[羟基[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯用实施例16步骤c)的方法，由步骤a)产物制备泡沫副标题化合物。
MS(ESI)481[M+H]+δ1HCDCl31.36(3H，t)，1.55(6H，d)，3.36(3H，s)，3.50(1H，d)，4.39(2H，四重峰)，4.51(1H，bs)，6.19(1H，d)，7.21(1H，t)，7.60(2H，d)，8.46(2H，d)，8.82(2H，d).
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯用三氟乙酸(10ml)和三乙基硅烷(10ml)处理步骤b)产物(1.37g)的二氯甲烷(10ml)溶液。然后在氮气气氛下加热回流溶液48小时。冷却混合物，浓缩至干并与氯甲烷共沸。将残余物溶解在二氯甲烷中，依次用饱和碳酸钠溶液(x4)然后用水(x1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物在异己烷中搅拌24小时，过滤并用异己烷洗涤，得到固体(800mg)。
向快速搅拌的上述固体(800mg)的丙酮(15ml)溶液中滴加高锰酸钾丙酮(1ml)饱和溶液直至形成暗褐色悬浮液。在室温下，将混合物曝露于空气搅拌15分钟。再加入高锰酸钾丙酮(0.5m])饱和溶液，搅拌混合物10分钟。(再重复两次)。用arbocel过滤所得混合物，减压蒸发滤液。使arbocel在丙酮中形成淤浆，过滤并与上述残余物合并，然后减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到固体副标题化合物(400mg)。
MS(ESI)465[M+H]+δ1HCDCl31.38(3H，t)，1.55(6H，d)，3.37(3H，s)，4.19(2H，s)，4.46(2H，quartet)，4.50(1H，bs)，7.18(1H，t)，7.39(2H，d)，8.42(2H，d)，8.78(2H，d)。
d)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸一盐酸盐向步骤c)产物(560mg)的乙腈(5ml)悬浮液中加入2M盐酸溶液(5ml)，并回流混合物4小时。冷却混合物，过滤收集固体，用水洗涤并在50℃真空炉中干燥20小时，得到固体副标题化合物(440mg)。
MS(ESI)437[M+H]+δ1HDMSO1.45(6H，d)，3.23(3H，s)，4.35(2H，s)，4.44(1H，bs)，7.45(3H，m)，8.36(2H，d)，8.90(2H，d)。
e)5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基-6-(4-嘧啶-2-基苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮用实施例16步骤f)的方法，由步骤d)产物制备固体标题化合物。
MS(ESI)522[M+H]+δ1HDMSO1.33-1.38(3H，m)，1.46(6H，m)，3.19(3H，s)，3.64-4.15(6H，m)，4.44(1H，bs)，5.45(1H，bs)，7.44(3H，m)，8.33(2H，d)，8.89(2H，d)。
实施例185-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-6-[羟基-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15a)的方法，使用5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醛制备。
MS(ESI)486[M+H]+δ1HDMSO1.35(3H，t)，1.58(6H，d)，3.37(3H，s)，3.42(1H，d)，4.40(2H，q)，4.55(1H，b)，6.37(1H，d)，7.07(1H，d)，7.1 5(1H，m)，7.45(1H，d)，7.63(1H，d)，7.69(1H，td)，8.55(1H，m)。
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，由步骤a)产物制备。
MS(ESI)470[M+H]+δ1HDMSO1.40(3H，t)，1.55(6H，d)，3.37(3H，s)，4.34(2H，s)，4.4-4.5(1H，b)，4.45(2H，s，q)，6.94(1H，d)，7.14(1H，m)，7.43(1H，d)，7.61(1H，d)，7.67(1H，td)，8.54(1H，d)。
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸根据实施例6步骤b)的方法，由步骤b)产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)442[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例15步骤d)的方法，由步骤c)产物制备。
MS(APCI)540[M+H]+δ1HDMSO1.48(3H，s)，1.53(6H，t)，2.32(3H，s)，2.26(3H，s)，3.35(3H，s)，3.43(1H，d)，3.86(1H，d)，3.97(2H，dd)，4.52(2H，m)，5.41(1H，s)，7.19(1H，t)，8.77(2H，d)。
实施例196-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-6-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15a)的方法，使用1，3-二甲基吡唑-5-甲醛制备。
MS(ESI)421[M+H]+δ1HDMSO1.33(3H，t)，1.58(6H，m)，2.24(3H，s)，3.37(3H，s)，3.77(3H，s)，4.35(2H，m)，4.56(1H，b)，6.06(1H，s)，6.13(1H，d)。
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，从步骤a)产物制备。
MS(ESI)405[M+H]+δ1HDMSO1.39(3H，t)，1.55(6H，d)，2.24(3H，s)，3.37(3H，s)，3.72(3H，s)，4.12(2H，s)，4.43(2H，q)，4.50(1H，b)，5.94(1H，s)。
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸根据实施例6步骤b)的方法，从步骤b产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)377[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例15步骤d)的方法，从步骤c产物制备。
MS(APCI)462[M+H]+δ1HDMSO1.42(3H，s)，1.48(6H，t)，2.08(3H，s)，3.18(3H，s)，3.29(1H，m)，3.63(3H，s)，3.74(3H，m)，4.08(2H，m)，4.44(1H，bm)，5.42(1H，s)，5.92(1H，s)。
实施例206-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤a)的方法，使用1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯和3，5-二甲基-4-异噻唑甲醛制备。
MS(ESI)438[M+H]+δ1HDMSO1.04(3H，t)，1.51-1.54(6H，m)，2.25(3H，s)，2.42(3H，s)，3.16(3H，s)，3.68-3.88(2H，m)，4.61(1H，s，br)，6.01(1H，d)，6.75(1H，d)。
b)6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，从步骤a)产物制备。
MS(ESI)422[M+H]+δ1HDMSO1.25(3H，t)，1.45(6H，d)，2.29(3H，s)，2.46(3H，s)，3.17(3H，s)，4.07(2H，s)，4.21(2H，q)，4.40(1H，s，br)。
c)6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸将步骤b)产物(0.26g)的乙腈(10ml)溶液与2.5N盐酸(10ml)加热回流6小时。真空浓缩，用水稀释并萃取至二氯甲烷中，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到副标题化合物。
MS(ESI)394[M+H]+d)6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例10步骤b)的方法，从步骤c)产物制备。
MS(APCI)479[M+H]+δ1HDMSO1.31-1.46(9H，m)，2.30-2.32(3H，m)，2.47-2.48(3H，m)，3.17-3.18(3H，m)，3.42-4.02(6H，m)，4.36(1H，s，br)，5.41(1H，d)。
实施例215-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在100℃和氮气气氛下，将1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g)、二苯甲基氯(1.9ml)和碳酸钾(1.48g)在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(10ml)中的悬浮液加热6小时。用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(4∶1)和异己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到副标题化合物(2.18g)。
δ1HCDC131.32(3H，t)，4.27(2H，q)，6.77(1H，s)，7.10-7.12(4H，m)，7.32-7.40(10H，m)，7.74(1H，s)，7.99(1H，s)。
b)1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛在0℃和氮气气氛下，向步骤a)产物(2.18g)的无水THF(40ml)溶液中滴加1.1M氢化铝的THF(10ml)溶液，在室温搅拌得到的混合物2小时。将其小心地倾入到水中，与乙酸乙酯混合并过滤。用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物溶解在丙酮(6ml)中，冷却溶液至10℃，然后用在水(4ml)和硫酸(0.53ml)中的三氧化铬溶液(0.66g)处理，在室温搅拌2小时，并用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)和异己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到副标题化合物(1.2g)。
δ1HDMSO7.05(1H，s)，7.19-7.22(4H，m)，7.32-7.42(6H，m)，8.08(1H，s)，9.81(1H，s)。
c)6-[[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤a)的方法，由步骤b)产物和1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯制备。
MS(ESI)559[M+H]+d)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡唑-4-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，由步骤c)产物制备。
MS(ESI)377[M+H]+δ1HDMSO1.28(3H，t)，1.46(6H，d)，3.19(3H，s)，3.96(2H，s)，4.30(2H，q)，4.48(1H，s，br)，7.51(2H，s)。
e)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[[1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸向步骤d)产物(500mg)的乙腈(2ml)溶液中加入2-溴噻唑(0.24ml)。然后在140℃下，将混合物用200W微波照射20分钟。冷却混合物，用乙腈(5ml)稀释，加入2.5N HCl(5ml)，加热回流混合物18小时。冷却混合物，过滤收集沉淀的固体，从DMF中重结晶，得到副标题化合物(0.1g)。
MS(ESI)432[M+H]+f)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮用实施例10步骤b)的方法，由步骤e)产物制备。
MS(APCI)517[M+H]+δ1HDMSO1.31-1.48(9H，m)，3.19-3.20(3H，m)，3.36-4.06(6H，m)，4.48(1H，s，br)，5.43-5.46(1H，m)，7.52(1H，d)，7.63(1H，d)，7.74-7.80(1H，m)，8.37-8.44(1H，m)。
实施例226-[(4-氟苯基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)6-[(4-氟苯基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤a)的方法，使用1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯和4-氟苯甲醛制备。
MS(ESI)421[M+H]+b)6-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，由步骤a)产物制备。
MS(ESI)405[M+H]+δ1HDMSO1.18(3H，t)，1.45(6H，d)，3.18(3H，s)，4.10(2H，s)，4.28(2H，q)，4.43(1H，s，br)，7.15-7.19(2H，m)，7.29-7.33(2H，m)。
c)6-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸根据实施例20步骤c)的方法，由步骤b)产物制备。
MS(ESI)377[M+H]+d)6-[(4-氟苯基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例10步骤b)的方法，由步骤c)产物制备。
MS(APCI)462[M+H]+δ1HDMSO1.23-1.26(9H，m)，3.19-3.24(3H，m)，3.56-4.10(6H，m)，4.45(1H，s，br)，5.43(1H，s)，7.15(2H，t)，7.30-7.37(2H，m)。
实施例235-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)6-(叠氮基甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯在室温和氮气气氛下，向6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(0.5g)的乙腈(4ml)溶液中加入叠氮化钠(0.95g)在乙腈(1ml)和水(0.5ml)中的溶液，并搅拌所得混合物18小时。用水稀释混合物，萃取至乙酸乙酯中，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到固体副标题化合物(0.39g)。
MS(ESI)338[M+H]+δ1HCDCl31.63(6H，d)，3.38(3H，s)，3.98(3H，s)，4.54(2H，s)，4.68(1H，s，br)。
b)6-[(4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯将步骤a)产物(0.39g)、苯基乙烯基亚砜(1.0g)和氯苯(10ml)的混合物在130℃加热8小时。冷却并真空浓缩。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(4∶1)和异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到副标题化合物(0.39g)。
MS(ESI)364[M+H]+δ1HDMSO1.48(6H，d)，3.18(3H，s)，3.86(3H，s)，4.51(1H，s，br)，5.82(2H，s)，7.76(1H，s)，8.13(1H，s)。
c)6-[(4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸根据实施例20步骤c)的方法，由步骤b)产物制备。
MS(ESI)350[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例10步骤b)的方法，由步骤c)产物制备。
MS(APCI)435[M+H]+δ1HDMSO1.23-1.49(9H，m)，3.18-3.19(3H，m)，3.37-3.99(4H，m)，4.49(1H，s，br)，5.43-5.52(1H，m)，5.70-5.81(2H，m)，7.76(1H，s)，8.07-8.18(1H，m)。
实施例246-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤a)的方法，由1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯和6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛制备。
MS(ESI)477和479[M+H]+δ1HDMSO1.02(3H，t)，1.52(6H，dd)，3.91-3.99(2H，m)，4.58(1H，s，br)，6.49(1H，d)，7.09(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.48(1H，s)，7.67(1H，d)，8.55(1H，s)。
b)6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，由步骤a)产物制备。
MS(ESI)461和463[M+H]+δ1HDMSO1.18(3H，t)，1.44(6H，d)，3.18(3H，s)，4.26(2H，q)，4.43(1H，s，br)，4.54(3H，s)，7.32(1H，dd)，7.56(1H，s)，7.65(1H，d)，8.57(1H，s)。
c)6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸根据实施例20步骤c)的方法，由步骤b)产物制备。
MS(ESI)433和435[M+H]+d)6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例10步骤b)的方法，由步骤c)产物制备。
MS(APCI)518和520[M+H]+δ1HDMSO1.32-1.44(9H，m)，3.18-3.19(3H，m)，3.64-3.83(4H，m)，4.35-4.53(3H，m)，5.45-5.46(1H，m)，7.30(1H，dd)，7.59-7.65(2H，m)，8.64-8.71(1H，m)。
实施例255-[[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-6-[羟基[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在-78℃和氮气气氛下，将新制备的二异丙基氨基化锂(其制备如下在0℃和在氮气气氛下，将正丁基锂(1.1mL，2.5M己烷溶液)加入到二异丙基胺(0.46mL)的无水四氢呋溶液中，并搅拌20分钟)加入到1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(0.7g)、4-(2-吡啶基)苯甲醛(0.52g)和DMPU(057mL)的无水四氢呋喃溶液中。在-78℃搅拌反应混合物4小时，然后用冰乙酸(10mL)猝灭，并加热至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物(两次)。将有机萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到褐色油状物，该油状物用二氧化硅色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到浅黄色泡沫状副标题化合物(0.47g)。
MS(ES)480[M+H]+δ1HDMSO1.15-1.23(3H，t)，1.47-1.53(6H，d)，3.17(3H，s)，4.16-4.24(2H，q)，4.55(1H，bs)，5.97-5.98(1H，d)，6.82-6.84(1H，d)，7.32-7.37(1H，m)，7.47-7.50(2H，d)，7.84-7.96(2H，m)，8.05-8.08(2H，d)，8.64-8.66(1H，d)。
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯将溶解在二氯甲烷(2mL)中的步骤a)产物(0.47g)用三氟乙酸(2mL)和三乙基硅烷(1mL)处理，在室温搅拌18小时。蒸发二氯甲烷和三氟乙酸。加入水，用碳酸钠碱化反应混合物，然后用二氯甲烷萃取(两次)。用盐水洗涤有机萃取液，MgSO4干燥并真空浓缩，得到白色固体，该白色固体用二氧化硅色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(3/2)洗脱，得到固化的无色油状副标题化合物。
MS(ES)464[M+H]+δ1HDMSO1.23-1.28(3H，t)，1.44-1.46(6H，d)，3.18(3H，s)，4.16(2H，s)，4.27-4.31(2H，q)，4.33(1H，bs)，7.32-7.36(1H，m)，7.36-7.38(2H，d)，7.85-7.89(1H，t)，7.93-7.95(1H，d)，8.04-8.06(2H，d)，8.64-8.66(1H，d)。
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸用2M盐酸(4mL)处理步骤b)产物(0.39g)的乙腈(15mL)溶液，加热回流15小时。浓缩混合物至干。将残余物用水研磨，过滤并用乙醚洗涤，然后在55℃真空干燥，得到白色固体副标题化合物(0.22g)。
MS(ES)436[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮气气氛下，向步骤c)产物(0.22g)的二氯甲烷溶液中加入草酰氯(0.132mL)，然后加入2滴二甲基甲酰胺。在室温搅拌反应混合物1小时，然后浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷中，然后加入到(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷盐酸盐(0.14g)和三乙胺(0.3mL)的二氯甲烷溶液中。在室温搅拌反应混合物2小时。加入水。分配反应混合物，有机相用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用二氧化硅色谱法提纯，依次用4％甲醇的二氯甲烷溶液和乙酸乙酯洗脱。最后，用反相HPLC提纯，用乙腈/0.2％NH3水溶液洗脱，得到白色固体标题化合物(0.1g)。
MS(APCI)521.1860[M+H]+δ1HCDCl31.52-1.56(9H，m)，3.35(3H，s)，3.42-3.46(1H，d)，3.86-4.01(2H，ABq)，4.18(2H，s)，4.52-4.56(2H，d+bs)，5.42(1H，s)，7.21-7.24(1H，m)，7.34-7.42(2H，d)，7.69-7.78(2H.m)，7.78-7.94(2H，d)，8.67-8.69(1H，d)。
实施例26(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇 在100℃和氮气气氛下，将实施例10步骤b)产物(279mg)、2-溴嘧啶(300mg)、碘化铜(I)(95mg)、反-环己烷二胺(55mg)和碳酸钾(300mg)在二氧六环(2ml)中的混合物加热16小时。浓缩反应混合物至干，将残余物用二氧化硅色谱法提纯，用乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，然后用RPHPLC提纯，得到白色固体标题化合物(105mg)。
MS(APCI+ve)494[M+H]+δ1HDMSO，120℃ 1.40(3H，s)，1.47(6H，d)，2.53(3H，s)，3.21(3H，s)，3.64-3.72(3H，m)，3.80(1H，d)，4.07(2H，s)，4.46(sep，1H)，7.59(1H，t)，8.94(2H，d)。
实施例27(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-乙基-4-异噁唑烷醇
a)(S)-([2-乙基环氧乙烷基]甲基)3-硝基-苯磺酸酯在氮气气氛下，将2-乙基丙-2-烯-1-醇(1.5g)、粉状3A°分子筛(620mg)和(-)-D-酒石酸二乙酯(177l)的混合物在二氯甲烷(35ml)中搅拌24小时。冷却混合物至-20℃，加入四异丙醇钛(265l)。在-20℃搅拌2小时后，加入氢过氧化异丙苯(6.4ml)，再过2小时后，使反应温热至-5℃，然后，通过缓慢加入亚磷酸三甲酯(3.4ml)淬灭反应。依次加入三乙胺(3.7ml)、DMAP(265mg)和3-硝基苯磺酰氯(3.95g)的二氯甲烷(25ml)溶液，在室温搅拌混合物3小时。将反应混合物注入二氧化硅柱中，用二氯甲烷洗脱，得到黄色油状副标题化合物(4.8g)。
δ1HCDCl30.91(3H，t)，1.61(1H，sex)，1.81(1H，sex)，2.68(1H，d)，2.70(1H，d)，4.09(1H，d)，4.31(1H，d)，7.81(1H，t)，8.25(1H，ddd)，8.53(1H，ddd)，8.77(1H，t)。
b)2-[[(2S)-2-乙基环氧乙烷基]甲氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮通过实施例1步骤a)的方法，使用步骤a)产物制备副标题化合物。
δ1HCDCl31.04(3H，t)，1.89(1H，dq)，2.11(1H，dq)，2.72(1H，d)，2.75(1H，d)，4.22(1H，d)，4.25(1H，d)，7.72-7.77(2H，m)，7.82-7.87(2H，m).
c)2-[[(2R)-3-氯-2-羟基-2-乙基丙基]氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮通过实施例1步骤b)的方法，使用步骤b)产物制备副标题化合物。
δ1HCDCl31.01(3H，t)，1.71(1H，dq)，1.75(1H，dq)，3.70(1H，d)，3.75(1H，d)，4.08(1H，d)，4.50(1H，d)，7.75-7.80(2H，m)，7.84-7.88(2H，m)。
d)2-[[9(4S)-4-羟基-4-乙基-2-异噁唑烷基]羰基]-苯甲酸甲酯通过实施例1步骤c)的方法，使用步骤c)产物制备副标题化合物。
δ1HCDCl31.09(3H，t)，1.82(2H，q)，2.01(1H，s)，3.59(1H，d)，3.84(1H，d)，3.92(3H，s)，3.94(1H，d)，4.32(1H，d)，7.45(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，7.99(1H，d).
HPLC(9010 IHIP.M)4.6x250mm kromasil DMB柱，ee＞99％。
e)(4S)-4-乙基-4-异噁唑烷醇盐酸盐通过实施例1步骤d)的方法，使用步骤d)产物制备副标题化合物。
δ1HDMSO0.94(3H，t)，1.66-1.79(2H，M)，3.28(1H，d)，3.38(1H，d)，3.90(1H，d)，4.05(1H，d)。
f)(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-乙基-4-异噁唑烷醇通过实施例15步骤d)的方法，由实施例11步骤b)产物制备标题化合物。
MS(APCI+ve)554[M+H]+δ1HDMSO，120℃ 0.94(3H，t)，1.47(6H，d)，1.71(2H，q)，2.18(3H，s)，2.52(3H，s)，3.20(3H，s)，3.64(1H，m)，3.74-3.8(3H，m)，3.89(2H，s)，4.46(sep，1H)，7.38(1H，t)，8.81(2H，d)。
实施例28(4S)-2-[[6-[[1-(2，3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-D]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)6-[[1-(2，3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸将实施例2步骤b)产物(400mg)、2，4-二氯嘧啶(160mg)和三乙胺(310l)在乙腈(50ml)中的混合物加热回流2小时。用水洗涤混合物，浓缩有机物至干，得到褐色油状副标题化合物(150mg)。
δ1HDMSO，1.45(6H，d)，2.18(3H，s)，2.57(3H，s)，3.22(3H，s)，4.12(2H，s)，4.35(s，1H)，5.44(1H，d)，7.34-7.41(1H，m)。
b)(4s)-2-[[6-[[1-(2，3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇通过实施例15步骤d)的方法，由步骤a)产物制备标题化合物。
MS(APCI+ve)556[M+H]+δ1HDMSO，120℃1.40(3H，s)，1.47(6H，d)，2.17(3H，s)，2.54(3H，s)，3.20(3H，s)，3.66-3.80(4H，m)，3.88(2H，s)，4.46(sep，1H)，6.13(1H，d)，7.87(2H，d)。
实施例295-[[(4R)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 5-[[(4R)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向实施例10步骤a)产物(0.130mg)和(4R)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐(42mg，使用3-硝基苯磺酸[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲酯，由实施例1步骤a)-d)的方法制备)的无水THF(6ml)悬浮液中加入三乙胺(120mg)，冰浴冷却混合物。加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)(120mg)，加热混合物并搅拌3小时。真空除去所有挥发物，将残余物用色谱法(SiO2/1:1CH2Cl2-EtOAc)进行初步提纯。然后进一步用RPHPLC提纯，得到固体标题化合物(35mg)。
MS(ESI)516[M+H]+δ1HDMSO(120℃)1.40(3H，s)，1.46(6H，d)，2.18(3H，s)，3.20(3H，s)，3.6-3.75(3H，br s+d)，3.81(1H，d)，3.94(2H，s)，4.5(1H，m)，4.95-5.05(1H，brs)
CHN测定值C 47.98％；H 4.69％；N 13.48％；S 5.98％。
C21H24F2N5O5.0.5H2O计算值C 48.09％；H 4.8％；N 13.35％；S 6.11％。
药理学数据抑制PMA/离子霉素刺激的外围血单核细胞增殖在96孔平底微量滴定板中进行PMA/离子霉素刺激的PBMC增殖试验。将化合物配制成10mM二甲亚砜储备液。在RPMI中制备该储备液的50倍稀释液，并用该溶液制备系列稀释液。将10μl稀释50倍的储备液或其稀释液加到孔中，使试验起始浓度为9.5μM并递减。每个孔中加入在RPMI 1640培养基中的1x105个PBMC，PBMC由来自单个供体的人外周血获得，RPMI1640培养基中补充有10％人血清、2mM谷氨酰胺和青霉素/链霉素。将佛波醇乙酸肉豆蔻酸酯(PMA)(最终浓度为0.5ng/ml)和离子霉素(最终浓度为500ng/ml)加到这些在补料的RPMI 1640培养基(如上所述)中的细胞中，使得最终试验体积为0.2ml。在5％二氧化碳下，在潮湿气氛中，于37℃下培养细胞72小时。在培养的最后6小时，加入3H-胸腺嘧啶脱氧核苷(0.5μCi)。然后测定细胞掺入的放射性水平，其是增殖的量度。
在上述试验中，发现实施例化合物的IA50值小于1x10-6M。在上述试验中，下列具体实施例，即实施例5、7和8的PIA50分别为7.4、8.6和9.0。
权利要求
1.式(1)化合物及其可药用盐和溶剂化物， 其中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-5环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基；它们各自可任选被1-3个卤原子取代；R3是CO-G或SO2-G基团，其中G是5-或6-员环，该环含有氮原子并含有与该氮相邻的选自氧和硫的另一个杂原子，该环被至少一个选自卤素或C1-4烷基(其可任选被至多5个卤原子取代)的基团取代，且任选还被最多4个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基(其可任选被至多5个卤原子取代)的基团取代；Q是CR4R5，其中R4是氢、氟或C1-6烷基，和R5是氢、氟或羟基；Ar是5-10-员芳香环系，其中最多4个环原子可以是独立选自氮、氧和硫的杂原子，该环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R6)R7；另外，Ar可以任选被5或6员芳香环取代，所述5或6员芳香环含有最多4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R6)R7；p为1、2、3或4；R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R6和R7与它们相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环；和R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R8和R9与它们相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是乙基、丙基、丁基或环丙基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求的化合物，其中R3是CO-G基团。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求的化合物，其中Q是CH2。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求的化合物，其中Ar是如权利要求1中定义的任选被取代的含有两个杂原子的5-员芳环，或者Ar是如权利要求1中定义的任选被取代的含有一个、两个或三个杂原子的9-或10-员双环，或者Ar是如权利要求1中定义的任选被取代的苯基。
7.根据权利要求6的化合物，其中Ar是噻吩基、吡唑或噻唑环，它们各自被2个或3个烷基、卤素、三氟甲基取代基取代和/或还被2-嘧啶基或2-吡啶基取代。
8.根据权利要求6的化合物，其中Ar是下式(i)基团， 其中R10和R11独立地选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，和R12选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基或5-6-员芳香环系，该环系中最多3个环原子可以是独立地选自氧、硫和氮的杂原子，该环系可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基或SO2N(R6)R7，其中R6、R7、R8、R9和p定义同权利要求1。
9.根据权利要求9的化合物，其中R10和R11是甲基。
10.根据权利要求9或10的化合物，其中R12选自H、C1-3烷基(例如，甲基)或5-6员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立地选自氧、硫和氮的杂原子，该环系任选被氧代取代。
11.式(I)化合物，选自(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；1-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-2-[[6-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(S)-2-[[6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1-乙基-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(8-氟喹啉-4-基)甲基]-5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基-6-(4-嘧啶-2-基苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(4-氟苯基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-乙基-4-异噁唑烷醇；(4s)-2-[[6-[[1-(2，3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4R)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及它们的可药用盐。
12.用于治疗的权利要求1-11中任一权利要求定义的化合物。
13.一种药物组合物，含有权利要求1-11中任一权利要求定义的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
14.一种进行免疫抑制(例如，在同种异体移植物排斥的治疗中)的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-11中任一权利要求定义的式(I)化合物或其可药用盐。
15.一种治疗在患有气道疾病(例如，哮喘或COPD)或有患这种疾病危险的患者中的这种疾病或降低患这种疾病危险性的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-11中任一权利要求定义的式(I)化合物或其可药用盐。
16.一种制备式(I)化合物的方法，包括下述反应之一a)当R3是COG基团时，将式(10)化合物与G-H反应； (10)b)当Q是亚甲基时，将式(11)化合物与式Ar-H化合物反应； c)当Q是亚甲基时，将式(12)化合物还原 e)通过初步环合成，使式(11)或(13)化合物反应形成Ar； e)将式(14)化合物与R1-L2反应； 或f)当R3是SO2G时，将式(15)化合物 与G-H化合物反应， 其中La、L、L1和L2是离去基团，R1、R2、R3、G、Q和Ar定义同上或是其被保护的衍生基团，并任选在a)、b)、c)、d)、e)或f)之后，将式(1)化合物转化成其它式(1)化合物和/或形成其可药用盐或溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及式(1)的噻吩并嘧啶二酮及其可药用盐和其溶剂化物，其中，R
文档编号A61P37/02GK1761672SQ200480007107
公开日2006年4月19日 申请日期2004年1月15日 优先权日2003年1月17日
发明者西蒙·D·吉尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及噻吩并嘧啶二酮，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。本发明还涉及它们在调节自身免疫疾病中的用途。
T-细胞在免疫应答中起重要作用，然而，在自身免疫疾病中，针对特定的组织，T-细胞被不适当激活并增殖，例如，导致与类风性关节炎有关的炎症。在自身免疫疾病的调节中，抑制-细胞增殖是有益的。本发明涉及有益于调节自身免疫疾病的化合物。
根据本发明，提供了式(1)化合物及其可药用盐和溶剂化物 其中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-5环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基；它们各自可任选被1-3个卤原子取代；R3是CO-G或SO2-G基团，其中G是5-或6-员环，该环含有氮原子并含有与该氮相邻的选自氧和硫的另一个杂原子，该环被至少一个选自卤素或C1-4烷基(其可任选被至多5个卤原子取代)的基团取代，且任选还被最多4个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基(其可任选被至多5个卤原子取代)的基团取代；Q是CR4R5，其中R4是氢、氟或C1-6烷基，和R5是氢、氟或羟基；Ar是5-10-员芳香环系，其中最多4个环原子可以是独立选自氮、氧和硫的杂原子，该环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R6)R7；另外，Ar可以任选被5或6员芳香环取代，所述5或6员芳香环含有最多4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R6)R7；p为1、2、3或4；R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R6和R7与相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环；和R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R8和R9与它们相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环。
烷基，单独的或者作为其它基团的一部分，可以是直链的或支链的。烷基一般含有1-6个碳原子，优选含有1-4个碳原子。
卤代烷基的实例是卤代C1-4烷基，如氯代或氟代甲基。二卤代烷基的实例是二卤代C1-4烷基，如二氟代或二氯代甲基。三卤代烷基的实例是三卤代C1-4烷基，如三氟甲基。
当然，式I化合物或其盐可以存在互变异构现象，本说明书中的结构图仅表示一种可能的互变异构体。不用说，本发明包括任何互变异构体。
某些式(1)化合物能够以立体异构体的形式存在。本发明当然包括式(1)化合物的所有几何和旋光异构体及其混合物，包括外消旋体。这些内容也构成了本发明的一个方面。
优选R1是C1-6烷基或C3-6环烷基。更优选R1是乙基、丙基、丁基或环丙基。最优选R1是乙基、异丁基、异丙基或环丙基。
优选R2是C1-6烷基，例如，乙基或甲基，更优选甲基。
R3中的G适合是含有氧原子的5-员环，例如，异噁唑烷基环。优选环G被诸如甲基的C1-4烷基取代。在一个特定的实施方案中，环G被诸如甲基的C1-4烷基和至少一个选自卤素、羟基和C1-4烷基(其可任选被至多5个卤原子取代)的其它取代基取代。特别是，环G被C1-4烷基和羟基取代，优选环G被甲基和羟基取代基取代。羟基取代基可以不连接在与环杂原子相连的环碳原子上。
基团G优选通过其环氮原子与CO或SO2基团连接。基团G的具体实例是4-羟基-4-甲基-异噁唑烷-2-基。
优选R3是上文定义的CO-G基团，其中环G通过氮原子连接。更优选R3是基团CO-G，其中G是如上所述的5-员环。
最优选R3是4-羟基-4-甲基-异噁唑烷-2-基羰基。
适合Q是CR5R，其中R5是氢、C1-6烷基和R6是氢。优选Q是CH2。
对于Ar，5-10员单环或双环芳香环系的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯并吡啶基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和喹啉基。具体实例是噻吩基、吡唑基、噻唑基或三唑基，所述任一基团可以任选被取代。
Ar的另一个实例是苯基，其可以如上所述任选被取代。
当Ar是双环芳香环系时，其具体实例是苯并三唑、吡咯并[2，3-b]吡啶、喹啉环或咪唑并吡啶环，尤其是苯并三唑、吡咯并[2，3-b]吡啶或喹啉环。
适宜Ar是含有两个杂原子且如上所述任选被取代的5-员芳环或者Ar是含有一个、两个或三个杂原子且如上所述任选被取代的9-或10-员双环。优选Ar是含有两个杂原子且如上所述任选被取代的5-员芳环。
Ar基上的具体取代基是一个或多个取代基，其独立地选自C1-4烷基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基，或含有最多4个独立选自氧、硫和氮杂原子的5或6员芳环，所述芳环本身可以如上所述任选被取代，但尤其可以被氧代取代。
例如，Ar可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基)、吡啶基(例如，2-吡啶基或4-吡啶基)或苯基。
在一个具体实施方案中，Ar是噻吩基、吡唑或噻唑环，它们各自被2个或3个烷基、卤素、三氟甲基取代基取代和/或还被2-嘧啶基或2-吡啶基取代。
Ar的具体实例是任选被取代的吡唑环。优选Ar是被取代的吡唑环。
例如，适宜Ar是下式(i)基团， 其中，R10和R11独立地选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，和R12选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基或5-6-员芳香环系，该环系中最多3个环原子可以是独立选自氧、硫和氮的杂原子，该环系可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基，或SO2N(R6)R7，其中R6、R7、R8、R9和p定义同上。
R10和R11选自H或C1-3烷基，例如甲基。
特别是，R10和R11都是C1-3烷基，如甲基。
适宜R12选自H、C1-3烷基(例如，甲基)或5-6员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立选自氧、硫和氮的杂原子，该环系任选被氧代取代。当R12是5-6员芳香环系时，所述环系的具体实例是苯基、吡啶基(例如，2-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基)或噻唑基(例如，2-噻唑基)。
优选R12是H、吡啶基或嘧啶基，且最优选吡啶基或嘧啶基。
在本发明的一个实施方案中，Ar是吡唑环，该环被烷基(如，C1-6烷基)或卤代C1-6烷基(如，三氟甲基)取代基取代和/或还被2-嘧啶基或2-吡啶基取代。
当R6与R7和R8与R9形成5-7员饱和杂环时，其合适的实例包括吗啉、哌啶、哌嗪和吡咯烷。
优选的式(I)化合物包括(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；1-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-2-[[6-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(S)-2-[[6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1-乙基-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；
6-[(8-氟喹啉-4-基)甲基]-5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1 H，3H)-二酮；5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基-6-(4-嘧啶-2-基苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(4-氟苯基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-乙基-4-异噁唑烷醇；(4s)-2-[[6-[[1-(2，3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4R)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及它们的可药用盐。
在药物组合物中使用的盐是可药用盐，但其它盐可以用于生产式(1)化合物和其可药用盐。例如，本发明的可药用盐包括上文定义的式(1)化合物的酸加成盐，该式(1)化合物的碱性足以形成所述的酸加成盐。这种酸加成盐包括例如与提供可药用阴离子的无机或有机酸形成的盐，例如，与卤化氢(尤其是盐酸或氢溴酸，其中特别优选盐酸)、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸形成的盐。合适的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、丁二酸盐、乳酸盐和酒石酸盐。另外，当式I化合物具有足够的酸性时，可以与提供可药用阳离子的无机或有机碱形成可药用盐。例如，这种与无机或有机碱形成的盐包括碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐，如钙盐或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
优选的盐包括酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐或碱金属盐，如钠盐或钾盐。
本发明化合物可以通过类似于本领域已知路线制备。具体实例如下。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，包括a)当R3是基团COG时，将式(10)化合物与G-H反应； b)当Q是亚甲基时，将式(11)化合物与式Ar-H化合物反应；
c)当Q是亚甲基时，将式(12)化合物还原 d)通过初步(primary)环合成，使式(11)或(13)化合物反应形成Ar； e)将式(14)化合物与R1-L2反应； 或f)当R3是SO2G时，将式(15)化合物
(15)与G-H化合物反应， 其中，La、L、L1和L2是离去基团，R1、R2、R3、G、Q和Ar定义同上或是其被保护的衍生基团，并任选在a)、b)、c)、d)、e)或f)之后，将式(1)化合物转化成其它式(1)化合物和/或形成其可药用盐或溶剂化物。
特别是，在式(15)化合物中，Q是亚甲基。
对技术熟练的化学工作者而言，根据所进行的反应的性质，合适的离去基团La、L、L1和L2是显而易见的。离去基团的实例可以包括诸如氯、溴或碘的卤素，诸如乙酸酐的酸酐基团，诸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的酯，和羟基。
式(10)化合物与化合物G-H之间的反应，其中G具有与所示氢原子相连的氮，适宜在酰胺键形成反应条件下进行，在此情况下，La是羟基。例如，在诸如二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺的偶联剂存在下反应。任选可以使用碱，优选使用有机碱，如三乙胺。合适的溶剂通常是非质子溶剂，例如，二甲基甲酰胺或氯化熔剂，例如，二氯甲烷或氯仿。另外，可以存在能催化这类酰胺键形成反应的化合物，例如，1-羟基苯并三唑。反应温度通常为约-30-约60℃，优选在室温或接近室温条件下。
式(11)化合物与Ar之间的反应通常在诸如氢化钠的强碱存在下进行。合适的离去基团包括卤素，特别是溴。反应适宜在诸如四氢呋喃的惰性溶剂中，优选在室温或约室温下进行。在一些情况下，例如，当Ar含有无需脱质子化的环氮原子时，可以使用诸如碳酸氢钠的较温和的碱。该反应适宜用于制备化合物，其中Ar通过环氮原子连接。然而，也可以用该方法制备化合物，其中Ar通过环碳原子连接。这可以通过使用强碱和诸如氯化锌的锌盐并任选使用碘化钠作为催化剂来完成。
使用本领域已知的标准羟基还原条件，可以将式(12)化合物还原为相应的亚甲基化合物。例如，可以使用诸如三氟乙酸的酸将式(12)化合物质子化，并用三烷基硅烷还原。或者，可以将羟基转化成强离去基团，例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，并在0℃-50℃，优选在室温下，在1-5巴压力下，在无羟基溶剂中，优选在四氢呋喃中，用诸如钯炭的催化剂，将所得到的化合物氢化。
通过初步环合成，在式(11)或(13)化合物上方便地形成-Q-Ar基团。关于此合成可以参见“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”，E.C.Taylor和A.Weissberger(由John Wiley and Sons出版)以及“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry”，A.R Katritzky和C.W Rees(由Pergamon Press(Elsevier)出版)。对于其中Ar是3，5-二甲基吡唑-4-基或1，3，5-三甲基吡唑-4-基的式(1)化合物的制备实例，参见具体实施例中的实施例11和12。
可以在诸如碳酸钾的温和碱存在下，在诸如DMF的偶极非质子溶剂中，在室温-170℃温度下，使式(14)化合物与式R1-L2化合物反应。
式(15)中L1的具体实例是氯。
通过化学修饰可以由另一种式(1)化合物制备一种式(1)化合物。例如，可以将其中Q是亚甲基的式(1)化合物氧化成其中Q是羰基的式(1)化合物。优选的氧化剂是在诸如四氢呋喃的惰性有机溶剂中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。在某些情况下，氧化反应可以通过将亚甲基化合物暴露在空气中进行。
或者，将式(I)化合物，其中Ar是上文所示的式(i)基团且R12是氢，与式(XV)化合物反应，其中R12’是不为氢的R12，L”是诸如卤素，尤其是溴的离去基团，R12’-L”(XV)可以将该式(I)化合物转化成R12不是氢的式(i)化合物。该反应可以在诸如乙腈或二氧六环的有机溶剂中进行。如果需要，可以在诸如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)的碱存在下，和在诸如铜盐(如碘化铜)的催化剂存在下进行该反应。而且，如果需要，该反应可以在诸如氮气的惰性气氛下进行。
式(10)中间体可以由式化(16)化合物形成
其中R20是C1-6烷基，例如，甲基或乙基，和R21是-CH2L(其中L定义同上)或-CH(OH)Ar。
可以在类似于上文方法b)的条件下，将其中R21是-CH2L的式(16)化合物与Ar反应。
当Ar通过环碳原子连接时，可以在类似于上文方法c)的条件下还原式(15)化合物，其中R21是-CH(OH)Ar。
在诸如二烷基氨基化锂(如二异丙基氨基化锂)的强碱存在下，在诸如四氢呋喃的惰性有机溶剂中，开始在低温，例如在-78℃下，随后再升至室温，使式(17)化合物(其中R22是R3或-CO2R20，视情况而定)与Ar-CHO化合物反应，可以形成式(12)化合物或其中R21是-CH(OH)Ar的式(16)化合物。
上述中间体通常由式(18)化合物制备，其中R23是氢或甲基。
当R21是-CH(OH)Ar，R23是氢时，可以如上对式(16)化合物所述将式(17)化合物与Ar-CHO反应。
当R21是-CH2L时，R23是甲基，其通过例如卤化反应转化成-CH2L。
当L是溴时，可以在标准条件下，使用诸如N-溴代丁二酰亚胺的溴化剂将甲基溴化。
R23是氢的式(18)化合物可以制备如下首先，在诸如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)的温和碱存在下，在诸如DMF的极性溶剂中，在5-50℃温度下，使式(19)化合物与诸如溴代丙酮酸乙酯的溴代丙酮酸烷基酯反应， 然后，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，在-20-50℃温度下，优选在0-25℃温度下，用路易斯酸，优选用四氯化钛处理所得到的加合物。
R23是甲基的式(18)化合物可以制备如下首先，在诸如碱金属羧酸盐(如乙酸钠)的温和碱存在下，在诸如DMF的极性溶剂中，或优选在水中，在5-50℃温度下，使式(19)化合物与3-溴-2-氧代丁酸烷基酯(如3-溴-2-氧代丁酸甲酯)反应，然后，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，在-20-50℃温度下，优选在0-25℃温度下，用路易斯酸，优选用四氯化钛处理所得到的加合物。
在诸如甲苯的惰性溶剂中，在0-50℃温度下，将式(20)化合物(其中R24是C1-4烷基，例如，乙基) 与乙酰氰酸酯(acetyl cyanate)反应，然后，在0-30℃温度下，在式R2-L1化合物(其中L1是离去基团，如碘化物)存在下，将转化得到的产物用金属醇盐的链烷醇溶液(例如，甲醇钠的甲醇溶液)处理，可以制备式(18)化合物。
在诸如THF的惰性溶剂中，在20-80℃温度下，将式(20)化合物R1-N＝C＝S与维悌希化合物，例如，式(22)化合物(其中R’是苯基或取代苯基，如甲苯基)反应，
并在-78-60℃温度下，用式(23)化合物就地处理所得到的加成物，可以制备式(20)化合物。
在诸如醇(如乙醇)的极性溶剂中，在10-50℃温度下，将式(24)化合物与诸如硫醇钠的碱金属硫醇反应，可制备式(19)化合物。
在上文方法e)所述条件下，将式(25)化合物与式R1-L2化合物反应，可制备式(23)化合物。
将式(26)化合物，其中L是离去基团，特别是诸如溴的卤素，与格氏试剂反应，
然后通过SO2的加成、氧化和氯化作用，可以制备式(15)化合物。该反应在诸如THF的合适溶剂中和在-70-30℃温度下进行，优选在-20-20℃温度下进行。所得亚磺酸可以氧化成相应的磺酸并可以例如使用PCl5氯化。
在低温下，用强碱(例如，二异丙基氨基化锂)处理诸如溴代衍生物的卤代衍生物，然后，用化合物ArCHO进行处理，可以制备式(26)化合物。该反应适宜在THF中和在-70-30℃温度下，优选在-50-0℃温度下进行。
将式(27)化合物卤化，特别是溴化，可以制备前体卤代化合物。
例如，可以在-10-60℃温度下，优选在约室温下，在氯仿中使用溴进行该反应。
上述原料可以从市场购得或可以通过本领域已知的常规化学方法制备。
上述式(1)化合物可以转化成其可药用盐或溶剂化物。
某些式(1)化合物能够以立体异构体的形式存在。当然本发明包括式(1)化合物的所有几何和旋光异构体及其混合物，包括外消旋体。这些内容也构成了本发明的一个方面。
使用常规技术，例如，色谱法或分步结晶法，可以拆分或分离异构体。使用常规技术(例如，手性高效液相色谱法(HPLC))将所述化合物的外消旋混合物或其它混合物分离，可以分离对映异构体。或者，在不引起外消旋作用的条件下，通过合适的光学活性原料反应，可以获得所需的旋光异构体，或者，使用例如纯手性酸进行衍生，然后，用常规方法(例如，HPLC、二氧化硅柱色谱法)分离非对映体衍生物，可以制备所需的旋光异构体，或者，可以使用非手性原料和手性试剂来制备所需的旋光异构体。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
可以使用常规技术将本发明化合物从其反应混合物中分离出来。
由于本发明化合物在人类和非人类动物体内具有药学活性，因此，本发明化合物是有用的。本发明化合物可以作为药物用于(预防)治疗自身免疫性、炎性、增生性和过度增生性疾病以及免疫介导的疾病，包括移植器官或组织排斥反应和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
上述疾病的实例是(1)(呼吸道)气道疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘，例如，支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和尘埃性哮喘，特别是慢性或慢性顽固性哮喘(例如，晚期哮喘和气道反应性过强)；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎和结核性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉病)和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病、农民肺和相关疾病、纤维化肺和自发性间质性肺炎；(2)(骨和关节)类风湿病性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎和赖特病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏病和系统性硬化病；(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管皮炎、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、葡萄膜炎、斑秃和春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞增生、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、与食物有关但对肠无影响的变态反应，例如，偏头痛、鼻炎和湿疹；(5)(其它组织和系统疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺失综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过多综合征、结节性麻风、赛塞利综合征和特发性血小板减少性紫瘢；(6)(同种异体移植物排斥)例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植之后的急性和慢性排斥；和慢性移植物抗宿主疾病；(7)癌。
因此，本发明提供了上文定义的用于治疗的式(1)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了上文定义的式(1)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书中，除非另有说明，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应当作相应的解释。
预计，预防与人的治疗特别相关，这里，所述的人患有上述疾病或病症或被认为患上述疾病或病症的危险性加大。有患特定疾病或病症危险性的人通常包括那些有上述疾病或病症家族史的人或那些通过遗传测试或筛选检查被确定为特别易患上述疾病或病症的人。
本发明还提供了进行免疫抑制(例如，在同种异体移植物排斥的治疗中)的方法，包括对患者给药上文定义的治疗有效量的式(1)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗在患有气道疾病(例如，哮喘或COPD)或有患这种疾病危险的患者中的这种疾病或降低患这种疾病的危险性的方法，包括对患者给药上文定义的治疗有效量式(1)化合物或其可药用盐。
对于上述治疗用途，给药剂量当然取决于所用化合物、给药方式、所需的治疗和所显示的疾病。然而，一般而言，对于进行免疫抑制，式(1)化合物日剂量为从0.1mg/kg，优选从0.3mg/kg，更优选从0.5mg/kg，最优选从1mg/kg至最多30mg/kg。对于气道疾病的治疗，式(1)化合物的典型日剂量为0.001-30mg/kg。
可以使用式(1)化合物和其可药用盐本身，但一般以其可药物组合物的形式给药，其中式(1)化合物/盐/溶剂化物(活性组分)与可药用辅药、稀释剂或载体组合在一起。根据给药方式，药物组合物优选含有0.05-99％w(重量百分比)，更优选低于80％w，例如，0.10-70％w，甚至更优选低于50％w活性组分，所有的重量百分比是基于组合物的总重量。
因此，本发明还提供了药物组合物，含有上文定义的式(1)化合物或其可药用盐以及可药用辅剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，包括将上文定义的式(1)化合物或其可药用盐与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。
本发明药物组合物可以以溶液、混悬液、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部给药(例如，对肺和/或气道给药或对皮肤给药)；或进行系统给药，例如，以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或粒剂的形式口服给药，或者以溶液或混悬液的形式肠胃外给药，或者皮下给药，或以栓剂形式直肠给药，或者经皮给药。
例如，可以使用下文描述的方法，评价能够抑制PMA/离子霉素刺激的外周血单核细胞增殖的化合物的能力。
现用下述实施例来举例说明本发明，除非另有说明，其中(i)通过真空旋转式蒸发进行蒸发和在过过滤除去去诸如干燥剂的残余固体后进行处理步骤；(ii)在常温(即，18-25℃)和在诸如氩气或氮气的惰性气体气氛下进行操作；(iii)收率仅用于举例说明，未必是可得到的最高收率；(iv)式I终产物的结构通过核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；质子核磁共振化学位移值用δ标度来测量，峰多重性表示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中间体一般没有被充分表征，纯度通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、质谱法(MS)、红外光谱法(IR)或NMR分析来测定；缩写2，3-二氟-5，6-二氰基-1，4-苯醌 DDQ二甲基甲酰胺 DMF四氢呋喃 THF下述实施例举例说明了本发明。
实施例1(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)2-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷基]甲氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在室温和氮气气氛下，将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.3g)、3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲酯(5.9g)和三乙胺(10.6ml)在二氯甲烷(15ml)中的混合物搅拌24小时。将反应混合物倾注到二氧化硅柱上，用二氯甲烷洗脱，得到白色固体副标题化合物(3.1g)。
MS(APCI)234[M+H]+δ1HCDCl31.63(3H，s)，2.69(1H，d)，2.76(1H，d)，4.17(1H，d)，4.21(1H，d)，7.73-7.78(2H，m)，7.82-7.87(2H，m)。
b)2-[[(2R)-3-氯-2-羟基-2-甲基丙基]氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮将步骤a)产物(3.0g)用浓盐酸(12ml)处理，并在室温搅拌2小时。将该混合物在水和二氯甲烷之间分配，干燥有机相并用色谱法提纯(EtOAc)，得到白色固体副标题化合物(3.3g)。
δ1HDMSO1.29(3H，S)，3.67(1H，d)，3.76(1H，d)，4.09(1H，d)，4.15(1H，d)，7.86(4H，s)，5.24(1H，s)。
c)2-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-苯甲酸甲酯由步骤b)产物(3.3.g)的甲醇溶液(25ml)制备将该溶液用三乙胺(3.4ml)处理，并在氮气气氛下加热回流1小时。浓缩混合物至干，用色谱法提纯，用二氯甲烷-5％甲醇二氯甲烷溶液梯度洗脱。从乙腈中重结晶两次以提高产物手性纯度，得到白色固体副标题化合物(1.92g)。
HPLC(9010THIP.M)50mm手性AD柱，ee＞99％δ1HCDCl31.52(3H，s)，3.59(1H，d)，3.81(1H，d)，3.88(1H，d)，4.04(1H，s)，4.34(1H，d)，3.92(3H，s)，7.45(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，8.00(1H，d)。
d)(4S)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐由步骤c)产物(4.9g)在2N盐酸(30ml)中的溶液制备在氮气气氛下，将该溶液加热回流4小时。冷却后，过滤除去沉淀，将溶液真空浓缩至干。残余物用乙腈研磨，得到白色固体副标题化合物(1.79g)。
δ1HDMSO1.42(3H，s)，3.29(1H，d)，3.41(1H，dD)，3.87(1H，d)，4.05(1H，dd)。
e)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯向6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(1.0g)的氯仿(25ml)溶液中加入乙酰丙酮酸锌水合物(0.73g)，加热回流混合物30分钟。冷却后，将混合物与饱和碳酸氢钠溶液一起剧烈搅拌，收集有机物，用35％肼水溶液(1.0ml)处理，在室温搅拌16小时。将反应混合物用水洗涤，并用色谱法提纯(乙酸乙酯)，得到白色固体副标题化合物(1.04g)。
δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.21-2.26(1H，m)，2.21(6H，s)，3.39(3H，s)，3.68(2H，d)，3.90(2H，s)，3.96(3H，s)。
f)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸一钠盐由步骤e)产物(19.0g)和氢氧化钠(2.52g)在THF(400ml)、水(35ml)和甲醇(60ml)中的溶液制备。在室温搅拌24小时后，过滤除去沉淀并用冷THF洗涤，得到白色固体副标题化合物(17.2g)。
δ1HD2O0.90(6H，d)，2.18(6H，s)，2.20(1H，non)，3.34(3H，s)，3.72-3.77(2H，d)，3.89(2H，s)。
g)(4S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇将步骤f)产物(200mg)、步骤d)产物(81mg)和Pybrop(332mg)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液用三乙胺(0.20ml)处理，并在室温搅拌混合物16小时。然后，将反应混合物用正相(0％-10％的甲醇二氯甲烷溶液)和反相(5％-95％甲醇的0.1％乙酸铵水溶液)色谱法提纯，得到白色固体标题化合物(90mg)。
δ1HDMSO130℃，0.90(6H，d)，1.41(3H，s)，2.08(6H，s)，2.18(1H，non)，3.23(3H，s)，3.67(2H，d)，3.59-3.72(3H，m)，3.77-3.82(1H，m)，3.78(2H，s)，4.92(1H，s)，11.67(1H，s)。
实施例2(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯使用6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，按实施例1步骤e)制备。
δ1HCDCl31.53(6H，d)，2.21(6H，s)，3.36(3H，s)，3.89(2H，s)，3.96(3H，s)，4.47(1H，s)。
b)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸一钠盐使用实施例1步骤f)的方法和步骤a)的产物制备。
δ1HDMSO1.44(6H，d)，2.10(6H，s)，3.17(3H，s)，3.72(2H，s)，4.32(1H，s)。
c)(4S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇用实施例1步骤g)的方法，用步骤b产物和实施例1步骤d)产物制备。
δ1HDMSO130℃，1.41(3H，s)，1.46(6H，d)，2.09(6H，s)，3.20(3H，s)，3.60-3.72(3H，m)，3.78-3.82(1H，m)，3.77(2H，s)，4.46(1H，sep)，4.94(1H，s)，11.71(1H，s)。
实施例31-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)2-(环丙基氨基)-5-甲基-3，4-噻吩二甲酸3-乙酯4-甲酯向(三苯基正膦亚基)-乙酸乙酯(15g)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入异硫氰酸基环丙烷(4.4g)，并在氮气气氛下回流混合物20小时。冷却至室温后，将反应混合物冷却至-78℃，然后加入3-溴-2-氧代-丁酸甲酯(8.7g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。使所得混合物升至室温，并回流20小时，然后在室温保持2天。将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取。用硫酸镁干燥收集的有机萃取液，过滤并减压蒸发。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱，然后用异己烷/乙醚(8∶2)研磨，得到固体副标题化合物(7.5g)。
δ1HCDCl30.66(2H，m)，0.75(2H，m)，1.26(3H，t)，2.27(3H，s)，2.56(1H，m)，3.83(3H，s)，4.08(2H，四重峰)，7.55(1H，bs)。
b)1-环丙基-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯在5分钟内向异氰酸银(4.4g)在无水甲苯(30ml)中的悬浮液中滴加乙酰氯(1.8ml)，所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌35分钟。然后加入步骤a)产物(7.5g)的无水甲苯(5ml)溶液，在室温搅拌混合物20小时。用乙醚稀释反应混合物，过滤除去沉淀。将所得滤液用碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将所得油状物(9g)用甲醇钠溶液(21ml 25wt％甲醇溶液)处理，在室温和氮气气氛下搅拌反应20小时。将混合物减压蒸发，将所得油状物在乙酸乙酯和水之间分配。分离出水层并过滤，得到固体副标题化合物(3.16g)。
MS(ESI)281[M+H]+δ1HDMSO0.96(2H，m)，1.06(2H，m)，2.38(3H，s)，3.01(1H，m)，3.78(3H，s)，11.26(1H，bs)。
c)1-环丙基-1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯向步骤b)产物(3.15g)的无水二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入碳酸钾(1.9g)和碘代甲烷(0.84ml)。在室温和氮气气氛下搅拌混合物3天。将混合物倾入水中，过滤收集所得到的固体，得到固体副标题化合物(2.8g)。
MS(ESI)295[M+H]+δ1HDMSO1.01(2H，m)，1.05(2H，m)，2.39(3H，s)，3.07(1H，m)，3.18(3H，s)，3.80(3H，s)。
d)6-(溴甲基)-1-环丙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯向步骤c)产物(2.8g)的乙酸乙酯(50ml)悬浮液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.9g)和偶氮二异丁腈(0.1g)。将所得混合物在氮气气氛下回流2小时，然后冷却。将混合物先后用冷0.5M氢氧化钠溶液和水进行洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将所得固体用冷乙醚研磨，得到固体副标题化合物(2.8g)。
δ1HCDCl31.10(2H，m)，1.24(2H，m)，3.03(1H，m)，3.37(3H，s)，3.99(3H，s)，4.68(2H，s)。
e)1-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯根据实施例1步骤e)的方法，由步骤d)产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)389[M+H]+
δ1HDMSO0.93(2H，m)，1.04(2H，m)，2.07(6H，m)，3.02(1H，m)，3.17(3H，s)，3.78(3H，s)，3.81(2H，s)，12.12(1H，bs)。
f)1-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸一钠盐根据实施例1步骤f)的方法，由步骤e)产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)375[M+H]+δ1HDMSO0.84(2H，m)，1.02(2H，m)，2.06(6H，s)，2.94(1H，m)，3.17(3H，s)，3.75(2H，s)，11.98(1H，bs)。
g)1-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照实施例1步骤g)的方法，由步骤f)产物制备固体标题化合物。
MS(ESI)460[M+H]+δ1HDMSO0.93(2H，m)，1.03(2H，m)，1.37-1.42(3H，m)，2.08(6H，bs)，3.02(1H，m)，3.15(3H，m)，3.58-3.80(6H，m)，5.41(1H，brs)。
实施例4(S)-2-[[6-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 根据实施例1步骤g)的方法，使用6-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸(0.15g)，制备泡沫产物(0.042g)。
δ1HCDCl31.51(9H，m inc H2O)，3.34(3H，s)，3.47(1H，d)，3.82(1H，d)，3.97(1H，d)，4.52(1H，bm)，4.54(1H，d)，5.34(1H，s)，6.00(2H，dd)，7.38(1H，t)，7.49(1H，t)。
实施例5(S)-2-[[6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1-乙基-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇
根据实施例1步骤g)的方法，使用6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1-乙基-3-甲基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸制备标题化合物(0.094g)，熔点130-133℃。
δ1HCDCl31.38(3H，t)，1.52(3H，s)，2.40(3H，s)，3.39(3H，s)，3.43(1H，d)，3.38(1H，d)，3.96(1H，d)，4.00(2H，m)，4.46(1H，d)，5.23(2H，dd)，5.27(1H，s)。
实施例65-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯在10℃和氮气气氛下，向7-氮杂吲哚(0.78g)的无水THF(30ml)溶液中滴加2.5M正丁基锂己烷(2.6ml)溶液。搅拌混合物15分钟后，加入1.0M氯化锌的乙醚(6.61ml)溶液，并在室温搅拌混合物2小时。真空除去溶剂，将残余物用无水甲苯(20ml)稀释，然后加入6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(2.0g)的无水甲苯(10ml)溶液和催化量的碘化钾，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌48小时。倾析溶剂，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到副标题化合物(1.37g)。
MS(ESI)427[M+H]+
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸向步骤a)产物的THF(15ml)和甲醇(7.5ml)溶液中加入1N氢氧化钠(7.5ml)，并在氮气气氛下搅拌混合物18小时。将混合物用2.5N盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取，有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到固体副标题化合物(1.22g)。
MS(ESI)413[M+H]+c)5-[[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮用实施例1步骤g)的方法，由步骤b)产物制备固体标题化合物。
MS(APCI)427[M+H]+δ1HDMSO0.82-0.85(6H，m)，1.33-1.45(3H，m)，2.04-2.12(1H，m)，3.16-3.20(3H，m)，3.37-3.99(6H，m)，4.13-4.23(2H，m)，5.45-5.48(1H，m)＜6.99-7.02(1H，m)，7.42-7.43(1H，m)，7.91-7.96(1H，m)，8.1 8-8.19(1H，m)，11.52-11.55(1H，m)。
实施例7(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇 使用1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(4-喹啉基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐和实施例1步骤d)产物，用实施例1步骤g)的方法制备标题化合物。
δ1HDMSO120℃，0.85(3H，t)，1.39(3H，s)，1.66(2H，sex)，3.23(3H，s)，3.63-3.87(6H，m)，4.59(2H，s)，5.03(1H，s)，7.42(1H，s)，7.61(1H，t)，7.74(1H，t)，8.04(1H，d)，8.23(1H，d)，8.83(1H，s)。
实施例8(4S)-2-[[6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇
a)6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在-78℃下，向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.5g)、2，4-二氯噻唑-5-甲醛(1.75g)和DMPU(1.2ml)的THF(25ml)溶液中加入LDA(10mmol)。加入乙酸(3ml)，使混合物加热至室温。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，收集有机物，用硫酸镁干燥并浓缩至干。将残余物用正相色谱法提纯(3∶1异己烷∶乙酸乙酯)，得到黄色泡沫副标题化合物(0.45g)。
δ1HCDCl30.98(3H，d)，0.99(3H，d)，1.40(3H，t)，2.22-2.35(1H，m)，3.40(3H，s)，3.76(1H，d)，3.81(1H，d)，4.40-4.47(2H，m)，6.30(1H，s)。
b)6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯将步骤a)产物(0.45g)的二氯甲烷(2ml)溶液用三氟乙酸(2ml)和三乙基硅烷(1.5ml)处理。然后加热回流该溶液3小时。浓缩混合物至干，残余物用SiO2柱色谱法提纯(4∶1异己烷∶乙酸乙酯)，得到黄色油状副标题化合物(294mg)。
δ1HCDCl30.98(6H，d)，1.42(3H，t)，2.27(1H，non)，3.39(3H，s)，3.75(2H，d)，4.24(2H，s)，4.46(2H，q)。
c)6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐通过实施例1步骤f)的方法，使用步骤b)产物制备副标题化合物。
δ1HDMSO0.92(6H，d)，2.18(1H，non)，3.27(3H，s)，3.75(2H，d)，4.50(2H，s)。
d)(4S)-2-[[6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇用实施例1步骤g)的方法，使用步骤c)产物和实施例1步骤d)产物制备标题化合物。
δ1HDMSO120℃，0.93(6H，d)，1.40(3H，s)，2.22(1H，non)，3.23(3H，s)，3.65-3.81(6H，m)，4.25(2H，s)，5.02(1H，s)。
实施例9(4S)-2-[[6-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)6-[(3-溴-2-噻吩基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例8步骤a)的方法，使用3-溴-2-噻吩甲醛制备副标题化合物。
δ1HCDCl30.96(3H，d)，0.97(3H，d)，1.38(3H，t)，2.27(1H，non)，3.39(3H，s)，3.66(1H，d)，3.71(1H，dd)，3.79(1H，dd)，4.38-4.46(2H，m)，6.38(1H，d)，6.98(1H，d)，7.35(1H，d)。
b)6-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例8步骤b)的方法，使用步骤a)产物制备副标题化合物。
δ1HCDCl30.96(6H，d)，1.42(3H，t)，2.25(1H，non)，3.39(3H，s)，3.72(2H，d)，4.32(2H，s)，4.47(2H，q)，6.96(1H，d)，7.23(1H，d)。
c)6-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐根据实施例1步骤f)的方法，使用步骤b)产物制备副标题化合物。
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.16(1H，non)，3.21(3H，s)，3.66(2H，d)，4.20(2H，s)，7.04(1H，d)，7.53(1H，d)。
d)(4S)-2-[[6-[(3-溴-2-噻吩基))甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇用实施例1步骤g)的方法，使用步骤c)产物和实施例1步骤d)产物制备标题化合物。
δ1HDMSO120℃，0.91(6H，d)，1.40(3H，s)，2.19(1H，non)，3.23(3H，s)，3.65-3.81(6H，m)，4.24(2H，s)，5.00(1H，s)，7.01(1H，d)，7.51(1H，d)。
实施例105-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸向6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(1.4g)的氯仿(1 5ml)悬浮液中加入乙酸锌(0.82g)和1，1，1-三氟-2，4-戊二酮(0.55ml)。回流混合物3小时，然后冷却，用二氯甲烷稀释，并用碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，并减压蒸发。将所得油状物溶解在乙醇(15ml)中，用一水合肼(0.24ml)处理，并在室温搅拌反应20小时。减压蒸发反应混合物，溶解在乙腈(10ml)中，用2M HCl溶液(10ml)处理并回流20小时。过滤收集所到得的固体，依次用水和乙醚洗涤，得到固体副标题化合物(0.68g)。
MS(ESI)431[M+H]+δ1HDMSO1.44(6H，d)，2.22(3H，s)，3.23(3H，s)，4.20(2H，s)，4.36(1H，bs)，13.44(1H，bs)。
b)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步骤a)产物(0.2g)的无水二甲基甲酰胺(3ml)悬浮液中加入三乙胺(0.29ml)、1-羟基苯并三唑(0.078g)，然后加入氯代磷酸二乙酯(0.075ml)，在室温和氮气气氛下搅拌混合物1小时15分钟。加入(4S)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐(0.07g)，在室温搅拌反应混合物20小时。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液稀释和用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用二氯甲烷/甲醇(98∶2)和二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱，得到固体标题化合物(0.11g)。
MS(ESI)516[M+H]+δ1HDMSO1.24-1.38(3H，m)，1.44(6H，s)，2.20(3H，s)，3.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.75(2H，m)，3.82(2H，m)，4.37(1H，bs)，5.23-5.42(1H，m)，13.38(1H，bs)。
实施例116-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯用实施例1步骤e)的方法，由6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯、乙酰丙酮酸锌水合物和2-肼基吡啶制备副标题化合物。
MS(ESI)468[M+H]+δ1HDMSO1.45(6H，d)，2.16(3H，s)，2.56(3H，s)，3.18(3H，s)，3.78(3H，s)，3.95(2H，s)，4.40(1H，s，br)，7.31-7.34(1H，m)，7.79-7.82(1H，m)，7.93-7.97(1H，m)，8.45-8.47(1H，m)。
b)6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸用实施例6步骤b)的方法，由步骤a)产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)454[M+H]+c)6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮用实施例1步骤g)的方法，由步骤b)产物制备，得到固体副标题化合物。
MS(APCI)539[M+H]+δ1HDMSO1.23-1.46(9H，m)，2.17-2.18(3H，m)，2.55-2.58(3H，m)，3.18-3.19(3H，m)，3.57-3.94(6H，m)，4.38(1H，s，br)，5.42(1H，d)，7.30-7.34(1H，m)，7.81(1H，d)，7.93-7.97(1H，m)，8.45-8.47(1H，m)。
实施例125-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐使用实施例6步骤a)的方法，由6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(0.45g，1.20mmol)和7-氮杂吲哚(0.17g，1.44mmo)制备。残余物用二氧化硅色谱法提纯，用50％乙酸乙酯/异己烷-100％乙酸乙酯梯度进行洗脱，得到无色油状物(0.27g)。将0.1g该油状物溶解在THF(2mL)中，用1M氢氧化钠溶液(0.8mL)和0.5mL甲醇处理。5小时后，滤出出现的沉淀，依次用THF和乙醚洗涤，得到浅黄色固体副标题化合物。
MS(ES)399[M+H]+b)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮使用实施例1步骤g)的方法，由实施例12步骤a)产物(0.2g)和实施例1步骤d)产物(0.08g)制备。残余物用反相HPLC(0.1％乙酸铵水溶液/乙腈，95％-50％)提纯，得到白色泡沫标题化合物(0.1g)。
MS(APCI)484.1642[M+H]+
δ1HDMSO1.23-1.44(9H，d+s)，3.18(3H，s)，3.4-4.4(7H，range of ppm)，5.45(1H，bs)，7-7.06(1H，m)，7.43(1H，s)，7.93-7.99(1H，m)，8.18-8.20(1H，d)，11.53(1H，s)。
实施例13(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯向实施例2步骤a)产物(500mg)的乙腈(5ml)溶液中加入4-氯吡啶盐酸盐(550mg)。然后在140℃下，将混合物用100W微波照射20分钟。浓缩混合物至干，残余物用SiO2柱色谱法提纯(EtOAc-20％MeOH/EtOAc)，得到白色固体副标题化合物(200mg)。
δ1HCDCl31.55(6H，d)，2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，3.37(3H，s)，3.94(3H，s)，3.96(2H，s)，4.46(1H，s)，7.49(2H，dd)，8.69(2H，dd)。
b)6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐使用步骤a)产物，用实施例1步骤f)的方法制备。
δ1HDMSO1.45(6H，d)，2.21(3H，s)，2.46(3H，s)，3.17(3H，s)，3.85(2H，s)，4.32(1H，s)，7.62(2H，dd)，8.63(2H，dd)。
c)(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇使用步骤b)产物和实施例1步骤d)产物，用实施例1步骤g)的方法制备。
δ1HDMSO120℃，1.40(3H，s)，1.48(6H，d)，2.18(3H，s)，2.39(3H，s)，3.21(3H，s)，3.65(1H，S)，3.70(2H，d)，3.80(1H，d)，3.89(2H，s)，4.47(1H，sep)，7.55(2H，d)，8.62(2H，d)。
实施例14(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯使用2-氯嘧啶，根据实施例13步骤a)的方法制备。
δ1HCDCl31.52(6H，d)，2.31(3H，s)，2.65(3H，s)，3.37(3H，s)，3.98(5H，s)，4.45(1H，s)，7.19(1H，t)，8.78(2H，d)。
b)6-[[3，5-二甲基-1-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐使用步骤a)产物，根据实施例1步骤f)的方法制备。
δ1HD2O1.49(6H，s)，2.27(3H，s)，2.54(3H，s)，3.31(3H，s)，3.98(1H，s)，4.45(1H，s)，7.51(1H，s)，8.86(2H，s)。
c)(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇使用步骤b)的产物，根据实施例1步骤f)的方法制备。
δ1HDMSO120℃ 1.40(3H，s)，1.47(6H，d)，2.18(3H，s)，2.52(3H，s)，3.21(3H，s)，3.63-3.72(3H，m)，3.78-3.83(1H，m)，4.46(1H，sep)，4.98(1H，s)，7.38(1H，t)，8.81(2H，d)。
实施例155-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-6-[羟基(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在-78℃和氮气气氛下，向1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(2.0g)、1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(1.39g)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.63ml)的无水THF溶液(35ml)溶液中加入2.0M LDA(3.72ml)溶液，搅拌得到的混合物3小时。加入冰乙酸(1.5ml)，使混合物加热至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(4∶1)和异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到副标题化合物(2.32g)。
MS(ESI)469[M+H]+b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在氮气气氛下，将步骤a)产物(2.32g)、三氟乙酸(10ml)和三乙基硅烷(5ml)的二氯甲烷(5ml)溶液在40℃加热24小时。真空除去溶剂，将残余物用碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取，有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)和异己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到副标题化合物(2.11g)。
MS(ESI)453[M+H]+δ1HDMSO1.26(3H，t)，1.47(6H，d)，3.19(3H，s)，4.04(2H，s)，4.29(2H，q)，4.37(1H，s，br)，7.28-7.32(1H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.65(1H，s)，7.78-7.81(2H，m)，8.40(1H，s)。
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸用实施例6步骤b)的方法，由步骤b)产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)425[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮向步骤c)产物(0.5g)、实施例1步骤d)产物(0.18g)和1-羟基苯并三唑(0.36g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.36ml)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.45g)，并在室温和氮气气氛下搅拌混合物18小时。将混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取，有机萃取液依次用1.0N氢氧化钠和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用乙酸乙酯/甲醇(99∶1)和乙酸乙酯/甲醇(49∶1)洗脱，得到固体标题化合物(0.14g)。
MS(APCI)496[M+H]+δ1HDMSO1.46-1.52(6H，m)，3.18-3.20(3H，m)，3.51-4.12(6H，m)，4.41-4.54(1H，m)，4.62-4.79(1H，m)，5.48-5.56(1H，m)，7.30(1H，t)，7.49(2H，t)，7.64-7.68(1H，m)，7.79(2H，d)，8.39(1H，s)。
实施例166-[(8-氟喹啉-4-基)甲基]-5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)8-氟-4-甲基喹啉向2-氟苯胺(25ml)的乙醇(185ml)溶液中加入浓盐酸(21ml)、六水合氯化铁(III)(111g)和氯化锌(II)(4.1g)，将所得混合物加热至60℃。用45分钟滴加甲基乙烯基酮(25ml)。然后回流混合物2小时。冷却反应混合物，然后减压蒸发。将所得油状物用2M氢氧化钠溶液碱化至pH 12，通过arbocel过滤，然后水层用乙酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙醚(3∶1)和异己烷/乙醚(2∶1)洗脱，得到固体副标题化合物(8.25g)。
MS(ESI)162[M+H]+δ1HCDCl32.72(3H，s)，7.28(1H，m)，7.39(1H，m)，7.49(1H，m)，7.77(1H，d)，8.83(1H，d)。
b)8-氟-4-喹啉甲醛在70℃下，用20分钟向步骤a)产物(8.25g)的二氧六环(20ml)溶液中滴加二氧化硒在二氧六环(15ml)和水(5ml)中的溶液。回流反应混合物2.5小时，然后在室温保持20小时。向所得混合物中加入乙酸乙酯，并从固体金属硒中倾析出悬浮液。然后减压蒸发有机层，残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用DCM/乙醚(1∶1)洗脱，得到固体副标题化合物(3.61g)。
MS(ESI)176[M+H]+δ1HCDCl37.54(1H，m)，7.67(1H，m)，7.83(1H，d)，8.82(1H，d)，9.26(1H，d)，10.52(1H，s)。
c)6-[(8-氟-4-喹啉基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在-78℃和氮气气氛下，向1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.5g)、步骤b)产物(1.2g)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.3ml)的无水THF(20ml)溶液中加入新制备的LDA溶液(2.4ml2.5M正丁基锂、0.92ml二异丙胺的无水THF(10ml)溶液)，并搅拌混合物1.5小时。加入冰乙酸(3ml)，使混合物升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用DCM萃取(x2)。将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(80∶20)、异己烷/乙酸乙酯(60∶40)和异己烷/乙酸乙酯(25∶75)洗脱，得到固体副标题化合物(0.81g)。
MS(ESI)472[M+H]+δ1HCDCl31.40(3H，t)，1.46(6H，d)，3.35(3H，s)，3.76(1H，d)，4.36(1H，bs)，4.48(2H，四重峰)，6.74(1H，d)，7.44(2H，m)，7.72(1H，d)，7.93(1H，d)，9.06(1H，d)。
d)6-[(8-氟-4-喹啉基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在氮气气氛下，向步骤c)产物(0.8g)的无水THF(15ml)脱气溶液中加入三乙胺(0.85ml)和三氟乙酸酐(0.4ml)。室温搅拌反应混合物2小时。在氮气气氛下，向混合物中加入10％钯炭(0.1g)，并在4巴压力和室温下氢化20小时。在氮气气氛下，通过塞力特硅藻土垫过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤液并减压蒸发。所得油状固体用乙醚∶乙酸乙酯95∶5研磨，在氮气气氛下进行过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到固体副标题化合物(0.42g)。
MS(ESI)456[M+H]+δ1HCDCl31.37(3H，t)，1.54(6H，d)，3.37(3H，s)，4.42(2H，四重峰)，4.45(1H，bs)，4.60(2H，s)，7.38(1H，d)，7.43(1H，m)，7.56(1H，m)，7.92(1H，d)，8.95(1H，d)。
e)6-[(8-氟-4-喹啉基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸钠盐在氮气气氛下，向步骤d)产物(0.42g)的THF(6ml)/甲醇(1ml)脱气溶液中加入1N氢氧化钠溶液(1.4ml)，室温搅拌混合物72小时。将反应混合物减压蒸发，与乙醚(x2)共沸，然后用乙醚研磨，过滤并真空干燥，得到固体副标题化合物(0.36g)。
MS(ESI)428[M+H]+δ1HDMSO1.38(6H，d)，4.25(1H，bs)，4.56(2H，s)，7.55(2H，m)，7.63(1H，d)，8.47(1H，m)，8.86(1H，d)。
f)6-[(8-氟喹啉-4-基)甲基]-5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步骤e)产物(175mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(66mg)，在氮气气氛下和室温下搅拌混合物20分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳化二亚胺盐酸盐(95mg)，并搅拌混合物1小时。加入实施例1步骤d)产物(70mg)和三乙胺(0.07ml)，在室温和氮气气氛下搅拌混合物72小时。将混合物用水稀释并用二氯甲烷(x3)萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，并进一步用反相HPLC提纯(0.1％乙酸铵水溶液/乙腈，95％-50％)，得到白色固体标题化合物(45mg)。
MS(ESI)513[M+H]+δ1HDMSO1.16-1.35(3H，m)，1.43(6H，m)，3.19(3H，m)，3.57-3.82(4H，m)，4.37(1H，bs)，4.60(2H，m)，5.22-5.48(1H，m)，7.61(3H，m)，8.11(1H，m)，8.91(1H，d)。
实施例175-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基-6-(4-嘧啶-2-基苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)4-(2-嘧啶基)-苯甲醛向4-甲酰苯基硼酸(100mg)、2-溴嘧啶(107mg)和碳酸钠(212mg)的乙腈(2ml)/水(2ml)脱气悬浮液中加入新制备的四(三苯基膦)合钯(O)(40mg)，并在氮气气氛下回流混合物20小时。将冷却的反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(75∶25)洗脱，得到固体副标题化合物(90mg)。
b)1，2，3，4-四氢-6-[羟基[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯用实施例16步骤c)的方法，由步骤a)产物制备泡沫副标题化合物。
MS(ESI)481[M+H]+δ1HCDCl31.36(3H，t)，1.55(6H，d)，3.36(3H，s)，3.50(1H，d)，4.39(2H，四重峰)，4.51(1H，bs)，6.19(1H，d)，7.21(1H，t)，7.60(2H，d)，8.46(2H，d)，8.82(2H，d).
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯用三氟乙酸(10ml)和三乙基硅烷(10ml)处理步骤b)产物(1.37g)的二氯甲烷(10ml)溶液。然后在氮气气氛下加热回流溶液48小时。冷却混合物，浓缩至干并与氯甲烷共沸。将残余物溶解在二氯甲烷中，依次用饱和碳酸钠溶液(x4)然后用水(x1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物在异己烷中搅拌24小时，过滤并用异己烷洗涤，得到固体(800mg)。
向快速搅拌的上述固体(800mg)的丙酮(15ml)溶液中滴加高锰酸钾丙酮(1ml)饱和溶液直至形成暗褐色悬浮液。在室温下，将混合物曝露于空气搅拌15分钟。再加入高锰酸钾丙酮(0.5m])饱和溶液，搅拌混合物10分钟。(再重复两次)。用arbocel过滤所得混合物，减压蒸发滤液。使arbocel在丙酮中形成淤浆，过滤并与上述残余物合并，然后减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到固体副标题化合物(400mg)。
MS(ESI)465[M+H]+δ1HCDCl31.38(3H，t)，1.55(6H，d)，3.37(3H，s)，4.19(2H，s)，4.46(2H，quartet)，4.50(1H，bs)，7.18(1H，t)，7.39(2H，d)，8.42(2H，d)，8.78(2H，d)。
d)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸一盐酸盐向步骤c)产物(560mg)的乙腈(5ml)悬浮液中加入2M盐酸溶液(5ml)，并回流混合物4小时。冷却混合物，过滤收集固体，用水洗涤并在50℃真空炉中干燥20小时，得到固体副标题化合物(440mg)。
MS(ESI)437[M+H]+δ1HDMSO1.45(6H，d)，3.23(3H，s)，4.35(2H，s)，4.44(1H，bs)，7.45(3H，m)，8.36(2H，d)，8.90(2H，d)。
e)5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基-6-(4-嘧啶-2-基苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮用实施例16步骤f)的方法，由步骤d)产物制备固体标题化合物。
MS(ESI)522[M+H]+δ1HDMSO1.33-1.38(3H，m)，1.46(6H，m)，3.19(3H，s)，3.64-4.15(6H，m)，4.44(1H，bs)，5.45(1H，bs)，7.44(3H，m)，8.33(2H，d)，8.89(2H，d)。
实施例185-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-6-[羟基-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15a)的方法，使用5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醛制备。
MS(ESI)486[M+H]+δ1HDMSO1.35(3H，t)，1.58(6H，d)，3.37(3H，s)，3.42(1H，d)，4.40(2H，q)，4.55(1H，b)，6.37(1H，d)，7.07(1H，d)，7.1 5(1H，m)，7.45(1H，d)，7.63(1H，d)，7.69(1H，td)，8.55(1H，m)。
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，由步骤a)产物制备。
MS(ESI)470[M+H]+δ1HDMSO1.40(3H，t)，1.55(6H，d)，3.37(3H，s)，4.34(2H，s)，4.4-4.5(1H，b)，4.45(2H，s，q)，6.94(1H，d)，7.14(1H，m)，7.43(1H，d)，7.61(1H，d)，7.67(1H，td)，8.54(1H，d)。
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸根据实施例6步骤b)的方法，由步骤b)产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)442[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例15步骤d)的方法，由步骤c)产物制备。
MS(APCI)540[M+H]+δ1HDMSO1.48(3H，s)，1.53(6H，t)，2.32(3H，s)，2.26(3H，s)，3.35(3H，s)，3.43(1H，d)，3.86(1H，d)，3.97(2H，dd)，4.52(2H，m)，5.41(1H，s)，7.19(1H，t)，8.77(2H，d)。
实施例196-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-6-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15a)的方法，使用1，3-二甲基吡唑-5-甲醛制备。
MS(ESI)421[M+H]+δ1HDMSO1.33(3H，t)，1.58(6H，m)，2.24(3H，s)，3.37(3H，s)，3.77(3H，s)，4.35(2H，m)，4.56(1H，b)，6.06(1H，s)，6.13(1H，d)。
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，从步骤a)产物制备。
MS(ESI)405[M+H]+δ1HDMSO1.39(3H，t)，1.55(6H，d)，2.24(3H，s)，3.37(3H，s)，3.72(3H，s)，4.12(2H，s)，4.43(2H，q)，4.50(1H，b)，5.94(1H，s)。
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸根据实施例6步骤b)的方法，从步骤b产物制备固体副标题化合物。
MS(ESI)377[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例15步骤d)的方法，从步骤c产物制备。
MS(APCI)462[M+H]+δ1HDMSO1.42(3H，s)，1.48(6H，t)，2.08(3H，s)，3.18(3H，s)，3.29(1H，m)，3.63(3H，s)，3.74(3H，m)，4.08(2H，m)，4.44(1H，bm)，5.42(1H，s)，5.92(1H，s)。
实施例206-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤a)的方法，使用1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯和3，5-二甲基-4-异噻唑甲醛制备。
MS(ESI)438[M+H]+δ1HDMSO1.04(3H，t)，1.51-1.54(6H，m)，2.25(3H，s)，2.42(3H，s)，3.16(3H，s)，3.68-3.88(2H，m)，4.61(1H，s，br)，6.01(1H，d)，6.75(1H，d)。
b)6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，从步骤a)产物制备。
MS(ESI)422[M+H]+δ1HDMSO1.25(3H，t)，1.45(6H，d)，2.29(3H，s)，2.46(3H，s)，3.17(3H，s)，4.07(2H，s)，4.21(2H，q)，4.40(1H，s，br)。
c)6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸将步骤b)产物(0.26g)的乙腈(10ml)溶液与2.5N盐酸(10ml)加热回流6小时。真空浓缩，用水稀释并萃取至二氯甲烷中，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到副标题化合物。
MS(ESI)394[M+H]+d)6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例10步骤b)的方法，从步骤c)产物制备。
MS(APCI)479[M+H]+δ1HDMSO1.31-1.46(9H，m)，2.30-2.32(3H，m)，2.47-2.48(3H，m)，3.17-3.18(3H，m)，3.42-4.02(6H，m)，4.36(1H，s，br)，5.41(1H，d)。
实施例215-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在100℃和氮气气氛下，将1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g)、二苯甲基氯(1.9ml)和碳酸钾(1.48g)在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(10ml)中的悬浮液加热6小时。用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(4∶1)和异己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到副标题化合物(2.18g)。
δ1HCDC131.32(3H，t)，4.27(2H，q)，6.77(1H，s)，7.10-7.12(4H，m)，7.32-7.40(10H，m)，7.74(1H，s)，7.99(1H，s)。
b)1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛在0℃和氮气气氛下，向步骤a)产物(2.18g)的无水THF(40ml)溶液中滴加1.1M氢化铝的THF(10ml)溶液，在室温搅拌得到的混合物2小时。将其小心地倾入到水中，与乙酸乙酯混合并过滤。用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物溶解在丙酮(6ml)中，冷却溶液至10℃，然后用在水(4ml)和硫酸(0.53ml)中的三氧化铬溶液(0.66g)处理，在室温搅拌2小时，并用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)和异己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到副标题化合物(1.2g)。
δ1HDMSO7.05(1H，s)，7.19-7.22(4H，m)，7.32-7.42(6H，m)，8.08(1H，s)，9.81(1H，s)。
c)6-[[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤a)的方法，由步骤b)产物和1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯制备。
MS(ESI)559[M+H]+d)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡唑-4-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，由步骤c)产物制备。
MS(ESI)377[M+H]+δ1HDMSO1.28(3H，t)，1.46(6H，d)，3.19(3H，s)，3.96(2H，s)，4.30(2H，q)，4.48(1H，s，br)，7.51(2H，s)。
e)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[[1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸向步骤d)产物(500mg)的乙腈(2ml)溶液中加入2-溴噻唑(0.24ml)。然后在140℃下，将混合物用200W微波照射20分钟。冷却混合物，用乙腈(5ml)稀释，加入2.5N HCl(5ml)，加热回流混合物18小时。冷却混合物，过滤收集沉淀的固体，从DMF中重结晶，得到副标题化合物(0.1g)。
MS(ESI)432[M+H]+f)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮用实施例10步骤b)的方法，由步骤e)产物制备。
MS(APCI)517[M+H]+δ1HDMSO1.31-1.48(9H，m)，3.19-3.20(3H，m)，3.36-4.06(6H，m)，4.48(1H，s，br)，5.43-5.46(1H，m)，7.52(1H，d)，7.63(1H，d)，7.74-7.80(1H，m)，8.37-8.44(1H，m)。
实施例226-[(4-氟苯基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)6-[(4-氟苯基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤a)的方法，使用1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯和4-氟苯甲醛制备。
MS(ESI)421[M+H]+b)6-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，由步骤a)产物制备。
MS(ESI)405[M+H]+δ1HDMSO1.18(3H，t)，1.45(6H，d)，3.18(3H，s)，4.10(2H，s)，4.28(2H，q)，4.43(1H，s，br)，7.15-7.19(2H，m)，7.29-7.33(2H，m)。
c)6-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸根据实施例20步骤c)的方法，由步骤b)产物制备。
MS(ESI)377[M+H]+d)6-[(4-氟苯基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例10步骤b)的方法，由步骤c)产物制备。
MS(APCI)462[M+H]+δ1HDMSO1.23-1.26(9H，m)，3.19-3.24(3H，m)，3.56-4.10(6H，m)，4.45(1H，s，br)，5.43(1H，s)，7.15(2H，t)，7.30-7.37(2H，m)。
实施例235-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)6-(叠氮基甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯在室温和氮气气氛下，向6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(0.5g)的乙腈(4ml)溶液中加入叠氮化钠(0.95g)在乙腈(1ml)和水(0.5ml)中的溶液，并搅拌所得混合物18小时。用水稀释混合物，萃取至乙酸乙酯中，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到固体副标题化合物(0.39g)。
MS(ESI)338[M+H]+δ1HCDCl31.63(6H，d)，3.38(3H，s)，3.98(3H，s)，4.54(2H，s)，4.68(1H，s，br)。
b)6-[(4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯将步骤a)产物(0.39g)、苯基乙烯基亚砜(1.0g)和氯苯(10ml)的混合物在130℃加热8小时。冷却并真空浓缩。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用异己烷/乙酸乙酯(4∶1)和异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到副标题化合物(0.39g)。
MS(ESI)364[M+H]+δ1HDMSO1.48(6H，d)，3.18(3H，s)，3.86(3H，s)，4.51(1H，s，br)，5.82(2H，s)，7.76(1H，s)，8.13(1H，s)。
c)6-[(4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸根据实施例20步骤c)的方法，由步骤b)产物制备。
MS(ESI)350[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例10步骤b)的方法，由步骤c)产物制备。
MS(APCI)435[M+H]+δ1HDMSO1.23-1.49(9H，m)，3.18-3.19(3H，m)，3.37-3.99(4H，m)，4.49(1H，s，br)，5.43-5.52(1H，m)，5.70-5.81(2H，m)，7.76(1H，s)，8.07-8.18(1H，m)。
实施例246-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 a)6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羟基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤a)的方法，由1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯和6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛制备。
MS(ESI)477和479[M+H]+δ1HDMSO1.02(3H，t)，1.52(6H，dd)，3.91-3.99(2H，m)，4.58(1H，s，br)，6.49(1H，d)，7.09(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.48(1H，s)，7.67(1H，d)，8.55(1H，s)。
b)6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯根据实施例15步骤b)的方法，由步骤a)产物制备。
MS(ESI)461和463[M+H]+δ1HDMSO1.18(3H，t)，1.44(6H，d)，3.18(3H，s)，4.26(2H，q)，4.43(1H，s，br)，4.54(3H，s)，7.32(1H，dd)，7.56(1H，s)，7.65(1H，d)，8.57(1H，s)。
c)6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸根据实施例20步骤c)的方法，由步骤b)产物制备。
MS(ESI)433和435[M+H]+d)6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮根据实施例10步骤b)的方法，由步骤c)产物制备。
MS(APCI)518和520[M+H]+δ1HDMSO1.32-1.44(9H，m)，3.18-3.19(3H，m)，3.64-3.83(4H，m)，4.35-4.53(3H，m)，5.45-5.46(1H，m)，7.30(1H，dd)，7.59-7.65(2H，m)，8.64-8.71(1H，m)。
实施例255-[[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-6-[羟基[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯在-78℃和氮气气氛下，将新制备的二异丙基氨基化锂(其制备如下在0℃和在氮气气氛下，将正丁基锂(1.1mL，2.5M己烷溶液)加入到二异丙基胺(0.46mL)的无水四氢呋溶液中，并搅拌20分钟)加入到1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(0.7g)、4-(2-吡啶基)苯甲醛(0.52g)和DMPU(057mL)的无水四氢呋喃溶液中。在-78℃搅拌反应混合物4小时，然后用冰乙酸(10mL)猝灭，并加热至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物(两次)。将有机萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到褐色油状物，该油状物用二氧化硅色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到浅黄色泡沫状副标题化合物(0.47g)。
MS(ES)480[M+H]+δ1HDMSO1.15-1.23(3H，t)，1.47-1.53(6H，d)，3.17(3H，s)，4.16-4.24(2H，q)，4.55(1H，bs)，5.97-5.98(1H，d)，6.82-6.84(1H，d)，7.32-7.37(1H，m)，7.47-7.50(2H，d)，7.84-7.96(2H，m)，8.05-8.08(2H，d)，8.64-8.66(1H，d)。
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯将溶解在二氯甲烷(2mL)中的步骤a)产物(0.47g)用三氟乙酸(2mL)和三乙基硅烷(1mL)处理，在室温搅拌18小时。蒸发二氯甲烷和三氟乙酸。加入水，用碳酸钠碱化反应混合物，然后用二氯甲烷萃取(两次)。用盐水洗涤有机萃取液，MgSO4干燥并真空浓缩，得到白色固体，该白色固体用二氧化硅色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(3/2)洗脱，得到固化的无色油状副标题化合物。
MS(ES)464[M+H]+δ1HDMSO1.23-1.28(3H，t)，1.44-1.46(6H，d)，3.18(3H，s)，4.16(2H，s)，4.27-4.31(2H，q)，4.33(1H，bs)，7.32-7.36(1H，m)，7.36-7.38(2H，d)，7.85-7.89(1H，t)，7.93-7.95(1H，d)，8.04-8.06(2H，d)，8.64-8.66(1H，d)。
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸用2M盐酸(4mL)处理步骤b)产物(0.39g)的乙腈(15mL)溶液，加热回流15小时。浓缩混合物至干。将残余物用水研磨，过滤并用乙醚洗涤，然后在55℃真空干燥，得到白色固体副标题化合物(0.22g)。
MS(ES)436[M+H]+d)5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮气气氛下，向步骤c)产物(0.22g)的二氯甲烷溶液中加入草酰氯(0.132mL)，然后加入2滴二甲基甲酰胺。在室温搅拌反应混合物1小时，然后浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷中，然后加入到(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷盐酸盐(0.14g)和三乙胺(0.3mL)的二氯甲烷溶液中。在室温搅拌反应混合物2小时。加入水。分配反应混合物，有机相用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用二氧化硅色谱法提纯，依次用4％甲醇的二氯甲烷溶液和乙酸乙酯洗脱。最后，用反相HPLC提纯，用乙腈/0.2％NH3水溶液洗脱，得到白色固体标题化合物(0.1g)。
MS(APCI)521.1860[M+H]+δ1HCDCl31.52-1.56(9H，m)，3.35(3H，s)，3.42-3.46(1H，d)，3.86-4.01(2H，ABq)，4.18(2H，s)，4.52-4.56(2H，d+bs)，5.42(1H，s)，7.21-7.24(1H，m)，7.34-7.42(2H，d)，7.69-7.78(2H.m)，7.78-7.94(2H，d)，8.67-8.69(1H，d)。
实施例26(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇 在100℃和氮气气氛下，将实施例10步骤b)产物(279mg)、2-溴嘧啶(300mg)、碘化铜(I)(95mg)、反-环己烷二胺(55mg)和碳酸钾(300mg)在二氧六环(2ml)中的混合物加热16小时。浓缩反应混合物至干，将残余物用二氧化硅色谱法提纯，用乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，然后用RPHPLC提纯，得到白色固体标题化合物(105mg)。
MS(APCI+ve)494[M+H]+δ1HDMSO，120℃ 1.40(3H，s)，1.47(6H，d)，2.53(3H，s)，3.21(3H，s)，3.64-3.72(3H，m)，3.80(1H，d)，4.07(2H，s)，4.46(sep，1H)，7.59(1H，t)，8.94(2H，d)。
实施例27(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-乙基-4-异噁唑烷醇
a)(S)-([2-乙基环氧乙烷基]甲基)3-硝基-苯磺酸酯在氮气气氛下，将2-乙基丙-2-烯-1-醇(1.5g)、粉状3A°分子筛(620mg)和(-)-D-酒石酸二乙酯(177l)的混合物在二氯甲烷(35ml)中搅拌24小时。冷却混合物至-20℃，加入四异丙醇钛(265l)。在-20℃搅拌2小时后，加入氢过氧化异丙苯(6.4ml)，再过2小时后，使反应温热至-5℃，然后，通过缓慢加入亚磷酸三甲酯(3.4ml)淬灭反应。依次加入三乙胺(3.7ml)、DMAP(265mg)和3-硝基苯磺酰氯(3.95g)的二氯甲烷(25ml)溶液，在室温搅拌混合物3小时。将反应混合物注入二氧化硅柱中，用二氯甲烷洗脱，得到黄色油状副标题化合物(4.8g)。
δ1HCDCl30.91(3H，t)，1.61(1H，sex)，1.81(1H，sex)，2.68(1H，d)，2.70(1H，d)，4.09(1H，d)，4.31(1H，d)，7.81(1H，t)，8.25(1H，ddd)，8.53(1H，ddd)，8.77(1H，t)。
b)2-[[(2S)-2-乙基环氧乙烷基]甲氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮通过实施例1步骤a)的方法，使用步骤a)产物制备副标题化合物。
δ1HCDCl31.04(3H，t)，1.89(1H，dq)，2.11(1H，dq)，2.72(1H，d)，2.75(1H，d)，4.22(1H，d)，4.25(1H，d)，7.72-7.77(2H，m)，7.82-7.87(2H，m).
c)2-[[(2R)-3-氯-2-羟基-2-乙基丙基]氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮通过实施例1步骤b)的方法，使用步骤b)产物制备副标题化合物。
δ1HCDCl31.01(3H，t)，1.71(1H，dq)，1.75(1H，dq)，3.70(1H，d)，3.75(1H，d)，4.08(1H，d)，4.50(1H，d)，7.75-7.80(2H，m)，7.84-7.88(2H，m)。
d)2-[[9(4S)-4-羟基-4-乙基-2-异噁唑烷基]羰基]-苯甲酸甲酯通过实施例1步骤c)的方法，使用步骤c)产物制备副标题化合物。
δ1HCDCl31.09(3H，t)，1.82(2H，q)，2.01(1H，s)，3.59(1H，d)，3.84(1H，d)，3.92(3H，s)，3.94(1H，d)，4.32(1H，d)，7.45(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，7.99(1H，d).
HPLC(9010 IHIP.M)4.6x250mm kromasil DMB柱，ee＞99％。
e)(4S)-4-乙基-4-异噁唑烷醇盐酸盐通过实施例1步骤d)的方法，使用步骤d)产物制备副标题化合物。
δ1HDMSO0.94(3H，t)，1.66-1.79(2H，M)，3.28(1H，d)，3.38(1H，d)，3.90(1H，d)，4.05(1H，d)。
f)(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-乙基-4-异噁唑烷醇通过实施例15步骤d)的方法，由实施例11步骤b)产物制备标题化合物。
MS(APCI+ve)554[M+H]+δ1HDMSO，120℃ 0.94(3H，t)，1.47(6H，d)，1.71(2H，q)，2.18(3H，s)，2.52(3H，s)，3.20(3H，s)，3.64(1H，m)，3.74-3.8(3H，m)，3.89(2H，s)，4.46(sep，1H)，7.38(1H，t)，8.81(2H，d)。
实施例28(4S)-2-[[6-[[1-(2，3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-D]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇 a)6-[[1-(2，3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸将实施例2步骤b)产物(400mg)、2，4-二氯嘧啶(160mg)和三乙胺(310l)在乙腈(50ml)中的混合物加热回流2小时。用水洗涤混合物，浓缩有机物至干，得到褐色油状副标题化合物(150mg)。
δ1HDMSO，1.45(6H，d)，2.18(3H，s)，2.57(3H，s)，3.22(3H，s)，4.12(2H，s)，4.35(s，1H)，5.44(1H，d)，7.34-7.41(1H，m)。
b)(4s)-2-[[6-[[1-(2，3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇通过实施例15步骤d)的方法，由步骤a)产物制备标题化合物。
MS(APCI+ve)556[M+H]+δ1HDMSO，120℃1.40(3H，s)，1.47(6H，d)，2.17(3H，s)，2.54(3H，s)，3.20(3H，s)，3.66-3.80(4H，m)，3.88(2H，s)，4.46(sep，1H)，6.13(1H，d)，7.87(2H，d)。
实施例295-[[(4R)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 5-[[(4R)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向实施例10步骤a)产物(0.130mg)和(4R)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐(42mg，使用3-硝基苯磺酸[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲酯，由实施例1步骤a)-d)的方法制备)的无水THF(6ml)悬浮液中加入三乙胺(120mg)，冰浴冷却混合物。加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)(120mg)，加热混合物并搅拌3小时。真空除去所有挥发物，将残余物用色谱法(SiO2/1:1CH2Cl2-EtOAc)进行初步提纯。然后进一步用RPHPLC提纯，得到固体标题化合物(35mg)。
MS(ESI)516[M+H]+δ1HDMSO(120℃)1.40(3H，s)，1.46(6H，d)，2.18(3H，s)，3.20(3H，s)，3.6-3.75(3H，br s+d)，3.81(1H，d)，3.94(2H，s)，4.5(1H，m)，4.95-5.05(1H，brs)
CHN测定值C 47.98％；H 4.69％；N 13.48％；S 5.98％。
C21H24F2N5O5.0.5H2O计算值C 48.09％；H 4.8％；N 13.35％；S 6.11％。
药理学数据抑制PMA/离子霉素刺激的外围血单核细胞增殖在96孔平底微量滴定板中进行PMA/离子霉素刺激的PBMC增殖试验。将化合物配制成10mM二甲亚砜储备液。在RPMI中制备该储备液的50倍稀释液，并用该溶液制备系列稀释液。将10μl稀释50倍的储备液或其稀释液加到孔中，使试验起始浓度为9.5μM并递减。每个孔中加入在RPMI 1640培养基中的1x105个PBMC，PBMC由来自单个供体的人外周血获得，RPMI1640培养基中补充有10％人血清、2mM谷氨酰胺和青霉素/链霉素。将佛波醇乙酸肉豆蔻酸酯(PMA)(最终浓度为0.5ng/ml)和离子霉素(最终浓度为500ng/ml)加到这些在补料的RPMI 1640培养基(如上所述)中的细胞中，使得最终试验体积为0.2ml。在5％二氧化碳下，在潮湿气氛中，于37℃下培养细胞72小时。在培养的最后6小时，加入3H-胸腺嘧啶脱氧核苷(0.5μCi)。然后测定细胞掺入的放射性水平，其是增殖的量度。
在上述试验中，发现实施例化合物的IA50值小于1x10-6M。在上述试验中，下列具体实施例，即实施例5、7和8的PIA50分别为7.4、8.6和9.0。
权利要求
1.式(1)化合物及其可药用盐和溶剂化物， 其中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-5环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基；它们各自可任选被1-3个卤原子取代；R3是CO-G或SO2-G基团，其中G是5-或6-员环，该环含有氮原子并含有与该氮相邻的选自氧和硫的另一个杂原子，该环被至少一个选自卤素或C1-4烷基(其可任选被至多5个卤原子取代)的基团取代，且任选还被最多4个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基(其可任选被至多5个卤原子取代)的基团取代；Q是CR4R5，其中R4是氢、氟或C1-6烷基，和R5是氢、氟或羟基；Ar是5-10-员芳香环系，其中最多4个环原子可以是独立选自氮、氧和硫的杂原子，该环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R6)R7；另外，Ar可以任选被5或6员芳香环取代，所述5或6员芳香环含有最多4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、SO2N(R6)R7；p为1、2、3或4；R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R6和R7与它们相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环；和R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或R8和R9与它们相连的氮原子一起形成5-7-员饱和杂环。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是乙基、丙基、丁基或环丙基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求的化合物，其中R3是CO-G基团。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求的化合物，其中Q是CH2。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求的化合物，其中Ar是如权利要求1中定义的任选被取代的含有两个杂原子的5-员芳环，或者Ar是如权利要求1中定义的任选被取代的含有一个、两个或三个杂原子的9-或10-员双环，或者Ar是如权利要求1中定义的任选被取代的苯基。
7.根据权利要求6的化合物，其中Ar是噻吩基、吡唑或噻唑环，它们各自被2个或3个烷基、卤素、三氟甲基取代基取代和/或还被2-嘧啶基或2-吡啶基取代。
8.根据权利要求6的化合物，其中Ar是下式(i)基团， 其中R10和R11独立地选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，和R12选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基或5-6-员芳香环系，该环系中最多3个环原子可以是独立地选自氧、硫和氮的杂原子，该环系可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基或SO2N(R6)R7，其中R6、R7、R8、R9和p定义同权利要求1。
9.根据权利要求9的化合物，其中R10和R11是甲基。
10.根据权利要求9或10的化合物，其中R12选自H、C1-3烷基(例如，甲基)或5-6员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立地选自氧、硫和氮的杂原子，该环系任选被氧代取代。
11.式(I)化合物，选自(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(S)-2-[[6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；1-环丙基-6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-2-[[6-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(S)-2-[[6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1-乙基-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[(2，4-二氯-5-噻唑基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(8-氟喹啉-4-基)甲基]-5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丙基-3-甲基-6-(4-嘧啶-2-基苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(3，5-二甲基-4-异噻唑基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基]甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(4-氟苯基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；6-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮；5-[[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(4S)-4-甲基-2-[[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-异噁唑烷醇；(4S)-2-[[6-[[3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-乙基-4-异噁唑烷醇；(4s)-2-[[6-[[1-(2，3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基]-4-甲基-4-异噁唑烷醇；5-[[(4R)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及它们的可药用盐。
12.用于治疗的权利要求1-11中任一权利要求定义的化合物。
13.一种药物组合物，含有权利要求1-11中任一权利要求定义的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
14.一种进行免疫抑制(例如，在同种异体移植物排斥的治疗中)的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-11中任一权利要求定义的式(I)化合物或其可药用盐。
15.一种治疗在患有气道疾病(例如，哮喘或COPD)或有患这种疾病危险的患者中的这种疾病或降低患这种疾病危险性的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-11中任一权利要求定义的式(I)化合物或其可药用盐。
16.一种制备式(I)化合物的方法，包括下述反应之一a)当R3是COG基团时，将式(10)化合物与G-H反应； (10)b)当Q是亚甲基时，将式(11)化合物与式Ar-H化合物反应； c)当Q是亚甲基时，将式(12)化合物还原 e)通过初步环合成，使式(11)或(13)化合物反应形成Ar； e)将式(14)化合物与R1-L2反应； 或f)当R3是SO2G时，将式(15)化合物 与G-H化合物反应， 其中La、L、L1和L2是离去基团，R1、R2、R3、G、Q和Ar定义同上或是其被保护的衍生基团，并任选在a)、b)、c)、d)、e)或f)之后，将式(1)化合物转化成其它式(1)化合物和/或形成其可药用盐或溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及式(1)的噻吩并嘧啶二酮及其可药用盐和其溶剂化物，其中，R
文档编号A61P37/02GK1761672SQ200480007107
公开日2006年4月19日 申请日期2004年1月15日 优先权日2003年1月17日
发明者西蒙·D·吉尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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