口服制剂及其制造方法
专利名称：口服制剂及其制造方法
技术领域：
本发明涉及口服制剂及其制造方法，更详细地涉及在对呈现不愉快味道药物的掩蔽和溶出性(release profile)的控制方面优异的口服制剂及其制造方法。
背景技术：
目前，报告了多项以呈现不愉快味道药物等的掩蔽和溶出性的控制为目的，用于在药剂上进行薄膜包衣(filmcoating)等包衣的技术。
例如，报告了在由非活性材料的极微颗粒组成的颗粒上设置酮洛芬等的药剂层，再在该药剂层上设置硬脂酸和乙基纤维素或石蜡和甲基丙烯酸共聚物的包衣膜，具有4～22小时或比其更长的有效性的组合物(专利文献1)。
此外，报告了干糖浆剂，其特征在于，含有在由分散有易溶于水的、具有不愉快味道药物的蜡状物质构成的微小球状颗粒上，包覆由(a)硬脂酸和表面活性剂；(b)硬脂酸、表面活性剂和胃溶性高分子或肠溶性高分子；或(c)硬化油和胃溶性高分子或肠溶性高分子中的任一个构成的包衣膜形成的包衣颗粒(专利文献2)。
还报告了由包衣散剂和包衣颗粒剂构成的味道掩蔽医药制剂，其特征在于，在含有不愉快味道的药物的核颗粒上包覆由低熔点物质和低分子量水溶性物质构成的包衣膜而形成(专利文献3)。
此外，还报告了混合含有药剂的缓释性散剂和含有甜味剂的安慰剂散剂的散剂(专利文献4)。
另一方面，本申请人也报告了用于进行对呈现不愉快味道药物的掩蔽和溶出性的控制的、由分散、溶解有上述药物和胃溶性高分子化合物的低熔点物质等构成的微小颗粒的技术(专利文献5～7)。
但是，作为使幼儿服用药品的剂型之一，已知有干糖浆剂。该干糖浆剂悬浮或溶解在水中以供服用，在幼儿不想服用的情况下，也可以加入幼儿喜欢的其它饮料中以供服用。上述微小颗粒等，在水等中溶解形成饮料时没有任何问题，但在果汁等酸性饮料中溶解饮用的情况下，在微小颗粒中含有的药物立刻溶出，产生不愉快的味道，反而使服用变的困难。
专利文献1日本专利第2518882号专利文献2日本专利第3247511号专利文献3日本专利特开平11-349473号专利文献4日本专利特开2001-270821号专利文献5日本专利第3265680号专利文献6日本专利第2973751号专利文献7日本专利特开2000-169364号发明内容因此，本发明的目的在于提供在酸性条件下也能够保证在上述微小颗粒等中的药物的掩蔽和溶出性的技术。
本发明人等为了解决上述课题而进行潜心研究，结果发现，在加热至熔点以上熔融的低熔点物质中分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒得到复合体，以含有规定的重量比的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物包覆上述得到的复合体，由此，口服制剂中的药物在酸性条件下也不会溶出，能够充分地进行不愉快味道的掩蔽，由此完成了本发明。
即，本发明提供一种口服制剂，通过在加热至熔点以上熔融的低熔点物质中分散或熔融呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒而得到复合体，由含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物包覆该复合体而制成。
此外，本发明提供一种口服制剂的制造方法，其特征在于，通过在加热到熔点以上熔融的低熔点物质中分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒得到复合体后，以含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物对该复合体进行涂敷，接着，在35～45℃下进行固化(curing)，在该复合体上形成包衣膜。
本发明的口服制剂是即使在酸性条件下，药物的不愉快味道的掩蔽和溶出性也优异的制剂。
并且，在本发明的口服制剂的制造方法中使用的包衣膜用组合物，包衣膜形成温度低，因此在本发明的口服制剂中，能够以各种低熔点物质作为复合体基剂使用。
具体实施例方式
本发明的口服制剂是在加热到熔点以上熔融的低熔点物质中，分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒而得到复合体(以下简称为“复合体”)，以含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物(以下，简称为“包衣用组合物”)包覆该复合体而制成。
在本发明中，作为呈现不愉快味道的药物，只要是呈现不愉快味道的药物就没有特别的限制，例如，可以列举红霉素、克拉霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗红霉素、阿奇霉素等的大环内酯系抗生素；青霉素衍生物、头孢菌素衍生物等的β-内酰胺系抗生素；四环素等的四环素系抗生素；氯丙嗪、碳酸锂等的精神神经用剂；洋地黄毒苷等的强心剂；斯尔比林(sulpyrine)等的解热剂、西咪替丁等的抗溃疡剂。在这些呈现不愉快味道的药剂中，大环内酯系抗生素，特别是克拉霉素不愉快味道的程度显著，因此本发明口服制剂的效果优异。这些呈现不愉快味道的药物在复合体中的配合量，可以根据各药物的给药量确定。
此外，作为在复合体中使用的胃溶性高分子化合物，可以列举具有能够在胃液中溶解的性质的高分子，例如，可以列举甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯(AEA)或这些的混合物。这些胃溶性高分子化合物，例如，以EUDRAGIT E100(Rohm Pharma GmbH生产)等商品名销售。这些胃溶性高分子化合物在复合体中的配合量为1～60质量％，优选为2～40质量％。
作为复合体基剂使用的低熔点物质，是能够作为药品添加剂使用的、熔点为40～120℃、优选为45～100℃的物质。作为这样的低熔点物质，可以列举石蜡、微晶蜡、纯地蜡等的烃类；硬化油、可可油脂等的油脂类；肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸等的脂肪酸类；十六烷醇、硬脂醇等的高级醇；聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等的多元醇、日本蜡(Japan tallow)、巴西棕榈蜡(carnauba wax)、蜜蜡等的蜡等；甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等的脂肪酸酯类或这些的混合物等。在这些低熔点物质中，优选甘油脂肪酸酯、硬脂醇、硬脂酸、硬化油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等的聚乙二醇类、巴西棕榈蜡、石蜡、蔗糖脂肪酸酯或这些的混合物。这里，所谓甘油脂肪酸酯指的是甘油和脂肪酸酯结合的物质，优选在1个甘油中带1个或3个脂肪酸的单酸甘油酯或甘油三酸酯。并且，构成酯的脂肪酸，可以列举二十二烷酸、硬脂酸、油酸、棕榈酸、十四烷酸、月桂酸。这些低熔点物质在复合体中的配合量没有特别的限制，优选为2～98质量％左右。
上述复合体优选由例如以下说明的喷雾凝固造粒制造，通过在复合体的制造中使用喷雾凝固造粒，能够良好地掩蔽药物的不愉快味道，得到微细、生物利用度优异的复合体。
由该喷雾凝固造粒进行的制造，具体的如下进行。首先，在加热到熔点以上熔融的低熔点物质中，溶解或分散胃溶性高分子化合物。接着，在其中分散呈现不愉快味道的药物，以预先设定的喷雾条件，通过喷雾凝固造粒，得到复合体。其中，这里所谓的喷雾凝固造粒，一般被归于称为熔融造粒法的造粒法之一，是喷雾液体或悬浊液、使产生的液滴冷却、得到球状或粒状的固体颗粒的方法。该方法具有不使用有机溶剂的特征，并且与作为熔融造粒法的代表性例子的喷雾干燥在进行冷却这方面不同。由该喷雾凝固造粒制造的复合体的粒径没有特别限制，优选为10～1000μm、特别优选为50～400μm。
如上所述制造的复合体，接着由包衣用组合物包覆。在该包衣用组合物中使用的不溶性高分子化合物是在酸性溶液中不溶解的化合物，例如，可以使用乙基纤维素等的pH非依赖型高分子等。
在这些不溶性高分子化合物中，优选甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS，这是丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸乙基三甲基氯化铵(chlorotrimethylammoniumethyl methacrylate)的共聚物，以EudragitRL30D(Rohm Pharma GmbH生产)等的商品名销售。
另一方面，在包衣用组合物中使用的崩解剂，是即便溶解或分散也难以提高液体粘度的物质，例如，可以使用淀粉、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素等。
在这些崩解剂中，优选羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，该物质以Cellogen PR-S(第一工业制药生产)等的商品名销售。
在本发明中使用的包衣用组合物，可以以重量比80∶20～99∶1、优选以重量比90∶10～97∶3混合上述不溶性高分子化合物和崩解剂而得到。该包衣用组合物在35～45℃、优选38～42℃的固化温度固化，形成包衣膜。
并且，在上述包衣用组合物中，作为增塑剂优选添加聚山梨醇酯80(polysorbate 80)等的非离子性表面活性剂。该非离子性表面活性剂在包衣用组合物中优选配合10～30质量％左右。
在上述包衣用组合物中，也能够添加轻质硅酸酐等作为防凝聚剂。其配合量优选为1～20质量％左右。
使用上述复合体和上述包衣用组合物的本发明口服制剂的制造，例如，可以如下进行。即，例如，如上所述对每1g复合体以0.1～2g、优选以0.5～1g的包衣用组合物包覆由喷雾凝固造粒而造粒的复合体，接着，在35～45℃、优选在38～42℃下进行固化，在复合体上形成包衣膜。
上述涂敷，例如，可以使用Wurster型涂敷机等装置，在给气温度40℃左右的条件下进行。并且，固化使用箱型干燥机等装置，进行5～50小时左右。
本发明的口服制剂能够如上所述制造，在以包衣用组合物包覆复合体后、固化前，优选再使用选自氧化镁、滑石、轻质硅酸酐中的1种以上的无机化合物对包衣用组合物进行处理。通过这些无机化合物进行处理，在固化后口服制剂之间隔着包衣膜而不会粘附，能够提高生产率。这种情况下，无机化合物优选在包衣膜组合物上被均匀地分散，其用量为每1g复合体0.005～0.03g左右。
由此得到的本发明口服制剂，能够通过通常的方法，直接或根据需要混合公知的添加剂，例如赋型剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、涂层剂、着色剂、矫正剂、表面活性剂、增塑剂、香料等，制成为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、干糖浆剂等。在本发明中，在这些制剂中优选干糖浆剂。该干糖浆剂是在液体中的分散性特别理想的制剂。
实施例以下，列举实施例和试验例、详细地说明本发明，但并不是对本发明的任何限定。
实施例1干糖浆制剂的制造(1)以120℃熔融、分散180g克拉霉素、360g单硬脂酸甘油酯和60g的Eudragit E100(Rohm Pharma GmbH生产)，以喷雾干燥机CL-12(大川原化工机生产)进行喷雾凝固造粒，得到复合体(粒径100μm)。使用Wurster型涂敷机GPCG-1(Glatt/Powrex生产)，以由600g(固体组分200g)Eudragit RL30D(Rohm Pharma GmbH生产)、18g的CMC-Na、72g聚山梨醇酯80和700g纯净水配制的涂敷液，对333g该复合体进行涂敷。接着，在该涂敷后的复合体中添加10g轻质硅酸酐、混合，在箱型干燥机中，在40℃下进行10小时固化，得到口服组合物。
再使用在190g纯净水中溶解10g羟丙基纤维素的粘合液，与316.5g该口服组合物、40g玉米淀粉、133.5g的D-甘露醇一起，以流动层造粒干燥机FLO-1(Freund Corporation生产)进行流动层造粒，并干燥，得到10％的干糖浆制剂。
实施例2干糖浆制剂的制造(2)以120℃熔融、分散180g克拉霉素、360g单硬脂酸甘油酯和60g的Eudragit E100(Rohm Pharma GmbH生产)，以喷雾干燥机CL-12(大川原化工机生产)进行喷雾凝固造粒，得到复合体(粒径120μm)。使用Wurster型涂敷机GPCG-1(Glatt/Powrex生产)，以由600g(固体组分200g)Eudragit RL30D(Rohm Pharma GmbH生产)、18g的CMC-Na、72g聚山梨醇酯80和700g纯净水配制的涂敷液对333g该复合体进行涂敷。接着，在该涂敷后的复合体中添加10g滑石、进行混合，在箱型干燥机中，在40℃下进行10小时固化，得到口服组合物。
再使用在190g纯净水中溶解有10g羟丙基纤维素的粘合液，与316.5g该口服组合物、40g玉米淀粉、133.5g的D-甘露醇一起，以流动层造粒干燥机FLO-1(Freund Corporation生产)进行流动层造粒和干燥，得到10％的干糖浆制剂。
实施例3干糖浆制剂的制造(3)以120℃熔融、分散180g克拉霉素、360g单硬脂酸甘油酯和60g的Eudragit E100(Rohm Pharma GmbH生产)，以喷雾干燥机CL-12(大川原化工机生产)进行喷雾凝固造粒，得到复合体(粒径100μm)。使用Wurster型涂敷机GPCG-1(Glatt/Powrex生产)，以由600g(固体组分200g)Eudragit RL30D(Rohm Pharma GmbH生产)、9g的CMC-Na、72g聚山梨醇酯80和700g纯净水配制的涂敷液对333g该复合体进行涂敷。接着，在该涂敷后的复合体中添加10g氧化镁、进行混合，在箱型干燥机中，在40℃下进行10小时固化，得到口服组合物。
再使用在190g纯净水中溶解有10g羟丙基纤维素的粘合液，与312g该口服组合物、40g玉米淀粉、138g的D-甘露醇一起，以流动层造粒干燥机FLO-1(Freund Corporation生产)进行流动层造粒和干燥，得到10％的干糖浆制剂。
实施例4干糖浆制剂的制造(4)以120℃熔融、分散180g克拉霉素、360g单硬脂酸甘油酯和60g的Eudragit E100(Rohm Pharma GmbH生产)，以喷雾干燥机CL-12(大川原化工机生产)进行喷雾凝固造粒、得到复合体(粒径100μm)。使用Wurster型涂敷机GPCG-1(Glatt/Powrex生产)、以由480g(固体组分160g)Eudragit RL30D(Rohm Pharma GmbH生产)、14g的CMC-Na、58g聚山梨醇酯80和560g纯净水配制的涂敷液对333g该复合体进行涂敷。接着，在该涂敷后的复合体中添加10g轻质硅酸酐、进行混合，在箱型干燥机中，在40℃下进行10小时固化，得到口服组合物。
再使用在190g纯净水中溶解有10g羟丙基纤维素的粘合液，与287.5g该口服组合物、40g玉米淀粉、162.5g的D-甘露醇一起，以流动层造粒干燥机FLO-1(Freund Corporation生产)进行流动层造粒和干燥，得到10％的干糖浆制剂。
比较例1比较干糖浆制剂的制造以120℃熔融、分散180g克拉霉素、360g单硬脂酸甘油酯和60g的Eudragit E100(Rohm Pharma GmbH生产)，以喷雾干燥机CL-12(大川原化工机生产)进行喷雾凝固造粒，得到复合体(粒径100μm)。使用在190g纯净水中溶解有10g羟丙基纤维素的粘合液、与166.5g该复合体、65g玉米淀粉、258.5g的D-甘露醇一起，以流动层造粒干燥机FLO-1(Freund Corporation生产)进行流动层造粒和干燥，得到10％的干糖浆制剂。
试验例1苦味的感官检验如下操作，对实施例1～4和比较例1的制剂进行苦味的感官检测。首先，在50mL的pH为4的水溶液中投入1g制剂，以调药勺搅拌。从投入制剂时计算时间，在10秒、60秒、120秒、180秒、240秒后以移液管采样约2mL、放入口中数秒钟，确认味道后吐出，用水漱口，准备下次测量。并且，试验液经常以调药勺搅拌。感官评价按照下述的标准，其结果示于表1。
<感官评价基准>
(评价)(内容)○不苦△不苦、但味道有变化×苦表1
试验例2分散性的试验对实施例1和比较例1的制剂进行对水的分散性的试验。在50mL水中投入1g制剂，以调药勺连续搅拌。从投入制剂时计算时间，以目测确认在10秒、20秒、30秒、60秒后的分散性。分散性评价按照下述的标准，其结果示于表2。
<分散性评价基准>
(评价)(内容)○均匀的分散×不分散、浮起表2
工业实用性本发明的口服制剂，因为即使在酸性条件下也可以维持对药物的不愉快味道的掩蔽和溶出性，所以，能够作为不会被饮用条件影响的优异制剂被广泛地利用。
权利要求
1.一种口服制剂，其特征在于，在加热至熔点以上熔融的低熔点物质中分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒得到复合体，以含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物包覆该复合体而形成。
2.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，不溶性高分子化合物为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS。
3.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，崩解剂是羧甲基纤维素钠。
4.如权利要求1～3中的任一项所述的口服制剂，其特征在于，包衣用组合物还含有聚山梨醇酯80。
5.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，复合体的粒径为10～1000μm。
6.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，呈现不愉快味道的药物是大环内酯系抗生素。
7.如权利要求6所述的口服制剂，其特征在于，大环内酯系抗生素为克拉霉素。
8.如权利要求1～7中任一项所述的口服制剂，其特征在于，为干糖浆剂。
9.一种口服制剂的制造方法，其特征在于，在加热到熔点以上而熔融的低熔点物质中分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒形成复合体后，以含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物对该复合体进行涂敷，接着，在35～45℃下进行固化，在该复合体上形成包衣膜。
10.如权利要求9所述的口服制剂的制造方法，其特征在于，在固化前，以选自氧化镁、滑石、轻质硅酸酐中的一种以上的无机化合物对包衣用组合物进行处理。
全文摘要
本发明公开了一种口服制剂及其制造方法，该口服制剂通过在加热至熔点以上熔融的低熔点物质中分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒得到复合体，以含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物对该复合体进行涂敷而制成。本发明的口服制剂，在含有呈现不愉快味道的药物的微小颗粒形态等中，即使在酸性条件下，也可以维持对药物的不愉快味道的掩蔽和溶出性。
文档编号A61K47/34GK1960716SQ200580018018
公开日2007年5月9日 申请日期2005年5月25日 优先权日2004年6月3日
发明者生田弘史, 矢岛稔央 申请人:大正制药株式会社
技术领域：
本发明涉及口服制剂及其制造方法，更详细地涉及在对呈现不愉快味道药物的掩蔽和溶出性(release profile)的控制方面优异的口服制剂及其制造方法。
背景技术：
目前，报告了多项以呈现不愉快味道药物等的掩蔽和溶出性的控制为目的，用于在药剂上进行薄膜包衣(filmcoating)等包衣的技术。
例如，报告了在由非活性材料的极微颗粒组成的颗粒上设置酮洛芬等的药剂层，再在该药剂层上设置硬脂酸和乙基纤维素或石蜡和甲基丙烯酸共聚物的包衣膜，具有4～22小时或比其更长的有效性的组合物(专利文献1)。
此外，报告了干糖浆剂，其特征在于，含有在由分散有易溶于水的、具有不愉快味道药物的蜡状物质构成的微小球状颗粒上，包覆由(a)硬脂酸和表面活性剂；(b)硬脂酸、表面活性剂和胃溶性高分子或肠溶性高分子；或(c)硬化油和胃溶性高分子或肠溶性高分子中的任一个构成的包衣膜形成的包衣颗粒(专利文献2)。
还报告了由包衣散剂和包衣颗粒剂构成的味道掩蔽医药制剂，其特征在于，在含有不愉快味道的药物的核颗粒上包覆由低熔点物质和低分子量水溶性物质构成的包衣膜而形成(专利文献3)。
此外，还报告了混合含有药剂的缓释性散剂和含有甜味剂的安慰剂散剂的散剂(专利文献4)。
另一方面，本申请人也报告了用于进行对呈现不愉快味道药物的掩蔽和溶出性的控制的、由分散、溶解有上述药物和胃溶性高分子化合物的低熔点物质等构成的微小颗粒的技术(专利文献5～7)。
但是，作为使幼儿服用药品的剂型之一，已知有干糖浆剂。该干糖浆剂悬浮或溶解在水中以供服用，在幼儿不想服用的情况下，也可以加入幼儿喜欢的其它饮料中以供服用。上述微小颗粒等，在水等中溶解形成饮料时没有任何问题，但在果汁等酸性饮料中溶解饮用的情况下，在微小颗粒中含有的药物立刻溶出，产生不愉快的味道，反而使服用变的困难。
专利文献1日本专利第2518882号专利文献2日本专利第3247511号专利文献3日本专利特开平11-349473号专利文献4日本专利特开2001-270821号专利文献5日本专利第3265680号专利文献6日本专利第2973751号专利文献7日本专利特开2000-169364号发明内容因此，本发明的目的在于提供在酸性条件下也能够保证在上述微小颗粒等中的药物的掩蔽和溶出性的技术。
本发明人等为了解决上述课题而进行潜心研究，结果发现，在加热至熔点以上熔融的低熔点物质中分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒得到复合体，以含有规定的重量比的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物包覆上述得到的复合体，由此，口服制剂中的药物在酸性条件下也不会溶出，能够充分地进行不愉快味道的掩蔽，由此完成了本发明。
即，本发明提供一种口服制剂，通过在加热至熔点以上熔融的低熔点物质中分散或熔融呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒而得到复合体，由含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物包覆该复合体而制成。
此外，本发明提供一种口服制剂的制造方法，其特征在于，通过在加热到熔点以上熔融的低熔点物质中分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒得到复合体后，以含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物对该复合体进行涂敷，接着，在35～45℃下进行固化(curing)，在该复合体上形成包衣膜。
本发明的口服制剂是即使在酸性条件下，药物的不愉快味道的掩蔽和溶出性也优异的制剂。
并且，在本发明的口服制剂的制造方法中使用的包衣膜用组合物，包衣膜形成温度低，因此在本发明的口服制剂中，能够以各种低熔点物质作为复合体基剂使用。
具体实施例方式
本发明的口服制剂是在加热到熔点以上熔融的低熔点物质中，分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒而得到复合体(以下简称为“复合体”)，以含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物(以下，简称为“包衣用组合物”)包覆该复合体而制成。
在本发明中，作为呈现不愉快味道的药物，只要是呈现不愉快味道的药物就没有特别的限制，例如，可以列举红霉素、克拉霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗红霉素、阿奇霉素等的大环内酯系抗生素；青霉素衍生物、头孢菌素衍生物等的β-内酰胺系抗生素；四环素等的四环素系抗生素；氯丙嗪、碳酸锂等的精神神经用剂；洋地黄毒苷等的强心剂；斯尔比林(sulpyrine)等的解热剂、西咪替丁等的抗溃疡剂。在这些呈现不愉快味道的药剂中，大环内酯系抗生素，特别是克拉霉素不愉快味道的程度显著，因此本发明口服制剂的效果优异。这些呈现不愉快味道的药物在复合体中的配合量，可以根据各药物的给药量确定。
此外，作为在复合体中使用的胃溶性高分子化合物，可以列举具有能够在胃液中溶解的性质的高分子，例如，可以列举甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯(AEA)或这些的混合物。这些胃溶性高分子化合物，例如，以EUDRAGIT E100(Rohm Pharma GmbH生产)等商品名销售。这些胃溶性高分子化合物在复合体中的配合量为1～60质量％，优选为2～40质量％。
作为复合体基剂使用的低熔点物质，是能够作为药品添加剂使用的、熔点为40～120℃、优选为45～100℃的物质。作为这样的低熔点物质，可以列举石蜡、微晶蜡、纯地蜡等的烃类；硬化油、可可油脂等的油脂类；肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸等的脂肪酸类；十六烷醇、硬脂醇等的高级醇；聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等的多元醇、日本蜡(Japan tallow)、巴西棕榈蜡(carnauba wax)、蜜蜡等的蜡等；甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等的脂肪酸酯类或这些的混合物等。在这些低熔点物质中，优选甘油脂肪酸酯、硬脂醇、硬脂酸、硬化油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等的聚乙二醇类、巴西棕榈蜡、石蜡、蔗糖脂肪酸酯或这些的混合物。这里，所谓甘油脂肪酸酯指的是甘油和脂肪酸酯结合的物质，优选在1个甘油中带1个或3个脂肪酸的单酸甘油酯或甘油三酸酯。并且，构成酯的脂肪酸，可以列举二十二烷酸、硬脂酸、油酸、棕榈酸、十四烷酸、月桂酸。这些低熔点物质在复合体中的配合量没有特别的限制，优选为2～98质量％左右。
上述复合体优选由例如以下说明的喷雾凝固造粒制造，通过在复合体的制造中使用喷雾凝固造粒，能够良好地掩蔽药物的不愉快味道，得到微细、生物利用度优异的复合体。
由该喷雾凝固造粒进行的制造，具体的如下进行。首先，在加热到熔点以上熔融的低熔点物质中，溶解或分散胃溶性高分子化合物。接着，在其中分散呈现不愉快味道的药物，以预先设定的喷雾条件，通过喷雾凝固造粒，得到复合体。其中，这里所谓的喷雾凝固造粒，一般被归于称为熔融造粒法的造粒法之一，是喷雾液体或悬浊液、使产生的液滴冷却、得到球状或粒状的固体颗粒的方法。该方法具有不使用有机溶剂的特征，并且与作为熔融造粒法的代表性例子的喷雾干燥在进行冷却这方面不同。由该喷雾凝固造粒制造的复合体的粒径没有特别限制，优选为10～1000μm、特别优选为50～400μm。
如上所述制造的复合体，接着由包衣用组合物包覆。在该包衣用组合物中使用的不溶性高分子化合物是在酸性溶液中不溶解的化合物，例如，可以使用乙基纤维素等的pH非依赖型高分子等。
在这些不溶性高分子化合物中，优选甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS，这是丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸乙基三甲基氯化铵(chlorotrimethylammoniumethyl methacrylate)的共聚物，以EudragitRL30D(Rohm Pharma GmbH生产)等的商品名销售。
另一方面，在包衣用组合物中使用的崩解剂，是即便溶解或分散也难以提高液体粘度的物质，例如，可以使用淀粉、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素等。
在这些崩解剂中，优选羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，该物质以Cellogen PR-S(第一工业制药生产)等的商品名销售。
在本发明中使用的包衣用组合物，可以以重量比80∶20～99∶1、优选以重量比90∶10～97∶3混合上述不溶性高分子化合物和崩解剂而得到。该包衣用组合物在35～45℃、优选38～42℃的固化温度固化，形成包衣膜。
并且，在上述包衣用组合物中，作为增塑剂优选添加聚山梨醇酯80(polysorbate 80)等的非离子性表面活性剂。该非离子性表面活性剂在包衣用组合物中优选配合10～30质量％左右。
在上述包衣用组合物中，也能够添加轻质硅酸酐等作为防凝聚剂。其配合量优选为1～20质量％左右。
使用上述复合体和上述包衣用组合物的本发明口服制剂的制造，例如，可以如下进行。即，例如，如上所述对每1g复合体以0.1～2g、优选以0.5～1g的包衣用组合物包覆由喷雾凝固造粒而造粒的复合体，接着，在35～45℃、优选在38～42℃下进行固化，在复合体上形成包衣膜。
上述涂敷，例如，可以使用Wurster型涂敷机等装置，在给气温度40℃左右的条件下进行。并且，固化使用箱型干燥机等装置，进行5～50小时左右。
本发明的口服制剂能够如上所述制造，在以包衣用组合物包覆复合体后、固化前，优选再使用选自氧化镁、滑石、轻质硅酸酐中的1种以上的无机化合物对包衣用组合物进行处理。通过这些无机化合物进行处理，在固化后口服制剂之间隔着包衣膜而不会粘附，能够提高生产率。这种情况下，无机化合物优选在包衣膜组合物上被均匀地分散，其用量为每1g复合体0.005～0.03g左右。
由此得到的本发明口服制剂，能够通过通常的方法，直接或根据需要混合公知的添加剂，例如赋型剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、涂层剂、着色剂、矫正剂、表面活性剂、增塑剂、香料等，制成为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、干糖浆剂等。在本发明中，在这些制剂中优选干糖浆剂。该干糖浆剂是在液体中的分散性特别理想的制剂。
实施例以下，列举实施例和试验例、详细地说明本发明，但并不是对本发明的任何限定。
实施例1干糖浆制剂的制造(1)以120℃熔融、分散180g克拉霉素、360g单硬脂酸甘油酯和60g的Eudragit E100(Rohm Pharma GmbH生产)，以喷雾干燥机CL-12(大川原化工机生产)进行喷雾凝固造粒，得到复合体(粒径100μm)。使用Wurster型涂敷机GPCG-1(Glatt/Powrex生产)，以由600g(固体组分200g)Eudragit RL30D(Rohm Pharma GmbH生产)、18g的CMC-Na、72g聚山梨醇酯80和700g纯净水配制的涂敷液，对333g该复合体进行涂敷。接着，在该涂敷后的复合体中添加10g轻质硅酸酐、混合，在箱型干燥机中，在40℃下进行10小时固化，得到口服组合物。
再使用在190g纯净水中溶解10g羟丙基纤维素的粘合液，与316.5g该口服组合物、40g玉米淀粉、133.5g的D-甘露醇一起，以流动层造粒干燥机FLO-1(Freund Corporation生产)进行流动层造粒，并干燥，得到10％的干糖浆制剂。
实施例2干糖浆制剂的制造(2)以120℃熔融、分散180g克拉霉素、360g单硬脂酸甘油酯和60g的Eudragit E100(Rohm Pharma GmbH生产)，以喷雾干燥机CL-12(大川原化工机生产)进行喷雾凝固造粒，得到复合体(粒径120μm)。使用Wurster型涂敷机GPCG-1(Glatt/Powrex生产)，以由600g(固体组分200g)Eudragit RL30D(Rohm Pharma GmbH生产)、18g的CMC-Na、72g聚山梨醇酯80和700g纯净水配制的涂敷液对333g该复合体进行涂敷。接着，在该涂敷后的复合体中添加10g滑石、进行混合，在箱型干燥机中，在40℃下进行10小时固化，得到口服组合物。
再使用在190g纯净水中溶解有10g羟丙基纤维素的粘合液，与316.5g该口服组合物、40g玉米淀粉、133.5g的D-甘露醇一起，以流动层造粒干燥机FLO-1(Freund Corporation生产)进行流动层造粒和干燥，得到10％的干糖浆制剂。
实施例3干糖浆制剂的制造(3)以120℃熔融、分散180g克拉霉素、360g单硬脂酸甘油酯和60g的Eudragit E100(Rohm Pharma GmbH生产)，以喷雾干燥机CL-12(大川原化工机生产)进行喷雾凝固造粒，得到复合体(粒径100μm)。使用Wurster型涂敷机GPCG-1(Glatt/Powrex生产)，以由600g(固体组分200g)Eudragit RL30D(Rohm Pharma GmbH生产)、9g的CMC-Na、72g聚山梨醇酯80和700g纯净水配制的涂敷液对333g该复合体进行涂敷。接着，在该涂敷后的复合体中添加10g氧化镁、进行混合，在箱型干燥机中，在40℃下进行10小时固化，得到口服组合物。
再使用在190g纯净水中溶解有10g羟丙基纤维素的粘合液，与312g该口服组合物、40g玉米淀粉、138g的D-甘露醇一起，以流动层造粒干燥机FLO-1(Freund Corporation生产)进行流动层造粒和干燥，得到10％的干糖浆制剂。
实施例4干糖浆制剂的制造(4)以120℃熔融、分散180g克拉霉素、360g单硬脂酸甘油酯和60g的Eudragit E100(Rohm Pharma GmbH生产)，以喷雾干燥机CL-12(大川原化工机生产)进行喷雾凝固造粒、得到复合体(粒径100μm)。使用Wurster型涂敷机GPCG-1(Glatt/Powrex生产)、以由480g(固体组分160g)Eudragit RL30D(Rohm Pharma GmbH生产)、14g的CMC-Na、58g聚山梨醇酯80和560g纯净水配制的涂敷液对333g该复合体进行涂敷。接着，在该涂敷后的复合体中添加10g轻质硅酸酐、进行混合，在箱型干燥机中，在40℃下进行10小时固化，得到口服组合物。
再使用在190g纯净水中溶解有10g羟丙基纤维素的粘合液，与287.5g该口服组合物、40g玉米淀粉、162.5g的D-甘露醇一起，以流动层造粒干燥机FLO-1(Freund Corporation生产)进行流动层造粒和干燥，得到10％的干糖浆制剂。
比较例1比较干糖浆制剂的制造以120℃熔融、分散180g克拉霉素、360g单硬脂酸甘油酯和60g的Eudragit E100(Rohm Pharma GmbH生产)，以喷雾干燥机CL-12(大川原化工机生产)进行喷雾凝固造粒，得到复合体(粒径100μm)。使用在190g纯净水中溶解有10g羟丙基纤维素的粘合液、与166.5g该复合体、65g玉米淀粉、258.5g的D-甘露醇一起，以流动层造粒干燥机FLO-1(Freund Corporation生产)进行流动层造粒和干燥，得到10％的干糖浆制剂。
试验例1苦味的感官检验如下操作，对实施例1～4和比较例1的制剂进行苦味的感官检测。首先，在50mL的pH为4的水溶液中投入1g制剂，以调药勺搅拌。从投入制剂时计算时间，在10秒、60秒、120秒、180秒、240秒后以移液管采样约2mL、放入口中数秒钟，确认味道后吐出，用水漱口，准备下次测量。并且，试验液经常以调药勺搅拌。感官评价按照下述的标准，其结果示于表1。
<感官评价基准>
(评价)(内容)○不苦△不苦、但味道有变化×苦表1
试验例2分散性的试验对实施例1和比较例1的制剂进行对水的分散性的试验。在50mL水中投入1g制剂，以调药勺连续搅拌。从投入制剂时计算时间，以目测确认在10秒、20秒、30秒、60秒后的分散性。分散性评价按照下述的标准，其结果示于表2。
<分散性评价基准>
(评价)(内容)○均匀的分散×不分散、浮起表2
工业实用性本发明的口服制剂，因为即使在酸性条件下也可以维持对药物的不愉快味道的掩蔽和溶出性，所以，能够作为不会被饮用条件影响的优异制剂被广泛地利用。
权利要求
1.一种口服制剂，其特征在于，在加热至熔点以上熔融的低熔点物质中分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒得到复合体，以含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物包覆该复合体而形成。
2.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，不溶性高分子化合物为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS。
3.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，崩解剂是羧甲基纤维素钠。
4.如权利要求1～3中的任一项所述的口服制剂，其特征在于，包衣用组合物还含有聚山梨醇酯80。
5.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，复合体的粒径为10～1000μm。
6.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，呈现不愉快味道的药物是大环内酯系抗生素。
7.如权利要求6所述的口服制剂，其特征在于，大环内酯系抗生素为克拉霉素。
8.如权利要求1～7中任一项所述的口服制剂，其特征在于，为干糖浆剂。
9.一种口服制剂的制造方法，其特征在于，在加热到熔点以上而熔融的低熔点物质中分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒形成复合体后，以含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物对该复合体进行涂敷，接着，在35～45℃下进行固化，在该复合体上形成包衣膜。
10.如权利要求9所述的口服制剂的制造方法，其特征在于，在固化前，以选自氧化镁、滑石、轻质硅酸酐中的一种以上的无机化合物对包衣用组合物进行处理。
全文摘要
本发明公开了一种口服制剂及其制造方法，该口服制剂通过在加热至熔点以上熔融的低熔点物质中分散或溶解呈现不愉快味道的药物和胃溶性高分子化合物，将其造粒得到复合体，以含有重量比为80∶20～99∶1的不溶性高分子化合物和崩解剂的包衣用组合物对该复合体进行涂敷而制成。本发明的口服制剂，在含有呈现不愉快味道的药物的微小颗粒形态等中，即使在酸性条件下，也可以维持对药物的不愉快味道的掩蔽和溶出性。
文档编号A61K47/34GK1960716SQ200580018018
公开日2007年5月9日 申请日期2005年5月25日 优先权日2004年6月3日
发明者生田弘史, 矢岛稔央 申请人:大正制药株式会社
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