作为ptp1－b抑制剂的1,1′－(1,2－乙炔二基)双苯衍生物的制作方法

专利名称：作为ptp1－b抑制剂的1,1′－(1,2－乙炔二基)双苯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)所示羧酸，具体涉及其在治疗和/或预防肥胖症和/或由胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢性疾病中的应用，所述代谢性疾病包括I和/或II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、多囊性卵巢综合征(PCOS)。本发明的化合物特别用于治疗II型糖尿病、肥胖症或调节食欲。具体地说，本发明涉及用于调控、尤其是抑制PTP特别是PTP1B活性的羧酸。
背景技术：
众所周知，葡萄糖耐受不良患者中以胰岛素抵抗为最普遍。Reaven等(American Journal of Medicine，60，80(1976))曾用葡萄糖和胰岛素的连续输注(胰岛素/葡萄糖钳制技术)及口服耐糖试验表明胰岛素抵抗存在于不同组别的非肥胖性和非酮性患者。这些患者的范围从临界糖耐受到明显的空腹高血糖。这些研究中的糖尿病患者组包括胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者。
与持续胰岛素抵抗同时发生的是更易确定的高胰岛素血症，其可以通过精确测定患者血浆中循环血浆胰岛素浓度来判断。高胰岛素血症可以是由于胰岛素抵抗的结果出现在肥胖症和/或糖尿病(NIDDM)患者中和/或葡萄糖耐受不良的患者中，或者由于与内分泌胰腺正常生理释放的激素相比过量注射胰岛素的结果而出现在IDDM患者中。
许多实验、临床及流行病学研究(Stout，Metabolism，34，7(1985))已经很好地建立起高胰岛素和胰岛素抵抗与肥胖症以及大血管缺血性疾病(例如动脉粥样硬化)的联系。在口服葡萄糖负荷之后1-2小时血浆胰岛素大大增加，这在统计学上与冠心病风险上升有关。
由于大多数这些研究实际上不包括糖尿病患者，故而使动脉粥样硬化病风险与糖尿病相联系的数据并不太多，而是指向与非糖尿病患者相同的方向。然而，从发病率和死亡率统计资料来看，糖尿病人群中动脉粥样硬化病的发病率超过非糖尿病人群的发病率(Pyorala等；Jarrett Diabetes/MetabolismReviews，5，547(1989))。
高胰岛素血症及胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征(PCOS)的相关性也已得到很好的证实(Diamanti-Kandarakis等；Therapeutic effects of metformin oninsulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome(二甲双胍对胰岛素抵抗和多囊性卵巢综合征中雄激素过多症的疗效)；EuropeanJoumal of Endocrinology 138，269-274(1998)，Andrea Dunaif；Insulin Resistanceand the Polycystic Ovary SyndromeMechanism and Implications forPathogenesis(胰岛素抵抗和多囊性卵巢综合征机制和发病机理本质)；Endocrine Reviews 18(6)，774-800(1997))。
动脉粥样硬化疾病的独立的危险因素肥胖症与高血压也与胰岛素抵抗相关。综合采用胰岛素/葡萄糖钳、示踪剂葡萄糖输注及间接量热法，已表明原发性高血压的胰岛素抵抗位于周边组织(主要为肌肉)，并且直接与高血压的严重程度相关(DeFronzo和Ferrannini，Diabetes Care，14，173(1991))。肥胖症人的高血压中，胰岛素抵抗会导致高胰岛素血症，这成为经生热作用限制进一步体重增加的又一机制，但是胰岛素也增加肾脏对钠的再吸收并刺激肾、心脏和血管系统的交感神经系统，形成高血压。
假设胰岛素抵抗通常是胰岛素受体信号转导系统在胰岛素与受体的结合后位点上的缺陷所致。累积的科学证据证明应答胰岛素的主要组织(肌肉、肝、脂肪)中出现胰岛素抵抗，从而有说服力地提出胰岛素信号转导中的缺陷处于这种级联过程的早期阶段，具体是胰岛素受体激酶活性的缺陷，其似乎被减弱(Mounib Elchebly，Alan Cheng，Michel L.Tremblay；Modulation ofinsulin signaling by protein tyrosine phosphatases(通过蛋白酪氨酸磷酸酶调节胰岛素信号转导)；J.Mol.Med.78，473-482(2000))。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)在蛋白质磷酸化调节中起着重要的作用，代表激酶的对应物。PTP通常分为两种类型(i)非受体或细胞内PTP和(ii)受体样PTP。大多数胞内PTP仅含有一个酶促区，而大多数受体样酶含有两个酶促区。酶促区由大约250个氨基酸组成(Niels Peter Hundahl Moller等，Proteintyrosine phosphatases(PTPs)as drug targetsInhibitors of PTP-1B for thetreatment of diabetes(蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)作为药靶PTP-1B抑制剂用于治疗糖尿病)；Current Opinion in Drug Discovery & Development 3(5)，527-540(2000))。
胰岛素与其受体相互作用导致受体蛋白内一些酪氨酸分子磷酸化，从而激活受体激酶。PTP使活化的胰岛素受体脱磷酸化，从而减弱酪氨酸激酶的活性。PTP还可以通过催化胰岛素受体激酶的细胞底物脱磷酸化而调节受体后信号转导。这些酶似乎最可能与胰岛素受体有紧密联系，故而最有可能调控胰岛素受体激酶活性。这些酶包括PTP1B、LAR、PTP-α和SH-PTP2(LoriKlaman等；Increased Energy Expenditure，Decreased Adiposity，andTissue-specific Insulin Sensitivity in Protein-Tyrosine Phosphatase 1B-DeficientMice(蛋白酪氨酸磷酸酶1B缺陷小鼠的能量消耗增加、肥胖减少和组织特异性胰岛素敏感)；Molecular and Cellular Biology，5479-5489(2000))。
PTP1B是PTP家族的一员。这种50kDa蛋白在残基30-278处含有保守性磷酸酶结构域，该蛋白被其C末端35个残基定位在内质网的胞质面。它与其他蛋白质的相互作用由富含脯氨酸的区域和SH2相容序列介导。据信PTP1B在胰岛素信号转导中起负调节剂的作用。
McGuire等(Diabetes，40，939(1991))证明，非糖尿病性葡萄糖耐受不良患者的肌肉组织中的PTP活性水平比正常人显著上升，并且证明胰岛素输注并不能象对胰岛素敏感患者所见的那样抑制PTP活性。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.，84，976(1989))观察到IDDM两种啮齿动物模型(包括遗传性糖尿病BB大鼠及STZ诱导的糖尿病性大鼠)肝脏中PTP的活性明显提高。Sredy等(Metabolism，44，1074，(1995))观察到代表典型NIDDM啮齿动物模型的肥胖症、糖尿病ob/ob小鼠的肝中的PTP活性有相似的提高。
Zhang等(Curr.Opin.Chem.Biol.，5(4)，416-23(2001))发现PTP还与其他各种各样的疾病包括癌症有连带关系。Bjorge，J.D.等(J.Biol.Chem.，275(52)，41439-46(2000))指出，PTP1B是能够使一些人乳腺癌细胞系中c-Src脱磷酸的主要蛋白酪氨酸磷酸酶，提示PTP1B在控制c-Src激酶活性中起调控作用。
Pathre等(J.Neurosci.Res.，63(2)，143-150(2001))描述了PTP1B调节由细胞-细胞和细胞-基质粘连分子介导的轴突延展。另外，Shock L.P等(Mol.Brain.Res.，28(1)，110-16(1995))证明在发育中的大脑和视网膜Mueller神经胶质细胞中表达出独特的重叠的PTP组，包括两种可参与神经细胞通讯的新型PTP。
胰岛素受体(IR)是一种原型酪氨酸激酶受体，其配体结合和二聚化导致多个酪氨酸自身磷酸化。接着是IRS1-4(取决于组织)和PI3K的募集及磷酸化。虽然自19世纪以来业已知道含钒化合物可减轻糖尿病，但直到最近才明白这些抑制剂通过阻断PTP作用来刺激胰岛素信号转导通道。这种表型涉及IR(胰岛素受体)及IRS-1的证据是这两种蛋白质均使PTP1B突变的小鼠中的酪氨酸磷酸化增加。现有数据强有力地提示，PTP1B特别是研发治疗糖尿病及肥胖症的药物的有前景的药靶(Brian P.Kennedy和ChidambaramRamachandran；Protein Tyrosine Phosphatase-1B in Diabetes(糖尿病中的蛋白酪氨酸磷酸酶1B)；Biochemical Pharmacology，第60卷，877-883，(2000))。
涉及肥胖症的另一种蛋白是瘦蛋白(Leptin)。瘦蛋白是一种肽激素，在喂食和肥胖症中起重要作用(Ahima R.S.等，Leptin(瘦蛋白)Annu.Rev.Physiol.62第413-437页(2000))。最近，有人提出PTP1B负调控瘦蛋白信号转导，并提供了它可以调控肥胖症的一种机制。另外，已经知道，PTP1B的药理抑制剂有希望在治疗由于瘦蛋白抵抗引起的肥胖症中作为瘦蛋白的一种替代物或者补充剂(Developmental Cell.，第2卷，第497-503页(2002))。
在许多专利申请中已经提出作为PTP抑制剂的小分子。
WO 00/35859描述了苄脒的取代的芳基和杂芳基衍生物以及它们抗血栓形成的用途。
与本发明化合物有关的其它背景技术如下WO 00/15213要求保护磺酰胺在治疗充血性心力衰竭中的应用。
WO 98/16503要求保护磺酰胺MMP抑制剂(抗炎活性)。
WO 03/032999涉及用于治疗癌症和关节炎的作为MMP-13抑制剂的酰胺化合物。
发明概述本发明涉及式(I)所示羧酸。
这种化合物适合治疗和/或预防由胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢性疾病，包括I和/或II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症，多囊性卵巢综合征(PCOS)。一实施方案中，本发明的化合物是PTP抑制剂。
发明详述以下段落将给出组成本发明化合物的各种化学基团的定义，并供在整个说明书和权利要求书中统一使用，除非另有明确阐述的定义给出更宽的定义。
“PTP”为蛋白酪氨酸磷酸酶或双重特异性磷酸酶，包括例如PTP1B、TC-PTP、PTP-β、PTP-H1、DEP-1、LAR、SHP-1、SHP-2、GLEPP-1、PTP-μ、VHR、hVH5、LMW-PTP、PTEN、PTP-κ、Pac-1。
“C1-C6烷基”指含有1-6个碳原子的烷基。该术语的例子有以下基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
“芳基”指具有单环(例如苯基)或多稠环(例如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳香碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基、菲基(phenantrenyl)等。
“C1-C6烷基芳基”指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括苄基、苯乙基等等。
“杂芳基”指单环杂芳基或者双环或三环稠环杂芳基。杂芳基的特例包括可任选地被取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基(pthalazinyl)、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基(napthyridinyl)、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
“C1-C6烷基杂芳基”指具有杂芳基取代基的C1-C6烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“C2-C6烯基”指较佳具有2-6个碳原子、且具有至少1或2个烯基不饱和位置的烯基。可优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“C2-C6烯基芳基”指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括2-苯基乙烯基等。
“C2-C6烯基杂芳基”指具有杂芳基取代基的C2-C6烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。
“C2-C6炔基”指较佳具有2-6个碳原子、且具有至少1-2个炔基不饱和位置的炔基，优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“C2-C6炔基芳基”指具有芳基取代基的C2-C6炔基，包括苯基乙炔基等。
“C2-C6炔基杂芳基”指具有杂芳基取代基的C2-C6炔基，包括2-噻吩基乙炔基等。
“C3-C8环烷基”指具有单环(例如，环己基)或多稠环(例如，降冰片基)的3-8个碳原子的饱和碳环基团。优选的环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
“C1-C6烷基环烷基”指具有环烷基取代基的C1-C6烷基，包括环己基甲基、环戊基丙基等。
“杂环烷基”指上文定义的C3-C8环烷基，其中1-3个碳原子被选自O、S、NR的杂原子取代，R被定义为氢或C1-C6烷基。优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉等。
“C1-C6烷基杂环烷基”指具有杂环烷基取代基的C1-C6烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基、4-吗啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等。
″羧酸″指-C(O)OH基团。
“C1-C6烷基羧基”指具有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。
“酰基”指基团-C(O)R，其中R包括H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰基”指具有酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙酰基乙基等。
“芳基酰基”指具有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。
“杂芳基酰基”指具有酰基取代基的杂芳基，包括2-乙酰基吡啶基等。
“C3-C8-(杂)环烷基酰基”指具有酰基取代基的3-8元环烷基或杂环烷基。
“酰氧基”指基团-OC(O)R，其中R包括H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰氧基”指具有酰氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(酰氧基)乙基等。
“烷氧基”指基团-O-R，其中R包括“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基烷氧基”指具有烷氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙氧基乙基等。
″烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R包括“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基烷氧基羰基”指具有烷氧基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(苄氧基羰基)乙基等。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR’，其中R、R’各自独立地包括氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基氨基羰基”指具有氨基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。
“酰基氨基”指基团-NRC(O)R’，其中R、R’各自独立地为氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰基氨基”指具有酰基氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙酰氨基)乙基等。
“脲基”指基团-NRC(O)NR’R”，其中R、R’、R”各自独立地为氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”，且其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起，可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“C1-C6烷基脲基″指具有脲基取代基的C1-C6烷基；包括2-(N’-甲基脲基)乙基等。
“氨基甲酸酯基”指基团-NRC(O)OR’，其中R、R’各自独立地为氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“氨基”指基团-NRR’，其中R、R’各自独立地为氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”，且其中R和R’与它们所连接的氮原子一起，可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“C1-C6烷基氨基”指具有氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“铵”指正电基团-N+RR’R”，其中R、R’、R”各自独立地为“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”，且其中R和R’与它们所连接的氮原子一起，可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“C1-C6烷基铵”指具有铵取代基的C1-C6烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“卤素”指氟、氯、溴和碘原子。
“磺酰氧基″指基团-OSO2-R，其中R选自H、“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”如-OSO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基磺酰氧基″指具有磺酰氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。
“磺酰基”指基团“-SO2-R”，其中R选自H、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”例如-SO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基″、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基磺酰基”指具有磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。
“亚磺酰基”指基团“-S(O)-R”，其中R选自H、“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”如-SO-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基亚磺酰基”指具有亚磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。
“硫烷基(sulfanyl)”指基团-S-R，其中R包括H、“C1-C6烷基”、任选被卤素取代的“C1-C6烷基”如-S-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“C1-C6烷基硫烷基”指具有硫烷基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
“磺酰基氨基”指基团-NRSO2-R’，其中R、R’各自独立地包括氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基磺酰基氨基”指具有磺酰基氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。
“氨基磺酰基”指基团-SO2-NRR’，其中R、R’各自独立地包括氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基氨基磺酰基”指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
“取代或未取代的”除非由个别取代基的定义另加约束，上述提到的基团，如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等基团可任选地被1-5个选自下组的取代基所取代“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“氨基”、“铵”、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“氨基甲酸酯基″、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“卤素”、“羧酸”、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。或者，所述取代作用还可包括相邻取代基已经历闭环的情况，尤其是当涉及到邻近的官能取代基时，于是形成例如内酰胺、内酯、环酐，还有通过闭环形成缩醛类、硫代缩醛类、缩醛胺类等，例如在努力获得保护基时。
“药学上可接受的盐或复合物”指如式(I)所示化合物的盐或复合物。这种盐的例子包括但不限于由式(I)化合物与有机碱或无机碱、氨、或与有机伯、仲或叔烷基胺反应生成的碱加成盐，例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，所述金属阳离子选自碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(如钙或镁)。由甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吗啉、N-Me-D-葡糖胺、N，N’-双(苯甲基)-1，2-乙二胺、氨丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、普鲁卡因、哌啶、哌嗪、精氨酸、胆碱、赖氨酸等衍生的胺盐等，应属于本发明的范围之内。
本发明还包括一些与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，及与有机酸(诸如乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。
“药物活性衍生物”指的是在给予接受者时能够直接地或间接地提供本说明书揭示的活性的任何化合物。术语“间接”也包括经内源性酶或代谢可转化为药物的活性形式的前药。所述前药包括活性药物化合物本身及化学遮蔽基团。这种遮蔽基团可以是酯基(例如，通过遮蔽式(I)化合物的羧酸或羟基基团而获得)。
“对映体过量”(ee)指通过不对称对映体合成法，即涉及非外消旋原材料和/或试剂的合成法或者包含至少一个对映体选择步骤的合成法所获得的产物，借此获得一种对映体的过剩量至少约为52％ee数量级。
所述通式还包括其互变体，其几何异构体，其光学活性形式如对映体、非对映体和其外消旋形式，以及其药学上可接受的盐。优选的式(I)所示药学上可接受的盐由式(I)化合物与药学上可接受的碱，如N-甲基-D-葡糖胺、氨丁三醇、钠、钾或钙的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物反应而生成的碱加成盐。
本发明的羧酸是式(I)所示化合物 式(I)还包括其几何异构体，其光学活性形式，包括对映体、非对映体和其外消旋形式，以及其药学上可接受的盐和药学活性衍生物。
式(I)中的取代基A、B、D和R1定义如下A选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷基胺、取代或未取代的C1-C6烷基烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-8元饱和或不饱和环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基芳基、取代或未取代的C1-C6烷基杂芳基、取代或未取代的C2-C6烯基芳基、取代或未取代的C2-C6烯基杂芳基、取代或未取代的C2-C6炔基芳基、取代或未取代的C2-C6炔基杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷基环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基杂环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基杂环烷基、取代或未取代的C2-C6炔基环烷基、取代或未取代的C2-C6炔基杂环烷基。
R1选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、卤素。在一具体实施方案中R1是H。
B是选自以下组的胺 或是下式所示的醚
或是选自以下组的羧酰胺 或是选自以下组的磺酰胺 或是选自以下组的脲基 D选自以下组 其中m为选自0、1或2的整数，n为选自1或2的整数；或者D是 其中n为选自0或1的整数。
R选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基(包括醚或聚醚)、取代或未取代的C1-C6烷基胺、取代或未取代的C1-C6烷基烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-8元饱和或不饱和环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基芳基(例如苄基)、取代或未取代的C1-C6烷基杂芳基、取代或未取代的C2-C6烯基芳基、取代或未取代的C2-C6烯基杂芳基、取代或未取代的C2-C6炔基芳基、取代或未取代的C2-C6炔基杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷基环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基杂环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基杂环烷基、取代或未取代的C2-C6炔基环烷基、取代或未取代的C2-C6炔基杂环烷基。
当基团B是酰胺B3时，R不能是任选地与被1个或2个选自羟基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷基羧基、C2-C3烯基羧基、C2-C3炔基羧基或氨基的基团取代的杂环烷基稠合的苯基。
R3是H或C1-C6烷基。
所述芳基或杂芳基基团包括苯基、萘基、菲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-_二唑基、苯并(1，2，5)_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、四唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并嘧啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、哒嗪基、嘧啶基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、呫吨基、苯并喹啉基、氧戊环基(oxolanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯基、茚满基、咪唑烷基、1，2，4-_二唑烷基、1，2，5-_二唑烷基、1，3，4-_二唑烷基或异_唑烷基。
在一具体实施方案中，芳基或杂芳基基团是苯基、吡啶基、吡唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基。
所述环烷基基团尤其包括环戊基或环己基。
另一具体实施方案涉及式(I)化合物，其中，取代基乙炔基-A位于对位，如下所示
一个具体的实施方案包括式(I)羧酸，其中A是芳基基团，尤其是取代或未取代的苯基。具体的苯基可以是被C1-C8烷基取代(更优选被C1-C4烷基、卤素或烷氧基如丁基、三氟甲基或氯取代)的苯基。
再一具体的实施方案包括式(I)羧酸，其中B是 一实施方案中，B是B1或B2，尤其是B1。
一实施方案中，B是B12、B16、B17、B20或B22。
再一具体实施方案包括式(I)羧酸，其中D是 在再一具体实施方案中D是
在再一具体实施方案中，R是C4-C6烷基，例如己基。
优选的本发明化合物是如下式(I)所示化合物，其中A是被C1-C4烷基或卤素取代的苯基，B是B1，R是C4-C6烷基，D是 具体的式(I)羧酸衍生物包括以下化合物5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，盐酸盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，赖氨酸盐；5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸；4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-甲基)苯甲酸，盐酸盐；{4-[({[(4-叔丁基苯基)氨基]羰基}{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3-苯基丙基)氨基]-2-羟基-苯甲酸，盐酸盐；{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}-氨基)甲基]苯氧基}乙酸；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(1-萘基甲基)氨基]-2-羟基苯甲酸，盐酸盐；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]-氨基}甲基)苯氧基]乙酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]-氨基}甲基)-苯氧基]乙酸；
{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(4-氰基苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸；5-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基-苯甲酸，盐酸盐；(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸；5-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2-羟基苯甲酸；7-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐；(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基磺酰基)氨基]-甲基}苯氧基)-乙酸；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基-苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-{甲基氨基}葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]磺酰基}-2-羟基-苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐；4-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐5-{[{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基苯甲酸；4-((3-环戊基丙基){4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；4-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基-苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；2-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-(己基{4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环戊基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基)-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，赖氨酸盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，氨丁三醇(即(2-氨基-2-羟基甲基)-1，3-丙二醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(甲基)氨基]-2-氟苯甲酸；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基}苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；2-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；2-氟-5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(2-羧基环丙基)甲基]氨基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；4-({(3，3-二甲基丁酰基)-4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺基}甲基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(异丁基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}{己基}氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸；5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸；5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸；4-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐。
式(I)化合物可用于治疗和/或预防肥胖症和/或由胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢性疾病，包括I和/或II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症或多囊性卵巢综合征(PCOS)。
一实施方案中，式(I)化合物特别用于治疗和/或预防II型糖尿病、肥胖症以及调节哺乳动物的食欲。
式(I)化合物适用于调节PTP的活性，特别是PTP1B的活性。故而，应当认为，本发明的化合物可用于治疗和/或预防由PTP(特别是PTP1B)介导的疾病。所述的治疗涉及PTP，特别是PTP1B和/或GLEPP-1的调节，尤其是下调或抑制。
式(I)化合物也适合治疗和/或预防心血管疾病，如冠状动脉阻塞和心力衰竭，尤其适合治疗和/或预防慢性心力衰竭中的内皮功能障碍。本发明的化合物特别用于治疗慢性心力衰竭中的外周血管收缩增强。心力衰竭主要被定义为心脏射血无力和外周器官灌注不足。心力衰竭不仅影响心肌，而且会对外周循环造成许多后果。心力衰竭尤其与外周血管收缩后发生的外周血管阻力增加有关。这种血管收缩是异质性的，主要影响皮肤、肠和骨骼肌等“非必需”区域，以便在心输出量减少的情况下维持“必需”区域如脑或心脏的灌注。然而，这种最初的适应机制可能会长期增加心脏后负荷(心室收缩的阻力)和心脏作功，从而加剧收缩功能障碍并造成由补偿性心力衰竭转变为失代偿性心力衰竭。心肌活力长期受损或缺失导致慢性心力衰竭(CHF)的发展。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含式(I)所示羧酸和至少另一种药物(特别是抗糖尿病剂)。在一实施方案中，该另一糖尿病剂选自包含以下物质或由以下物质组成的组胰岛素(或胰岛素拟似物)、醛糖还原酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、磺酰脲剂、双胍(如二甲双胍)、噻唑烷类(如吡格列酮、罗西格列酮)或PPAR激动剂、或c-Jun激酶或GSK-3抑制剂。
与本发明方法一起使用的胰岛素包括速效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素以及中效和速效混合胰岛素。
本发明方法中所用的醛糖还原酶抑制剂包括本领域公知的抑制剂。如以下所列，但并不限于此
a)美国专利4,927,831(Malamas)中所揭示的螺-异喹啉-吡咯烷四酮化合物，其内容纳入本说明书作为参考，包括ARI-509，也称为米那司他或螺[异喹啉-4(1H)，3’-吡咯烷]-1，2’，3，5’(2H)-四酮，及其类似物，b)2-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-6-氟-(9CI)；c)美国专利4,439,617中所揭示的化合物，其内容纳入本说明书作为参考，包括托瑞司他，也称为甘氨酸，N-[[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1-萘基]硫代甲基]-N-甲基-(9CI)或者AY-27773及其类似物；d)索比尼尔(注册号68367-52-2)，也称作螺[4H-1-苯并吡喃-4，4’-咪唑啉]-2’，5’-二酮，6-氟-2，3-二氢-，(4S)-(9CI)或CP 45634；e)甲索比尼尔；f)唑泊司他，它是1-酞嗪乙酸，3，4，4-二氢-4-氧-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-(9CI)(注册号110703-94-1)；g)依帕司他，它是3-噻唑烷乙酸，5-[(2E)-2-甲基-3-苯基-2-亚丙烯基]-4-氧-2-硫代-，(5Z)-(9CI)(注册号82150-09-9)；h)折那司他(注册号112733-40-6)或3-[(4-溴-2-氟苯基)-甲基]-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧-1(2H)-喹唑啉乙酸；i)咪瑞司他，也称作2，7-二氟螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮；j)泊那司他(注册号72702-95-5)，即它是1-酞嗪乙酸，3-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]3，4-二氢-4-氧-(9CI)，也称作Stalil或Statyl；k)ONO-2235，即3-噻唑烷乙酸，5-[(2E)-2-甲基-3-苯基-2-亚丙烯基-4-氧-2-硫代-，(5Z)-(9CI)；1)GP-1447，即{3-[(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基]-5-甲基苯基乙酸}；m)CT-112，即5-(3-乙氧基-4-戊氧基苯基)-2，4-噻唑烷二酮；n)BAL-ARI 8，即甘氨酸，N[(7-氟-9-氧-9H-呫吨-2-基)磺酰基]-N-甲基-)9CI)，注册号124066-40-6))；o)AD-5467，即氯化物盐形式的2，3-二氢-2，8-双(1-甲基乙基)-3-硫代-4H-1，4-苯并_嗪-4-乙酸，(4H-1，4-苯并_嗪-4-乙酸，2，3-二氢-2，8-双(1-甲基乙基)-3-硫代-(9CI)；p)ZD5522，即(3’，5’-二甲基-4’-硝基甲基磺酰基-2-(2-甲苯基)乙酰苯胺)；q)3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并_嗪-4-乙酸；
r)1-[(3-溴-2-苯并呋喃基)磺酰基]-2，4-咪唑烷二酮(M-16209)，s)NZ-314，即1-咪唑烷乙酸，3-[(3-硝基苯基)甲基]-2，4，5-三氧-9(CI)(注册号128043-99-2)，t)1-酞嗪乙酸，3，4-二氢-4-氧-3-[(5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]-甲基]；u)M-79175，即螺[4H-1-苯并吡喃-4，4’-咪唑烷]-2’，5’-二酮，6-氟-2，3-二氢-2-甲基-，(2R，4S)-(9CI)；v)SPR-210，即2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸，3，4-二氢-3-氧-4-[(4，5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基]-(9CI)；w)螺[吡咯烷-3，6’(5’H)-吡咯并[1，2，3-de][1，4]苯并_嗪]-2，5，5’-三酮，8’-氯-2’，3’-二氢-(9CI)(也称AND 138或8-氯-2’，3’-二氢螺[吡咯嗪-3，6’(5H)-吡咯并-[1，2，3-de]-[1，4]苯并_嗪]2，5，5’-三酮)；x)6-氟-2，3-二氢-2’，5’-二氧-(2S-顺)-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4’-咪唑烷]-2-羧酰胺(也称SNK-860)；或者一种或多种这些化合物的药学上可接受的盐形式。
属于本发明的较佳的醛糖还原酶抑制剂有米那司他、托瑞司他、索比尼尔、甲索比尼尔、唑泊司他、依帕司他、折那司他、咪瑞司他和泊那司他或者其药学上可接受的盐形式。
本发明方法中采用的α-葡糖苷酶抑制剂包括米格列醇或阿卡波糖或者其药学上可接受的盐形式。
本发明方法中采用的磺酰脲剂包括格列吡嗪、格列本脲(Glyburide，Glibenclamide)、氯磺丙脲(Clorpropamide)、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和格列美脲，或者其药学上可接受的盐形式。
所述药学上的补充活性剂最好选自速效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素以及中效和速效混合胰岛素，米那司他(Inalrestat)、托瑞司他、索比尼尔、甲索比尼尔、唑泊司他、依帕司他、折那司他、咪瑞司他、泊那司他、ONO-2235、GP-1447、CT-112、BAL-ARI8、AD-5467、ZD5522、M-16209、NZ-314、M-79175、SPR-210、ADN 138或SNK-860、米格列醇、阿卡波糖、格列吡嗪、格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲或格列美脲。
本发明的另一目的在于提供一种制备式(I)羧酸的方法。
本发明的羧酸可用下述一般方法和步骤从易于购得的起始物质加以制备。值得注意的是，当通常的或较佳的实验条件(即反应温度、时间、试剂、溶剂的摩尔数等)已给定时，除非另行指出，也可以用其他的实验条件。优化的反应条件也随使用的具体试剂或溶剂而不同，但这种条件可以通过常规的优化组合方法由本领域技术人员确定。
通过以下示出的一般方法和步骤获得式(I)化合物。
本发明列举的羧酸化合物(I)可从易于购得的起始物质用下述一般方法和步骤加以制备。值得注意的是，当通常的或较佳的实验条件(即反应温度、时间、试剂、溶剂的摩尔数等)已给定时，除非另行指出，也可以用其他的实验条件。优化的反应条件也随使用的具体试剂或溶剂而不同，但这种条件可以通过常规的优化组合方法由本领域技术人员确定。
通常，本发明的式(I)羧酸化合物可从易于购得的起始物质制备。如果这种起始物质无法购得，也可通过标准合成技术制备。用下面的一般方法和下文在实施例中描述的方法和过程来制备式(I)化合物。
通常，式(I)所示羧酸化合物可通过将前体(I’)最初去保护获得(见下面的方案1)，其中B(更具体是B1-22)、R1和A见上文的定义，且基团D’是上文定义的D的保护形式，例如当D是邻羟基苯甲酸部分时D’可以是2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮。
方案1 基团B1-22为以下任一基团
精通有机合成领域的技术人员知道，这些方法和下面所述方法的成功使用与分子其它部分上取代基的相容性无关。可能需要保护基和/或改变本说明书中所述步骤的顺序。
本领域的技术人员会了解，某些反应例如制备式(II)的衍生物(方案2)最好在分子上的潜在反应性官能度被遮蔽或被保护时进行，从而避免副反应和/或提高反应产率。保护基以及所有保护和去保护方法的例子可在以下文献中找到Philip J.Kocienski的“Protecting Groups”(保护基)，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，纽约，1994，及Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成保护基)，第三版，JohnWiley & Sons Inc.，1999(NY)。特定反应需要的保护基及其选择是精通本领域的技术人员已知的，并取决于待保护官能团(羟基、氨基、羧基等)的性质、其取代基是反应条件的一部分的分子的结构和稳定性。
式(I’)羧酸衍生物可通过三种不同途径获得。如方案2所列，制备式(I’)羧酸衍生物的第一个途径涉及通过使受保护的式(II)羧酸衍生物与式(III)炔衍生物反应而进行的还原性烷基化，其中衍生物(II)的FG是·定义为-NH2(胺)的官能团FG1或
·定义为-CH2NH2(亚甲基胺)的官能团FG2，衍生物(III)的FG为·定义为-CHO(醛)的官能团FG3。
还原性烷基化反应可按如下进行在共沸除去水的条件下在诸如甲苯的溶剂中进行亚胺形成数小时，例如1-24小时，然后在0-50℃的温度下，在诸如甲苯和甲醇混合物的溶剂中，用诸如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的试剂，优选硼氢化钠，进行还原反应数小时，例如1-24小时。还原性烷基化也可在室温至50℃的温度下，在存在乙酸时在诸如1，2-二氯乙烷的溶剂中，采用诸如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠的试剂以一步或两步方案进行数小时，例如1-24小时。
式(II)衍生物也可被FG3基团取代，因此式(III)衍生物可被FG1或FG2基团取代。
如方案2所示，然后可用式(V)衍生物处理式(IV)胺衍生物得到式(I’)化合物。本领域技术人员可选择合适的式(V)衍生物的R’基团来制备式(I’)化合物。本领域技术人员可选择合适的R’基团以在下面步骤中所述的还原步骤后获得上面定义的R基团。当式(V)衍生物是R’-FG3时，与式(IV)氨基衍生物的还原性烷基化可如下条件下进行在室温到70℃的温度下，在诸如1，2-二氯乙烷的溶剂中，用诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的还原剂，优选三乙酰氧基硼氢化钠，反应数小时，例如1-24小时。当式(V)衍生物是R-FG4时，其中FG4被定义为离去基团(LG)，例如卤素，如溴、碘、氯，优选溴和氯，或者被定义为磺酸盐衍生物，例如甲磺酸盐或甲苯磺酸盐衍生物，与式(IV)衍生物的反应可在室温下在诸如DMSO的极性非质子溶剂中采用氢化钠进行2-24小时。当式(V)衍生物是R-FG5(其中FG5被定义为-SO2Cl)或R-FG8(其中FG8被定义为-COCl)时，与式(IV)衍生物的反应可在室温下，在诸如DCM的溶剂中用碱如三乙胺、二异丙基乙胺、承载在聚合物上的胺如承载在聚合物上的吗啉进行2-24小时，或在吡啶中进行而无需额外加入碱。当式(V)衍生物是R-FG6时，其中FG6被定义为R-N＝C＝O，与式(IV)的衍生物的反应可在室温下在诸如DCM的溶剂中在有或无诸如二异丙基乙胺的碱存在下进行2-24小时。
方案2 制备(I’)的羧酸衍生物的第二种途径列于方案3。可通过受保护的式(II)羧酸衍生物与式(V)衍生物之间的还原性烷基化反应获得式(VI)中间体，其中衍生物(II)的FG是FG3，衍生物(V)的FG是FG1。可在室温下，在存在乙酸时，在诸如1，2-二氯乙烷的溶剂中，采用诸如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠的还原剂，优选三乙酰氧基硼氢化钠，以一步或两步方案进行还原性烷基化数小时，例如1-24小时。还原性烷基化反应也可按如下进行在共沸除去水的条件下在诸如甲苯的溶剂中进行亚胺形成数小时，例如1-24小时，然后在0-50℃的温度下，在诸如甲苯和甲醇混合物的溶剂中，用诸如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的试剂，优选硼氢化钠，进行还原反应数小时，例如1-24小时。式(II)衍生物也可被FG1或FG2基团取代，因此式(V)衍生物可被FG3基团取代。或者，除了采用还原性烷基化反应，式(VI)中间体也可以两步方案制备，使受保护的式(II)羧酸衍生物与式(V)化合物反应得到式(VII)酰胺衍生物，衍生物(II)的FG是FG1或FG2，衍生物(V)的FG是FG7(定义为-COOH)或FG8(定义为-COCl)，优选FG8，反应在0℃至室温的温度下在存在二异丙基乙胺之类碱时在诸如DCM的溶剂中进行数小时，例如1-24小时，然后在室温至回流的温度下在诸如THF的溶剂中与诸如BH3的还原剂反应。式(II)衍生物也可被FG7或FG8取代，因此式(V)衍生物也可被FG1取代。
如方案3所示，然后可用式(III)衍生物处理式(VI)衍生物得到式(I’)化合物。当取代式(III)衍生物的FG是FG3时，可在室温到70℃的温度下，在诸如1，2-二氯乙烷的溶剂中，用诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的还原剂，优选三乙酰氧基硼氢化钠，与式(VI)衍生物进行数小时的还原性烷基化，例如1-24小时。当取代式(III)衍生物的FG是FG7时，可在室温下，在诸如DCM的溶剂中、存在DIEA时、用诸如EDC/HOBT的偶联剂与式(VI)衍生物进行数小时的反应，例如1-24小时。当取代式(III)衍生物的FG是FG8或FG5时，与式(VI)的衍生物的反应可在室温到60℃的温度下，在诸如DCM、THF的溶剂中用诸如二异丙基乙胺或三乙胺的碱进行数小时，例如1-24小时，或在吡啶中进行而无需额外加入碱，优选在吡啶中进行。
方案3 制备式(I’)羧酸衍生物的第三种途径列于方案4。可通过式(III)炔衍生物与式(V)化合物之间的还原性烷基化反应获得式(VIII)中间体，其中衍生物(III)的FG是FG3，衍生物(V)的FG是FG1。还原性烷基化可在室温下，在存在乙酸时在诸如1，2-二氯乙烷的溶剂中，采用诸如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠的还原剂，优选三乙酰氧基硼氢化钠，以一步或两步方案进行数小时，例如1-24小时。还原性烷基化反应也可按如下进行在共沸除去水的条件下在诸如甲苯的溶剂中进行亚胺形成数小时，例如1-24小时，然后在0-50℃的温度下，在诸如甲苯和甲醇混合物的溶剂中，用诸如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的试剂，优选硼氢化钠，进行还原反应数小时，例如1-24小时。式(III)衍生物，也可被FG1或FG2基团取代，因此式(V)衍生物可被FG3基团取代。
如方案4所示，然后可用式(II)的衍生物处理式(VIII)的衍生物，得到式(I’)化合物。当式(II)衍生物的FG是FG3时，与式(VIII)衍生物的还原性烷基化可在室温到70℃的温度下，在诸如1，2-二氯乙烷的溶剂中用诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的还原剂，优选三乙酰氧基硼氢化钠，进行数小时，例如1-24小时。当式(II)的衍生物的FG是FG7时，与式(VIII)衍生物的反应可在室温下在诸如DCM的溶剂中在存在DIEA时用诸如EDC/HOBT的偶联剂进行数小时，例如1-24小时。当取代式(II)衍生物的FG是FG8或FG5时，与式(VIII)衍生物的反应可在室温到60℃的温度下，在诸如DCM、THF的溶剂中用诸如二异丙基乙胺或三乙胺的碱进行数小时，例如1-24小时，或在吡啶中进行而无需额外加入碱，优选在吡啶中进行；或者在室温下在诸如二_烷和水混合物(例如1∶1)的溶剂中用诸如碳酸钾的碱进行数小时，例如1-24小时。
方案4 式(II)、(III)和(V)化合物是市售的化合物或者可通过下面实施例中描述的标准合成技术加以制备。
羧酸衍生物(I’)，其中D’如上文所定义，可通过标准合成法在方案1所述的去保护步骤之后制得。含有醚基团如B10的羧酸衍生物(I’)可通过下文实施例中描述的标准合成法在方案1所述的去保护步骤之后制得。
式(III)衍生物以及式(I’)、(IV)和(VIII)中间体，优选式(III)衍生物，可在存在添加物诸如铜(I)盐以及钯催化剂(如四(三苯基膦)钯)和胺(如三乙胺)时，用取代的炔和被Br、Cl、I、Oms、OTf等离去基团取代的芳基通过Sonogashira交叉偶联反应制备。优选的条件包含使用溴化铜(I)、四(三苯基膦)钯，在例如90℃的温度、在三乙胺中反应。
新的式(I’)中间化合物可选自以下组6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯；(E)-N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)-2-苯基次乙基磺酰胺；4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-苯甲酸甲酯；{4-[({[(4-叔丁基苯基)氨基]羰基}{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]-苄基}氨基]甲基)苯氧基)乙酸甲酯；6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}-氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯；6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(1-萘基甲基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]-氨基}-甲基)苯氧基]乙酸甲酯；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{(丙基氨基)羰基]氨基}-甲基)苯氧基]乙酸甲酯；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(4-氰基苯胺基)羰基]氨基}-甲基)苯氧基]乙酸甲酯；6-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；(4-{({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基磺酰基)氨基)甲基}苯氧基)乙酸甲酯；6-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸甲酯；N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-己基-2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酰胺；4-[(4-丁基苯基)乙炔基]-N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-N-己基苯甲酰胺；7-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；N-{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-己基-2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酰胺；4-溴-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺；N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)-4-[(4-氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；4-[(4-丁基苯基]乙炔基]-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺；N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-4-[(4-氟苯基)乙炔基]-N-己基苯甲酰胺；4-[(4-氯苯基)乙炔基]-N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-N-己基苯甲酰胺；2-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸甲酯；6-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；6-(己基{4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；6-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；5-{[4-(4-丁基-苯基乙炔基)-苄基]-环戊基甲基氨基}-2-氟-苯甲酸甲酯；
5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；6-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；5-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯；5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯；6-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯；2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基}苯甲酸甲酯；2-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}-(己基)氨基]苯甲酸甲酯；2-氟-5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]-苄基}氨基)苯甲酸甲酯；5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[2-(乙氧基羰基)环丙基]甲基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-{[4-[(4-丁基苯基)乙炔基](己基)苯胺基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯；N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)甲基]-N-{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯基}-3，3-二甲基丁酰胺；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(异丁基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯；5-{[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯；5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯；5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯；4-[(4-氯苯基)乙炔基]-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺。
适合制备中间体(I’)的其它中间化合物选自以下组{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯；2，2-二甲基-6-硝基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；6-氨基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；6-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)乙基]胺；1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}-1-戊醇；2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酸；N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-1-己胺；2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-碳醛(carbaldehyde)；6-[(己基氨基)甲基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；7-[4-(4-丁基-苯基乙炔基)-苄基氨基]-2，2-二甲基-苯并[1，3]二_烯-4-酮；5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯；N-{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-1-己胺；3-环戊基-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)丙酰胺；7-[(3-环戊基丙基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酸；2-氟-5-{[4-{苯基乙炔基}苄基]氨基}苯甲酸甲酯；6-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；6-({4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；
2，2-二甲基-6-[(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；2，2-二甲基-6-({4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；2-氟-5-(己基氨基)苯甲酸甲酯；4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰氯；5-[[(4-溴苯基)磺酰基](己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；2-氟-5-[(己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯；5-{[[(4-溴苯基)磺酰基](己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯；4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯胺；4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺；7-(二溴甲基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-碳醛；7-({4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺基}甲基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮。
当作为药物使用时，本发明的羧酸一般以药物组合物的形式给药。因此，包含式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也在本发明范围之中。本领域技术人员很清楚这些适合用来配制药物组合物的各种载体、稀释剂或赋形剂化合物。
本发明的化合物与常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂可一起置于药物组合物和它的单位剂量中，因此，可以口服用固体(如片剂或充填的胶囊)，或液体(如溶液、悬液、乳液、酏剂)或这些液体装填的胶囊，或胃肠外给药的无菌注射液(包括皮下使用)的形式施用。这种药物组合物与其单位剂量形式可以常规比例包含各成份，可以有或无附加的活性成份或要素(principle)，这种单位剂型可包含在日常使用剂量范围内的有效量的任何合适的活性成份。
当作为药物使用时，本发明的羧酸通常以药物组合物的形式给予。这种药物组合物可以本领域熟知的方式制备，包括至少一种活性成份。通常，本发明的化合物以药物有效剂量给予。实际给予的剂量通常由医生根据有关情况决定，包括要治疗的病状、所选择的给药途径、实际给予的化合物、各病人的年龄、体重和反应、病情的严重程度等。
本发明的药物组合物可通过多种途径给药，包括经口、直肠、透皮、皮下、静脉、肌肉和鼻内。口服给药的组合物可配制成大体积(bulk)液体溶液或混悬液形式或大包装粉剂。但是更普遍的是药物组合物是以单位剂量形式提供，目的是为剂量的准确性。术语“单位剂型”指物理上的分散单位，适于作为受治疗的人或其他哺乳动物的单次剂量，每一单位含有经计算能产生理想治疗效果的预定量的活性物质，并与适当的药物赋形剂混合。代表性的单位剂量的形式包括液体组合物的预充填预定量的安瓿或注射器，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这样的组合物中，本发明的羧酸通常是一种较少量的成份(重量比约0.1-50％或是约1-40％)，剩余的是各种赋形剂或载体与有助于形成理想剂型的加工助剂。
适宜于口服给药的液体可包括合适的水性或非水性载体和缓冲液、混悬剂或分散剂、颜料与调味剂等。固体剂型可包括任一种下列成份或性质相似的化合物粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或者调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香精。
可注射的组合物典型地基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其它本领域已知的可注射载体为基质，如上所述，式(I)所示羧酸在这样的组合物中是少量成份，通常为0.05-10重量％，其余是可注射载体等。
上述口服或注射组合物的成份仅仅是作代表性说明。其余材料和加工技术等可见《雷明顿药物科学》(Remingtons Pharmhteutical Sciences)，第20版，2000，Marck Publising Company，Easton，Pennsylvania，第5部分，其纳入本说明书作为参考。
本发明的化合物也可以持续释放形式给药或从持续释放给药物系统给药。关于代表性持续释放材料的描述也可在《雷明顿药物科学》的掺入材料中发现。
以下，通过一些实施例举例说明本发明，这些实施例不能看成是对本发明范围的限制。所附实施例中使用的缩写如下h(小时)、g(克)、mg(毫克)、mmol(毫摩尔)、mol(摩尔)、m.p.(熔点)、eq(当量)、mL(毫升)、μL(微升)、ESI(电喷离子法)、L(升)、EtOAc(乙酸乙酯)、Boc(叔丁氧基羰基)、CDCl3(氘化氯仿)、CD3OD(氘化甲醇)、CH3CN(乙腈)、DBU(二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)、DCC(二环己基碳二亚胺)、DCM(二氯甲烷)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、DIEA(二异丙基乙胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMSO-d6(氘化二甲基亚砜)、HOBt(1-羟基-6-三氟甲基苯并三唑)、EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCE(1，2-二氯乙烷)、c-Hex(环己烷)、Et2O(二乙醚)、EtOH(乙醇)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)、i-PrOH(2-丙醇)、MeOH(甲醇)、min(分钟)、MTBE(甲基叔丁基醚)、NMM(N-甲基-吗啉)、MW(微波)、Pd/C(钯碳)、PPh3(三苯基膦)、PetEther(石油醚)、rt(室温)、PyBOP_(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基(pyrrolidino)-六氟磷酸膦)、Rt(保留时间)、SPE(固相萃取)、TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)。
下述实施例中提供的HPLC数据如下获得HPLCWaters Symmetry C8柱，50mm×4.6mm，UV检测(maxplot)；流速2mL/min；条件8分钟梯度，从在水中的1％TFA到在CH3CN中的0.07％TFA。下述实施例中提供的MS数据如下获得质谱LC/MS Waters ZMD(ESI)。下述实施例中提供的NMR数据如下获得1H-NMRBruker DPX-300MHz。
实施例实施例15-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成2，2-二甲基-6-硝基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 将三氟乙酸(TFA)(Aldrich，300mL)中含2-羟基-5-硝基苯甲酸(Aldrich，50.0g，0.27mol)、丙酮(40mL，0.54mol)和三氟乙酸酐(TFAA)(Aldrich，100mL，0.71mol)的混合物回流加热。1小时后再加入丙酮(60mL，0.82mol)并将所得反应混合物再回流加热48小时。减压浓缩反应混合物。残余的棕色固体溶于DCM(800mL)并用NaHCO3饱和水溶液(400mL)和水(400mL)的混合物洗涤。水层用DCM萃取(2×400mL)。合并有机层，用MgSO4干燥并减压除去溶剂。残余的棕色油状物用0℃冷戊烷(300mL)收集，有黄色固体沉淀出来。过滤并用戊烷洗涤，得到53.8克(88％)黄色固体状的标题化合物。HPLC，Rt2.9min(纯度99.8％)。1H NMR(CDCl3)δ8.88(d，J＝2.8Hz，1H)，8.44(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，1.80(s，6H)。
步骤b)生成6-氨基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 在氮气下，向6-硝基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(4.1g)的EtOH(30mL)溶液中加入Pd/C(1.947g)。采用10巴H2室温氢化12小时。反应混合物通过硅藻土床过滤，用EtOH和THF洗涤。真空浓缩滤液，得到淡黄色固体状的标题化合物(3.5g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(d，J＝2.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.7Hz，2.6Hz，1H)，3.44(brs，2H)，2.63(s，6H)。
步骤c)生成6({4-((4-丁基苯基)乙炔基)苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 将4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲醛(5.43g，20.7mmol，可按EP03103780.7所公开的方法获得的中间体)和6-氨基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(4.00g，20.7mmol)的甲苯(60mL)溶液回流加热3.5小时，共沸除去水。然后将混合物冷却至0℃并加入无水THF(60mL)和MeOH(60mL)。分批加入NaBH4(1.65g，43.6mmol)，将反应混合物在0℃搅拌30分钟，室温搅拌45分钟。将反应混合物倒入饱和NaCl溶液并用Et2O萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到粗产物。从EtOAc/MeOH的混合物中沉淀得到7.1克(75％)黄色粉末状的标题化合物。HPLC，Rt5.4min(纯度97.5％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7-39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15-7.06(m，3H)，6.80-6.70(m，2H)，4.20(s，2H)，4.04(brs，1H)，2.57(t，J＝7.7Hz，2H)，1.65(s，6H)，1.61-1.49(m，2H)，1.37-1.23(rn，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤d)生成6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}}}}}(己基)氨基}-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 在6-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(4.00g，9.1mmol)的无水DCE(60mL)溶液中加入己醛(Aldrich，1.80mL，14.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.17g，29.1mmol)。所得混合物在70℃搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水(60mL)中并用DCM(2×60mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到黄色油状物。用硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc(9/1))纯化，得到4.41克(92％)标题化合物，为黄色油状物。HPLC，Rt6.2min(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)524.1。1HNMR(CDCl3)δ7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝3.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，6.86(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.37(t，J＝7.7Hz，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，1.71(s，6H)，1.61(m，4H)，1.40-1.25(m，8H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.90(t，J＝6.7Hz，3H)。
步骤e)生成5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯 向6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(4.41g，8.4mmol)在MeOH(500mL)和水(30mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(7.0mL，5N)。反应混合物室温搅拌2小时，渐渐有黄色粉末沉淀出来。过滤并用水(2×)洗涤得到黄色粉末状的标题化合物。HPLC，Rt5.3min(纯度98.7％)。LC/MS，M+(ESI)498.3。1H NMR(CDCl3)δ10.16(s，1H)，7.45(m，4H)，7.19(m，5H)，6.94(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.92(s，3H)，3.28(t，J＝7.5Hz，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，1.60(m，4H)，1.30(m，8H)，0.92(m，6H)。
步骤f)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸 在MeOH(400mL)和水(40mL)中的5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基-苯甲酸甲酯溶液中加入NaOH水溶液(6.0mL，5N)。反应混合物在60℃搅拌过夜。然后加入HCl水溶液(10mL，5N)，减压除去溶剂。将残余物用水收集并用Et2O(3×)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并减压除去溶剂，得到黄色固体。从DCM/MeOH混合物中沉淀得到2.17克(53％，步骤e和f)标题化合物，为米色粉末。HPLC，Rt4.8min(纯度99.7％)。LC/MS，M+(ESI)484.4，M-(ESI)482.2。1H NMR(CDCl3/CD3OD(15/1))δ7.39(m，4H)，7.18-7.09(m，5H)，6.87(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.22(t，J＝7.5Hz，2H)，2.57(t；J＝7.8Hz，2H)，1.55(m，4H)，1.34-1.21(m，8H)，0.90-0.75(m，6H)。
步骤g)生成5-[{4-((4-丁基苯基)乙炔基)苄基}(己基)氨基]-2-羟基-苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在新鲜蒸馏的THF(20mL)中的5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基-苯甲酸(1650mg，3.41mmol)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(666mg)的水(4mL)溶液。加水(200mL)，冻干所得溶液得到1.93克(81％)标题化合物，其为淡黄色粉末。HPLC，Rt4.8min(纯度98.8％)。LC/MS，M+(ESI)484.0，M-(ESI)482.0。
实施例25-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，盐酸盐
在EtOH(15mL)和水(1mL)中的6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(240mg，8.4mmol)溶液中加入NaOH水溶液(0.5mL，5N)。反应混合物回流加热2小时。然后加入HCl水溶液(2mL，5N)并减压蒸去溶剂，得到棕色油状物。将此油状物收集在水(10mL)中并用Et2O(2×10mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，减压下使溶剂体积减半。然后加入HCl的Et2O(2mL，1M)溶液，有米色固体沉淀出来。将固体滤出，用Et2O洗涤并在真空下干燥，得到155毫克(65％)标题化合物，为米色粉末。HPLC，Rt4.7min(纯度99.7％)。LC/MS，M-(ESI)482.3。1H NMR(CD3OD)δ7.87(d，J＝3.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.77(t，J＝8.1Hz，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.63(m，4H)，1.45-1.33(m，8H)，0.96(m，6H)。
实施例35-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，赖氨酸盐 在新鲜蒸馏的THF(1mL)中的5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基-苯甲酸(90mg，0.19mmol)溶液中加入L-赖氨酸(Aldrich，27 mg)的水(1mL)溶液。加水(20mL)并冻干所得溶液，得到87毫克(74％)标题化合物，其为淡黄色粉末。HPLC，Rt4.9min(纯度99.4％)。LC/MS，M+(ESI)M-(ESI)482.1。
实施例45-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸步骤a)生成(E)-N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)-2-苯基乙烯基磺酰胺 将6-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(33mg，0.08mmol)、β-苯乙烯磺酰氯(Aldrich，18mg，0.09mmol)和TEA(26μl，0.19mmol)在DCM(2mL)中的溶液室温搅拌过夜。加入三羟甲基氨基甲烷(trisamine)树脂(0.5eq，Novabiochem，3.5mmol/g)，将混合物室温搅拌2小时。然后过滤，滤液用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤两次。用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到24毫克(53％)标题化合物。HPLC，Rt5.90min(纯度88.9％)。1H NMR(CDCl3)δ7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36-7.54(m，11H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.76(s，2H)，2.59(t，J＝7.9Hz，2H)，1.68(s，6H)，1.57(m，2H)，1.32(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤b)生成5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}}}}}}}}}}}}}}}-氨基}-2-羟基苯甲酸
在EtOH(1mL)和THF(1mL)中的(E)-N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)-2-苯基乙烯基磺酰胺(24mg，0.04mmol)溶液中加入NaOH水溶液(0.5mL，5N)，所得混合物在70℃加热2小时。减压浓缩溶剂。将残余物在DCM中收集并用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。粗产物(29mg)用SPE柱(Sorbent NH2，Isolute_1g，0.71mmol/g)如下纯化柱用DCM(2×10mL)平衡，将粗产物(稀释于1mL DCM)倒在柱上。用DCM(2×5mL)，然后用二_烷(2×5mL)洗涤柱，最后用HCl在二_烷(2×2mL，2N)中的溶液洗脱标题化合物。真空蒸发含有HCl的馏份，得到标题化合物(8mg)。HPLC，Rt5.54min(纯度66.5％)。M+(ESI)564.2。
实施例54-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-甲基)苯甲酸，盐酸盐步骤a)生成{4-[{4-丁基苯基}乙炔基}苄基}[2-(4-氯苯基)乙基]胺 将4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲醛(2.62g，10.0mmol，可根据EP03103780.7所公开的方法获得的中间体)和2-(4-氯苯基)乙胺(Aldrich，1.56g，10mmol)的甲苯(50mL)溶液回流加热12小时，共沸除去水。真空下蒸发混合物，用MeOH(60mL)收集残余物冷却于0℃。分批加入NaBH4(567mg，15.0mmol)，将反应混合物0℃搅拌30分钟，室温搅拌3小时。反应混合物倒入饱和NaCl溶液并用Et2O萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶层析(EtOAc/c-hex 30/70)纯化得到2.96克(54％)标题化合物，其为白色固体。HPLC，Rt5.0min(纯度99.9％)。
步骤b)生成4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)-乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯 在DCE(24mL)中的{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)乙基]胺(2.85g，7.1mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.16g，7.1mmol)溶液中立即加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.25g，10.6mmol)，所得反应混合物室温搅拌12小时。将反应混合物倒入水中并用DCM萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶层析(EtOAc/c-hex(5/95))纯化得到2.8克(73％)标题化合物，其为白色固体。HPLC，Rt5.0min(纯度99.9％)。1HNMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.43(m，4H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29-7.15(m，6H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.68(s，2H)，3.64(s，2H)，2.83-2.59(m，6H)，1.69-1.55(m，2H)，1.44-1.3.0(m，2H)；0.95(J＝7.2Hz，3H)。
步骤c)生成4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)乙基]-氨基}甲基)苯甲酸，盐酸盐
在4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)-乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(980mg，1.78mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入NaOH水溶液(4.5mL，1N)，所得混合物室温搅拌12小时。加入HCl溶液(1N)，所得混合物用Et2O萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，蒸发得到929毫克4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-甲基)苯甲酸，其为无色油状物。将该产物溶解于Et2O(30mL)并加入HCl的二_烷(2mL，4N)溶液。将沉淀滤出，用Et2O洗涤并在真空下干燥，得到985毫克(97％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt4.7min(纯度98.9％)。M-(ESI)534.3；M+(ESI)536.2。1H NMR(DMSO-d6)δ13.4(brs，1H)，11.3(brs，1H)，8.35-7.28(m，16H)，4.82-4.45(m，2H)，3.96-4.58(m，6H)，2.81(t，J＝7.9Hz，2H)，1.84-1.68(m，2H)，1.60-1.41(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例6{4-[({[(4-叔丁基苯基)氨基]羰基}{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸步骤a)生成{4-[(E)-羟基亚氨基]甲基]苯氧基}乙酸甲酯 在0-5℃下，将盐酸羟胺(54g)和乙酸钠(64g)的水(500mL)溶液逐滴加入(4-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯(100g，0.515mol，可按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11(19)，2589-92所述方法获得的中间体)的甲醇(500mL)溶液。反应混合物室温搅拌6小时，然后用水稀释并过滤。所得固体用水洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物(80g；74％)。
步骤b)生成{4-(氨基甲基)苯氧基}乙酸甲酯，乙酸盐 在[4-[(E)-羟基亚氨基]甲基]苯氧基]乙酸甲酯(30g，0.14mol)的MeOH(650mL)溶液中加入冰醋酸(6.8g)。该溶液用N2脱气30分钟后加入Pd/C(10％，3g)，在2巴H2下氢化12小时。反应混合物真空浓缩。用EtOAc(500mL)收集粗产物。滤出沉淀出的固体，真空干燥得到29克(81％)标题化合物，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，5.76(brs，2H)，4.77(s，2H)，3.73(s，2H)，3.68(s，3H)，1.81(s，3H)。
步骤c)生成{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]-苯氧基}乙酸甲酯 按照实施例1步骤c)所述的步骤，从[4-(氨基甲基)苯氧基]乙酸甲酯乙酸盐(2.0g，7.87mmol)和4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲醛(2.06g，7.87mmol，可根据EP03103780.7所公开的方法获得的中间体)制备标题化合物。粗产物(2.76g)用快速层析(EtOAc/c-Hex(1/4))纯化，得到1.26克(36％)标题化合物，其为黄色固体。HPLC，Rt4.16min(纯度94.9％)。LC/MS，M+(ESI)442.3。1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34(qt，J＝7.6Hz，2H)，1.58(qt，J.＝7.7Hz，2H)，1.83(brs，1H)，2.59(t，J＝7.7Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.78(s，2H)，3.79(s，3H)，4.60(s，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)。
步骤d)生成{4-[({[(4-叔丁基苯基)氨基]羰基}{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯 将{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯(45mg，0.10mmol)和4-叔丁基苯基异氰酸酯(Aldrich，27mg，0.15mmol)的DCM(2mL)溶液在吗啉树脂(1.5eq.，Novabiochem HL，3.8mmol/g)存在下室温搅拌过夜。然后加入三羟甲基氨基甲烷树脂(1.2eq，Novabiochem，3.5mmol/g)，将混合物再室温搅拌2小时。然后过滤反应混合物，减压除去溶剂，定量地得到标题化合物。HPLC，Rt5.97min(纯度96.3％)。M+(ESI)619.6，M-(ESI)616.9。
步骤e)生成-(4-[({[(4-叔丁基苯基)氨基}羰基}{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基]甲基]苯氧基]乙酸 在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的{4-[({[(4-叔丁基苯基)氨基]羰基}{4-[(4-丁基苯基)-乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯(70mg，0.11mmol)溶液中加入NaOH水溶液(0.5mL，5N)，所得混合物室温搅拌3小时。然后减压除去溶剂。将残余物收集在EtOAc中，用HCl水溶液(1N)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并除去溶剂，得到46毫克(67％)标题化合物。HPLC，Rt5.67min(纯度97.4％)。1H NMR(CD3OD)δ7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝7.5Hz，2H)，7.18-7.33(m，10H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.66(s，2H)，4.54(s，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，1.60(m，2H)，1.37(m，2H)，1.30(s，9H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。M+(ESI)603.4，M-(ESI)601.3。
实施例75-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3-苯基丙基)氨基]-2-羟基-苯甲酸，盐酸盐步骤a)生成6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3-苯基丙基)氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 在6-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(150mg，0.34mmol)的无水DCE(3mL)溶液中加入3-苯基丙醛(Aldrich，75μL，0.51mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.51mmol)。将反应混合物室温搅拌24小时，减压除去溶剂。残余物用NaOH水溶液(2mL)收集并用Et2O(6ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(戊烷/DCM(2/3))纯化，得到147毫克(77％)标题化合物，其为黄色油状物。HPLC，Rt6.3min(纯度99.1％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(m，4H)，7.32-7.15(m，10H)，6.91(m，1H)，6.80(m，1H)，4.49(s，2H)，3.42(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(m，4H)，1.71(s，6H)，1.61(m，2H)，1.37(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)步骤b)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3-苯基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸，盐酸盐
在6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(147mg，0.26mmol)的MeOH/THF(9ml，(2/1))溶液中加入NaOH水溶液(0.3mL，5N)。反应混合物室温搅拌48小时。然后加入HCl的MeOH(2.5mL，1.25M)溶液，减压除去溶剂。将残余物用水(5mL)收集，用Et2O(2×5mL)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥。减压除去溶剂。将残余物溶于HCl的Et2O(2mL，1N)溶液。蒸发溶剂，得到60毫克(32％)棕色泡沫状的标题化合物。HPLC，Rt4.8min(纯度78.1％)。LC/MS，M+(ESI)518.4.，M-(ESI)516.3。
实施例8{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}-氨基)甲基]苯氧基}乙酸步骤a){4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}-氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯 在吗啉树脂(1.5eq.，Novabiochem HL，3.8mmol/g)(1.5eq)存在下，将{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}-乙酸甲酯(42mg，0.10mmol)和β-苯乙烯磺酰氯(Aldrich，23mg，0.11mmol)的DCM(2mL)溶液室温搅拌过夜。然后加入三羟甲基氨基甲烷树脂(1eq，Novabiochem，3.5mmol/g)并将混合物再室温搅拌2小时。然后过滤反应混合物并减压除去溶剂，得到55毫克(95％)标题化合物。HPLC，Rt5.8min(纯度83％)。M+(ESI)608.2。
步骤b)生成{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}-氨基)甲基]苯氧基}乙酸 按照实施例6步骤f)所述的步骤，从{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}-氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯(70mg，0.12mmol)制备标题化合物。粗产物用采用supelcosil ABZ+柱的制备型HPLC纯化。HPLC，Rt5.48min(纯度89.9％)。M+(ESI)594.18，M-(ESI)592.09。
实施例95-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(1-萘基甲基)氨基]-2-羟基苯甲酸，盐酸盐步骤a)生成6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(1-萘基甲基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 在6-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(150mg，0.34mmol)的无水DCE(3mL)溶液中加入1-萘甲醛(Fluka，70μL，0.51mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.51mmol)。反应混合物室温搅拌72小时。减压除去溶剂。将残余物用NaOH水溶液(2mL，1N)收集并用Et2O(6ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(戊烷/DCM(2/3))纯化得到72毫克(36％)标题化合物，其为黄色油状物。HPLC，Rt6.2min(纯度100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.91-7.80(m，3H)，7.54-7.27(m，11H)，7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.70(s，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，1.69(s，6H)，1.61(m，2H)，1.37(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤b)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(1-萘基甲基)氨基]-2-羟基苯甲酸，盐酸盐 在6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(1-萘基甲基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(72mg，0.12mmol)的二_烷(2ml)溶液中加入水合LiOH(25mg，0.60mmol)的水(0.2mL)溶液。反应混合物在80℃加热2小时。然后加入HCl的二_烷(1mL，4N)溶液和饱和NaCl水溶液(5mL)并用Et2O(2×10mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。将残余物溶于HCl在Et2O(1mL，1N)和DCM(1mL)中的溶液。减压蒸发溶剂，得到41mg(51％)米色泡沫状的标题化合物。HPLC，Rt5.8min(纯度82.7％)。LC/MS，M+(ESI)540.3，M-(ESI)538.3。1H NMR(CD3OD)δ7.97(m，3H)，7.72(m，1H)，7.58-7.41(m，11H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.11(s，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.64(m，2H)，1.38(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例10[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸步骤a)生成[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯
在{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯盐酸盐(500mg，1.05mmol)的无水DCM(10ml)悬浮液中加入DIEA(0.2mL，1.18mmol)和异氰酸环己酯(Aldrich，0.28mL，2.20mmol)。反应混合物室温搅拌15小时。然后加入PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(670mg，Novabiochem，3.5mmol/g)，所得混合物再室温搅拌5小时。过滤除去树脂，用DCM洗涤并减压蒸发去溶剂。通过硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc(2/1))纯化得到500毫克(84％)标题化合物，其为淡黄色油状物。HPLC，Rt5.9min(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)567.4。1H NMR(DMSO-d6)δ7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.37(s，2H)，4.31(s，2H)，3.68(s，3H)，3.48(m，1H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75-1.01(m，14H)；0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤b)生成[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸 在[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)-羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯(500mg，0.88mmol)的MeOH/THF(8.ml，(1/1))溶液中加入NaOH水溶液(5mL，5N)。反应混合物室温搅拌2小时。然后用1N HCl水溶液酸化该溶液并用Et2O(2×)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到459毫克(99％)标题化合物，其为淡黄色油状物。HPLC，Rt5.6min(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)553.3；M-(ESI)551.2。1HNMR(DMSO-d6)δ7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(m，4H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，6.15(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.27(s，2H)，3.98(s，2H)，3.48(m，1H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80-1.00(m，14H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例11[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸(219mg，0.40mmol)的MeOH(7mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(78mg，0.40mmol)的水(2mL)溶液。加水(50mL)，冻干所得溶液得到224毫克(76％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.5min(纯度99.8％)。LC/MS；M+(ESI)553.8，M-(ESI)551.4实施例12[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸步骤a)生成[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯
在{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯(36mg，0.082mmol)的无水DCM(2ml)溶液中加入异氰酸正丙酯(Aldrich，16μL，0.17mmol)，室温搅拌反应混合物18小时。然后加入PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(80mg，Novabiochem，3.5mmol/g)，所得混合物再室温搅拌5小时。过滤除去树脂，然后蒸发溶剂，得到47毫克(99％)标题化合物，其为黄色油状物。HPLC，Rt5.5min(纯度96.9％)。
步骤b)生成[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸 在[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯(47mg，0.089mmol)的MeOH/THF(2ml，(1/1))溶液中加入NaOH水溶液(2mL，1N)。反应混合物室温搅拌2小时。然后加入HCl水溶液(7mL，1N)并用Et2O(2×7mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到42毫克(77％)标题化合物，其为黄色油状物。HPLC，Rt5.1min(纯度83.9％)。LC/MS，M+(ESI)513.4，M-(ESI)511.4。1HNMR(DMSO-d6)δ7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，7.22(m，4H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.53(t，J＝5.3Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.37(s，2H)，4.31(s，2H)，3.03(m，2H)，2.60(t，J＝7.7Hz，2H)，1.58-1.22(m，6H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例13{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(4-氰基苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸步骤a)生成[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(4-氰基苯胺基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯 在{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]-苯氧基}乙酸甲酯(37mg，0.084mmol)的无水DCM(2ml)溶液中加入异氰酸4-氰基苯酯(Aldrich，45mg，0.31mmol)，反应混合物室温搅拌18小时。然后加入PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(75mg，Novabiochem，3.5mmol/g)和DMF(1mL)，所得混合物再室温搅拌5小时。过滤除去树脂，然后蒸发溶剂，得到65毫克(97％)标题化合物，其为淡黄色油状物。HPLC，Rt5.7min(纯度74.1％)。
步骤b)生成{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(4-氰基苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸 在[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(4-氰基苯胺基)-羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯(65mg)的MeOH/THF(2ml，(1/1))溶液中加入NaOH水溶液(2mL，1N)。反应混合物室温搅拌3小时。然后加入HCl水溶液(7mL，1N)并用Et2O(2×7mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到48毫克黄色粉末状的标题化合物。HPLC，Rt5.2min(纯度75.0％)。LC/MS，M+(ESI)572.4，M-(ESI)570.4。1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(m，5H)，7.51(d，J＝7.9Hz，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，7.28-7.16(m，6H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，4.64(s，2H)，4.56(s，2H)，4.51(s，2H)，2.60(t，J＝7.7Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.28(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例145-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，盐酸盐步骤a)生成6-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 在6-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(150mg，0.34mmol)的无水DCE(3mL)溶液中加入4-叔丁基苯甲醛(Aldrich，85μL，0.51mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.51mmol)。反应混合物室温搅拌72小时。减压除去溶剂。将残余物用NaOH水溶液(2mL，1N)收集并用Et2O(6ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。用硅胶快速层析(戊烷/DCM(2/3))纯化，得到71毫克(31％)标题化合物，其为黄色油状物。HPLC，Rt6.4min(纯度86.3％)。1H NMK(CDCl3)δ7.85-6.90(m，15H)，4.62(brs，4H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.70(s，6H)，1.61(m，2H)，1.33(m，2H)，1.30(s，9H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤b)生成5-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，盐酸盐
在6-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(71mg，0.12mmol)的二_烷(2ml)溶液中加入水合LiOH(25mg，0.60mmol)的水(0.2mL)溶液。反应混合物80℃加热3小时。然后加入HCl二_烷(1mL，4N)溶液和饱和NaCl水溶液(5mL)，用Et2O(2×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。将残余物溶于HCl在Et2O(1.mL，1N)和DCM(1mL)中的溶液中。减压蒸发溶剂，得到57毫克(64％)标题化合物，其为米色固体。HPLC，Rt5.7min(纯度79.0％)。1HNMR(CDCl3)δ8.08-6.85(m，15H)，4.69(brs，4H)，2.61(t，J＝7.7Hz，2H)，1.59(m，2H)，1.34(m，2H)，1.24(s，9H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例15生成(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸步骤a)生成(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸甲酯 在{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯(40mg，0.091mmol)的无水吡啶(2ml)冷(0℃)溶液中加入2-噻吩磺酰氯(Aldrich，82mg，0.45mmol)，反应混合物在0℃搅拌4小时，再室温搅拌15小时。反应混合物用HCl水溶液(1N)稀释并用DCM(3×)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂，得到30毫克(56％)标题化合物，其为黄色油状物。HPLC，Rt5.9min(纯度92.5％)。1H NMR(CDCl3)δ7.61(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝3.8，1.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝7.9Hz，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(dd，J＝5.3，3.8Hz，1H)，7.04(m，4H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.61(s，2H)，4.33(s，2H)，4.30(s，2H)，3.81(s，3H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.37(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤b)生成(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸 在(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸甲酯(30mg，0.051mmol)的MeOH/THF(4ml，(1/1))溶液中加入NaOH水溶液(2mL，1N)。反应混合物室温搅拌2小时。然后加入HCl水溶液(9mL，1N)并用Et2O(2×10mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到30毫克(97％)标题化合物，其为绿色油状物。HPLC，Rt5.3min(纯度95.3％)。LC/MS，M+(ESI)574.2，M-(ESI)572.3。1H NMR(DCl3)δ7.60(m，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝7.9Hz，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.05(m，4H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.33(s，2H)，4.31(s，2H)，263(t，J＝7.5Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.37(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例165-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2-羟基苯甲酸步骤a)生成1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}-1-戊醇
在4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲醛(2.6g，10.0mmol，可根据EP03103780.7所公开的方法获得的中间体)的无水THF(40mL)冷(-78℃)溶液中逐滴加入丁基氯化镁的THF溶液(7.5mL，15.00mmol，2N)。所得溶液在-78℃搅拌1小时，然后使其回复室温并室温搅拌5小时。加入HCl水溶液(10mL，1N)，所得混合物用Et2O(3×)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到2.45克(76％)标题化合物，其为白色固体。HPLC，Rt5.4min(纯度100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，4.68(t，J＝7.2Hz，1H)，2.62(t，J＝7.9Hz，2H)，1.88-1.19(m，10H)，0.98-0.83(m，6H)。
步骤b)生成7-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 将7-羟基2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(363mg，1.87mmol，在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，4265-4278有描述)和三-正丁基膦(378mg，1.87mmol)的无水甲苯(10mL)溶液在0℃冷却。立即在此溶液中加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧酰胺(322mg，1.87mmol)并将所得反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}-1-戊醇(461.5mg；1.44mmol；1.0eq.)并将所得混合物室温搅拌过夜。减压除去溶剂，粗制混合物用硅胶层析(EtOAc/c-Hex(1/9))纯化，得到456毫克(64％)标题化合物。HPLC，Rt6.2min(纯度97.0％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61(dd，J＝2.4Hz，J＝9.0 Hz，1H)，6.29(d，J＝2.3Hz，1H)，5.16-5.07(m，1H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.08-1.93(m，1H)，1.91-1.75(m，1H)，1.73-1.24(m，14H)，0.98-0.84(m，6H)。
步骤c)生成4-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2-羟基苯甲酸 在7-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(370mg，0.74mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入NaOH水溶液(0.75ml，3.75mmol，5N)，所得混合物室温搅拌过夜。加入HCl水溶液(10mL，1N)，所得反应混合物用Et2O(3×)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到320毫克(94％)标题化合物，其为无色油状物。HPLC，Rt6.8min(纯度99.8％)。LC/MS，M-(ESI)455.3。1HNMR(CDCl3)δ10.5(s，1H)，9.66(brs，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.45(dd，J＝2.3Hz，J＝9.0Hz，1H)，6.35(d，J＝2.3Hz，1H)，5.14(t，J＝7.8Hz，1H)，2.61(t，J＝7.9Hz，2H)，2.09-1.93(m，1H)，1.90-1.75(m，1H)，1.66-1.19(m，8H)，0.96-0.84(m，6H)。
实施例177-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐
在7-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(354mg，0.78mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(151mg，0.78mmol)，搅拌所得反应混合物直到完全熔解。蒸发去大部分溶剂(约80％)，然后在溶液中加入水(10mL)，并冻干所得混合物，得到461毫克(91％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt6.0min(纯度99.7％)。M-(ESI)455.2。
实施例18(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸步骤a)生成(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸甲酯 在{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯(38mg，0.086mmol)的无水吡啶(2mL)冷(0℃)溶液中加入乙磺酰氯(Fluka，40μl，0.43mmol)，将反应混合物在0℃搅拌4小时，再室温搅拌15小时。反应混合物用HCl水溶液(1N)稀释并用DCM(3×)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(cHex/EtOAc)纯化，得到7毫克(15％)标题化合物，其为无色油状物。LC/MS，M+(ESI)534.3(纯度94.5％)。
步骤b)生成(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
在(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸甲酯(7mg，0.013mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入NaOH水溶液(20μL，5N)。反应混合物在70℃搅拌2小时。然后加入HCl水溶液(1N)并用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到6毫克(90％)标题化合物，其为淡黄色油状物。HPLC，Rt5.0min(纯度75.0％)。LC/MS，M+(ESI)520.5，M-(ESI)518.3。
实施例195-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基-苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐步骤a)生成2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酸 将4-羟基异酞酸(Aldrich，5.0g，27.5mmol)在丙酮(10mL)、TFA(30mL)和TFAA(10mL)中的悬浮液100℃加热24小时。减压浓缩反应混合物。将残余物加入HCl水溶液(100mL，1N)并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。将粗制化合物在Et2O(50mL)中重结晶，得到4.67克(77％)标题化合物，为米色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(dJ＝1.9Hz，1H)，8.19(dd，J＝2.2和8.7Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，1.72(s，6H)。HPLC，Rt2.40min(纯度95.7％)。
步骤b)生成N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-1-己胺
在4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲醛(334mg，1.27mmol，可根据EP03103780.7所公开的方法获得的中间体)和己胺(Aldrich，98μL，1.53mmol)的DCE(15.00mL)溶液中加入乙酸(110μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(405mg，1.91mmol)，所得混合物室温搅拌3小时。然后用DCM稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压除去溶剂。粗产物用硅胶快速层析(DCM，DCM/MeOH/NH4OH 98∶2∶1，然后95∶5∶1)纯化，得到144毫克(32％)标题化合物。HPLC，Rt4.59min(纯度98.7％)。1H NMR(CD3Cl3)δ0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28-1.64(m，13H)，2.6(t，J＝7.3Hz，4H)，3.7 8(s，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)。
步骤c)生成N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-己基-2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酰胺 将N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-1-己胺(144mg，0.41mmol)、2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酸(92mg，0.41mmol)、EDC.HCl(87mg，0.46mmol)、HOBT(61mg，0.46mmol)和DIEA(105μL，0.62mmol)的DCM(10mL)溶液室温搅拌过夜。然后用DCM稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并减压除去溶剂。粗产物用硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(20/80))纯化，得到108毫克(47％)标题化合物，其为无色油状物。HPLC，Rt6.14min(纯度99.9％)。1H NMR(CD3Cl3)δ0.82(m，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32-1.40(m，10H)，1.57(m，2H)，1.72(s，6H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，3.16-3.41(m，2H)，4.40-4.72(m，2H)，7.00(m，2H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61(m，1H)，8.03(s，1H)。
步骤d)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基苯甲酸 将N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-己基-2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酰胺(108mg，0.20mmol)和氢氧化锂(120mg，2.9mmol)在THF(1mL)和水(1mL)中的溶液70℃加热过夜。减压除去溶剂。将残余物加入EtOAc，用HCl水溶液(1N)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压除去溶剂，得到91毫克(91％)标题化合物。HPLC，Rt5.72min(纯度98.9％)。
步骤e)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基苯甲酸N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基苯甲酸(91mg，98mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(35mg，0.18mmol)水(2mL)溶液。加水(20mL)，冻干所得溶液得到103毫克标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.73min(纯度99.6％)。LCJMS，M+(ESI)512.2，M-(ESI)510.2。1H NMR(CD3OD)δ0.84(m，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，2.28-1.40(m，8H)，1.60(m，4H)，2.62(t，J＝7.7Hz，2H)，2.69(s，3H)，3.15(d，J＝6.0Hz，2H)，3.31(m，2H)，3.63-3.83(m，5H)，4.03(m，1H)，4.72(m，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(m，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，4H)，7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，7.99(d，J＝2.3Hz，1H)。M+(ESI)512.2，M-(ESI)510.2。
实施例205-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-{甲基-氨基}葡萄糖醇)盐步骤a)生成2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-碳醛 将5-甲酰基水杨酸(Aldrich，4.12g，24.8mmol)在TFA(30ml)、TFAA(10ml)和丙酮(10ml)中的悬液于90℃加热过夜。减压浓缩反应混合物。残余的油状物加入EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并减压除去溶剂。粗产物用硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(80/20))纯化，得到1.8克(35％)标题化合物，其为白色粉末。1H NMR(CDCl3)δ1.80(s，6H)；7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.45(d，J＝1.9Hz，1H)。
步骤b)生成6-[(己基氨基)甲基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 在2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-碳醛(510mg，2.47mmol)的无水DCE(20mL)溶液中加入正己胺(392μL，2.97mmol)、乙酸(212μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(786mg，3.71mmol)，所得混合物室温搅拌3小时。反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压除去溶剂。用硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(20/80))纯化，得到627毫克(87％)标题化合物。HPLC，Rt2.70min(纯度86.4％)。1H NMR(CDCl3)δ0.8.5(t，J＝6.8Hz，3H)，1.28(m，6H)，1.48(m，2H)，1.70(s，6H)，2.41(m，1H)，2.58(t，J＝7.3Hz，2H)，3.74(s，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.86(d，J＝2.1Hz；1H)。
步骤c)生成4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酸甲酯 氮气下，在1-丁基-4-乙炔苯(Aldrich，25.0g，0.157mol)和4-溴苯甲酸甲酯(Aldrich，30.9g，0.143mol)的无水乙腈(300mL)溶液中加入碘化亚铜(1.36g，7.18mmol)、TEA(43.6g，0.431mol)，然后再加入Pd(PPh3)2Cl2(5.0g，7.18mmol)，反应混合物于85℃搅拌20小时。减压除去溶剂。将残余物用Et2O(300ml)收集，用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并减压除去溶剂。用硅胶快速层析(PetEther)纯化，得到23.0克(55％)标题化合物。
步骤d)生成4-(4-丁基苯基乙炔基)苯甲酸 在4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酸甲酯(23.0g，0.078mol)的MeOH(200ml)溶液中加入LiOH(3.6g，0.157mol)，然后再加入水(50mL)，反应混合物室温搅拌5小时。减压除去溶剂。残余物用HCl水溶液(1.5M)酸化，有固体沉淀析出。将沉淀滤出并干燥，得到19.5克(89％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(brs，1H)，7.96(dd，J＝1.6and6.7Hz，2H)，7.64(d，J＝6.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.29(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤e)生成4-[(4-丁基苯基)乙炔基]-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-N-己基苯甲酰胺 将4-(4-丁基苯基乙炔基)苯甲酸(330mg，1.19mmol)、EDC.HCl(231mg，1.21mmol)、HOBT(163mg，1.21mmol)和DIEA(256μl，1.51mmol)的DCM(15mL)溶液室温搅拌10分钟。然后加入6-[(己基氨基)甲基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(293mg，1.01mmol)的DCM(5mL)溶液，所得混合物室温搅拌3小时。反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、HCl水溶液(1N)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(20/80))纯化得到420毫克(73％)标题化合物。HPLC，Rt6.18min(纯度92.3％)。用制备型HPLC(X-Terra柱)第二次纯化，从而分离出标题化合物(300mg，产率54％)，其为白色粉末。HPLC，Rt6.15min(纯度99.1％)。LC/MS，M+(ESI)552.7。1H NMR(CDCl3)δ0.82(m，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，1.09-1.41(m，8H)，1.53(m，4H)，1.72(s，6H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，3.16-3.45(m，2H)，4.50-4.70(m，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝7.9Hz，2H)，7.52-7.84(m，4H)。
步骤f)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸
按照实施例19步骤c)所述的步骤，从4-[(4-丁基苯基)乙炔基]-N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-N-己基苯甲酰胺(300mg，0.54mmol)制备标题化合物，得到253毫克(91％)白色粉末。HPLC，Rt5.74min(纯度99.6)。LC/MS，M-(ESI)509.9。
步骤g)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸(253mg，0.49mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(97mg，0.49mmol)的水(2mL)溶液。加水(20mL)，冻干所得溶液，得到306毫克标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.75min(纯度99.8％)。LC/MS，M+(ESI)512.0，M-(ESI)509.9。1NMR(CD3OD)δ0.81(m，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.07(m，3H)，1.37(m，5H)，1.58-1.71(m，4H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，2.69(s，3H)，3.14(d，J＝6.0Hz，2H)，3.29(m，1H)，3.43(m，1H)，3.61-3.83(m，5H)，4.04(t，J＝6.4Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.85(s，1H)，6.80(m，1H)，7.08(m，0.5H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41-7.47(m，4.5H)，7.57(m，2H)，7.72(m，0.5H)，7.85(m，0.5H)。按C33H37NO4C7H17NO5.1.5 H2O计，计算值C 65.46；H 7.83；N 3.82％；实测值C 65.50；H 7.69；N 3.80％。
实施例215-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]磺酰基}-2-羟基-苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-{[{4-[{4-丁基苯基}乙炔基]苄基}(己基)氨基]磺酰基}-2-羟基苯甲酸
将N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-1-己胺(323mg，0.93mmol)、3-羟基-4-羧基苯磺酰氯(231mg，0.98mmol)和K2CO3(385mg，2.79mmol)在二_烷(5mL)和水(5mL)中的溶液室温搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物用HCl水溶液(1N)稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化，得到287毫克(56％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC Rt6.01min(纯度97.8％)。LC/MS，M+(ESI)546.7。1H NMR(CD3OD)δ0.82(t，J＝7.00Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.12(m，6H)，1.38(m，4H)，1.61(qt，J＝7.6Hz，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，3.14(t，J＝7.5Hz，2H)，4.39(s，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33-7.48(m，8H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)。
步骤b)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]磺酰基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]磺酰基}-2-羟基苯甲酸(287mg，0.52mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(102mg，0.52mmol)的水(4mL)溶液。加水(20mL)，冻干所得溶液得到300毫克标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.98min(纯度99.9％)。LC/MS，M-(ESI)545.9。1H NMR(CD3OD)δ0.79(t，J＝7.0Hz，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(m，6H)，1.33(m，4H)，1.58(m，2H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，2.70(s，3H)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H)，3.16(m，2H)，3.68-3.83(m，4H)，4.33(m，1H)，4.33(s，2H)，7.1 5-7.45(m，10H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)。按C32H37NO5S.C7H17NO5.H2O计，计算值C 61.56；H 7.42；N 3.68％；实测值C 61.70；H.7.30；N 3.71％。
实施例224-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成7-[4-(4-丁基-苯基乙炔基)-苄基氨基]-2，2-二甲基-苯并[1，3-]二_烯-4-酮 将4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲醛(2.0g，7.63mmol，可根据EP03103780.7所公开的方法获得的中间体)和7-氨基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(1.47g，7.63mmol)甲苯(30mL)溶液回流加热96小时，共沸除去水。减压浓缩反应混合物。加入MeOH(15mL)和THF(15mL)，所得混合物在0℃冷却。分批加入硼氢化钠(375mg，9.9mmol)并在0℃搅拌混合物1小时，然后室温搅拌3小时。反应混合物用EtOAc(60mL)稀释并用NaOH水溶液(3×15mL，1N)洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压除去溶剂。加入Et2O(100mL)，滤出所得白色沉淀，得到2.2克(66％)标题化合物，其为白色固体。HPLC，Rt5.62min(纯度93.6％)。LC/MS，M-(ESI)438.3，M+(ESI)440.2。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.14(d，J＝7.9Hz，2H)，6.32(m，1H)，6.01(m，1H)，4.38(s，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，1.60(s，6H)，1.65-1.50(m，2H)，1.42-1.28(m，2H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤b)生成7-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 在7-[4-(4-丁基-苯基乙炔基)-苄基氨基]-2，2-二甲基-苯并[1，3-]-二_烯-4-酮(1.16g，2.64mmol)的DMSO(32mL)溶液中加入氢化钠(159mg，3.96mmol，55-65％，在油中)，所得混合物室温搅拌2分钟，然后加入1-溴己烷(559μl，3-96 mmol)。该红色溶液室温搅拌2小时。将反应混合物倒入EtOAc(70mL)并用HCl水溶液(2×30mL，0.1N)和水(6×30mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压除去溶剂。粗制混合物用硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc(6/1))纯化，得到795毫克(56％)标题化合物，其为黄色油状物。HPLC，Rt6.4min(纯度98.3％)。M+(ESI)524.5。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝7.9Hz，2H)，7.13(m，4H)，6.36(m，1H)，6.04(m，1H)，4.58(s，2H)，3.40(t，J＝7.7Hz，2H)，2.61(t，J＝7.7Hz；2H)，1.76-1.48(m，8H)，1.42-1.20(m，10H)，0.95-0.82(m，6H)。
步骤c)生成4-{[4-(4-丁基-苯基乙炔基)-苄基]-己基-氨基}-2-羟基-苯甲酸 在7-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(613mg，1.2mmol)的THF(18mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.47g，35.1mmol)的水(5.0mL)悬液。使所得混合物回流48小时。反应混合物用Et2O(60mL)稀释并用HCl水溶液(3×15mL，1N)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到443毫克(78％)黄色粉末状的标题化合物。HPLC，Rt6.2min(纯度97.7％)。LC/MS，M-(ESI)482.2。1HNMR(CDCl3)δ10.59(s，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.45(m，4H)，7.13(m，4H)，6.21(m，1H)，6.14(m，1H)，4.58(s，2H)，3.40(m，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72-1.51(m，2H)，1.42-1.20(m，10H)，0.95-0.82(m，6H)。
步骤d)生成4-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在4-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸(475mg，0.98mmol)的THF/EtOH(10mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(192mg，0.98mmol)的水(50mL)溶液。冻干所得溶液得到615毫克(92％)标题化合物，其为淡黄色粉末。HPLC，Rt6.1min(纯度98.2％)。LC/MS，M-(ESI)482.0实施例235-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸步骤a)生成5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯 将5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(1.20g，7.1mmol，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1975，1283-1284和J.Org.Chem.，1990，2034-2044有描述)和4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲醛(1.95g，7.4mmol，可根据EP03103780.7所公开的方法获得的中间体)的甲苯(30ml)溶液回流加热2.5小时，共沸除去水。将反应混合物冷却至0℃，然后加入MeOH(30mL)和硼氢化钠(540mg，14.2mmol)。将反应混合物0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌1小时。反应混合物用饱和NaCl水溶液(100mL)和水(30mL)稀释，然后用Et2O(300mL+50mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。将残余的棕色粘稠油状物收集在MeOH(10mL)中，有白色固体沉淀出来。过滤并用MeOH(2×)洗涤，得到2.23克(76％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.8min(纯度98.2％)。LC/MS，M-(ESI)414.0。1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，J＝7.9Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(m，3H)，6.97(m，1H)，6.76(m，1H)，4.35(s，2H)，3.92(s，3H)，2.63(t，J＝7.8Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.37(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤b)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯 在5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(500mg，1.20mmol)的无水DCE(8mL)悬浮液中加入己醛(0.25mL，2.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(825mg，3.89mmol)。反应混合物在70℃搅拌3.5小时。然后用水(10mL)稀释反应混合物，并用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(cHex/EtOAc)纯化，得到460毫克(77％)标题化合物，其为淡黄色油状物。HPLC，Rt6.3min(纯度99.9％)。1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.18(m，5H)，6.95(dd，J＝10.1，9.0Hz，1H)，6.74(m，1H)，4.52(s，2H)，3.91(s，3H)，3.38(t，J＝7.7Hz，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，1.60(m，4H)，1.42-1.25(m，8H)，0.92(m，6H)。
步骤c)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸
在5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟-苯甲酸甲酯(454mg，0.91mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入NaOH水溶液(2.7mL，1N)。反应混合物在50℃搅拌36小时。然后加入HCl水溶液(5mL，1N)，将反应混合物倒入水中(100mL)并用Et2O(200mL+2×100mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到396毫克(90％)标题化合物，为米色粉末。HPLC，Rt5.8min(纯度99.1％)。LC/MS，M+(ESI)486.1，M-(ESI)484.0。1H NMR(CDCl3)δ7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(dd，J＝5.6，3.3Hz，1H)，7.17(m，4H)，6.97(dd，J＝10.2，9.0Hz，1H)，6.78(ddd，J＝9.0，3.4，3.3Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.39(t，J＝7.6Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.61(m，4H)，1.42-1.25(m，8H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.90(t，J＝6.8.Hz，3H)。
实施例245-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸(378mg，0.78mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入N-Me-D-葡糖胺(152mg，0.78mmol)的水(1mL)溶液。然后加水(30mL)，冻干所得溶液，得到493毫克(93％)标题化合物，其为淡黄色油状物。HPLC，Rt5.8min(纯度98.0％)。LC/MS，M+(ESI)486.1，M-(ESI)483.9。
实施例255-{[{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基苯甲酸步骤a)生成N-{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-1-己胺 按照实施例19步骤b)所述的步骤从2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲醛(1.12g，4.28mmol，可根据EP03103780.7所公开的方法获得的中间体)和正己胺(Aldrich，294μl，5.13mmol)制备标题化合物。通过硅胶快速层析(DCM/MeOH/NH4OH98/2/1)纯化粗产物，得到174毫克(12％)标题化合物。HPLC，Rt4.39min(纯度91.6％)。LC/MS，M+(ESI)348.4。1H NMR(CDCl3)δ60.82(t，J＝6.8Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23-1.40(m，8H)，1.46-1.64(m，4H)，2.25(m，1H)，2.62(t，J＝7.5Hz，4H)，4.00(s，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.39(m，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)。
步骤b)生成N-{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-己基-2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酰胺 将N-{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-1-己胺(174mg，0.50mmol)、2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酸(122mg，0.55mmol)、EDC.HCl(115mg，0.60mmol)、DIEA(102μl，0.60mmol)和HOBT(81mg，0.60mmol)的DCM(10mL)溶液室温搅拌3小时。反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液、HCl水溶液(1N)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并减压除去溶剂。用硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(20/80))纯化，得到23 8毫克(87％)标题化合物。HPLC，Rt6.14min(纯度86.7％)。
步骤c)生成5-{[{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基苯甲酸 按照实施例19步骤c)所述的步骤，从N-{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-己基-2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并-二_烯-6-羧酰胺(238mg，0.43mmol)获得标题化合物。用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化，得到110毫克(50％)标题化合物。HPLC，Rt5.73min(纯度96.4％)。
实施例264-((3-环戊基丙基){4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基-氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成3-环戊基-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)丙酰胺 在7-氨基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(1.93g，10.0mmol)和DIEA(1.55g，12.00mmol)的DCM(50mL)冷(0℃)溶液中逐滴加入3-环戊基丙酰氯(Aldrich，1.93g，12.0mmol)的DCM溶液。反应物在0℃搅拌1小时，然后室温搅拌3小时。反应混合物用HCl水溶液(1N)洗涤。有机层用MgSO4干燥并减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(30/70))纯化得到3.05克(96％)标题化合物，其为淡黄色油状物。HPLC，Rt4.26min(纯度99.6％)。LC/MS，M+(ESI)318.2，M-(ESI)316.2。1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.9Hz，J＝8.4Hz，1H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，1.80-1.45(m，15H)，1.17-1.00(m，2H)。
步骤b)生成7-[(3-环戊基丙基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 在3-环戊基-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)丙酰胺(2.57g，8.08mmol)的THF(30mL)溶液中加入硼烷THF(24.3ml，24.3mmol，1M)溶液，所得混合物室温搅拌2小时。然后使混合物回流2小时。再加入硼烷THF(10.0ml，10.0mmol，1M)溶液并使混合物再回流5小时。用HCl(5N)淬灭反应。然后加入NaOH水溶液(5N)碱化溶液并用Et2O(3×)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(20/80))纯化得到2.1克(86％)标题化合物，其为白色固体。
步骤c)生成4-溴-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺 在7-[(3-环戊基丙基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(1.70g，5.60mmol)的吡啶(10mL)冷(0℃)溶液中加入4-溴苯甲酰氯(Aldrich，1.47g，6.72mmol)，所得反应混合物在0℃搅拌10分钟，室温搅拌30分钟，并在60℃搅拌7小时。减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(15/85))纯化得到1.6克(59％)标题化合物，其为白色固体。HPLC，Rt5.2min(纯度99.5％)。1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(dd，J＝1.9Hz，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝1.9Hz，1H)，3.91(t，J＝7.9Hz，2H)，1.80-1.25(m，17H)，1.12-0.95(m，2H)。
步骤d)生成N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)-4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰胺 将4-溴-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺(355mg，0.73mmol)、4-氟苯基乙炔(Apollo，96mg，0.80mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(26mg，0.04mmol)、三苯基膦(38mg，0.15mmol)和碘化亚铜(I)(7mg，0.04mmol)在DMF(3mL)和TEA(1mL)中的溶液在120℃微波条件下加热25分钟。反应混合物然后用Et2O稀释，滤出所得沉淀。然后用HCl水溶液(1N)和盐水洗涤滤液。有机层用MgSO4干燥，减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(10/90至20/80))纯化得到321毫克(84％)标题化合物。HPLC，Rt5.67min(纯度97.9％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.31(AB，J＝8.4，A＝12Hz，4H)，7.01(t，J＝8.5Hz，2H)，6.75(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.58(d，J＝2.1Hz，1H)，3.91(t，J＝7.7Hz，2H)，1.40-1.71(m，15H)，1.34(m，2H)，1.03(m，2H)。
步骤e)生成4-((3-环戊基丙基){4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}氨基)-2-羟基苯甲酸
按照实施例19步骤c)所述的步骤，从N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)-4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰胺(850mg，1.65mmol)制备标题化合物。用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化粗产物(320mg)，得到207毫克(70％)标题化合物。HPLC，Rt5.28min(纯度99.3％)。LC/MS，M-(ESI)484.2。1H NMR(CDCl3)δ10.53(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.33(m，4H)，7.01(t，J＝8.9Hz，2H)，6.71(d，J＝1.9Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，3.91(t，J＝7.6Hz，2H)，1.56-1.71(m，9H)，1.31(m，2H)，1.03(m，2H)。
步骤f)生成4-((3-环戊基丙基){4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在4-((3-环戊基丙基)(4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰)氨基)-2-羟基苯甲酸(207mg，0.43mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(83mg，0.43mmol)的水(4mL)溶液。加水(20mL)，冻干所得溶液得到268毫克标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.31min(纯度99.9％)。LC/MS，M-(ESI)545.9。1H NMR(CD3OD)δ0.79(t，J＝7.0Hz，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(m，6H)，1.33(m，4H)，1.58(m，2H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，2.70(s，3H)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H)，3.16(m，2H)，3.68-3.83(m，4H)，4.33(m，1H)，4.33(s，2H)，7.15-7.45(m，10H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)。以C30H28NO4F.C7H17NO5.1.3 H2O进行分析计算值C 63.11；H 6.81；N 3.98％。实测值C 62.99；H 6.81；N 4.03％。
实施例274-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基-氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成4-[(4-丁基苯基)乙炔基]-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺 按照实施例26步骤d)所述的步骤，从4-溴-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺(437mg，0.90mmol)和4-丁基苯基乙炔(156mg，0.99mmol)制备标题化合物。通过硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(10/90至15/85))纯化得到540毫克(定量产率)标题化合物。HPLC，Rt6.30min(纯度94.3％)。LC/MS，M+(ESI)563.8。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(AB，J＝8.5，Δ＝14.5Hz，4H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，3.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.7Hz，2H)，1.19-1.67(m，21H)，0.99(m，2H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤b)生成4-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸
按照实施例19步骤c)所述的步骤，从4-[(4-丁基苯基)乙炔基]-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺(460mg，0.82mmol)制备标题化合物。用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化粗产物，得到278毫克(65％)标题化合物。HPLC，Rt5.88min(纯度99.9％)。LC/MS，M-(ESI)521.9。1H NMR(CDCl3)δ10.58(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(m，4H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.71(d，J＝2.1Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，3.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，1.54-1.71(m，11H)，1.33(m，4H)，1.03(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤c)生成4-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基-氨基)葡萄糖醇)盐 在4-((3-环戊基丙基){4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}氨基)-2-羟基苯甲酸(278mg，0.53mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(104mg，0.53mmol)的水(4mL)溶液。加水(20mL)，冻干所得溶液得到421毫克标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.84min(纯度99.9％)。LC/MS，M-(ESI)545.9。C34H37NO4.C7H17NO5.4.0H2O计，计算值以C 62.26；H 7.90；N 3.54％。实测值C 62.36；H 7.77；N 3.54％。
实施例285-{[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基-苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐步骤a)生成4-((4-氟苯基)乙炔基)苯甲酸 室温下，在4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲醛(10.39g；46.37mmol，可按照EP03103780.7公开的方法获得的中间体)的DMF(400mL)溶液中室温下一次性加入过氧化单硫酸钾(28.5g，46.4mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水(2L)中，滤出所得沉淀，用水洗涤并减压干燥，得到10.45克(94％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt3.98min(纯度98.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.15(brs，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(m，4H)，7.29(t，J＝8.9Hz，2H)。
步骤b)生成N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-4-[(4-氟苯基)乙炔基]-N-己基苯甲酰胺 按照实施例20步骤e)所述的步骤，从6-[(己基氨基)甲基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(490mg，1.68mmol)和4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酸(484mg，2.02mmol)制备标题化合物。通过硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(20/80))纯化粗产物得到850毫克(98％)标题化合物。HPLC，Rt5.54min(纯度99.9％)。LC/MS，M+(ESI)514.1。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.90(m，6H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.69(s，1.5H)，4.45(s，0.5H)，3.39(s，0.5H)，3.14(s，1.5H)，1.07-1.77(m，14H)，0.80(m，3H)。
步骤c)生成5-{[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸 按照实施例19步骤c)所述的步骤，从N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-4-[(4-氟苯基)-乙炔基]-N-己基苯甲酰胺(850mg，1.65mmol)制备标题化合物。分离出680毫克(87％)标题化合物，其为白色泡沫。HPLC，Rt5.04min(纯度99.0％)。LC/MS，M+(ESI)474.1，M-(ESI)471.9。1H NMR(CDCl3)δ10.83(s，1H)，10.29(s，1H)，7.22-7.86(m，8H)，6.99(m，3H)，4.7(s，1.4H)，4.42(s，0.6H)，3.47(s，0.6H)，3.14(s，1.4H)，1.07-1.62(m，8H)，0.80(m，3H)。
步骤d)生成5-{[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐
在5-{[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸(680mg，1.44mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(280mg，1.44mmol)的水(4mL)溶液。加水(20mL)，冻干所得溶液得到820毫克标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.13min(纯度99.4％)。LC/MS，M+(ESI)475.5，M-(ESI)471.9。以C29H28NO4F.C7H17NO5.1.1H2O计，计算值C 62.80；H 6.91；N 4.07％。实测值C 62.74；H 6.95；N 4.06％。
实施例295-{[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基-氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酸 按照实施例28步骤a)所述的步骤，从4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲醛(10.2g，42.4mmol，可按照EP03103780.7公开的方法获得的中间体)制备标题化合物。在乙酸异丙酯中研磨粗产物进行纯化，得到8.50克(78％)标题化合物，其为乳白色粉末。HPLC，Rt4.23min(纯度88.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.18(brs，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.5 1(d，J＝8.5Hz，2H)。
步骤b)4-[(4-氯苯基)乙炔基]-N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-N-己基苯甲酰胺 按照实施例20步骤e)所述的步骤，从6-[(己基氨基)甲基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(648mg，2.22mmol)和4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酸(330mg，1.19mmol)制备标题化合物。用硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex(20/80))纯化粗产物，得到1.12克(95％)标题化合物。HPLC，Rt5.72min(纯度99.2％)。LC/MS，M+(ESI)530.1。1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.85(m，4H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，4.70(s，1.5H)，4.47(s，0.5H)，3.39(s，1.5H)，3.15(s，0.5H)，1.21-1.72(m，14H)，0.81(m，3H)。
步骤c)生成5-{[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸 按照实施例19步骤c)所述的步骤，从N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-4-[(4-氯苯基)-乙炔基]-N-己基苯甲酰胺(1.12g，2.1mmol)制备标题化合物。分离到930毫克(90％)标题化合物，其为白色泡沫。HPLC，Rt5.23min(纯度98.8％)。LC/MS；M+(ESI)474.1，M-(ESI)487.9。1HNMR(CDCl3)δ10.72(s，1H)，7.38-7.89(m，8H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，4.69(s，1.3H)，4.42(s，0.7H)，3.45(s，0.7H)，3.15(s，1.3H)；1.20-1.63(m，8H)，0.81(m，3H)。
步骤d)生成5-{[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐
在5-{[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸(930mg，1.9mmol)的MeOH(20 mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(370mg，1.9mmol)的水(4mL)溶液。加水(20mL)，冻干所得溶液得到1.195克标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.28min(纯度98.9％)。LC/MS，M+(ESI)489.7 M-(ESI)488.0。以C29H28NO4Cl.C7H17NO5.0.6H2O计，计算值C 62.12；H 6.69；N 4.02％。实测值C 62.07；H 6.78；N 3.97％。
实施例302-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸甲酯 按照实施例23步骤a)所述的步骤，用5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(500mg，2.96mmol)和4-(苯基乙炔基)苯甲醛(Fluorochem，640mg，3.10mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为白色粉末(717mg，68％)。HPLC，Rt4.78min(纯度97.4％)。LC/MS，M-(ESI)358.1。1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.48(m，4H)，7.32(m，5H)，7.15(dd，J＝5.3，3.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝10.5，9.2Hz，1H)，6.72(m，1H)，4.33(s，2H)，3.89(s，3H)。
步骤b)生成2-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸甲酯 按照实施例23步骤b)所述的步骤，用2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸甲酯(213mg，0.59mmol)和己醛(Aldrich，0.11mL，0.95mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为淡黄色油状物(215mg，82％)。HPLC，Rt6.1min(纯度94.5％)。LC/MS，M+(ESI)444.2。1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.44(m，4H)，7.32(m，3H)，7.17(m，3H)，6.92(dd，J＝9.8，9.7Hz，1H)，6.74(m，1H)，4.49(s，2H)，3.88(s，3H)，3.35(t，J＝7.5Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.29(m，6H)，0.88(m，3H)。
步骤c)生成2-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸 按照实施例23步骤c)所述的步骤，用2-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸甲酯(215mg，0.48mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为淡黄色粉末(181mg，87％)。HPLC，Rt5.4min(纯度94.7％)。1HNMR(CDCl3)δ7.51-7.44(m，4H)，7.32(m，4H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，6.98(dd，J＝9.6，9.5Hz，1H)，6.90(m，1H)，4.5 1(s，2H)，3.38(t，J＝7.3Hz，2H)，1.63(m，2H)，1.29(m，6H)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤d)生成2-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例24所述的步骤，用2-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸(181mg，0.42mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为米色粉末(223mg，85％)。HPLC；Rt5.4min(纯度94.3％)。LC/MS，M+(ESI)430.3，M-(ESI)428.2。
实施例315-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成6-[((E)-{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯基}次甲基(methylidene))氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 将4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲醛(2.60g，10.9mmol，可按照EP03103780.7公开的方法获得的中间体)和6-氨基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(2.00g，10.36mmol)的甲苯(40mL)溶液回流加热2小时，共沸除去水。然后慢慢降低温度。有黄色固体沉淀出来，加入MeOH(40mL)。将沉淀滤出，用MeOH(2×)洗涤并减压干燥，得到3.98克(92％)黄色粉末状的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.6；2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)。
步骤b)生成6-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 将6-[((E)-{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯基}次甲基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(3.73g，8.97mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.70g，26.9mmol)和乙酸(0.77mL，13.5mmol)的无水DCE(120mL)溶液室温搅拌48小时。然后用水(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释反应混合物，并用DCM(250mL和100mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并减压蒸发。残余物用DCM/戊烷溶液结晶。过滤固体，用戊烷(2×)洗涤并减压干燥，得到3.50克(93％)黄色粉末状的标题化合物。HPLC，Rt5.0min(纯度98.1％)。1H NMR(CDCl3)δ7.5 1(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(m，4H)，7.18(d，J＝2.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.21(brs，1H)，1.71(s，6H)。
步骤c)生成6-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 按照实施例1步骤d)所述的步骤，用6-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(3.0g，7.18mmol)和己醛(1.39mL，11.49mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为黄色油状物(3.5g，97％)。HPLC，Rt6.3min(纯度98.0％)。LC/MS，M+(ESI)502.0。1H NMR(CDCl3)δ7.46(m，4H)，7.33(m，2H)，7.22(m，3H)，6.86(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.37(t，J＝7.5Hz，2H)，1.71(s，6H)，1.64(m，2H)，1.3 1(m，6H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)。
步骤d)生成5-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2-羟基苯甲酸 在6-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(3.40g，6.77mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入NaOH水溶液(5.5mL，5N)。反应混合物室温搅拌1.5小时，有固体沉淀出来。加水(250mL)，然后将沉淀滤出并用水(3×)洗涤。用MeOH(150mL)收集固体，加入NaOH水溶液(5.5mL，5N)，所得混合物于60℃加热15小时。然后加入HCl水溶液(10mL，5N)和水(400mL)，混合物用Et2O(500+2×250mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并减压蒸发。用结晶法(丙酮/水)纯化得到909毫克(29％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt4.5min(纯度99.5％)。LC/MS，M+(ESI)462.0，M-(ESI)459.9。1H NMR(CDCl3)δ7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(m，4H)，7.26(d，J＝7.9Hz，2H)，7.00(d，J＝2.8Hz，1H)，696(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.30(m，2H)；1.51(m，2H)，1.24(m，6H)，0.83(m，3H)。
步骤e)生成5-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐
按照实施例1步骤g)所述的步骤，在THF中用5-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2-羟基苯甲酸(882mg，1.91mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为淡黄色粉末(1054mg，84％)。HPLC，Rt4.5min(纯度99.6％)。LC/MS，M+(ESI)462.0，M-(ESI)460。
实施例325-(己基{4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成-6-({4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 按照实施例1步骤c)所述的步骤，从4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯甲醛(1.31g；5.53mmol，可根据EP03103780.7所公开的方法获得的中间体)和6-氨基-2，2-二甲基-苯并[1，3-]二_烯-4-酮(1.07g；5.53mmol)制备标题化合物。将粗产物(1.7g)用MeOH/EtOAc重结晶进行纯化，得到1.23克(54％)黄色粉末状的标题化合物。HPLC，Rt4.77min(纯度77％)。1H NMR(CDCl3)δ7.46(m，4H)，7.31(d，J＝7.9Hz，2H)，7.15(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(m，2H)，4.30(s，2H)，3.81(s，3H)，1.68(s，6H)。
步骤b)生成6-(己基{4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮
在6-({4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(416mg；1.01mmol)的无水DCE(15mL)溶液中加入己醛(Aldrich，181μl；1.51mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(426mg，2.01mmol)和乙酸(115μl)。所得混合物在氮气下于70℃加热24小时，倒入饱和NaHCO3水溶液。水层用DCM萃取(两次)，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex 5∶95然后10∶90)纯化得到520毫克标题化合物(定量)。HPLC，Rt5.82min(纯度99.9％)。LC/MS，M+(ESI)498.7。1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，J＝8.9Hz，4H)，7.21(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.74-6.86(m，4H)，4.48(s，2H)，3.80(s，3H)，3.34(t，J＝7.8Hz，2H)，1.68(s，6H)，1.61(m，2H)，1.27(s，6H)，0.86(m，3H)。
步骤c)生成5-(己基{4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸 在6-(己基{4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(520mg；1.05mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入NaOH水溶液(1.05mL，5N)。反应混合物室温搅拌1小时。将得到的黄色沉淀过滤并用冷水洗涤。再将其悬浮于MeOH(20mL)和NaOH水溶液(2mL，5N)，于70℃加热过夜。将反应混合物倒入HCl水溶液(1N)并用Et2O萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化，然后在MeOH中重结晶，得到55毫克(12％)标题化合物，其为棕色粉末。HPLC，Rt4.24min(纯度95.0％)。LC/MS，M+(ESI)458.3，M-(ESI)456.1。1H NMR(CDCl3)δ12.70(brs，1H)，10.20(brs，1H)，7.46(d，J＝5.3Hz，2H)，7.44(d；J＝4.5Hz，2H)，7.23(d，J＝7.3Hz，2H)，6.98(m，4H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.78(s，3H)，3.31(m，2H)，1.51(m，2H)，1.25(m，6H)，0.84(m，3H)。
步骤d)生成5-(己基{4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例1步骤g)所述的步骤，从5-(己基{4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸(55mg；0.12mmol)和N-甲基-D-葡糖胺(23.5mg；0.12mmol)制备标题化合物。分离出的标题化合物为米色粉末(61mg，定量)。HPLC，Rt4.21min(纯度99.8％)LC/MS，M+(ESI)458.3，M-(ESI)456.0。
实施例335-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成2，2-二甲基-6-[(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 按照实施例1步骤c)所述的步骤，从4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苯甲醛(1.22g；4.43mmol，可按照EP03103780.7公开的方法获得的中间体)和6-氨基-2，2-二甲基-苯并[1，3-]二_烯-4-酮(855mg；4.43mmol)制备标题化合物。加入戊烷在DCM中沉淀纯化粗产物(2.6g)，得到590毫克(30％)标题化合物，其为棕色固体。HPLC，Rt4.76min(纯度76.2％)。LC/MS，M+(ESI)452，M-(ESI)450.1，1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，4H)，7.51(d，J＝7.5Hz，2H)，7.34(d，J＝7.7Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.80(m，2H)，4.34(s，2H)，1.68(s，6H)。用硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex 10∶90然后20∶80)纯化滤液，又得到420毫克标题化合物(21％)，其为黄色粉末。
步骤b)生成6-[-己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 按照实施例32步骤c)所述的步骤，从2，2-二甲基-6-[(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(427mg；0.95mmol)和己醛(Aldrich，170μl；1.42mmol)制备标题化合物，得到560毫克粗产物。通过硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex 5∶90然后10∶90)纯化，得到395毫克(78％)标题化合物，其为棕色粉末。HPLC，Rt6.21min(纯度68.5％)。1H NMR(CDCl3)δ7.59(brs，4H)，7.47(m，2H)，7.30(m 3H)，6.76-6.83(m，2H)，4.50(s，2H)，3.38(m，2H)，1.68(s，6H)，1.61(m，2H)，1.28(m，6H)，0.8 6(m，3H)。
步骤c)生成5-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2-羟基苯甲酸 按照实施例32步骤c)所述的步骤，从6-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(395mg，0.74mmol)制备标题化合物。用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化，得到103毫克(28％)标题化合物。HPLC，Rt4.62min(纯度96.6％)。LC/MSM+(ESI)496.1，M-(ESI)494.0。1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.56(m，5H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，4.59(brs，2H)，3.56(brs，2H)，1.49(brs，2H)，1.19(m，6H)，0.80(m，3H)。
步骤d)生成5-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐
按照实施例1步骤g)所述的步骤，从5-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2-羟基苯甲酸(92mg；0.19mmol)制备标题化合物，得到121毫克米色粉末。Rt4.63min(纯度98.8％)。LC/MS，M+(ESI)496.1，M-(ESI)494.0。
实施例345-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环戊基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-{[4-(4-丁基-苯基乙炔基)-苄基]-环戊基甲基-氨基}-2-氟-苯甲酸甲酯 用环戊烷甲醛(Aldrich，283mg，2.89mmol)然后用三乙酰氧基硼氢化钠(1.22g，5.78mmol)处理5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(800mg，1.93mmol)的DCE(16mL)溶液。所得混合物于70℃搅拌2小时。冷却反应混合物，加入二氯甲烷(40mL)，有机层用水和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析纯化得到标题化合物，其为无色油状物(590mg，60％)。HPLC，Rt6.47min(纯度97.1％)，LC/MS，M+(ESI)498.1。1H NMR(CDCl3)δ7.42(m，4H)，7.22(m，1H)，7.14(m，4H)，6.92(m，1H)，6.75(m，1H)，4.55(s，2H)，3.89(s，3H)，3.33(d，2H)，2.60(t，J＝7.7Hz，2H)，2.29(m，1H)，1.65(m，2H)，1.70-1.46(m，6H)，1.42-1.15(m，6H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤b)生成5-{[4-(4-丁基-苯基乙炔基)-苄基]-环戊基甲基-氨基}-2-氟-苯甲酸
将5-{[4-(4-丁基-苯基乙炔基)-苄基]-环戊基甲基-氨基}-2-氟-苯甲酸甲酯(590mg，1.15mmol)溶于10mL EtOH，加入氢氧化钠(692μl；5.0M；3.56mmol)，反应混合物于65℃搅拌3小时。冷却反应混合物，加入EtOAc(50mL)。有机层用HCl(1N)洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到491毫克(88％)标题化合物，其为白色固体。HPLC，Rt6.03min(纯度96.7％)，M+(ESI)484.3，M-(ESI)482.0。1H NMR(CDCl3)δ7.43(m，4H)，7.31(m，1H)，7.14(m，4H)，6.95(t，J＝9.5Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.56(s，2H)，3.36(d，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(m，1H)，1.76(m，2H)，1.70-1.48(m，6H)，1.42-1.15(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤c)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环戊基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例1步骤g)所述的步骤，用5-{[4-(4-丁基-苯基乙炔基)-苄基]-环戊基甲基-氨基}-2-氟-苯甲酸(457mg，0.94mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为白色粉末(576mg，90％)。HPLC，Rt6.20min(纯度98.4％)。LC/MS，M+(ESI)484.2，M-(ESI)482.2。
实施例355-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯
将5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(800mg，1.93mmol)溶于DCE(15mL)，然后加入3，3-二甲基-丁醛(289mg，2.89mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(Aldrich，1224mg，5.78mmol)，所得混合物于70℃搅拌2小时。冷却反应物，加入二氯甲烷(40mL)，有机层用水洗涤两次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。硅胶纯化得到541毫克(56％)标题化合物，其为无色油状物。HPLC，Rt6.42分钟，纯度98.3％)；LC/MS，M+(ESI)500.4；1H NMR(CDCl3)δ7.44(m，4H)，7.1 7(m，5H)，6.93(t，J＝9.6Hz，1H)，6.73(m，1H)，4-46(s，2H)，3.88(s，3H)，3.40(m，2H)，2.60(t，J＝7.7Hz，2H)，1.70-1.46(m，4H)，1.34(m，2H)，0.99-0.87(m，12H)。
步骤b)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸 将5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(541mg；1.08mmol)溶于10mL EtOH并加入氢氧化钠(649.63μl；5.00M；3.25mmol)。反应混合物于65℃搅拌2小时30分钟。冷却反应混合物并加入EtOAc(50mL)。有机层用HCl(1M)洗涤三次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到450毫克(86％)标题化合物，其为黄色固体。HPLC，Rt5.97min(纯度98.9％)；LC/MS M+(ESI)486.2，M-(ESI)484.0；1HNMR(CDCl3)δ7.44(m，4H)，7.32(m，1H)，7.20(d，J＝9.8Hz，2H，)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H，)，6.97(m，1H)，6.91-6.75(m，1H)，4.48(s，2H)，3.42(m，2H)，2.60(t，J＝7.7Hz；2H)，1.65-1.46(m，4H)，1.40-1.28(m，2H)，0.99-0.87(m，12H)。
步骤c)生成5-[{4-[(4-丁基 苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例1步骤g)所述的步骤，用5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸(443mg，0.91mmol)制备标题化合物。分离出的标题化合物为白色粉末(94％)。HPLC，Rt6.11min(纯度98.5％)。LC/MS，M+(ESI)486.4，M-(ESI)484.2。
实施例365-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成6-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 按照实施例23步骤b)所述的步骤，从6-({4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(398mg；0.96mmol)和环戊烷甲醛(Aldrich；141.71.mg；1.44mmol)制备标题化合物。将粗产物(854mg)用硅胶快速层析(EtOAc/cHex，梯度从10∶90到20∶80)纯化，得到454毫克(95％)标题化合物，其为黄色泡沫。Rt5.85min(纯度96.8％)。LC/MS，M+(ESI)496.2。1H NMR(CDCl3)δ7.47(m，4H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，6.87(m，3H)，6.79(d，J9.0Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.84(s，3H)，3.36(d，J＝7.1Hz，2H)，2.32(m，1H)，1.56-1.65(m，6H)，1.45(s，6H)，1.26(m，2H)。
步骤b)生成5-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
按照实施例1步骤e)所述的步骤，从6-(环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(438mg；0.88mmol)制备标题化合物，得到239毫克(56％)橙色固体。Rt4.71min(纯度82.6％)。
步骤c)生成5-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基}-2-羟基苯甲酸 在溶于THF(4mL)和水(1.00mL)的5-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸乙酯(200mg；0.43mmol)溶液中加入LiOH(178mg；4.26mmol)。然后用MW于100℃加热混合物2500秒。将其倒入1N HCl溶液，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到225毫克黄色油状物。将该油状物悬浮于甲醇并研磨，得到140毫克(72％)黄色粉末状的标题化合物。Rt4.08min(纯度99.1％)，LC/MSM+(ESI)456.0，M-(ESI)454.2。
步骤d)生成5-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例1步骤g)所述的步骤，从5-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸(140mg；0.31mmol)和N-甲基-D-葡糖胺(60mg；0.31mmol)制备标题化合物，得到198毫克白色粉末。Rt4.11min(纯度100％)，LC/MSM+(ESI)455.4，M-(ESI)454.0。C29H29NO4.C7H17NO5.0.5H2O计，计算值C 65.54；H 7.18；N 4.25％；实测值C 65.31；H 7.04；N 4.26％。
实施例375-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基)-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯 按照实施例23步骤b)所述的步骤，用5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(在实施例23步骤a中制备)和乙醛制备标题化合物。得到的标题化合物为淡黄色油状物(215mg)。HPLC，Rt5.8min(纯度98.9％)。
步骤b)生成5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基)-2-氟苯甲酸 按照实施例23步骤c)所述的步骤，在EtOH中用5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(293mg，0.66mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为白色粉末(258mg，91％)。HPLC，Rt5.0min(纯度99.2％)。LC/MS，M-(ESI)428.0。1H NMR(CDCl3)δ7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，7.32(m，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H)；7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，6.99(dd，J＝10.2，9.4Hz，1H)，6.84(m，1H)，4.51(s，2H)，3.50(q，J＝6.8Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.36(m，2H)，1.22(t；J＝6.8Hz，3H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤c)生成5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基)-2氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例24所述的步骤，用5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基)-2-氟苯甲酸(239mg，0.56mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为淡黄色粉末(267mg，77％)。HPLC，Rt5.0min(纯度99.1％)。LC/MS，M-(ESI)428.1。
实施例385-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成2，2-二甲基-6-({4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 按照实施例1步骤c)所述的步骤，从4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苯甲醛(1.53g；6.16mmol)和6-氨基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二_烯-4-酮(1.19g；6.16mmol)制备标题化合物。用硅胶快速层析(EtOAc∶c-Hex10∶90至20∶80)纯化所得黄色固体(2.4g)，得到660毫克(25％)标题化合物，其为黄色固体。HPLC，Rt5.48min(纯度72.4％)，1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝7.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(m，3H)，6.70-6.79(m，2H)，4.25(s，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，1.62(s，6H)，1.55(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤b)生成6-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 按照实施例23步骤b)所述的步骤，从2，2-二甲基-6-({4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(660mg；1.55mmol)和己醛(Aldrich，279.41μl，2.33mmol)制备标题化合物。用硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex，5∶95然后10∶90)纯化粗产物(880mg)，得到590毫克(75％)标题化合物，为米色粉末。HPLC，Rt.6.37min(纯度61.9％)，1H NMR(CDCl3)δ7.42(m，4H)，7.12-7.19(m，5H)，6.78(m，2H)；4.48(s，2H)，3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝7.8Hz，2H)，1.68(s，6H)，1.61(m，4H)，1.24(m，6H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)。
步骤c)生成5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯 按照实施例1步骤e)所述的步骤，从6-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并-二_烯-4-酮(590mg，1.16mmol)制备标题化合物，分离得到黄色粉末(469mg，84％)。HPLC，Rt5.32min(纯度97.1％)，LC/MSM+(ESI)484.9。
步骤d)生成5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸
按照实施例36步骤c)所述的步骤，从5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(450mg；0.93mmol)制备标题化合物，分离得到米色固体(313mg；72％)。HPLC，Rt4.75min(纯度97.9％)，LC/MS，M+(ESI)470.5，M-(ESI)468.1，1H NMR(DMSO)δ13.7(brs，1H)，11.55(brs，1H)，7.44(m，4H)，7.24(m，4H)，6.99(m，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.33(m，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，1.57(m，4H)，1.24(m，6H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.85(m，3H)。
步骤e)生成5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例1步骤g)所述的步骤，从5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸(307mg；0.65mmol)制备标题化合物，分离得到米色固体(370mg)。HPLC，Rt4.74min(纯度99.1％)，LC/MS，M-(ESI)468.2。以C31H35NO3.C7H17NO5.0.5 H2O计，计算值C 67.73；H 7.93；N 4.16％；实测值C 68.01；H 7.82；N 4.03％。
实施例395-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，赖氨酸盐
在5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸(300mg，0.62mmol)的THF(3mL)溶液中加入L-赖氨酸(91mg，0.62mmol)水(2mL)溶液。然后加水(30mL)，冻干所得溶液得到246毫克(63％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt6.0min(纯度98.7％)。LC/MS，M+(ESI)486.3，M-(ESI)484.3。
实施例405-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，氨丁三醇(即(2-氨基-2-羟基甲基)-1，3-丙二醇)盐 在5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸(300mg，0.62mmol)的THF(3mL)溶液中加入三(羟基甲基)氨基甲烷(75mg，0.62mmol)的水(2mL)溶液。然后加水(30mL)，冻干所得溶液得到362毫克(96％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt6.0min(纯度98.0％)。LC/MS，M+(ESI)486.3，M-(ESI)484.2。
实施例415-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯 按照实施例23步骤b)所述的步骤，从5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(305mg；0.73mmol)和戊醛(Aldrich，195μl；1.84mmol)制备标题化合物。用硅胶快速层析(c-Hex-EtOAc，90∶10)纯化粗产物，得到230毫克(65％)标题化合物，其为黄色油状物。HPLC，Rt6.44min(纯度＝98.4％)。1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，6.90(d，J＝9.8Hz，2H)，6.65(m，1H)，4.43(s，2H)，3.82(s，3H)，3.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝7.7Hz，2H)，1.55(m，4H)，1.25(m，6H)，0.85(m，6H)。
步骤b)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸 按照实施例23步骤c)所述的步骤，从5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(330mg；0.68mmol)制备标题化合物，定量获得黄色粉末(140mg)。HPLC，Rt5.82min(纯度＝97％)。LC/MS，M-(ESI)470.2。1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(m，5H)，6.95(m，1H)，6.78(m，1H)，4.52(s，2H)，3.38(t，J＝7.7Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，1.62(q，J＝7.6Hz，6H)，1.35(m，4H)，0.92(m，6H)。
步骤c)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例24所述的步骤，从5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸(130mg；0.28mmol)和N-甲基-D-葡糖胺(54mg；0.28mmol)制备标题化合物，定量获得白色粉末。HPLC，Rt5.79min(纯度＝99.5％)。LC/MS，M-(ESI)470.2。以C31H34NO2F.C7H17NO5.2.0 H2O计，计算值C64.94％，H 7.89％，N 3.99％；实测值C 64.95％，H 7.46％，N 3.91％。
实施例425-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(甲基)氨基]-2-氟苯甲酸步骤a)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯 将5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(305mg；0.73mmol)、甲醛(Aldrich，50μl；1.84mmol)和甲酸(2.5mL)的溶液在微波下于100℃搅拌5分钟。然后将反应混合物倒入NaOH水溶液(1M)并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶快速层析纯化粗产物(257mg，黄色油状物)，得到70毫克黄色粉末状的标题化合物。HPLC，Rt5.84min(纯度＝100％)；1H NMR(CDCl3)δ7.4(m，4H)，7.3(s，1H)，7.2(m，4H)，6.9(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(m，1H)，4.4(s，2H)，2.92(s，3H)，2.5(t，J＝7.7Hz，2H)，1.5(m，2H)，1.25(m，2H)，0.8(t，J＝7.53Hz，3H)。
步骤b)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(甲基)氨基]-2-氟苯甲酸 在5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(66mg；0.15mmol)无水THF 3mL溶液中加入氢氧化锂一水合物(65mg；1.54mmol)和水(1mL)。反应混合物在微波下于100℃搅拌3500秒。然后加入HCl水溶液；残余物用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到37毫克标题化合物，其为白色固体。HPLC，Rt5.66min(纯度＝93.20％)。LC/MS，M-(ESI)414.5。1H NMR(CDCl3)δ7.40(m，4H)，7.31(s，1H)，7.20(m，4H)，6.92(t，1H)，6.75(m，1H)，4.42(s，2H)，2.92(s，3H)，2.54(t，J＝7.7Hz，2H)，1.50(m，2H)，1.25(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例435-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯 按照实施例23步骤b)所述的步骤，从5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(326mg；0.78mmol)和环戊烷甲醛(Aldrich，87.94μl；1.18mmol)制备标题化合物。用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化粗产物得到200毫克(54％)标题化合物，其为米色油状物。HPLC，Rt5.91min(纯度99.7％)，LC/MS，M+(ESI)470.4，1H NMR(CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，4H)，7.00-7.17(m，6H)，4.62(s，2H)，3.93(s，3H)，3.44(m，3H)，2.59(t，J＝7.7Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.31(m，2H)，0.90(t，J7.2Hz，3H)，0.53(d，J＝7.2Hz，2H)，0.24(m，2H)。
步骤b)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸
按照实施例36步骤c)所述的步骤，从5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(200mg；0.43mmol)制备标题化合物，定量获得白色粉末(200mg)。HPLC，Rt5.45min(纯度97.7％)，LC/MS，M-(ESI)454.1，1H NMR(MeOD)δ7.24-7.42(m，5H)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H)，7.15(d，J＝7.7Hz，2H)，7.01(d，J＝7.9Hz，2H)，4.64(s，2H)，3.36(d，J＝6.4Hz，2H)，2.59(t，J＝7.9Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.34(m，2H)，1.21(m，1H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，0.50(m，2H)，0.21(m，2H)。
步骤c)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例24所述的步骤，从5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸(200mg；0.44mmol)和N-甲基-D-葡糖胺(86mg；0.44mmol)制备标题化合物，定量获得棕色粉末。HPLC，Rt5.35min(纯度98.7％)，LC/MS，M-(ESI)454.1。以C30H30NO2F.C7H17NO5.0.5 CH2Cl2.3.0H2O计，计算值C 60.27％，H 7.28％，N 3.75％；实测值C 60.50％，H 6.96％，N 3.92％。
实施例445-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2氟苯甲酸甲酯 将5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(500mg，2.96mmol)、4-(苯基乙炔基)苯甲醛(610mg，2.96mmol)和乙酸(0.25mL，4.40mmol)的甲苯(20mL)溶液回流加热3小时，共沸除去水。然后在大气压下蒸馏除去溶剂并替换为无水DCE(20mL)。加入丁醛(Fluka，0.66mL，7.39mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1880mg，8.87mmol)和乙酸(0.25mL，4.40mmol)，所得混合物在70℃加热。45分钟后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(630mg，2.96mmol)。45分钟后用水(40mL)稀释反应混合物并用DCM(3×20mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并减压除去溶剂。用硅胶快速层析(cHex/EtOAc)纯化，得到924毫克(75％)标题化合物，其为无色油状物。HPLC，Rt5.6min(纯度99.8％)。LC/MS，M+(ESI)416.1。1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.44(m，4H)，7.32(m，3H)，7.17.(m，3H)，6.92(dd，J＝9.8，9.7Hz，1H)，6.73(m，1H)，4.49(s，2H)，3.88(s，3H)，3.36′(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60(m，2H)，1.34(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤b)生成5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2-氟苯甲酸 按照实施例23步骤c)所述的步骤，用5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(924mg，2.22mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为粘稠的无色油状物(776mg，87％)。HPLC，Rt4.9min(纯度99.8％)。LC/MS，M-(ESI)400.2。1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.48(m，4H)；7.35(m，3H)，7.29(dd，J＝5.6，3.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(dd，J10.6，9.3Hz，1H)，6.79(m，1H)，4.54(s，2H)，3.41(t，J＝7.4Hz，2H)，1.64(m，2H)，1.38(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤c)生成5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例24所述的步骤，用5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2-氟苯甲酸(762mg，1.90mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为白色粉末(1045mg，92％)。HPLC，Rt4.8min(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)402.1，M-(ESI)400.1。
实施例452-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基}苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)-氨基}苯甲酸甲酯 按照实施例44步骤a)所述的步骤，用5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(500mg，2.96mmol)、4-(苯基乙炔基)苯甲醛(610mg，2.96mmol)和丙醛(Aldrich，540μL，7.39mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为粘稠的无色油状物(628mg，53％)。HPLC，Rt5.4min(纯度99.1％)。LC/MS，M+(ESI)402.2。1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.44(m，4H)，7.32(m，3H)，7.17(m，3H)，6.92(dd，J＝9.8，9.6Hz，1H)，6.74(m，1H)，4.50(s，2H)，3.88(s，3H)，3.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.65(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤b)生成2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基}苯甲酸 按照实施例23步骤c)描述的过程，用2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基}苯甲酸甲酯(628mg，1.56mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为淡黄色粉末(548mg，90％)。HPLC，Rt4.7min(纯度98.6％)。LC/MS，M-(ESI)386.2。1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.45(m，4H)，7.33(m，3H)，7.26(dd，J＝5.0，3.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.8，9.7Hz，1H)，6.79(m，1H)，4.52(s，2H)，3.35(t，J＝7.5Hz，2H)，1.66(m，0.93(t，J7.5Hz，3H)。
步骤c)生成2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基}苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例24所述的步骤，用2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基}苯甲酸(548mg，1.41mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为白色粉末(785mg，95％)。HPLC，Rt4.7min(纯度99.2％)。LC/MS，M-(ESI)386.2。
实施例462-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成2-氟-5-(己基氨基)苯甲酸甲酯 在5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(1.06g；6.27mmol)、己醛(Aldrich，753μl；6.27mmol)和乙酸(358.73μl；6.27mmol)的DCE(35mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.86g；8.78mmol)。然后在氮气下室温搅拌反应混合物3小时。将其倒入饱和NaHCO3溶液并用DCM萃取两次。合并有机相，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.654克棕色固体。将该固体溶于乙醚并加入Et2O/HCl沉淀出盐酸盐。所得固体(1.06g)用NaOH(1N)处理，用EtOAc萃取并用硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc梯度从95∶5到90∶10)纯化，得到630毫克(40％)标题化合物，其为黄色固体。HPLC，Rt；3.00min(纯度98.3％)，LC/MS，M+(ESI)255.1，M-(ESI)254.1，1H NMR(CDCl3)δ7.06(dd，J＝5.7，3.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝10.3，8.9Hz，1H)，6.69(dt，J＝8.9，3.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.60(brs，1H)，3.06(t，J＝7.1Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.30(m，6H)，0.88(t，J＝6.7Hz，3H)。
步骤b)生成2-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}-(己基)氨基]苯甲酸甲酯 室温下，在2-氟-5-(己基氨基)苯甲酸甲酯(270mg；1.07mmol)和4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲醛(358mg；1.60mmol，可按照EP03103780.7公开的方法获得的中间体)的无水DCE(15mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(678mg；3.20mmol)。然后将反应混合物于50℃加热14小时。将其倒入饱和NaHCO3溶液并用DCM萃取两次。合并有机相然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。棕色油状粗产物(652mg)用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化，得到158毫克(32％)标题化合物，为米色粉末。HPLC，Rt6.01min(纯度96.5％)，LC/MS，M+(ESI)462.2，1H NMR(CDCl3)δ7.46(m，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz；2H)，6.94-7.05(m，4H)，4.52(s，2H)，3.90(s，3H)，3.42(t，J＝7.7Hz，2H)，1.56(m，2H)；1.26(m，6H)，0.85(t，J＝6.6Hz，3H)。
步骤c)生成2-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-苯甲酸 按照实施例36步骤c)所述的步骤，从2-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]苯甲酸甲酯(300mg；0.65mmol)制备标题化合物，分离得到米色粉末(152mg，52％)。HPLC，Rt5.46min(纯度99.0％)，LC/MS，M+(ESI)448.1，M-(ESI)446.1，1H NMR(CDCl3)δ8.6(br s，1H)，7.41-7.49(m，4H)，7.34(m，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89(m，3H)，6.86(m，1H)，4.52(s，2H)，3.40(t，J＝7.6Hz，2H)，1.60(m，2H)，1.27(m，6H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)。
步骤d)生成2-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例24所述的步骤，从2-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]苯甲酸(126mg；0.28mmol)和N-甲基-D-葡糖胺(55mg；0.28mmol)制备标题化合物，分离得到米色粉末(126mg，定量)。Rt5.83min(纯度97.7％)，LC/MSM+(ESI)448.3，M-(ESI)446.0，Rt5.45min(纯度99.4％)。以C28H27NO2F2-C7H17NO5-3 H2O计，计算值C 60.33；H 7.23；N 4.02％；实测值C 60.21；H 6.96；N3.84％。
实施例472-氟-5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成2-氟-5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]-苄基}氨基)苯甲酸甲酯 按照实施例46步骤b)所述的步骤，从2-氟-5-(己基氨基)苯甲酸甲酯(250mg；0.99mmol)和4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苯甲醛(368mg；1.48mmol，可按照EP03103780.7公开的方法获得的中间体)制备标题化合物。用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化粗产物(407mg)，得到152毫克(32％)标题化合物，为米色粉末。HPLC，Rt6.53min(纯度98.6％)，LC/MS，M+(ESI)486.5，1HNMR(CDCl3)δ7.50(m，1H)，7.42(d，J＝1.9Hz，2H)，7.40(d，J＝2.1Hz，2H)，7.13(d，J＝5.5Hz，2H)，7.11(d，J＝5.7Hz，2H)，6.99(m，2H)，4.54(s，2H)，3.91(s，3H)，3.45(m，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，1.55-1.68(m，4H)，1.25(m，6H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，0.85(t，J＝6.7Hz，3H)。
步骤b)生成2-氟-5-{己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基}-苯甲酸 按照实施例36步骤c)所述的步骤，从2-氟-5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)苯甲酸甲酯(152mg；0.31mmol)制备标题化合物，分离得到淡黄色粉末(120mg，97％)。HPLC，Rt5.93min(纯度97.2％)，LC/MS，M+(ESI)472.3，M-(ESI)470.2，1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，J′＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(m，1H)，7.14(t，J＝8.1Hz，4H)，6.96(t，J＝9.9Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.51(s，2H)，3.39(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，1.64(m，4H)，1.29(m，6H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，0.87(t，J＝6.4Hz，3H)。
步骤c)生成2-氟-5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例24所述的步骤，从2-氟-5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)苯甲酸(120mg；0.25mmol)和N-甲基-D-葡糖胺(49.7mg；0.25mmol)制备标题化合物，分离得到白色粉末(148mg，87％)。Rt5.83min(纯度97.7％)，LC/MSM-(ESI)470.3，以C31H34NO2F-C7H17NO5-1.5H2O计，计算值C 65.78；H 7.84；N 4.04％；实测值C 65.78；H 7.62；N 3.99％。
实施例485-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(2-羧基环丙基)甲基]氨基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[2-(乙氧基羰基)环丙基]甲基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯 在5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(500mg；1.20mmol)的无水DCE(30mL)溶液中加入2-甲酰基-1-环丙烷羧酸乙酯(Aldrich，0.40mL；3.01mmol)、三乙酰氧基硼氢化物(382mg；1.81mmol)。所得混合物在氮气下于50℃搅拌4小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(50mL)，用DCM(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，得到872毫克粗产物。将该粗产物用硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc，梯度从95∶5到90∶10)纯化，得到340毫克(65％)标题化合物，其为黄色油状物。HPLC，Rt6.06min(纯度＝96.2％)。LC/MS，M+(ESI)542.3。1H NMR(CDCl3)δ7.43.(t，J＝8.5Hz，4H)，7.32(m，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，6-93(m，2H)，4.54(s，2H)，4.08(m，2H)，3.89(s，3H)，3.35(m，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，1.32-1.58(m，7H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.88.(m，1H)。
步骤b)生成5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(2-羧基环丙基)甲基]氨基}-2-氟苯甲酸 在5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[2-(乙氧基羰基)环丙基]甲基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(340mg；0.63mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(64mg；1.54mmol)和水(7mL)。反应混合物在MW下于100℃搅拌2500秒。然后加入HCl水溶液(1N)，残余物用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(60mL)洗涤，用硫酸镁干燥并减压除去溶剂，得到230毫克(73％)标题化合物，其为白色固体。HPLC，Rt4.99min(纯度＝99.5％)。LC/MSM-(ESI)498.2，1H NMR(MeOD)δ7.46(d，J＝8.3.Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(m，3H)，7.21(d，J＝7.9Hz，2H)，4.66(s，2H)，3.44(m，1H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，1.65(m，3H)，1.35(m，3H)，1.15(m，1H)，0.95(m，4H)，3.59(m，1H)，7.05(m，2H)。
步骤c)生成5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(2-羧基环丙基)甲基]氨基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(2-羧基环丙基)甲基]氨基}-2-氟苯甲酸(215mg；0.43mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(84mg；0.43mmol)的水(5mL)溶液。加水(20mL)，冻干所得溶液，得到240毫克(定量)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt4.99min(纯度＝99.13％)。LC/MSM-(ESI)498.3，以C31H30NO4F-C7H17NO5-H2O计，计算值C 64.03；H 6.93；N 3.93％；实测值C 64.35；H 7.17；N 3.84％。
实施例495-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯 在4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苯甲醛(530mg；2.26mmol，可按照EP03103780.7公开的方法获得的中间体)的甲苯(35mL)溶液中加入5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(382mg；2.26mmol)和AcOH(194μL)，回流反应混合物，共沸除去水，直到醛被完全消耗(通过试样的1H NMR确定)。减压浓缩甲苯并将残余物溶于DCE(25mL)。在溶液中加入己醛(Aldrich，818μl；6.79mmol)、乙酸(194μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g，6.79mmol)，然后60℃加热3小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液并用DCM萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1.4克棕色固体。用硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex，梯度从97∶3到95∶5)纯化，得到330毫克(30％)标题化合物，其为白色固体。HPLC，Rt6.27min(纯度61％)，LC/MS，M+(ESI)472.2，1H NMR(CDCl3)δ7.43(t，J＝7.7Hz，4H)，7.17(m，5H)，6.90(t，J＝10.7Hz，1H)，6.73(m，1H)，4.49(s，2H)，3.88(s，3H)，3.35(t，J＝7.8Hz，2H)，2.63(qd，J＝7.5Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.28(m，6H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，0.85(t，J＝5.1Hz，3H)。
步骤b)生成5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸 按照实施例36步骤c)所述的步骤，从5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(320mg；0.68mmol)制备标题化合物，分离得到无色油状物(280mg，90％)。HPLC，Rt5.67min(纯度98.1％)，LC/MS，M-(ESI)456.0，1H NMR(CDCl3)δ7.47(t，J＝8.7Hz，4H)，7.31(m，1H)，7.18(m，4H)，6.97(t，J＝9.8Hz，1H)，6.60(m，1H)，4.52(s，2H)，3.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66(qd，J＝7.5Hz，2H)，1.65(m，2H)，1.33(m，6H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(t，J＝6.4Hz，3H)。
步骤c)生成5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例24所述的步骤，从5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸(280mg；0.61mmol)制备标题化合物，分离得到白色粉末(173mg，43％)。HPLC，Rt5.55min(纯度98.8％)，LC/MS，M(ESI)456.2，以C30H32NO2F-C7H17NO5-H2O计，计算值C 66.25；H 7.66；N 4.18％；实测值C 66.31；H 7.70；N 4.18％。
实施例505-[{4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-[{4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯 按照实施例49步骤a)所述的步骤，从4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苯甲醛(500mg；1.91mmol，可按照EP03103780.7公开的方法获得的中间体)、5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(322mg；1.91mmol)和己醛(Aldrich，690μl；5.72mmol)制备标题化合物。用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化粗产物(700mg)，得到440毫克(46％)标题化合物，其为红色油状物。HPLC，Rt6.46min(纯度＝89.9％)。LC/MSM+(ESI)500.3。1HNMR(CDCl3)δ7.57(d，J＝1.9Hz，2H)，754(d，J＝2.3Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35-7.20(m，3H)，7.04(t，J＝9.6Hz，1H)，6.85(m，1H)，4.61(s，2H)，4.00(s，3H)，3.47(t，J＝7.72Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.39(s，15H)，0.99(t，J＝6.6Hz，3H)。
步骤b)生成5-[{4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸
按照实施例36步骤c)所述的步骤，从5-[{4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(440mg；0.88mmol)制备标题化合物，分离得到白色固体(430mg，定量)。HPLC，Rt5.77min(纯度＝98.7％)。LC/MSM-(ESI)484.2，1H NMR(CDCl3)δ7.3，8(m，5H)，7.29(m，3H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(t，J＝9.6Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.33(t，J＝7.5Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.25(m，15H)，0.80(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤c)生成5-[{4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸 在用新鲜蒸馏的THF(10mL)配制的5-[{4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸(328mg；0.68mmol)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(133mg；0.68mmol)水溶液。加水并冻干所得溶液，得到450毫克(97.9％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.89min(纯度＝98.3％)。LC/MSM-(ESI)以484.2，C32H36NO2F-C7H17NO5-H2O计，计算值C 67.03；H 7.93；N 4.01％；实测值C 66.95；H 7.82；N 4.04。
实施例515-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯 在3-溴-4-氟苯甲醛(Aldrich，10g，0.049mol)的无水DMF(25，mL)溶液中加入无水甲醇(40mL)，然后加入TEA(9.9g，0.0988mol)、dppf(Aldrich，1.36g，0.00246mol)和乙酸钯(Aldrich，0.31g，0.00138mol)。将反应混合物在一氧化碳气氛下于60℃加热20小时。冷却反应混合物并用氮气吹扫以除去任何溶解的一氧化碳。在真空下除去溶剂，用硅胶快速层析(石油醚/乙酸乙酯，9∶1)纯化残余物，得到2克(23％)固体状的标题化合物和6克未反应的起始物质。TLC石油醚/EtOAc(7∶3)Rf＝0.7；HPLC纯度＞98％。1HNMR(DMSO)δ10.04(s，1H)，8.45(m，1H)，8.20(m，1H)，7.59(m，1H)，3.90(s，3H)。
步骤b)生成4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯胺 氮气下，在4-碘代苯胺(20g，91mmol，Aldrich)和1-乙-1-炔基-4-丁基苯(16.7g，105mmol，Aldrich)的无水乙腈(300mL)溶液中边搅拌边加入CuI(0.83g，4.3mmol)、TEA(27.7g，273mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(3g，4.3mmol)。反应混合物于85℃搅拌24小时，减压除去溶剂。残余物用Et2O(200mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂，粗产物经层析(石油醚/EtOAc(4/1)纯化，得到11克(47％)固体状的标题化合物。TLC石油醚/EtOAc(4/1)Rf＝0.35。HPLC纯度＞98％。
步骤c)生成5-{[4-[(4-丁基苯基)乙炔基](己基)苯胺基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯
按照实施例49步骤a)所述的步骤，从2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(302mg；1.66mmol)、4-(4-丁基苯基乙炔基)苯胺(413mg；1.66mmol)和己醛(Aldrich，600μl；4.97mmol)制备标题化合物。用硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex 5∶95然后10∶90)纯化粗产物(890mg)，得到700毫克(85％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt6.62min(纯度100％)，LC/MS，M+(ESI)500.3，1H NMR(CDCl3)δ7.75(dd，J＝6.8，2.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7-05(dd，J＝10.5，8.6Hz，1H)，6.58(d，J＝7.9Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.90(s，3H)，3.38(t，J＝7.8Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，1.57(m，4H)，1-30(m，8H)，0.87(m，6H)。
步骤d)生成5-{[4-[(4-丁基苯基)乙炔基](己基)苯胺基]甲基}-2-氟苯甲酸 按照实施例36步骤c)所述的步骤，从5-{[4-[(4-丁基苯基)乙炔基](己基)苯胺基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯(700mg；1.40mmol)制备标题化合物，分离得到橙色粉末(566mg，83％)。HPLC，Rt6.04分钟，(纯度99.9％)。LC/MS，M+(ESI)；486.2，M-(ESI)484.1。1H NMR(CDCl3)δ7.84(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(m，1H)，7.06(m，3H)，6.58(d，J＝7.9Hz，2H)，4.54(s，2H)，3.39(t，J＝7.7Hz，2H)，2.57(t，J＝7.7Hz，2H)，1.62(m，4H)，1.30(m，8H)，0.90(m，6H)。
步骤e)生成5-{[4-[(4-丁基苯基)乙炔基](己基)苯胺基]甲基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐
按照实施例1步骤g)所述的步骤，从5-{[4-[(4-丁基苯基)乙炔基](己基)苯胺基]甲基}-2-氟苯甲酸(566mg；1.17mmol)和N-甲基-D-葡糖胺(227mg；1.17mmol)制备标题化合物，分离得到白色粉末(676mg，88％)。HPLC，Rt6.08min(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)486.2，M-(ESI)484.2。以C32H36NO2F-C7H17NO5-H2O计，计算值C 67.03；H 7.93；N 4.01；实测值C 66.74；H 7.91；N 3.98％。
实施例524-({(3，3-二甲基丁酰基)-4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺基}甲基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成2，2，7-三甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 氮气下，在4-甲基水杨酸(50g，Aldrich)的TFA(320mL)悬浮液中边搅拌边加入TFAA(105mL)，然后加入无水丙酮(60mL)。反应混合物在65℃加热5小时。此时加入另一份丙酮(50mL)并继续加热15小时。减压除去溶剂，将残余物用Et2O(250mL)收集。有机层用10％NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂。残余物经层析(石油醚/EtOAc98/2)纯化，得到17克(27％)液态标题化合物。TLC石油醚/EtOAc(9/1)Rf＝0.8。
步骤b)生成7-(二溴甲基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮 氮气下，在2，2，7-三甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(17.0g，88mmol)CCl4(20mL)溶液中加入NBS(34g，195mmol)，然后加入过氧化苯甲酰(1.7g)。将反应混合物回流12小时，然后室温冷却。滤出琥珀酰亚胺，减压除去溶剂。残余物经快速层析(石油醚/EtOAc 9/1)纯化，得到10克(32％)固体状标题化合物。TLC石油醚/EtOAc(9/1)Rf＝0.7。
步骤c)生成2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-甲醛 氮气下，在丙酮(20mL)和水(40mL)中配制的7-(二溴甲基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(6.0g，17mmol)溶液中加入AgNO3(6.0g，35mmol)。反应混合物室温搅拌14小时，然后通过硅藻土垫过滤。减压除去溶剂。残余物经层析(石油醚/EtOAc 9/1)纯化，得到2.0克(57％)固体状标题化合物。TLC石油醚/EtOAc(7/3)Rf＝0.7。
步骤d)生成4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺 氮气下，在4-碘代苯胺(10.0g，45.6mmol，Aldrich)和1-乙-1-炔基-4-己基苯(10.0g，53.0mol，Maybridge)的无水乙腈(200mL)溶液中边搅拌边加入CuI(0.43g，2.2mmol)、TEA(14.0g，138mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.6g，2.2mmol)。反应混合物在85℃搅拌22小时。减压除去溶剂。残余物用Et2O(200mL)稀释并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。粗产物通过层析(石油醚/EtOAc4/1)纯化，得到11.0克(87％)淡黄色固体状的标题化合物。TLC-石油醚/EtOAc(4/1)Rf＝0.4。HPLC纯度＞98％。
步骤e)生成7-({4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺基}甲基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮
将2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-甲醛(700mg；3.38mmol)和4-(4-己基苯基)乙炔基]苯胺(940mg；3.38mmol)的甲苯(40mL)溶液回流48小时，共沸除去水。减压除去溶剂，残余物收集在MeOH(20mL)和THF(20mL)的混合物中。加入NaBH4(130mg，3.38mmol)，所得混合物室温搅拌8小时。减压除去溶剂。残余物用EtOAc收集并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到棕色油状物。经硅胶快速层析(EtOAc∶c-Hex 1∶9然后1∶4)纯化，得到466毫克(30％)标题化合物，其为淡黄色油状物。HPLC，Rt6.1min(纯度95.6％)。LC/MS，M+(ESI)468.0，M-(ESI)466.1。
步骤f)生成N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)甲基]-N-{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯基}-3，3-二甲基丁酰胺 在无水THF(15.00mL)中制备7-({4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺基}甲基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮(227mg；0.49mmol)溶液，并在0℃冷却该溶液。加入DIEA(0.20mL；0.58mmol)和叔丁基乙酰氯(0.15mL；0.53mmol)。然后将反应混合物室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物收集在Et2O中。有机层用HCl水溶液(1N)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。经硅胶快速层析(EtOAc∶c-Hex 1∶4)纯化，得到215毫克(78％)标题化合物，其为淡黄色油状物。HPLC，Rt6.5min(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)566.1。
步骤g)生成4-({(3，3-二甲基丁酰基)-4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺基}甲基)-2-羟基苯甲酸 按照实施例19步骤c)所述的步骤，从N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)甲基]-N-{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯基}-3，3-二甲基丁酰胺(215mg；0.38mmol)制备标题化合物。分离出的标题化合物为米色固体(170mg，85％)。HPLC，Rt6.3min(纯度98.9％)。LC/MS，M+(ESI)526.4，M-(ESI)524.3。
步骤h)生成4-({(3，3-二甲基丁酰基)-4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺基}甲基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 按照实施例1步骤g)所述的步骤，从4-({(3，3-二甲基丁酰基)-4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺基}甲基)-2-羟基苯甲酸(170mg；0.32mmol)和N-甲基-D-葡糖胺(63mg；0.32mmol)制备标题化合物。分离出的标题化合物为米色粉末(199mg，85％)。HPLC，Rt6.3min(纯度98.8％)。LC/MS，M+(ESI)526.3，M-(ESI)524.1。
实施例535-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(异丁基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(异丁基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯
在5({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(300mg；0.72mmol)的DCE(15mL)溶液中加入异丁醛(Aldrich，0.16ml；1.81mmol)和三乙酰氧基硼氢化物(229mg；1.08mmol)。反应混合物在氮气下于60℃搅拌4小时。将混合物倒入NaHCO3(100mL)，然后用DCM(2×100mL)萃取产物，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc，梯度从8∶2到5∶5到3∶7)，然后用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化该粗产物，得到62毫克(19％)标题化合物，其为棕色油状物。HPLC6.19min(纯度＝96.4％)，LC/MSM+(ESI)472.4。1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，J＝5.6Hz，2H)，7.41(d，J＝5.3Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，4H)，6.94(t，J＝9.6Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.45(m，1H)，3.25(d，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.7Hz，2H)，2.05(m，1H)，1.60(m，2H)，(s，J＝7.4Hz，2H)，0.95(m，9H)。
步骤b)生成甲基5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(异丁基)氨基]-2-氟苯甲酸 在5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(异丁基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(62mg；0.13mmol)的THF(3mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(49mg；1.17mmol)和水(2mL)。反应混合物在MW下于100℃搅拌2500秒。将混合物倒入HCl1N(10mL)并用EtOAc(2×25mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到40毫克标题化合物，其为橙色固体。HPLCRt＝5.8min(纯度＝93.49％)，LC/MSM-(ESI)456.2，1H NMR(MeOD)δ7.43(t；J＝8.5Hz，4H)，7.35(m，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，4H)，6.96(t，J＝9.9Hz，1H)，7.85(m，1H)，4.58(s，2H)，3.24(d，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.7Hz，2H)，2.1(m，1H)，1.59(q，J＝7.6Hz，2H)；1.31(m，2H)，0.95(m，10H)。
实施例545-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成4-氟-3-(甲氧基羰基)苯甲酸 在2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(2g，0.0109mol)的无水DMF(75mL)溶液中加入臭氧(Aldrich，6.75g，0.0109mol)，将反应混合物室温搅拌3小时。然后将反应混合物用1.5M HCl(50mL)淬灭，产物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1.7克(78％)固体状标题化合物。TLC氯仿/甲醇(9/1)，Rf＝0.2，HPLC纯度＞99％。1HNMR(DMSO)δ8.44(m，1H)，8.19(m，1H)，7.48(m1H)，3.88(s，1H)。
步骤b)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸甲酯 按照实施例19步骤c)所述的步骤，从4-氟-异酞酸(isophtalic acid)-3-甲基酯(199mg；1.01mmol)、EDC.HCl(212mg；1.11mmol)和N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-1-己胺(350mg，1.01mmol)制备标题化合物。用硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex，20∶80)纯化粗产物(503mg)，得到394毫克(74％)标题化合物，其为无色油状物。HPLC，Rt6.19min(纯度99.8％)，LC/MS，M+(ESI)528.4。1NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(m，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，4H)，4.73(s，1H)，4.48(s，1H)，3.91(s，3H)，3.44(s，1H)，3.11(s，1H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.35(m，4H)，1.08-1.37(m，8H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，0.83(m，3H)。
步骤c)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸 按照实施例36步骤c)所述的步骤，从5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸甲酯(394mg；0.75mmol)制备标题化合物，分离得到无色油状物(364mg，95％)。HPLC，Rt5.66min(纯度97.7％)，LC/MS，M-(ESI)512.2，M+(ESI)514.4，1H NMR(CDCl3)δ8.06(dd，J＝6.8，2.3Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(m，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，4H)，4.75(s，5H)，4.52(s，5H)，3.48(s，5H)，3.13(s，5H)，2.59(t，J＝7.8Hz，2H)，1.61(m，4H)，1.19-1.41(m，10H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，0.82(m，3H)。
步骤d)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐
按照实施例24所述的步骤，从5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸(360mg；0.70mmol)和N-甲基-D-葡糖胺(136mg；0.70mmol)制备标题化合物。分离得到白色粉末(470mg，94.6％)。HPLC，Rt5.63min(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)514.3，M-(ESI)512.3。以C33H36NO3F-C7H17NO5-1.6 H2O计，计算值C 65.13；H 7.68；N 3.80％；实测值C 65.08；H 7.72；N 3.76。
实施例555-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}{己基}氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰氯 在4-(4-丁基苯基乙炔基)苯甲酸(300mg；1.08mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.39ml；5.39mmol)。将反应混合物在氮气下于60℃搅拌过夜。减压除去溶剂和亚硫酰氯，得到296毫克标题化合物，其为绿色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，2.64(t，J＝8.7Hz，2H)，1.61(q，J＝7.6Hz，2H)，1.37(q，J＝7.8Hz，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤b)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯
在2-氟-5-(己基氨基)苯甲酸甲酯(185mg；0.73mmol)的THF(15mL)溶液中加入4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰氯(260mg；0.88mmol)、DIEA(0.15mL；0.88mmol)和DMAP(20mg)。混合物在氮气下于60℃搅拌1小时。然后用DCM(100mL)稀释，用HCl0.1N(50mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到480毫克棕色固体。经硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc，90∶10)纯化，得到170毫克(45.3％)标题化合物，其为白色固体。HPLC，Rt6.14min(纯度＝99.5％)。LC/MSM+(ESI)514.3。
步骤c)生成5-[{4-(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸 在5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(170mg；0.33mmol)的THF(7mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(139mg；3.31mmol)和水(3mL)。将反应混合物在MW下于100℃搅拌2500秒。然后加入HCl水溶液(1N)，混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压除去溶剂，得到147毫克(88.9％)标题化合物，其为无色固体。HPLC，Rt5.54min(纯度＝98.4％)，LC/MSM-(ESI)498.3。1HNMR(MeOD)δ7.61(m，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，5H)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H)，7.08(d，J＝7.9Hz，2H)，7.03(s，1H)，3.8(m，2H)，2.52(t，J＝7.5Hz，2H)，1.49(q，J＝7.4Hz，4H)，1.25(m，8H)，0.82(m，6H)。
步骤d)生成5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸(147mg；0.29mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(57mg；0.29mmol)的水溶液。冻干所得溶液得到137毫克(93.2％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt.5.53min(纯度＝99.1％)，LC/MSM-(ESI)498.2，以C32H34NO3F-C7H17NO5-1.5 H2O计，计算值C 64.89；H 7.54；N 3.88％；实测值C 64.89；H 7.70；N 4.17％。
实施例565-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成5-[[(4-溴苯基)磺酰基](己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯 在2-氟-5-(己基氨基)苯甲酸甲酯(800mg；3.16mmol)的无水DCM(50mL)溶液中加入4-溴苯磺酰氯(807mg；3.16mmol)和TEA(0.53mL)。反应混合物在氮气下于25℃搅拌过夜。然后将混合物倒入饱和NaHCO3溶液并用DCM(2×200mL)萃取。合并有机层，用饱和NH4Cl溶液然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到棕色膏状物。用硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc，95∶5到90∶10)纯化，得到1.0克(67.4％)标题化合物，其为无色膏状物。HPLC，Rt5.23min(纯度＝97，13％)。LC/MS，M+(ESI)272.1。1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，2H)，7.52(m，1H)，7.43(d，J＝9.2.Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.13(t，J＝9.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.49(t，J＝6.97Hz.，2H)，1.25(m，8H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤b)生成5-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯 氮气下，在5-[[(4-溴苯基)磺酰基](己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(400mg；0.85mmol)的DMF(15mL)溶液中加入(对丁基苯基)乙炔(0.16mL；0.93mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(29.7mg；0.04mmol)、三苯基膦(44.4mg；0.17mmol)、碘化铜(8.1mg；0.04mmol)和TEA(0.35mL；2.54mmol)。反应混合物在MW下于120℃搅拌1500秒。混合物用Et2O(75mL)稀释并过滤所得沉淀。滤液用HCl(1N)和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc，95∶5到90∶10)纯化，得到207毫克(44.5％)标题化合物，其为黄色膏状物。HPLC，Rt6.17min(纯度＝98.5％)。LC/MSM+(ESI)500.3，1H NMR(CDCl3)δ7.55(m，6H)，7.32(m，1H)，7.10(m，4H)，3.91(s，3M)，3.52(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝7.9Hz，2H)，1.30(m，12H)，0.95(m，3H)；0.85(t，3H)。
步骤c)生成5-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]-2-氟苯甲酸 在5-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(207mg；0.38mmol)的无水THF(7mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(158mg；3.77mmol)和水(3mL)。反应混合物在MW下于100℃搅拌2500秒。然后加入HCl水溶液(1N)，混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压除去溶剂，得到185毫克(91.7％)标题化合物，其为棕色膏状物。HPLC，Rt5.71min(纯度＝98.5％)。LC/MS，M-(ESI)534.3。1H NMR(MeOD)δ7.66(d，J＝8.66Hz，2H)，7.58(d，J＝8.66Hz，3H)，7.46(d，J＝7.91Hz，2H)，7.31.(m，1H)，7.23(m，3H)，3.61(m，3H)，2.66(t，J＝7.53Hz，2H)，1.63(qt，J＝7.34Hz，2H)，1.35(m，12H)，0.96(t，J＝7.91Hz，3H)，0.87(t，J＝6.97Hz，3H)。
步骤d)生成5-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在5-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]-2-氟苯甲酸(180mg；0.34mmol)的MeOH(7mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(66mg；0.34mmol)水(20mL)溶液。冻干所得溶液得到195毫克(79.4％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.72min(纯度＝98.50％)。LC/MS，M-(ESI)536.2。以C31H34NO4SF-C7H17NO5-1.6 H2O计，计算值C 60.08；H 7.19；N3.69％；实测值C 59.93；H 7.11；N 3.82％。
实施例575-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成2-氟-5-[(己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯 在2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(1.0g；5.49mmol)的无水DCE(50mL)溶液中加入己胺(Aldrich，0.87mL；6.59mmol)、三乙酰氧基硼氢化物(1.74g；8.24mmol)和乙酸(0.47mL；8.24mmol)。所得混合物在氮气下室温搅拌5小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液并用DCM(2×200mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。用硅胶快速层析(DCM/MeOH/NH4OH，98∶2∶0.1)纯化，得到920毫克(63％)标题化合物，其为黄色膏状物。HPLC，Rt2.34min(纯度＝94.9％)，LC/MSM+(ESI)268.1，1H NMR(CDCl3)δ7.8(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.00(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.76(s，2H)，2.58(t，J＝7.1Hz，2H)，1.46(qt，J＝6.7Hz，2H)，1.22(m，6H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)。
步骤b)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯 在4-(4-丁基苯基乙炔基)苯甲酸(312mg；1.12mmol)的DCM(15mL)溶液中加入HOBT(181mg；1.35mmol)、EDC-HCl(258mg；1.35mmol)和DIEA(362mg；2.81mmol)。将混合物在氮气下室温搅拌10分钟，然后加入2-氟-5-[(己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(300mg；1.12mmol)。然后将反应混合物在氮气下于25℃搅拌过夜。用DCM(100mL)释释，并倒入NaOH(1N，75mL)中。有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc，梯度从9∶1到1∶1)纯化，得到350毫克(59％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt6.19min(纯度＝99.7％)。LC/MS，M+(ESI)528.3。1H NMR(CDCl3)δ7.91(m，1H)，7.55(m，3H)，7.41(m，4H)，7.15(m，3H)，4.72(m，1H)，4.50(m，1H)，3.93(s，3H)，3.42(m，1H)，3.15(m，1H)，2.61(t，J＝5.5Hz，2H)，1.59(qt，J＝7.7Hz，2H)，1.2(m，10H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.8(m，3H)。
步骤c)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸
在5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯(350mg；0.66mmol)的THF(7mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(278mg；6.63mmol)和水(3mL)。反应混合物在MW下于100℃搅拌2500秒。然后加入HCl水溶液(1N，10mL)并用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并减压除去溶剂，得到316毫克(93％)标题化合物，其为无色油状物。HPLC，Rt5.64min(纯度＝98.7％)。LC/MSM+(ESI)514，1H NMR(MeOD)δ7.88(m，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.33(d，J＝9.0Hz，5H)，7.1(d，J＝7.9Hz，3H)，4.78(m，1H)，4.60(m，1H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，1.51(q，J＝7.6Hz，5H)，1.38(s，3H)，1.14(t，J＝7.16Hz，4H)，1.02(m，3H)。
步骤d)生成5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸(316mg；0.62mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(120mg；0.62mmol)水溶液。冻干所得溶液，得到312毫克(71％)标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt6.19min(纯度＝99.7％，LC/MSM-(ESI)514.5。以C33H36NO3F-C7H17NO5-3.5 H2O计，计算值C 62.24；H 7.83；N 3.63；实测值C 62.51；H 7.54；N 3.79。
实施例585-{[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸步骤a)生成5-{[[(4-溴苯基)磺酰基](己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯 在2-氟-5-[(己基氨基)甲基]苯甲酸甲酯的DCM(13mL)溶液中加入4-溴苯磺酰氯(200mg；0.79mmol)和TEA(0.13mL；0.94mmol)。反应混合物在氮气下室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液并用DCM(2×100mL)萃取。合并有机层，用饱和NH4Cl溶液(150mL)并用盐水(150mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。通过硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc，95∶5)纯化，得到96毫克(25％)标题化合物，其为无色油状物。HPLC，Rt5.13min(纯度＝99.I％)。LC/MSM+(ESI)486.23；1H NMR(CDCl3)δ7.78(m，1H)，7.72(m，4H)，7.55(m，1H)，7.12(m，1H)，4.3 1(s，2H)，3.93(s，3H)，3.09(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85-1.05(m，8H)，0.81(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤b)生成5-{[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯 在5-{[[(4-溴苯基)磺酰基](己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯(96mg；0.20mmol)的DMF(5mL)溶液中加入对丁基苯基乙炔(Aldrich，31mg；0.20mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(6.9mg；0.01mmol)、碘化铜(I)(1.9mg；0.01mmol)、三苯基膦(10.4mg；0.04mmol)和TEA(0.08mL；0.59mmol)。将混合物在MW下于150℃搅拌1500秒。用Et2O(50mL)稀释混合物，滤去所得沉淀。滤液用HCl1N和盐水(75mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压除去溶剂。用硅胶快速层析(c-Hex∶EtOAc，9∶1到1∶1)纯化，得到66毫克(63.3％)标题化合物，其为白色固体。HPLCRt＝6.12min(纯度＝99.6％)。LC/MSM+(ESI)1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝8.3Hz，3H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(m，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)，7.15(s，1H)，4.33(s，2H)，3.92(s，3H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，1.61(t，J＝7.7Hz，2H)，1.35(m，5H)，1.15(m，5H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤c)生成5-{[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸 在5-{[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯(66mg；0.12mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(49mg；1.17mmol)和水(1mL)。反应混合物在MW下于100℃搅拌2500秒。将混合物倒入1N HCl(10mL)并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并有机层，用盐水(125mL)洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到57毫克(88.6％)标题化合物，其为白色粉末。HPLCRt 5.71min(纯度＝98.9％)，LC/MSM-(ESI)548.3。1H NMR(MeOD)δ7.8.7(d，J＝8.6Hz，3H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(m，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(s，1H)，4.39(s，2H)，3.75(m，1H)，3.55(t，J＝4.3Hz，1H)，3.16(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，1.63(q，J＝7.5Hz，3H)，1.35(m，4H)，1.15(m，4H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.82(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例595-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸步骤a)生成5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}-2氟苯甲酸甲酯
在5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(150mg；0.36mmol)的无水DCM(12mL)溶液中加入异氰酸正丙酯(Aldrich，0.39mL；4.16mmol)。混合物在MW下于100℃搅拌1小时30分钟。然后用三羟甲基氨基甲烷树脂(Novabiochem HL，941mg，加载＝3.2mmol/g)处理反应混合物并室温搅拌3小时。滤去树脂，将滤液减压浓缩。通过硅胶快速层析(c-Hex-EtOAc，90∶10)纯化，得到125毫克(69％)标题化合物，其为白色粉末。HPLCRt＝5.88分钟(纯度＝99.3％)，LC/MSM+(ESI)501.4。1H NMR(CDCl3)δ7.71(q，J＝3.5Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，4H)，7.15(m，5H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.92(s，3H)，3.75(t，J＝7.7Hz，2H)，2.61(t，J＝7.7Hz，2H)，1.7-1.2(m，6H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤b)生成5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸 按照实施例58步骤c)所述的步骤，用5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(115mg；0.23mmol)制备标题化合物。得到的标题化合物为白色固体(110mg，98.4％)。HPLC，Rt5.39min(纯度98.9％)。LC/MS，M(ESI)585.3。1H NMR(CDCl3)δ7.61(m，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，4H)，7.22(m，6H)，3.71(m，1H)，3.25(m，1H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，1.59(q，J＝7.7Hz，2H)，1.38(m，4H)，0.95(t，J＝7.3Hz，2H)，0.86(t，J＝7.5Hz，2H)。
实施例605-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸步骤a)生成5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}-2氟苯甲酸甲酯 在5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(142mg；0.34mmol)的无水DCM(15mL)溶液中加入异氰酸环己酯(Aldrich，0.51ml，3.93mmol)。反应混合物在MW下于100℃搅拌2500秒。减压除去溶剂，粗产物用硅胶快速层析(c-Hex/EtOAc，梯度从9∶1到1∶1)纯化，得到65毫克(35％)标题化合物，其为无色油状物。HPLCRt＝6.28min(纯度＝99.6％)，LC/MSM+(ESI)541.5。1HNMR(CDCl3)δ7.65(dd，J＝3.78，2.65Hz，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，4H)，7.08(m，6H)，4.77(s，2H)，3.85(s，3H)，3.61(m，1H)，2.54(t，J＝8.1Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.55(m，6H)，1.25(m，4H)，0.91(m，2H)，0.85(t，3H)。
步骤b)生成5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸
按照实施例58步骤c)所述的步骤，从5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(65mg；0.12mmol)制备标题化合物，分离得到白色固体(51mg，81％)。HPLCRt＝5.74min(纯度＝98.5％)，LC/MSM-(ESI)525.5。1H NMR(MeOD)δ7.62(m，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，4H)，7.21(m，6H)，3.58(m，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，5H)，1.35(m，5H)，1.15(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例614-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐步骤a)生成4-[(4-氯苯基)乙炔基]-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺 按照实施例26步骤d)所述的步骤，从4-溴-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺(437mg，0.90mmol)和4-氯苯基乙炔(Apollo，118mg，0.86mmol)制备标题化合物。通过硅胶快速层析(EtOAc/c-Hex 20∶80)纯化，得到373毫克(80％)白色泡沫状标题化合物。HPLC，Rt6.03min(纯度93.6％)。LC/MS，M+(ESI)541.9。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24-7.45(m，8H)，6.74(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.58(d，J＝1.9Hz，1H)，3.90(t，J＝7.6Hz，2H)，1.46-1.86(m，9H)，1.40(s，6H)，1.36(m，2H)，1.03(m，2H)。
步骤b)生成4-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸 按照实施例19步骤c)所述的步骤，从4-[(4-氯苯基)乙炔基]-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺(374mg，0.69mmol)制备标题化合物。用制备型HPLC(X-Terra柱)纯化粗产物，得到237毫克(68.4％)标题化合物。HPLC，Rt5.71min(纯度94.4％)。LC/MS，M-(ESI)521.9。1H NMR(CDCl3)δ10.51(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27＝7.70(m，8H)，6.71(d，J＝1.9Hz，1H)，6.48(dd，J＝1.9，8.7Hz，1H)，3.91(t，J＝7.7Hz，2H)，1.63-1.71(m，9H)，1.34(m，2H)，1.03(m，2H)。
步骤c)生成4-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐 在4-((3-环戊基丙基){4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}氨基)-2-羟基苯甲酸(230mg，0.46mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(89mg，0.46mmol)水(4mL)溶液。加水(20mL)并冻干所得溶液，得到230毫克标题化合物，其为白色粉末。HPLC，Rt5.48min(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)502.1，M-(ESI)500.0。以C30H28NO4Cl.C7H17NO5.1.5 H2O计，计算值C61.36；H 6.68；N 3.87％。实测值C 61.21；H 6.68；N 3.85％。
实施例62药物制剂的制备制剂1-片剂将干燥粉末状的式(I)所示羧酸与干燥明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机内使该混合物形成240-270mg片剂(每片含80-90mg活性哌嗪-2-羧酰胺化合物)。
制剂2-胶囊将干燥粉末状的式(I)所示羧酸与淀粉稀释剂以约1∶1重量比混合。将该混合物填充到250mg的胶囊(每个胶囊含125mg活性哌嗪-2-羧酰胺化合物)中。
制剂3-液体将式(I)所示羧酸、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，再与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89)水溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和颜料用水稀释，搅拌下加入上述混合物中。然后加入足量水。
制剂4-片剂将干燥粉末状的式(I)所示羧酸与干燥明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机内使该混合物形成300-600mg片剂(每片含150-300mg活性哌嗪-2-羧酰胺化合物)。
制剂5-注射液将式(I)所示羧酸溶于缓冲无菌盐水可注射水性介质中，配成浓度约5mg/ml。
实施例63生物试验可对式(I)所示化合物进行以下分析(1)PTP酶分析(2)db/db小鼠体内分析(1)PTP酶分析(体外分析)用于确定测试化合物的PTP抑制活性的测定法是本领域技术人员熟知的。这种测定法的一个例子描述如下PTP酶分析的目的在于测定在式(I)所示受试化合物存在下，PTP(如PTP1B、SHP-1、SHP-2、GLEPP-1或PEP-H1)的抑制程度。抑制程度以IC50值表示，该数值表示当PTP底物DiFMUP的浓度为以下数值时，受试化合物抑制所述PTP活性的一半所需要的浓度-PTP1B和PTP-H15μM DiFMUP；-SHP-1和SHP-220μM DiFMUP；-GLEPP-130μM DiFMUP。
a)PTP克隆PTP1B酶促区的克隆和表达可参照J.Biol.Chem.2000，275(13)，pp9792-9796中描述的方法进行。
b)材料和方法DiFMUP测定法允许进行PTP介导的DiFMUP(6，8-二氟-4-甲基伞形醇磷酸醇酯(6，8-DiFluoro-4-MethylUmbelliferyl Phosphate)，PTP底物)脱磷酸化，变成它的稳定水解产物，即DiFMU(6，8-二氟-7-羟基香豆素)。由于DiFMU的pKa较低和得率较高，所以可以很高的灵敏度测量酸性和碱性磷酸酶的活性。
试验在96孔板上进行，用人重组PTP的催化核心为酶，以6，8-二氟-4-甲基伞形醇磷酸酯(DiFMUP，Molecular Probes，D-6567)为底物。将待受试化合物溶解在100％DMSO中，配成的浓度为2mM。然后以60％DMSO手工稀释受试化合物(稀释成浓度为100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001μM)。取8μl稀释的化合物或载体(60％DMSO作为对照)，分布在黑色Costar 96孔板的孔中。可将用检测缓冲液(20mM Tris HCl，pH7.5，0.01％IGEPAL CA-630，0.1mM乙二胺四乙酸，1mM DL-二硫苏糖醇)稀释的42μl人重组PTP酶加入到化合物或载体的稀释液中(分布在黑色Costar 96孔板中)，然后加入50μl用检测缓冲液稀释的DiFMUP。反应在室温下进行30分钟，然后用Perkin-Elmer Victor 2分光萤光计(6，8-二氟-7-羟基香豆素在355nm处激发，460nm处发射，0.1秒)读取萤光强度(积分或强度)。通过测量无测试化合物(PTP抑制剂)，即仅有溶剂(5％DMSO)时的相对萤光离子确定抑制百分比。一式三份测定抑制作用的IC50值。
式(I)的测试化合物对PTP的抑制(以IC50值表示)优选小于20μM，更优选小于5μM。
例如，实施例8的化合物，即{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸，对PTP1B的IC50值为0.51μM，对GLEPP-1的IC50值是0.62μM，对SHP-1、SHP-2和PTP-H1的IC50值分别是0.82、0.80和9.64μM。实施例30和35的化合物对PTP1B的IC50值为0.80和0.08μM，对GLEPP-1的IC50值为0.86和0.21μM。
(2)db/db小鼠的体内分析以下分析的目的在于确定式(I)测试化合物在db/db小鼠餐后血糖体内模型上的抗糖尿病作用。
分析按照下列方法进行将总数18只db/db小鼠(约8-9周；来自IFFACREDO，l’Arbreste，France)禁食20小时。
分成2组，每组由6只动物组成·第1组动物被给予(口服)10mL/kg剂量的载体(对照)。
·第2组动物被给予(口服)30mg/kg剂量的溶于载体的式(I)测试化合物。
口服给予溶于或悬浮于羧甲基纤维素(0.5％)中的式(I)化合物、作为载体的Tween 20(0.25％)和水之后，让动物任意进食从市场上买来的食物(D04，UAR，Villemoisson/Orge，France)。给予药物之前测定小鼠的血糖水平来确认其糖尿病状态。给予药物之后4小时再测定血糖和血清胰岛素水平。
用血糖计(Precision Q.I.D.，Medisense，Abbot，ref.212.62.31)测定血糖水平。
用ELISA试剂盒(Crystal CHEM，Ref.INSK R020)测定胰岛素水平。
经药物治疗的小鼠的血糖和血清胰岛素变化表示为对照水平(第1组载体处理的小鼠)的百分比。
对于以30mg/kg剂量的式(I)羧酸化合物治疗(口服)的动物，其通过食物摄取诱导产生的血糖水平下降约20-40％。
例如，服用实施例16的化合物，即5-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2-羟基苯甲酸，实施例19的化合物，即5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐，和实施例55的化合物，即5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐之后，测得血糖水平和胰岛素水平下降(与第1组动物相比胰岛素和血糖水平的差异)，分别为
(SEM＝平均值的标准误差)
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权利要求
1.式(I)的羧酸以及其几何异构体，其光学活性形式如对映体、非对映体和其外消旋形式，以及其药学上可接受的盐和药学活性衍生物 式中A选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基烷氧基、芳基、杂芳基、饱和或不饱和的3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基芳基；C2-C6炔基杂芳基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C2-C6烯基环烷基、C2-C6烯基杂环烷基、C2-C6炔基环烷基、C2-C6炔基杂环烷基；R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素；B选自 D选自 其中m为选自0、1或2的整数，n为选自1或2的整数；或者D是 其中n为选自0或1的整数；R选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基烷氧基、芳基、杂芳基、饱和或不饱和的3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C2-C6烯基环烷基、C2-C6烯基杂环烷基、C2-C6炔基环烷基、C2-C6炔基杂环烷基；R3是H或C1-C6烷基；条件是，当B基团是酰胺B3时，R不能是任选地与被1个或2个选自羟基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷基羧基、C2-C3烯基羧基、C2-C3炔基羧基或氨基的基团取代的杂环烷基稠合的苯基。
2.如权利要求1所述的羧酸，其具有下式 其中，A、B和D如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的羧酸，其中R1是H。
4.如权利要求1-3中任一项所述的羧酸，其中A是芳基基团，尤其是苯基，任选地被C1-C8烷基、卤素或烷氧基取代。
5.如权利要求4所述的羧酸，其中A是被C1-C4烷基或卤素取代的苯基。
6.如上述权利要求中任一项所述的羧酸，其中B是 其中R如权利要求1所定义。
7.如权利要求6所述的羧酸，其中B是B1。
8.如上述权利要求中任一项所述的羧酸，其中D是
9.如权利要求1-7中任一项所述的羧酸，其中D是
10.如上述权利要求中任一项所述的羧酸，其中R是C4-C6烷基。
11.如上述权利要求中任一项所述的羧酸，其中，A是被C1-C4烷基或卤素取代的苯基，B是B1，R是C4-C6烷基，D是
12.如权利要求1-11中任一项所述的羧酸，其选自5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，盐酸盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，赖氨酸盐；5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸；4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-甲基)苯甲酸，盐酸盐；{4-[({[(4-叔丁基苯基)氨基]羰基}{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3-苯基丙基)氨基]-2-羟基-苯甲酸，盐酸盐；{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}-氨基)甲基]苯氧基}乙酸；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(1-萘基甲基)氨基]-2-羟基苯甲酸，盐酸盐；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]-氨基}甲基)苯氧基]乙酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]-氨基}甲基)-苯氧基]乙酸；{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(4-氰基苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸；5-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基-苯甲酸，盐酸盐；(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸；5-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2-羟基苯甲酸；7-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐；(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基磺酰基)氨基]-甲基}苯氧基)-乙酸；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基-苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-{甲基氨基}葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]磺酰基}-2-羟基-苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐；4-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羟基苯甲酸；4-((3-环戊基丙基){4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；4-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基-苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)-葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；2-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-(己基{4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环戊基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基)-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，赖氨酸盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，氨丁三醇(即(2-氨基-2-羟基甲基)-1，3-丙二醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(甲基)氨基]-2-氟苯甲酸；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基}苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；2-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；2-氟-5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(2-羧基环丙基)甲基]氨基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；4-({(3，3-二甲基丁酰基)-4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯胺基}甲基)-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(异丁基)氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}{己基}氨基]-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；5-{[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸；5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸；5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸；4-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲酰}(3-环戊基丙基)氨基]-2-羟基苯甲酸，N-甲基-D-葡糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐。
13.如权利要求1-12中任一项所述的羧酸用作药物。
14.如权利要求1-12中任一项所述的羧酸在制备用于治疗和/或预防由胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢性疾病的药物上的应用，所述疾病包括糖尿病、葡萄糖耐量不足、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、多囊性卵巢综合征(PCOS)。
15.如权利要求1-12中任一项所述的羧酸在制备用于治疗和/或预防II型糖尿病、肥胖症或者用于调节食欲的药物上的应用。
16.如权利要求14或15所述的羧酸在制备用于调节PTP活性的药物组合物上的应用。
17.如权利要求16所述的应用，其中所述PTP是PTP1B、GLEPP-1。
18.如权利要求17所述的应用，其中所述调节包括抑制PTP1B。
19.如权利要求18所述的应用，用于治疗或预防由PTP1B介导的疾病。
20.一种药物组合物，所述药物组合物含有至少一种如权利要求1-12中任一项所述的羧酸及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，还含有至少一种选自以下组的补充药物胰岛素、醛糖还原酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、磺酰脲剂、双胍(例如二甲双胍)、噻唑烷、PPAR激动剂、c-Jun激酶或GSK-3抑制剂。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述补充药物选自速效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、中效和速效混合胰岛素、米那司他、托瑞司他、索比尼尔、甲索比尼尔、唑泊司他、依帕司他、折那司他、咪瑞司他、泊那司他、ONO-2235、GP-1447、CT-112、BAL-ARI8、AD-5467、ZD5522、M-16209、NZ-314、M-79175、SPR-210、ADN138、SNK-860、米格列醇、阿卡波糖、格列吡嗪、格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲或格列美脲。
23.制备权利要求1-12中任一项所述羧酸的方法，所述方法包括以下步骤 其中，A、B1-22、R1、D基团定义如上，D′是基团D的保护形式。
24.选自以下组的中间体化合物(I’)6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯；(E)-N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)-2-苯基次乙基磺酰胺；4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-苯甲酸甲酯；{4-[({[(4-叔丁基苯基)氨基]羰基}{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基]甲基)苯氧基)乙酸甲酯；6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；{4-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯；6-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(1-萘基甲基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯；[4-({{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(4-氰基苯胺基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯；6-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；(4-{({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基磺酰基)氨基)甲基}苯氧基)乙酸甲酯；6-[(1-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；(4-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸甲酯；N-{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-己基-2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酰胺；4-[(4-丁基苯基)乙炔基]-N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-N-己基苯甲酰胺；7-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；N-{2-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}-N-己基-2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-羧酰胺；4-溴-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺；N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)-4-[(4-氟苯基)乙炔基)苯甲酰胺；4-[(4-丁基苯基]乙炔基]-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺；N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-4-[(4-氟苯基)乙炔基]-N-己基苯甲酰胺；4-[(4-氯苯基)乙炔基]-N-[(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-6-基)甲基]-N-己基苯甲酰胺；2-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸甲酯；6-({4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；6-(己基{4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；6-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；5-{[4-(4-丁基-苯基乙炔基)苄基]环戊基甲基氨基}-2-氟-苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；6-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；5-((环戊基甲基){4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯；5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯；6-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二_烯-4-酮；5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯；2-氟-5-{[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基}苯甲酸甲酯；2-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}-(己基)氨基]苯甲酸甲酯；2-氟-5-(己基{4-[(4-丙基苯基)乙炔基]-苄基}氨基)苯甲酸甲酯；5-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}{[2-(乙氧基羰基)环丙基]甲基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-叔丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-{[4-[(4-丁基苯基)乙炔基](己基)苯胺基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯；N-[(2，2-二甲基4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)甲基]-N-{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯基}-3，3-二甲基丁酰胺；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(异丁基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸甲酯；5-[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯；5-{[{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯；5-{[({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯基}磺酰基)(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯；5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(丙基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯；5-{{4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苄基}[(环己基氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯；4-[(4-氯苯基)乙炔基]-N-(3-环戊基丙基)-N-(2，2-二甲基-4-氧-4H-1，3-苯并二_烯-7-基)苯甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及式(I)所示羧酸及其在治疗和/或预防肥胖症和/或由胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢性疾病中的应用，所述代谢性疾病包括I和/或II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、多囊性卵巢综合征(PCOS)。具体地说，本发明涉及式(I)所示羧酸在调节、尤其是抑制PTP活性中的应用。
文档编号A61P3/10GK1997638SQ200580018240
公开日2007年7月11日 申请日期2005年3月29日 优先权日2004年4月7日
发明者D·斯维能, C·乔兰德-勒布伦, P·戈布, J·冈萨雷斯, A·邦布伦 申请人:应用研究系统Ars股份公司