肽类化合物治疗特发性震颤及其它震颤综合征的新用途的制作方法
专利名称：肽类化合物治疗特发性震颤及其它震颤综合征的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类肽化合物用于治疗特发性震颤及其它震颤综合征的用途。
背景技术：
已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，并在癫痫和其它CNS障碍的治疗中有用。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 式(Ia)其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、各自未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代；并且
R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基，并且Y可未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
美国专利第5,773,475号还公开了适用于治疗CNS障碍的另外的化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺
式(IIa)其中Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；并且R1是甲基。
专利US 5.378.729和US 5.773.475由此引入作为参考。然而，这些专利中没有一篇描述了这些化合物用于治疗特发性震颤和其它震颤综合征的用途。
WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备适用于治疗与周围神经病性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且R1是甲基。
WO 02/074784涉及显示抗伤害感受性质的式(Ia)或/和式(IIa)化合物用于治疗不同类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经病性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛或/和继发性炎性骨关节炎痛的用途。
震颤是指身体部分有节奏的发抖，并且被定义为身体一或几部分不自主的、有节奏的振动式运动，其由拮抗肌的交替或不规则的同步收缩引起。震颤是不自主运动的最普通的形式。几乎所有的个体在他们一生中的某些时刻都经历过震颤；然而，只有一小部分有震颤的个体寻求医疗注意。震颤可以由正常(生理性的)或病理过程引起，并且可以它们的病因学或现象学(即激活状态，频率，振幅，波形)为特征。除了影响面部区域的那些震颤之外，常常用身体部分运动所围绕的关节来定义或表征震颤。
用于描述震颤的临床现象学的描述性术语包括静止震颤和动作性震颤(见表1)。当肌肉不被自主地激活时，发生静止震颤，而动作性震颤是因肌肉的自主收缩而存在。亚型包括姿势性震颤、动时震颤和等距震颤。姿势性震颤是在自主维持抵抗重力的位置时而存在。动时震颤可以在任何形式的随意运动期间发生。意向性或末端震颤是指向着目标指向运动的终点的动时震颤的恶化。
表1.通过临床现象学对震颤的分类
可以进一步通过下述描述震颤解剖学分布(例如头部，包括下巴、面部、舌或腭，或上或下肢)；频率；和共存的神经学病症，可导致震颤的药物的使用或其它的原因性状况。
有20种以上的震颤。特发性震颤(ET)是最常见的。
ET是常见的神经学运动障碍。据估计，在美国，ET可能多达帕金森氏病(PD)流行的10至20倍，影响5百万至多多达1千万人。过去，该病症常常被称为“良性特发性震颤”。然而，许多专家认为使用术语“良性”是不适当的，由于它可以不适当地使ET对残疾、障碍和生活质量的影响最小化。
由于基于病因学或病理生理因素的震颤的实用分类不适用，震颤研究典型地依赖临床分类。震颤的临床分类可以基于●临床现象学●解剖学的或局部解剖分布●激发震颤的活动●以每秒的圈数测量的相对震颤频率●医疗和药物史和临床评价(即，检测伴生的神经学病症，药物-导致的震颤或中毒性震颤，等等)ET临床分类的定义是不断前进的、发展的过程。已经提出了几个分类方案，包括在1997年运动障碍学会对震颤的一致声明(Consensus Statement of the Movement Disorder Society(MDS) onTremor)(见表2)。
表2.运动障碍学会的一致声明
ET也必须与其它特异性震颤类型区别开。这些包括增强的生理、药物-导致的、毒性的、张力障碍的、或帕金森神经功能障碍的震颤。例如，ET中的孤立头部震颤必须从至多40％患有子宫颈张力障碍的患者中所看到的头部震颤中排除。在ET患者中，头部震颤特征为有节奏的、规则摆动，而与子宫颈张力障碍相关的那些则倾向于不规则，伴随着头部或下巴的歪斜而发生，并且随着位置变化，强度也会改变。ET和帕金森神经功能障碍的震颤可以以姿势、动时和静止震颤组分为特征。然而，传统上，PD主要以静止震颤为特征，其随着动作而衰减，而ET通常是姿势/动时震颤，当静止时会衰减。此外，PD几乎从不包括头部或发声的震颤，但可能涉及下巴和口周围的结构。
除了传统ET之外，MDS一致的标准描述了多种其它的综合征，这些综合征基于特异性震颤要素的临床观察。这些综合性震颤分类在ET的鉴别诊断很重要，包括下列●生理性震颤。一种正常现象，生理性震颤发生在全部收缩肌群中。频率范围从8至12Hz，可在肌电图(EMG)上敏锐地检测到它。尽管凭肉眼很不明显，但当手指稳定地展开并在手上放一张纸时，常常可以检测到生理性震颤。
●增强的生理性震颤或生理性震颤强化至可检测的水平。生理性震颤可以在下列条件下增强紧张，焦虑，疲劳，锻炼，冷，饥饿，使用兴奋剂，戒除洒精，或代谢障碍，例如低血糖或甲状腺机能亢进。
●未确定的震颤综合征。患有不确定的震颤综合征的患者满足传统ET的标准，但仍然具有其它神经学体征，这些体征对于另一种神经学病症的诊断是不充分的。
●原发性直立震颤，立姿期间的下肢、躯干和也许上肢肌肉的姿势性震颤，然而当就座或斜倚时不存在。在大部分患者中，当行走时，可以抑制直立性震颤。正如在EMG上所看到的那样，直立震颤特征为导致高频，13至18Hz频率的对侧和同侧肌肉(主要是下肢的)同步运动单元活动性。
●张力障碍性震颤。尽管有关张力障碍震颤综合征定义还没有达成共识，MDS一致标准的创立者在这种一般分类内已经提出了大量定义。例如，“张力障碍震颤”主要是指姿势和动时震颤，其发生在受张力障碍影响的身体部分。
●工作-和位置-特异性震颤。当进行特异性的、高度专门化的运动活动时，发生这些震颤。它们包括原发性写作震颤，定义为只是或主要在写作时发生的震颤，然而没有其它的手活动；职业性震颤，例如影响运动员或音乐家的特异性震颤；或孤立的发声震颤。
●帕金森神经功能障碍震颤综合征，即，在患有PD的患者中出现的病理性震颤。PD是中枢神经系统(CNS)缓慢进展的变性障碍，其可能以震颤(主要是静止震颤)、僵直和运动徐缓或迟缓和运动缺乏为特征。然而静止震颤是PD的诊断标准，其它形式的震颤也可以存在。
●小脑震颤综合征，将其描述为纯的或原发性意向震颤，具有显著小于5Hz的频率，可能与姿势性(而不是静止性)震颤有关连。术语“小脑”和“意向性”震颤常常可以互换使用。
●Holmes震颤。传统上称为红核或中脑震颤，所谓的Holmes震颤定义为有症状的静止、意向性和可能的姿势性震颤，其由于影响小脑丘脑和多巴胺能系统-例如包括脑干、小脑和丘脑和可能其路径的病变而引起。
●腭震颤。软腭的这些节律运动可以或可以不在脑干和小脑的病变和相关的橄榄形假肥大之后发生。
●神经病性震颤综合征。某些末梢的神经病，尤其是丙球蛋白异常血症神经病，通常与震颤，主要是受影响的四肢的动时和姿势性震颤有关。
●药物-导致的震颤综合征和中毒性震颤综合征。用于治疗其它医学病症的药理学药剂可以导致震颤。这种药物可以包括茶碱，丙戊酸盐，锂，三环抗抑郁药，精神安定药；拟交感神经药，安非他明，类固醇类，某些用于治疗内分泌和代谢失调的药剂，或其它各种药剂。中毒性震颤(例如在锰、砷或汞中毒或毒害中所看到的)与其它神经学症状，例如步态紊乱，僵直，张力障碍，运动失调，发音困难，意识模糊等等结合发生。
●心因性震颤。这种形式的震颤可以通过躯体症状的历史、无关的神经学体征的出现和突然的震颤发作或缓解来提示。
●肌律。2至4Hz的迟缓震颤，如在患有脑干病变的患者中所看到的(与Holmes震颤相似)。
构成ET基础的准确机理还是未知的。没有确定不同的CNS病理学或结构病变。然而，已提出了多种病理生理的理论，其涉及可导致震颤摆动的中枢源。更具体地说，认为ET是由进入振动模式的中枢网络或细胞群内的中枢性振动活动所产生的。在这种模型中，神经系统中互相联系的振动环与在橄榄体-小脑-红核环中的摆动释放正常的衰减影响，并使脊髓反射环摆动。还提出延伸环路以及CNS内的回路可以变得不稳定，并迫使肌肉收缩(中枢性振子)，或延伸环和CNS回路两者组合，产生如ET中的震颤。
同时末梢因子可以促进震颤。β-肾上腺素能阻断剂例如普萘洛尔可以使ET和生理性震颤(PT)衰减，可能通过末梢的β2肾上腺素受体。此外，静脉内和动脉内的肾上腺素可以通过末梢的前臂β-肾上腺素受体增强生理性震颤，通过普萘洛尔将其阻断。然而，β-阻断剂同样可以影响中枢路径。
对于任何具有无能力的震颤的ET患者，药物疗法可以是合理的选择，这是由于某些治疗剂可以具有震颤松解(tremorolytic)效果。大部分患者受益于药理学治疗，许多患者感受到震颤的显著减弱(见表3)。然而，仅仅很少的患者可以使震颤完全退去。此外，可能某些进行长期治疗的患者报告了耐受性，其可能表示随时间而增加震颤严重性。
表3.用于特发性震颤的所选择的药物治疗选择
利用这些药物已经获得了不同程度的ET控制。然而，这些药剂中没有一个对每个患者都有益处。通常，一线治疗与副作用有关，特别是在患有共病态的老年人中。由于ET的发病率随年龄而增加，目前缺乏有效和安全的治疗。
还没有报道使用式(Ib)或/和式(IIb)的化合物治疗震颤。由此，本发明涉及所述式(Ib)或/和(IIb)化合物用于制备预防、减轻或/和治疗震颤的药物组合物的用途，震颤例如但不局限于特发性震颤，生理性震颤，增强的生理性震颤，未确定的震颤综合征，原发性直立震颤，张力障碍震颤，工作-和位置-特异性震颤，帕金森神经功能障碍震颤综合征，小脑震颤综合征，Holmes震颤，腭震颤，神经病性震颤综合征，药物-导致的震颤综合征和中毒性震颤综合征，心因性震颤，肌律，静止震颤，动作震颤，姿势性震颤，动时震颤，工作-或位置-特异性震颤或/和等距震颤。
发明内容
令人意外地，应用化合物(Ib)或/和(IIb)，尤其是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)减少了大鼠中骆驼蓬碱诱导的震颤的强度和总持续时间。而且，注射骆驼蓬碱之后震颤发作的潜伏期明显增加。这些结果表明，SPM 927适用于治疗震颤。
按照本发明的化合物具有通式(Ib)结构 式(Ib)
其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代；并且R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R′6是氢、低级烷基、低级链烯基或可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代的低级链烯基；R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且该芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
优选本发明的化合物具有通式(IIb)结构 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，它未被取代或被至少一个卤素取代；R3是-CH2-Q，其中，Q是低级烷氧基；并且R1是低级烷基，尤其是甲基。
本发明还涉及包含式(Ib)或/和式(IIb)化合物的药物组合物，其适用于预防、减轻或/和治疗震颤例如，但不限于，特发性震颤、生理性震颤、增强的生理性震颤、未确定的震颤综合征、原发性直立震颤、张力障碍震颤、工作-和位置-特异性震颤、帕金森神经功能障碍震颤综合征、小脑震颤综合征、Holmes震颤、腭震颤、神经病性震颤综合征、药物-导致的震颤综合征和中毒性震颤综合征、心因性震颤、肌律、静止震颤、动作性震颤、姿势性震颤、动时震颤、工作-或位置-特异性震颤或/和等距震颤。
“低级烷基”当单独使用或与其它基团联用时指的是含1到6个碳原子，尤其是含1到3个碳原子的低级烷基，并且可为直链或支链。这些基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“低级烷氧基”是含1到6个碳原子，尤其是含1到3个碳原子的低级烷氧基，并且可为直链或支链。这些基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“芳基低级烷基”包括例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯基异丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。
术语“芳基”，当单独使用或联合使用时，指的是含6直到18个环碳原子且至多总共25个碳原子的芳香基团，并且包括多核芳族化合物。这些芳基可为单环、双环、三环或多环，并且为稠环。当用于本文中时，多核芳族化合物指的是包括含10-18个环碳原子且至多总共25个碳原子的双环和三环稠合芳环系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基还包括如二茂铁基等基团。芳基可未被取代或被下述吸电子或/和给电子基团单取代或多取代。
“低级链烯基”是含2到6个碳原子和至少一个双键的链烯基。这些基团可为直链或支链，并且可为Z型或E型。这些基团包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基，例如1，3-或2，4-戊二烯基等。
术语“低级炔基”是含2到6个碳原子的炔基，并且可为直链或支链。它包括这些基团，如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
术语“低级环烷基”，当单独使用或联合使用时，是含3到18个环碳原子且至多总共25个碳原子的环烷基。环烷基可为单环、二环、三环或多环，并且环是稠合的。环烷基可为完全饱和的或部分饱和的。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、萘烷基、氢化茚满基、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚烷基等。环烷基包括顺式或反式。环烷基可未被取代或被下述吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。此外，取代基可为桥接二环系内的内位或外位。
术语“吸电子和给电子”指的是取代基分别相对于氢的吸电子或给电子的能力，如果氢原子占据了分子内的相同位置的话。本领域的技术人员充分理解这些术语，并由J.March，John Wiley和Sons在Advanced Organic Chemistry，New York，NY，第16-18页(1985)中进行了讨论，其中的讨论引入本文作为参考。吸电子基团包括卤素，包括溴、氟、氯、碘等；硝基，羧基，低级链烯基，低级炔基，甲酰基，羧酰氨基，芳基，季铵，卤代烷基，如三氟甲基、芳基低级烷酰基、烷氧羰基等。给电子基团包括这些基团如羟基，低级烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；低级烷基，如甲基、乙基等；氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，芳氧基，如苯氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基、二硫化物(低级烷基二硫基)等。本领域的技术人员将理解的是，上述取代基中的一些在不同的化学条件下可被看作是给电子基团或吸电子基团。而且，本发明还关注于选自上述基团的取代基的任意组合。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。
术语“酰基”包括含1到6个碳原子的低级烷酰基，并且可为直链或支链。这些基团包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基和己酰基。
当用在本文中时，杂环基团包含至少一个硫、氮或氧环原子，但在环内还可包括数个所述原子。本发明关注的杂环基团包括杂芳族化合物以及饱和与部分饱和的杂环化合物。这些杂环族化合物可为单环、二环、三环或多环且为稠环。它们可优选包含至多18个环原子，并且至多总共17个环碳原子和至多总共25个碳原子。杂环族化合物也意欲包括所谓的苯并杂环族化合物。典型的杂环包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基(aziridino)、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、含氮杂环的N-氧化物，如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。杂环基团可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。
优选的杂环是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。优选的杂环是5或6-元杂环族化合物。特别优选的杂环是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。最优选的杂环是呋喃基和吡啶基。
优选的化合物是那些其中n是1的化合物，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也包括在本发明范围内。
R的优选值是芳基低级烷基，尤其是苄基，尤其是其中其苯环未被取代或被给电子基团或/和吸电子基团如卤素(例如F)取代的那些基团。
优选的R1是H或低级烷基。最优选的R1基团是甲基。
优选的给电子取代基或/和吸电子取代基是卤素、硝基、烷酰基、甲酰基、芳基烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、低级链烯基、低级炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷氨基、二(低级烷基)氨基、氨基低级烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基和烷基二硫基。术语“硫化物”包括巯基、巯基烷基和烷硫基，而术语二硫化物包括烷基二硫基。特别优选的给电子或/和吸电子基团是卤素或低级烷氧基，最优选的是氟或甲氧基。这些优选的取代基可存在于式(Ib)或/和(IIb)中的任何一个基团上，例如本文定义的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8和/或R50。
代表R2和R3的ZY基团包括羟基，烷氧基，例如甲氧基、乙氧基，芳氧基，例如苯氧基；硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，例如硫代苯氧基；氨基；烷氨基，例如甲氨基、乙氨基；芳氨基，例如苯胺基；低级二烷氨基，例如二甲氨基；三烷基铵盐，肼基；烷基肼基和芳基肼基，例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基，羟氨基，例如N-羟氨基(-NH-OH)、低级烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是低级烷基]、N-低级烷基羟氨基[(NR18)OH，其中R18是低级烷基]、N-低级烷基-O-低级烷基羟氨基，即[N(R18)OR19，其中R18和R19独立地是低级烷基]，和O-羟氨基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低级烷氧氨基，例如NH(OCH3)；和杂环氨基，例如吡唑氨基。
优选的代表R2和R3的杂环基团是下式的单环5-或6-元杂环部分 或其相应的部分饱和或完全饱和形式的那些，其中，n是0或1；和R50是H或吸电子基团或给电子基团；A、E、L、J和G独立地是CH，或选自N、O、S的杂原子；但当n是0时，G是CH，或选自NH、O和S的杂原子，条件是A、E、L、J和G中最多两个是杂原子。
当n是0时，以上杂芳族部分是5元环，而如果n是1，杂环部分是6元单环杂环部分。优选的杂环部分是那些属于单环的上述杂环。
如果上文描述的环包含氮环原子，那么N-氧化物形式也包括在本当R2或R3是上式的杂环时，它可通过环碳原子与主链键合。当n是0时，R2或R3还可另外通过氮环原子与主链键合。
其它优选的R2和R3部分是氢，芳基，例如苯基，芳烷基，例如苄基和烷基。
应该理解的是，优选的R2和R3基团可未被取代或被给电子或/和吸电子基团单取代或多取代。优选R2和R3独立地是氢、未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团，例如低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低级烷基、N-羟氨基、N-低级烷基羟氨基、N-低级烷基-O-低级烷基和烷基羟氨基。
优选R2和R3之一是氢。
优选n是1。
更优选n＝1并且R2和R3之一是氢。特别优选的是，在该实施方案中，R2是氢，R3是低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是可未被取代或被给电子或吸电子基团取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是未被取代或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基，R是芳基低级烷基，该芳基可未被取代或被吸电子基团取代，R1是低级烷基。在该实施方案中，最优选芳基是未被取代或被卤素取代的苯基。
优选R2是氢，R3是氢、未被取代或被至少一个给电子或吸电子基团取代的烷基、或ZY。在该优选实施方案中，更优选R3是氢、未被取代或被给电子基团取代的烷基例如甲基、或NR4OR5或ONR4R7，其中，R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基。优选给电子基团是低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
优选R2和R3独立地是氢、低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；
Y是氢或低级烷基或ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 还优选R是芳基低级烷基。对于R而言，最优选的芳基是苯基。最优选的R基团是苄基。在优选的实施方案中，芳基可未被取代或被给电子或吸电子基团取代。如果R中的芳基环被取代了，最优选它被吸电子基团取代，尤其是在芳基环上。对于R而言，最优选的吸电子基团是卤素，尤其是氟。
优选的R1是低级烷基，尤其是甲基。
更优选R是芳基低级烷基，R1是低级烷基。
进一步优选的化合物是式(Ib)化合物，其中，n是1；R2是氢；R3是氢，低级烷基，尤其是甲基，其被给电子或吸电子基团取代，或ZY；R是芳基，芳基低级烷基，例如苄基，其中芳基未被取代或被给电子或吸电子基团取代，R1是低级烷基。在该实施方案中，更优选R3是氢，可被给电子基团如低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低级烷基，尤其是甲基，NR4OR5或ONR4R7，其中，这些基团如上文定义。
所用的最优选的化合物是式(IIb)的那些化合物 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团，尤其是被卤素取代，
R1是低级烷基，尤其是含1-3个碳原子的低级烷基；和R3如本文定义，但尤其是氢，低级烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代，或ZY。甚至更优选的是，在该实施方案中，R3是氢、未被取代或被给电子基团取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7。最优选R3是CH2-Q，其中，Q是低级烷氧基，尤其是含1-3个碳原子的低级烷氧基；NR4OR5或ONR4R7，其中，R4是氢或含1-3个碳原子的烷基，R5是氢或含1-3个碳原子的烷基，R7是氢或含1-3个碳原子的烷基。
最优选的R1是CH3。最优选的R3是CH2-Q，其中，Q是甲氧基。
最优选的芳基是苯基。最优选的卤素是氟。
最优选的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄基-酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄基-酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺。
应该理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的马库什基团的各种组合和排列都在本发明范围之内。而且，本发明还包括化合物和组合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的每个马库什基团的一个或多个要素及其各种组合。因此，例如，本发明关注的是R1可为上文所列取代基的一个或多个，联合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各个值而论。
用于本发明的化合物可包含一个或多个不对称碳，并且可存在外消旋形式和旋光活性形式。围绕各个不对称碳的构型可以是D或L型。本领域中已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名体系中，围绕手性碳的构型也可以描述成R或S。本发明也关注围绕各个不对称碳原子的所有各种构型，包括各种对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，2和对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或两者的混合物。
在主链中，在基团R2和R3连接的碳原子存在不对称性。当n是1时，本发明化合物具下式结构 其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8、R50、Z和Y如先前所定义。
当用于本文中时，尽管分子内可存在其它手性中心，术语构型将指代围绕R2和R3连接的碳原子的构型。因此，当指代特定构型例如D或L时，应该理解指的是R2和R3连接的碳原子的D或L立体异构体。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的话)的所有可能的对映异构体和非对映异构体。
本发明化合物涉及所有旋光异构体，即本发明化合物是L-立体异构体或D-立体异构体(在R2和R3连接的碳原子处)。这些立体异构体可以L和D立体异构体的混合物，例如外消旋混合物的形式存在。优选D立体异构体。
更优选的是R构型的式(III)化合物，优选实质上对映异构体纯的，其中取代基R是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且其中R1是甲基。优选R是未被取代的苄基，或被至少一个卤素基团(为氟基团)取代的苄基。
根据取代基，本发明化合物也可形成加成盐。所有这些形式都考虑在本发明范围之内，包括立体异构体形式的混合物。
所用化合物的制备描述在美国专利第5,378,729号和第5,773,475号中，这两者的内容被引入作为参考。
用于本发明的化合物，正如式(Ib)或/和(IIb)所描述的，以其自身的形式是有用的，或因其由于游离氨基的存在而具有碱性，可以以盐的形式使用。因此，式(Ib)或/和(IIb)化合物与许多种酸(无机酸和有机酸，包括药学上可接受的酸)形成盐。与治疗可接受的酸形成的盐当然可用于制剂的制备，其中增加的水溶解度是最有利的。
这些药学上可接受的盐也具有治疗功效。这些盐包括无机酸例如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的盐。
本发明还涉及预防、减轻或/和治疗包括人类在内的哺乳动物上述疾病或病况的方法，包括施用至少一种式(Ib)或/和(IIb)的化合物。
优选本发明所用的化合物以治疗有效的量使用。
医师将确定本发明治疗剂的最合适的剂量，并且该剂量将随给药形式和所选的特定化合物而变化，此外，它将随所治疗的患者、患者年龄、所治疗的疾病类型而变化。医师通常希望以实质上低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗，以小增量提高剂量，直至达到这种情况下的最佳效果。当组合物口服给药时，将需要较大量的活性剂来产生与较小量胃肠外给药的相同效果。以与可比较的治疗剂相同的方式，该化合物是有用的，并且剂量水平与这些其它治疗剂通常采用的具有相同的数量级。
在优选的实施方案中，本发明化合物以约1mg到约100mg每千克体重每天的量给药，优选以约1mg到约10mg每千克体重每天的量。该剂量方案可由医师调整，以提供最佳治疗应答。有这种需求的患者可用至少50mg/天、优选至少200mg/天、更优选至少300mg/天、最优选至少400mg/天的本发明化合物剂量进行治疗。一般地，有这种需求的患者可用最大剂量6g/天、更优选最大剂量1g/天、最优选最大剂量600mg/天的剂量进行治疗。然而在某些情况下，可能需要更高或更低的剂量。
在另一个优选的实施方案中，提高日剂量直至达到预定日剂量，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
在另一个优选的实施方案中，可每日施用数个分开的剂量。例如，可每日施用三次剂量，优选每日两次剂量。更优选每日施用单次剂量。
在另一个优选实施方案中，可施用本发明化合物的量，其导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多数被治疗患者的平均数计算。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可以适宜的方式给药，例如通过口服、静脉内(水溶性的)、肌内、鞘内或皮下途径给药。优选口服或/和静脉内给药。
可制备本发明的药物组合物用于上述治疗方案，尤其以上述剂量进行治疗，以实现上述血浆浓度，用于上述本发明实施方案中详细说明的给药周期或/和给药途径。
在另一个优选的实施方案中，上述本发明治疗有此需求的哺乳动物(包括人类)的方法包括施用本发明化合物，联合给予用于预防、减轻或/和治疗震颤的其它活性剂。本发明化合物和其它活性剂可一起给药，即以单一剂量形式，或可分别给药，即以分离的剂量形式。因此，本发明药物组合物可包含上述本发明化合物，并且还可包含用于预防、减轻或/和治疗震颤的其它活性剂。该药物组合物可包含单一剂量形式，或可包含分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含上述本发明化合物并且该第二组合物包含其它活性剂。
本发明化合物可用于制备上述药物组合物。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的食用载体一起口服给药，或它可被包入硬或软壳明胶胶囊，或它可压制成片，或它可直接掺入食物的奶油拌水果中。对于口服治疗给药来说，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物可与赋形剂掺合，并以可摄取片、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂等形式使用。该组合物和制剂应当包含至少1％的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可改变，可适宜地介于所述单元的重量的约5至约80％之间。在该治疗有用的组合物中，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物的量是将获得适当剂量的量。本发明的优选组合物或制剂包含约10mg到6g的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。
片剂、锭剂、丸剂和胶囊等也可包含以下成分粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，它除了以上类型物质外还可包含液体载体。
各种其它物质可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或这两者进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂例如樱桃或橙子香料。当然，制备任何剂量单位形式所用的任何物质应当是药学纯的，并且所用的量是实质上无毒的。另外，活性化合物可被掺入缓释制剂和剂型。例如，关注缓释剂型，其中活性成分与离子交换树脂结合，该树脂可以任选用扩散障碍涂层进行涂覆以改变树脂的释放特性。
活性化合物还可胃肠外或腹膜内给药。也可以在甘油、液体、聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体以及用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的，并且必须是流动性的，流动性要达到易于注射的程度。在制造和储存条件下，制剂必须是稳定的，并且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，对于分散体来说通过维持所需的粒径，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等来达到防止微生物作用。在很多情况下，优选包括等渗剂，例如蔗糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
通过将所需量的活性化合物掺入具有以上列举的各种其它成分(根据需要)的适当溶剂中，接着过滤除菌，来制备无菌注射用溶液。一般来说，通过将各种无菌活性成分掺入包含基本分散介质和选自以上列举的所需其它成分的无菌载体中，来制备分散体。对于用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥冻干技术加上任何来自它先前无菌过滤溶液中的其它所需成分。
当用于本文中时，“药学上可接受的载体”包括本技术领域中公知的用于药物活性物质的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。任何常规介质或试剂除了与活性成分不相容的以外，其在治疗组合物中的使用都被考虑到。增补的活性成分也可以掺入组合物。
配制剂量单位形式或易于给药和剂量均匀的胃肠外组合物是特别有利的。本文所用的剂量单位形式指的是以单一剂量适合于受治疗的哺乳动物受试者的物理分离的单位；各个单位包含经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性物质，联合所需的药学载体。本发明新剂量单位形式的特性受以下因素支配和直接取决于以下因素(a)活性物质的独特特性和要达到的特定治疗效果，和(b)配制例如活性物质的技术领域中固有的局限性，该活性物质用于治疗患有疾病病况的活体患者疾病，在该疾病病况中身体健康如本文所详细公开的那样受到损害。
将主要活性成分以有效量与适当药学上可接受的载体混合成上文描述的剂量单位形式，用于方便且有效的给药。单位剂型可以例如包含约10mg至约6g量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于约1至约750mg/ml载体中。对于包含增补活性成分的组合物来说，通过参考常用量和所述成分的给药方式来决定剂量。
当用于本文中时，术语“患者”或“受试者”指的是温血动物，优选哺乳动物，例如猫、狗、马、奶牛、猪、小鼠、大鼠和灵长类，包括人。优选的患者是人。
术语“治疗”指的是缓解与疾病或病况有关的疼痛，或治愈或减轻患者的疾病或病况。
本发明化合物以有效量给患有前述类型障碍的患者施用。这些量等于上文所述的治疗有效量。
下列实施例显示了SPM927减少大鼠中骆驼蓬碱诱导的震颤的性能。
所使用的物质是SPM927，其是Harkoseride的同义词。标准化学命名是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。SPM927的国际非专用名称是lacosamide。
实施例SPM927对大鼠中骆驼蓬碱诱导的震颤的效果目的本研究的目的是表明SPM927减少大鼠中骆驼蓬碱诱导的震颤。
方法概述1.动物使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，法国)。在适应期间，每笼放置2个动物，在Makrolon类型III笼中，在动物房间(温度20±2℃，湿度最低45％，换气次数每小时＞12，12小时/12小时的光明/黑暗循环[在7:00 A.M光明])中。在实验以前，使动物适应最少5天时间。
动物不限制地接受检定的食品(Provimi-Kliba Nafag，瑞士，ref.3433)和水(水瓶中的自来水)。一月一次分析水的化学污染物，至少每三个月分析一次细菌污染物。将大鼠放在铺垫在它们笼中的检定木屑上(Goldchips Litalabo，ref.891022，Trouw Nutrition France，Vigny，法国)。
2.给药将骆驼蓬碱HCl(Sigma)稀释在生理盐水中，并i.p注射20mg/kg。在给予骆驼蓬碱之前30分钟，i.p.注射20mg/kg的参比化合物普萘洛尔。在给予骆驼蓬碱之前30分钟，i.p.给予3、10和30mg/kg的SPM927。
3.骆驼蓬碱-导致的震颤由对动物的处理不知情的观测者来评价下列参数。
●强度从0至4(0没有震颤，1轻微的震颤，2中等间歇震颤，3中等持久性震颤，4明显严重的震颤)。给予骆驼蓬碱之后，每30分钟对强度进行评分，并进行总共120分钟的时间。
●发作的潜伏期●震颤的总持续时间(最大观测时间120分钟)●显示震颤的大鼠百分比结果表1SPM927对骆驼蓬碱诱导的震颤强度的效果
√√√p＜0.001与阴性对照组比较。
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001与媒介物组比较。
表1表明，给予骆驼蓬碱诱导的震颤在片刻间是猛烈的，但突然消失并不时地重现。在观测结束时，即给予骆驼蓬碱后120分钟，还存在震颤。
以3、10和30mg/kg给予的SPM927以剂量依赖性方式降低了骆驼蓬碱诱导的震颤的强度。在最高的测试剂量下，在每个测试时间-点这种效果在统计学上是显著的(p＜0.01，与骆驼蓬碱处理组比较)，并且最大功效比阳性参比化合物普萘洛尔的功效更高。给予20mg/kg参比化合物普萘洛尔(基于文献数据最有效的剂量)在每个观察时间点以统计学上显著的方式降低了震颤的强度。
由于骆驼蓬碱-导致的震颤被认为是特发性震颤的有效动物模型，所以这些结果表明，SPM927适用于治疗特发性震颤。而且，由于不同震颤的重叠病理生理学，表明SPM927可以治疗其它震颤，例如但不局限于，生理性震颤，增强的生理性震颤，未确定的震颤综合征，原发性直立震颤，张力障碍震颤，工作-和位置-特异性震颤，帕金森神经功能障碍震颤综合征，小脑震颤综合征，Holmes震颤，腭震颤，神经病性震颤综合征，药物-导致的震颤综合征和中毒性震颤综合征，心因性震颤或/和肌律。
权利要求
1.具有式(Ib)结构的化合物或其药学上可接受的盐用于制备适用于预防、减轻或/和治疗震颤的药物组合物的用途 其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代；R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；且其中R2和R3中的杂环是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基，或当N存在于杂环中时，其N-氧化物；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6′或PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，其中，杂环具有与R2或R3中的相同的含义，并且条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R6′是氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基，它们可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且该芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
2.根据权利要求l的用途，其中所述震颤是特发性震颤、生理性震颤、增强的生理性震颤、未确定的震颤综合征、原发性直立震颤、张力障碍震颤、工作-和位置-特异性震颤、帕金森神经功能障碍震颤综合征、小脑震颤综合征、Holmes震颤、腭震颤、神经病性震颤综合征、药物-导致的震颤综合征和中毒性震颤综合征、心因性震颤、肌律、静止震颤、动作性震颤、姿势性震颤、动时震颤、工作-或位置-特异性震颤或/和等距震颤。
3.根据权利要求1-2任一项的用途，其中R2和R3之一是氢。
4.根据权利要求1-3任一项的用途，其中n是1。
5.根据权利要求1-4任一项的用途，其中R2和R3之一是氢，并且n是1。
6.根据权利要求1-5任一项的用途，其中R是芳基低级烷基，并且R1是低级烷基。
7.根据权利要求1-6任一项的用途，其中R2和R3独立地是氢、低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基或ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 。
8.根据权利要求7的用途，其中R2是氢，并且R3是低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 。
9.根据权利要求1-8任一项的用途，其中R2是氢，并且R3是可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的低级烷基，NR4OR5或ONR4R7。
10.根据权利要求1-9任一项的用途，其中R3是未被取代或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基，R是芳基低级烷基，其中该芳基可未被取代或被至少一个吸电子基团取代，并且R1是低级烷基。
11.根据权利要求1-10任一项的用途，其中芳基是苯基且未被取代或被卤素取代。
12.根据权利要求1-11任一项的用途，其中所述化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；或D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺。
13.权利要求1-12任一项的用途，其中所述化合物具有式(IIb)结构 其中Ar是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苯基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基，并且R1是含1-3个碳原子的低级烷基；或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13的用途，其中Ar是未被取代的苯基。
15.根据权利要求13或14的用途，其中卤素是氟。
16.根据权利要求13到15的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的烷氧基，并且Ar是未被取代的苯基。
17.权利要求1-16任一项的用途，其中所述化合物是R构型，并且具有下式结构 其中R是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基，并且R1是甲基；或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17的用途，它是实质上对映异构体纯的。
19.根据权利要求17或18的用途，其中R是未被取代的苄基。
20.根据权利要求17到19的用途，其中卤素是氟。
21.根据权利要求17到20的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的烷氧基，并且R是未被取代的苄基。
22.根据权利要求1或2的用途，其中式(Ib)化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22的用途，其中所述化合物是实质上对映异构体纯的。
24.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以至少100mg/天，优选至少200mg/天，更优选至少300mg/天，最优选至少400mg/天的化合物剂量进行治疗。
25.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以最大剂量6g/天，更优选最大剂量1g/天，最优选最大剂量600mg/天的化合物剂量进行治疗。
26.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于提高日剂量直至达到预定日剂量进行治疗，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
27.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以每日三次剂量、优选每日两次剂量、更优选每日单次剂量进行治疗。
28.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于给药，该给药导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多数被治疗患者的平均数计算。
29.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于口服或静脉内给药。
30.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述药物组合物进一步包含预防、减轻或/和治疗震颤的活性剂。
31.根据权利要求30的用途，其中所述药物组合物包含单一剂量形式，或包含分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含权利要求1和3到23任一项中定义的化合物并且该第二组合物包含其它活性剂。
32.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于在哺乳动物中给药。
33.根据权利要求33的用途，其中制备所述药物组合物用于在人类中给药。
34.药物组合物，它包含(a)权利要求1和3到23任一项中定义的化合物，以及(b)预防、减轻或/和治疗震颤的其它活性剂。
35.根据权利要求34的药物组合物，它是单一剂量形式或包括分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含权利要求1和3到23任一项中定义的化合物并且该第二组合物包含其它活性剂(b)。
全文摘要
本发明涉及一类肽化合物用于治疗特发性震颤及其它震颤综合征的用途。
文档编号A61K38/05GK1964733SQ200580018533
公开日2007年5月16日 申请日期2005年6月22日 优先权日2004年6月24日
发明者T·施特尔 申请人:舒沃茨药物股份公司
技术领域：
本发明涉及一类肽化合物用于治疗特发性震颤及其它震颤综合征的用途。
背景技术：
已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，并在癫痫和其它CNS障碍的治疗中有用。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 式(Ia)其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、各自未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代；并且
R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基，并且Y可未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
美国专利第5,773,475号还公开了适用于治疗CNS障碍的另外的化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺
式(IIa)其中Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；并且R1是甲基。
专利US 5.378.729和US 5.773.475由此引入作为参考。然而，这些专利中没有一篇描述了这些化合物用于治疗特发性震颤和其它震颤综合征的用途。
WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备适用于治疗与周围神经病性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且R1是甲基。
WO 02/074784涉及显示抗伤害感受性质的式(Ia)或/和式(IIa)化合物用于治疗不同类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经病性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛或/和继发性炎性骨关节炎痛的用途。
震颤是指身体部分有节奏的发抖，并且被定义为身体一或几部分不自主的、有节奏的振动式运动，其由拮抗肌的交替或不规则的同步收缩引起。震颤是不自主运动的最普通的形式。几乎所有的个体在他们一生中的某些时刻都经历过震颤；然而，只有一小部分有震颤的个体寻求医疗注意。震颤可以由正常(生理性的)或病理过程引起，并且可以它们的病因学或现象学(即激活状态，频率，振幅，波形)为特征。除了影响面部区域的那些震颤之外，常常用身体部分运动所围绕的关节来定义或表征震颤。
用于描述震颤的临床现象学的描述性术语包括静止震颤和动作性震颤(见表1)。当肌肉不被自主地激活时，发生静止震颤，而动作性震颤是因肌肉的自主收缩而存在。亚型包括姿势性震颤、动时震颤和等距震颤。姿势性震颤是在自主维持抵抗重力的位置时而存在。动时震颤可以在任何形式的随意运动期间发生。意向性或末端震颤是指向着目标指向运动的终点的动时震颤的恶化。
表1.通过临床现象学对震颤的分类
可以进一步通过下述描述震颤解剖学分布(例如头部，包括下巴、面部、舌或腭，或上或下肢)；频率；和共存的神经学病症，可导致震颤的药物的使用或其它的原因性状况。
有20种以上的震颤。特发性震颤(ET)是最常见的。
ET是常见的神经学运动障碍。据估计，在美国，ET可能多达帕金森氏病(PD)流行的10至20倍，影响5百万至多多达1千万人。过去，该病症常常被称为“良性特发性震颤”。然而，许多专家认为使用术语“良性”是不适当的，由于它可以不适当地使ET对残疾、障碍和生活质量的影响最小化。
由于基于病因学或病理生理因素的震颤的实用分类不适用，震颤研究典型地依赖临床分类。震颤的临床分类可以基于●临床现象学●解剖学的或局部解剖分布●激发震颤的活动●以每秒的圈数测量的相对震颤频率●医疗和药物史和临床评价(即，检测伴生的神经学病症，药物-导致的震颤或中毒性震颤，等等)ET临床分类的定义是不断前进的、发展的过程。已经提出了几个分类方案，包括在1997年运动障碍学会对震颤的一致声明(Consensus Statement of the Movement Disorder Society(MDS) onTremor)(见表2)。
表2.运动障碍学会的一致声明
ET也必须与其它特异性震颤类型区别开。这些包括增强的生理、药物-导致的、毒性的、张力障碍的、或帕金森神经功能障碍的震颤。例如，ET中的孤立头部震颤必须从至多40％患有子宫颈张力障碍的患者中所看到的头部震颤中排除。在ET患者中，头部震颤特征为有节奏的、规则摆动，而与子宫颈张力障碍相关的那些则倾向于不规则，伴随着头部或下巴的歪斜而发生，并且随着位置变化，强度也会改变。ET和帕金森神经功能障碍的震颤可以以姿势、动时和静止震颤组分为特征。然而，传统上，PD主要以静止震颤为特征，其随着动作而衰减，而ET通常是姿势/动时震颤，当静止时会衰减。此外，PD几乎从不包括头部或发声的震颤，但可能涉及下巴和口周围的结构。
除了传统ET之外，MDS一致的标准描述了多种其它的综合征，这些综合征基于特异性震颤要素的临床观察。这些综合性震颤分类在ET的鉴别诊断很重要，包括下列●生理性震颤。一种正常现象，生理性震颤发生在全部收缩肌群中。频率范围从8至12Hz，可在肌电图(EMG)上敏锐地检测到它。尽管凭肉眼很不明显，但当手指稳定地展开并在手上放一张纸时，常常可以检测到生理性震颤。
●增强的生理性震颤或生理性震颤强化至可检测的水平。生理性震颤可以在下列条件下增强紧张，焦虑，疲劳，锻炼，冷，饥饿，使用兴奋剂，戒除洒精，或代谢障碍，例如低血糖或甲状腺机能亢进。
●未确定的震颤综合征。患有不确定的震颤综合征的患者满足传统ET的标准，但仍然具有其它神经学体征，这些体征对于另一种神经学病症的诊断是不充分的。
●原发性直立震颤，立姿期间的下肢、躯干和也许上肢肌肉的姿势性震颤，然而当就座或斜倚时不存在。在大部分患者中，当行走时，可以抑制直立性震颤。正如在EMG上所看到的那样，直立震颤特征为导致高频，13至18Hz频率的对侧和同侧肌肉(主要是下肢的)同步运动单元活动性。
●张力障碍性震颤。尽管有关张力障碍震颤综合征定义还没有达成共识，MDS一致标准的创立者在这种一般分类内已经提出了大量定义。例如，“张力障碍震颤”主要是指姿势和动时震颤，其发生在受张力障碍影响的身体部分。
●工作-和位置-特异性震颤。当进行特异性的、高度专门化的运动活动时，发生这些震颤。它们包括原发性写作震颤，定义为只是或主要在写作时发生的震颤，然而没有其它的手活动；职业性震颤，例如影响运动员或音乐家的特异性震颤；或孤立的发声震颤。
●帕金森神经功能障碍震颤综合征，即，在患有PD的患者中出现的病理性震颤。PD是中枢神经系统(CNS)缓慢进展的变性障碍，其可能以震颤(主要是静止震颤)、僵直和运动徐缓或迟缓和运动缺乏为特征。然而静止震颤是PD的诊断标准，其它形式的震颤也可以存在。
●小脑震颤综合征，将其描述为纯的或原发性意向震颤，具有显著小于5Hz的频率，可能与姿势性(而不是静止性)震颤有关连。术语“小脑”和“意向性”震颤常常可以互换使用。
●Holmes震颤。传统上称为红核或中脑震颤，所谓的Holmes震颤定义为有症状的静止、意向性和可能的姿势性震颤，其由于影响小脑丘脑和多巴胺能系统-例如包括脑干、小脑和丘脑和可能其路径的病变而引起。
●腭震颤。软腭的这些节律运动可以或可以不在脑干和小脑的病变和相关的橄榄形假肥大之后发生。
●神经病性震颤综合征。某些末梢的神经病，尤其是丙球蛋白异常血症神经病，通常与震颤，主要是受影响的四肢的动时和姿势性震颤有关。
●药物-导致的震颤综合征和中毒性震颤综合征。用于治疗其它医学病症的药理学药剂可以导致震颤。这种药物可以包括茶碱，丙戊酸盐，锂，三环抗抑郁药，精神安定药；拟交感神经药，安非他明，类固醇类，某些用于治疗内分泌和代谢失调的药剂，或其它各种药剂。中毒性震颤(例如在锰、砷或汞中毒或毒害中所看到的)与其它神经学症状，例如步态紊乱，僵直，张力障碍，运动失调，发音困难，意识模糊等等结合发生。
●心因性震颤。这种形式的震颤可以通过躯体症状的历史、无关的神经学体征的出现和突然的震颤发作或缓解来提示。
●肌律。2至4Hz的迟缓震颤，如在患有脑干病变的患者中所看到的(与Holmes震颤相似)。
构成ET基础的准确机理还是未知的。没有确定不同的CNS病理学或结构病变。然而，已提出了多种病理生理的理论，其涉及可导致震颤摆动的中枢源。更具体地说，认为ET是由进入振动模式的中枢网络或细胞群内的中枢性振动活动所产生的。在这种模型中，神经系统中互相联系的振动环与在橄榄体-小脑-红核环中的摆动释放正常的衰减影响，并使脊髓反射环摆动。还提出延伸环路以及CNS内的回路可以变得不稳定，并迫使肌肉收缩(中枢性振子)，或延伸环和CNS回路两者组合，产生如ET中的震颤。
同时末梢因子可以促进震颤。β-肾上腺素能阻断剂例如普萘洛尔可以使ET和生理性震颤(PT)衰减，可能通过末梢的β2肾上腺素受体。此外，静脉内和动脉内的肾上腺素可以通过末梢的前臂β-肾上腺素受体增强生理性震颤，通过普萘洛尔将其阻断。然而，β-阻断剂同样可以影响中枢路径。
对于任何具有无能力的震颤的ET患者，药物疗法可以是合理的选择，这是由于某些治疗剂可以具有震颤松解(tremorolytic)效果。大部分患者受益于药理学治疗，许多患者感受到震颤的显著减弱(见表3)。然而，仅仅很少的患者可以使震颤完全退去。此外，可能某些进行长期治疗的患者报告了耐受性，其可能表示随时间而增加震颤严重性。
表3.用于特发性震颤的所选择的药物治疗选择
利用这些药物已经获得了不同程度的ET控制。然而，这些药剂中没有一个对每个患者都有益处。通常，一线治疗与副作用有关，特别是在患有共病态的老年人中。由于ET的发病率随年龄而增加，目前缺乏有效和安全的治疗。
还没有报道使用式(Ib)或/和式(IIb)的化合物治疗震颤。由此，本发明涉及所述式(Ib)或/和(IIb)化合物用于制备预防、减轻或/和治疗震颤的药物组合物的用途，震颤例如但不局限于特发性震颤，生理性震颤，增强的生理性震颤，未确定的震颤综合征，原发性直立震颤，张力障碍震颤，工作-和位置-特异性震颤，帕金森神经功能障碍震颤综合征，小脑震颤综合征，Holmes震颤，腭震颤，神经病性震颤综合征，药物-导致的震颤综合征和中毒性震颤综合征，心因性震颤，肌律，静止震颤，动作震颤，姿势性震颤，动时震颤，工作-或位置-特异性震颤或/和等距震颤。
发明内容
令人意外地，应用化合物(Ib)或/和(IIb)，尤其是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)减少了大鼠中骆驼蓬碱诱导的震颤的强度和总持续时间。而且，注射骆驼蓬碱之后震颤发作的潜伏期明显增加。这些结果表明，SPM 927适用于治疗震颤。
按照本发明的化合物具有通式(Ib)结构 式(Ib)
其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代；并且R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R′6是氢、低级烷基、低级链烯基或可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代的低级链烯基；R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且该芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
优选本发明的化合物具有通式(IIb)结构 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，它未被取代或被至少一个卤素取代；R3是-CH2-Q，其中，Q是低级烷氧基；并且R1是低级烷基，尤其是甲基。
本发明还涉及包含式(Ib)或/和式(IIb)化合物的药物组合物，其适用于预防、减轻或/和治疗震颤例如，但不限于，特发性震颤、生理性震颤、增强的生理性震颤、未确定的震颤综合征、原发性直立震颤、张力障碍震颤、工作-和位置-特异性震颤、帕金森神经功能障碍震颤综合征、小脑震颤综合征、Holmes震颤、腭震颤、神经病性震颤综合征、药物-导致的震颤综合征和中毒性震颤综合征、心因性震颤、肌律、静止震颤、动作性震颤、姿势性震颤、动时震颤、工作-或位置-特异性震颤或/和等距震颤。
“低级烷基”当单独使用或与其它基团联用时指的是含1到6个碳原子，尤其是含1到3个碳原子的低级烷基，并且可为直链或支链。这些基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“低级烷氧基”是含1到6个碳原子，尤其是含1到3个碳原子的低级烷氧基，并且可为直链或支链。这些基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“芳基低级烷基”包括例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯基异丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。
术语“芳基”，当单独使用或联合使用时，指的是含6直到18个环碳原子且至多总共25个碳原子的芳香基团，并且包括多核芳族化合物。这些芳基可为单环、双环、三环或多环，并且为稠环。当用于本文中时，多核芳族化合物指的是包括含10-18个环碳原子且至多总共25个碳原子的双环和三环稠合芳环系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基还包括如二茂铁基等基团。芳基可未被取代或被下述吸电子或/和给电子基团单取代或多取代。
“低级链烯基”是含2到6个碳原子和至少一个双键的链烯基。这些基团可为直链或支链，并且可为Z型或E型。这些基团包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基，例如1，3-或2，4-戊二烯基等。
术语“低级炔基”是含2到6个碳原子的炔基，并且可为直链或支链。它包括这些基团，如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
术语“低级环烷基”，当单独使用或联合使用时，是含3到18个环碳原子且至多总共25个碳原子的环烷基。环烷基可为单环、二环、三环或多环，并且环是稠合的。环烷基可为完全饱和的或部分饱和的。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、萘烷基、氢化茚满基、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚烷基等。环烷基包括顺式或反式。环烷基可未被取代或被下述吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。此外，取代基可为桥接二环系内的内位或外位。
术语“吸电子和给电子”指的是取代基分别相对于氢的吸电子或给电子的能力，如果氢原子占据了分子内的相同位置的话。本领域的技术人员充分理解这些术语，并由J.March，John Wiley和Sons在Advanced Organic Chemistry，New York，NY，第16-18页(1985)中进行了讨论，其中的讨论引入本文作为参考。吸电子基团包括卤素，包括溴、氟、氯、碘等；硝基，羧基，低级链烯基，低级炔基，甲酰基，羧酰氨基，芳基，季铵，卤代烷基，如三氟甲基、芳基低级烷酰基、烷氧羰基等。给电子基团包括这些基团如羟基，低级烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；低级烷基，如甲基、乙基等；氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，芳氧基，如苯氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基、二硫化物(低级烷基二硫基)等。本领域的技术人员将理解的是，上述取代基中的一些在不同的化学条件下可被看作是给电子基团或吸电子基团。而且，本发明还关注于选自上述基团的取代基的任意组合。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。
术语“酰基”包括含1到6个碳原子的低级烷酰基，并且可为直链或支链。这些基团包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基和己酰基。
当用在本文中时，杂环基团包含至少一个硫、氮或氧环原子，但在环内还可包括数个所述原子。本发明关注的杂环基团包括杂芳族化合物以及饱和与部分饱和的杂环化合物。这些杂环族化合物可为单环、二环、三环或多环且为稠环。它们可优选包含至多18个环原子，并且至多总共17个环碳原子和至多总共25个碳原子。杂环族化合物也意欲包括所谓的苯并杂环族化合物。典型的杂环包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基(aziridino)、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、含氮杂环的N-氧化物，如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。杂环基团可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。
优选的杂环是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。优选的杂环是5或6-元杂环族化合物。特别优选的杂环是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。最优选的杂环是呋喃基和吡啶基。
优选的化合物是那些其中n是1的化合物，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也包括在本发明范围内。
R的优选值是芳基低级烷基，尤其是苄基，尤其是其中其苯环未被取代或被给电子基团或/和吸电子基团如卤素(例如F)取代的那些基团。
优选的R1是H或低级烷基。最优选的R1基团是甲基。
优选的给电子取代基或/和吸电子取代基是卤素、硝基、烷酰基、甲酰基、芳基烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、低级链烯基、低级炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷氨基、二(低级烷基)氨基、氨基低级烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基和烷基二硫基。术语“硫化物”包括巯基、巯基烷基和烷硫基，而术语二硫化物包括烷基二硫基。特别优选的给电子或/和吸电子基团是卤素或低级烷氧基，最优选的是氟或甲氧基。这些优选的取代基可存在于式(Ib)或/和(IIb)中的任何一个基团上，例如本文定义的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8和/或R50。
代表R2和R3的ZY基团包括羟基，烷氧基，例如甲氧基、乙氧基，芳氧基，例如苯氧基；硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，例如硫代苯氧基；氨基；烷氨基，例如甲氨基、乙氨基；芳氨基，例如苯胺基；低级二烷氨基，例如二甲氨基；三烷基铵盐，肼基；烷基肼基和芳基肼基，例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基，羟氨基，例如N-羟氨基(-NH-OH)、低级烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是低级烷基]、N-低级烷基羟氨基[(NR18)OH，其中R18是低级烷基]、N-低级烷基-O-低级烷基羟氨基，即[N(R18)OR19，其中R18和R19独立地是低级烷基]，和O-羟氨基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低级烷氧氨基，例如NH(OCH3)；和杂环氨基，例如吡唑氨基。
优选的代表R2和R3的杂环基团是下式的单环5-或6-元杂环部分 或其相应的部分饱和或完全饱和形式的那些，其中，n是0或1；和R50是H或吸电子基团或给电子基团；A、E、L、J和G独立地是CH，或选自N、O、S的杂原子；但当n是0时，G是CH，或选自NH、O和S的杂原子，条件是A、E、L、J和G中最多两个是杂原子。
当n是0时，以上杂芳族部分是5元环，而如果n是1，杂环部分是6元单环杂环部分。优选的杂环部分是那些属于单环的上述杂环。
如果上文描述的环包含氮环原子，那么N-氧化物形式也包括在本当R2或R3是上式的杂环时，它可通过环碳原子与主链键合。当n是0时，R2或R3还可另外通过氮环原子与主链键合。
其它优选的R2和R3部分是氢，芳基，例如苯基，芳烷基，例如苄基和烷基。
应该理解的是，优选的R2和R3基团可未被取代或被给电子或/和吸电子基团单取代或多取代。优选R2和R3独立地是氢、未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团，例如低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低级烷基、N-羟氨基、N-低级烷基羟氨基、N-低级烷基-O-低级烷基和烷基羟氨基。
优选R2和R3之一是氢。
优选n是1。
更优选n＝1并且R2和R3之一是氢。特别优选的是，在该实施方案中，R2是氢，R3是低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是可未被取代或被给电子或吸电子基团取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是未被取代或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基，R是芳基低级烷基，该芳基可未被取代或被吸电子基团取代，R1是低级烷基。在该实施方案中，最优选芳基是未被取代或被卤素取代的苯基。
优选R2是氢，R3是氢、未被取代或被至少一个给电子或吸电子基团取代的烷基、或ZY。在该优选实施方案中，更优选R3是氢、未被取代或被给电子基团取代的烷基例如甲基、或NR4OR5或ONR4R7，其中，R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基。优选给电子基团是低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
优选R2和R3独立地是氢、低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；
Y是氢或低级烷基或ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 还优选R是芳基低级烷基。对于R而言，最优选的芳基是苯基。最优选的R基团是苄基。在优选的实施方案中，芳基可未被取代或被给电子或吸电子基团取代。如果R中的芳基环被取代了，最优选它被吸电子基团取代，尤其是在芳基环上。对于R而言，最优选的吸电子基团是卤素，尤其是氟。
优选的R1是低级烷基，尤其是甲基。
更优选R是芳基低级烷基，R1是低级烷基。
进一步优选的化合物是式(Ib)化合物，其中，n是1；R2是氢；R3是氢，低级烷基，尤其是甲基，其被给电子或吸电子基团取代，或ZY；R是芳基，芳基低级烷基，例如苄基，其中芳基未被取代或被给电子或吸电子基团取代，R1是低级烷基。在该实施方案中，更优选R3是氢，可被给电子基团如低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低级烷基，尤其是甲基，NR4OR5或ONR4R7，其中，这些基团如上文定义。
所用的最优选的化合物是式(IIb)的那些化合物 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团，尤其是被卤素取代，
R1是低级烷基，尤其是含1-3个碳原子的低级烷基；和R3如本文定义，但尤其是氢，低级烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代，或ZY。甚至更优选的是，在该实施方案中，R3是氢、未被取代或被给电子基团取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7。最优选R3是CH2-Q，其中，Q是低级烷氧基，尤其是含1-3个碳原子的低级烷氧基；NR4OR5或ONR4R7，其中，R4是氢或含1-3个碳原子的烷基，R5是氢或含1-3个碳原子的烷基，R7是氢或含1-3个碳原子的烷基。
最优选的R1是CH3。最优选的R3是CH2-Q，其中，Q是甲氧基。
最优选的芳基是苯基。最优选的卤素是氟。
最优选的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄基-酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄基-酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺。
应该理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的马库什基团的各种组合和排列都在本发明范围之内。而且，本发明还包括化合物和组合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的每个马库什基团的一个或多个要素及其各种组合。因此，例如，本发明关注的是R1可为上文所列取代基的一个或多个，联合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各个值而论。
用于本发明的化合物可包含一个或多个不对称碳，并且可存在外消旋形式和旋光活性形式。围绕各个不对称碳的构型可以是D或L型。本领域中已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名体系中，围绕手性碳的构型也可以描述成R或S。本发明也关注围绕各个不对称碳原子的所有各种构型，包括各种对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，2和对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或两者的混合物。
在主链中，在基团R2和R3连接的碳原子存在不对称性。当n是1时，本发明化合物具下式结构 其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8、R50、Z和Y如先前所定义。
当用于本文中时，尽管分子内可存在其它手性中心，术语构型将指代围绕R2和R3连接的碳原子的构型。因此，当指代特定构型例如D或L时，应该理解指的是R2和R3连接的碳原子的D或L立体异构体。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的话)的所有可能的对映异构体和非对映异构体。
本发明化合物涉及所有旋光异构体，即本发明化合物是L-立体异构体或D-立体异构体(在R2和R3连接的碳原子处)。这些立体异构体可以L和D立体异构体的混合物，例如外消旋混合物的形式存在。优选D立体异构体。
更优选的是R构型的式(III)化合物，优选实质上对映异构体纯的，其中取代基R是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且其中R1是甲基。优选R是未被取代的苄基，或被至少一个卤素基团(为氟基团)取代的苄基。
根据取代基，本发明化合物也可形成加成盐。所有这些形式都考虑在本发明范围之内，包括立体异构体形式的混合物。
所用化合物的制备描述在美国专利第5,378,729号和第5,773,475号中，这两者的内容被引入作为参考。
用于本发明的化合物，正如式(Ib)或/和(IIb)所描述的，以其自身的形式是有用的，或因其由于游离氨基的存在而具有碱性，可以以盐的形式使用。因此，式(Ib)或/和(IIb)化合物与许多种酸(无机酸和有机酸，包括药学上可接受的酸)形成盐。与治疗可接受的酸形成的盐当然可用于制剂的制备，其中增加的水溶解度是最有利的。
这些药学上可接受的盐也具有治疗功效。这些盐包括无机酸例如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的盐。
本发明还涉及预防、减轻或/和治疗包括人类在内的哺乳动物上述疾病或病况的方法，包括施用至少一种式(Ib)或/和(IIb)的化合物。
优选本发明所用的化合物以治疗有效的量使用。
医师将确定本发明治疗剂的最合适的剂量，并且该剂量将随给药形式和所选的特定化合物而变化，此外，它将随所治疗的患者、患者年龄、所治疗的疾病类型而变化。医师通常希望以实质上低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗，以小增量提高剂量，直至达到这种情况下的最佳效果。当组合物口服给药时，将需要较大量的活性剂来产生与较小量胃肠外给药的相同效果。以与可比较的治疗剂相同的方式，该化合物是有用的，并且剂量水平与这些其它治疗剂通常采用的具有相同的数量级。
在优选的实施方案中，本发明化合物以约1mg到约100mg每千克体重每天的量给药，优选以约1mg到约10mg每千克体重每天的量。该剂量方案可由医师调整，以提供最佳治疗应答。有这种需求的患者可用至少50mg/天、优选至少200mg/天、更优选至少300mg/天、最优选至少400mg/天的本发明化合物剂量进行治疗。一般地，有这种需求的患者可用最大剂量6g/天、更优选最大剂量1g/天、最优选最大剂量600mg/天的剂量进行治疗。然而在某些情况下，可能需要更高或更低的剂量。
在另一个优选的实施方案中，提高日剂量直至达到预定日剂量，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
在另一个优选的实施方案中，可每日施用数个分开的剂量。例如，可每日施用三次剂量，优选每日两次剂量。更优选每日施用单次剂量。
在另一个优选实施方案中，可施用本发明化合物的量，其导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多数被治疗患者的平均数计算。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可以适宜的方式给药，例如通过口服、静脉内(水溶性的)、肌内、鞘内或皮下途径给药。优选口服或/和静脉内给药。
可制备本发明的药物组合物用于上述治疗方案，尤其以上述剂量进行治疗，以实现上述血浆浓度，用于上述本发明实施方案中详细说明的给药周期或/和给药途径。
在另一个优选的实施方案中，上述本发明治疗有此需求的哺乳动物(包括人类)的方法包括施用本发明化合物，联合给予用于预防、减轻或/和治疗震颤的其它活性剂。本发明化合物和其它活性剂可一起给药，即以单一剂量形式，或可分别给药，即以分离的剂量形式。因此，本发明药物组合物可包含上述本发明化合物，并且还可包含用于预防、减轻或/和治疗震颤的其它活性剂。该药物组合物可包含单一剂量形式，或可包含分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含上述本发明化合物并且该第二组合物包含其它活性剂。
本发明化合物可用于制备上述药物组合物。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的食用载体一起口服给药，或它可被包入硬或软壳明胶胶囊，或它可压制成片，或它可直接掺入食物的奶油拌水果中。对于口服治疗给药来说，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物可与赋形剂掺合，并以可摄取片、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂等形式使用。该组合物和制剂应当包含至少1％的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可改变，可适宜地介于所述单元的重量的约5至约80％之间。在该治疗有用的组合物中，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物的量是将获得适当剂量的量。本发明的优选组合物或制剂包含约10mg到6g的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。
片剂、锭剂、丸剂和胶囊等也可包含以下成分粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，它除了以上类型物质外还可包含液体载体。
各种其它物质可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或这两者进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂例如樱桃或橙子香料。当然，制备任何剂量单位形式所用的任何物质应当是药学纯的，并且所用的量是实质上无毒的。另外，活性化合物可被掺入缓释制剂和剂型。例如，关注缓释剂型，其中活性成分与离子交换树脂结合，该树脂可以任选用扩散障碍涂层进行涂覆以改变树脂的释放特性。
活性化合物还可胃肠外或腹膜内给药。也可以在甘油、液体、聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体以及用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的，并且必须是流动性的，流动性要达到易于注射的程度。在制造和储存条件下，制剂必须是稳定的，并且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，对于分散体来说通过维持所需的粒径，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等来达到防止微生物作用。在很多情况下，优选包括等渗剂，例如蔗糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
通过将所需量的活性化合物掺入具有以上列举的各种其它成分(根据需要)的适当溶剂中，接着过滤除菌，来制备无菌注射用溶液。一般来说，通过将各种无菌活性成分掺入包含基本分散介质和选自以上列举的所需其它成分的无菌载体中，来制备分散体。对于用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥冻干技术加上任何来自它先前无菌过滤溶液中的其它所需成分。
当用于本文中时，“药学上可接受的载体”包括本技术领域中公知的用于药物活性物质的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。任何常规介质或试剂除了与活性成分不相容的以外，其在治疗组合物中的使用都被考虑到。增补的活性成分也可以掺入组合物。
配制剂量单位形式或易于给药和剂量均匀的胃肠外组合物是特别有利的。本文所用的剂量单位形式指的是以单一剂量适合于受治疗的哺乳动物受试者的物理分离的单位；各个单位包含经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性物质，联合所需的药学载体。本发明新剂量单位形式的特性受以下因素支配和直接取决于以下因素(a)活性物质的独特特性和要达到的特定治疗效果，和(b)配制例如活性物质的技术领域中固有的局限性，该活性物质用于治疗患有疾病病况的活体患者疾病，在该疾病病况中身体健康如本文所详细公开的那样受到损害。
将主要活性成分以有效量与适当药学上可接受的载体混合成上文描述的剂量单位形式，用于方便且有效的给药。单位剂型可以例如包含约10mg至约6g量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于约1至约750mg/ml载体中。对于包含增补活性成分的组合物来说，通过参考常用量和所述成分的给药方式来决定剂量。
当用于本文中时，术语“患者”或“受试者”指的是温血动物，优选哺乳动物，例如猫、狗、马、奶牛、猪、小鼠、大鼠和灵长类，包括人。优选的患者是人。
术语“治疗”指的是缓解与疾病或病况有关的疼痛，或治愈或减轻患者的疾病或病况。
本发明化合物以有效量给患有前述类型障碍的患者施用。这些量等于上文所述的治疗有效量。
下列实施例显示了SPM927减少大鼠中骆驼蓬碱诱导的震颤的性能。
所使用的物质是SPM927，其是Harkoseride的同义词。标准化学命名是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。SPM927的国际非专用名称是lacosamide。
实施例SPM927对大鼠中骆驼蓬碱诱导的震颤的效果目的本研究的目的是表明SPM927减少大鼠中骆驼蓬碱诱导的震颤。
方法概述1.动物使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，法国)。在适应期间，每笼放置2个动物，在Makrolon类型III笼中，在动物房间(温度20±2℃，湿度最低45％，换气次数每小时＞12，12小时/12小时的光明/黑暗循环[在7:00 A.M光明])中。在实验以前，使动物适应最少5天时间。
动物不限制地接受检定的食品(Provimi-Kliba Nafag，瑞士，ref.3433)和水(水瓶中的自来水)。一月一次分析水的化学污染物，至少每三个月分析一次细菌污染物。将大鼠放在铺垫在它们笼中的检定木屑上(Goldchips Litalabo，ref.891022，Trouw Nutrition France，Vigny，法国)。
2.给药将骆驼蓬碱HCl(Sigma)稀释在生理盐水中，并i.p注射20mg/kg。在给予骆驼蓬碱之前30分钟，i.p.注射20mg/kg的参比化合物普萘洛尔。在给予骆驼蓬碱之前30分钟，i.p.给予3、10和30mg/kg的SPM927。
3.骆驼蓬碱-导致的震颤由对动物的处理不知情的观测者来评价下列参数。
●强度从0至4(0没有震颤，1轻微的震颤，2中等间歇震颤，3中等持久性震颤，4明显严重的震颤)。给予骆驼蓬碱之后，每30分钟对强度进行评分，并进行总共120分钟的时间。
●发作的潜伏期●震颤的总持续时间(最大观测时间120分钟)●显示震颤的大鼠百分比结果表1SPM927对骆驼蓬碱诱导的震颤强度的效果
√√√p＜0.001与阴性对照组比较。
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001与媒介物组比较。
表1表明，给予骆驼蓬碱诱导的震颤在片刻间是猛烈的，但突然消失并不时地重现。在观测结束时，即给予骆驼蓬碱后120分钟，还存在震颤。
以3、10和30mg/kg给予的SPM927以剂量依赖性方式降低了骆驼蓬碱诱导的震颤的强度。在最高的测试剂量下，在每个测试时间-点这种效果在统计学上是显著的(p＜0.01，与骆驼蓬碱处理组比较)，并且最大功效比阳性参比化合物普萘洛尔的功效更高。给予20mg/kg参比化合物普萘洛尔(基于文献数据最有效的剂量)在每个观察时间点以统计学上显著的方式降低了震颤的强度。
由于骆驼蓬碱-导致的震颤被认为是特发性震颤的有效动物模型，所以这些结果表明，SPM927适用于治疗特发性震颤。而且，由于不同震颤的重叠病理生理学，表明SPM927可以治疗其它震颤，例如但不局限于，生理性震颤，增强的生理性震颤，未确定的震颤综合征，原发性直立震颤，张力障碍震颤，工作-和位置-特异性震颤，帕金森神经功能障碍震颤综合征，小脑震颤综合征，Holmes震颤，腭震颤，神经病性震颤综合征，药物-导致的震颤综合征和中毒性震颤综合征，心因性震颤或/和肌律。
权利要求
1.具有式(Ib)结构的化合物或其药学上可接受的盐用于制备适用于预防、减轻或/和治疗震颤的药物组合物的用途 其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代；R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；且其中R2和R3中的杂环是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基，或当N存在于杂环中时，其N-氧化物；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6′或PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，其中，杂环具有与R2或R3中的相同的含义，并且条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R6′是氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基，它们可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且该芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
2.根据权利要求l的用途，其中所述震颤是特发性震颤、生理性震颤、增强的生理性震颤、未确定的震颤综合征、原发性直立震颤、张力障碍震颤、工作-和位置-特异性震颤、帕金森神经功能障碍震颤综合征、小脑震颤综合征、Holmes震颤、腭震颤、神经病性震颤综合征、药物-导致的震颤综合征和中毒性震颤综合征、心因性震颤、肌律、静止震颤、动作性震颤、姿势性震颤、动时震颤、工作-或位置-特异性震颤或/和等距震颤。
3.根据权利要求1-2任一项的用途，其中R2和R3之一是氢。
4.根据权利要求1-3任一项的用途，其中n是1。
5.根据权利要求1-4任一项的用途，其中R2和R3之一是氢，并且n是1。
6.根据权利要求1-5任一项的用途，其中R是芳基低级烷基，并且R1是低级烷基。
7.根据权利要求1-6任一项的用途，其中R2和R3独立地是氢、低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基或ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 。
8.根据权利要求7的用途，其中R2是氢，并且R3是低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 。
9.根据权利要求1-8任一项的用途，其中R2是氢，并且R3是可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的低级烷基，NR4OR5或ONR4R7。
10.根据权利要求1-9任一项的用途，其中R3是未被取代或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基，R是芳基低级烷基，其中该芳基可未被取代或被至少一个吸电子基团取代，并且R1是低级烷基。
11.根据权利要求1-10任一项的用途，其中芳基是苯基且未被取代或被卤素取代。
12.根据权利要求1-11任一项的用途，其中所述化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；或D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺。
13.权利要求1-12任一项的用途，其中所述化合物具有式(IIb)结构 其中Ar是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苯基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基，并且R1是含1-3个碳原子的低级烷基；或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13的用途，其中Ar是未被取代的苯基。
15.根据权利要求13或14的用途，其中卤素是氟。
16.根据权利要求13到15的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的烷氧基，并且Ar是未被取代的苯基。
17.权利要求1-16任一项的用途，其中所述化合物是R构型，并且具有下式结构 其中R是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基，并且R1是甲基；或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17的用途，它是实质上对映异构体纯的。
19.根据权利要求17或18的用途，其中R是未被取代的苄基。
20.根据权利要求17到19的用途，其中卤素是氟。
21.根据权利要求17到20的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的烷氧基，并且R是未被取代的苄基。
22.根据权利要求1或2的用途，其中式(Ib)化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22的用途，其中所述化合物是实质上对映异构体纯的。
24.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以至少100mg/天，优选至少200mg/天，更优选至少300mg/天，最优选至少400mg/天的化合物剂量进行治疗。
25.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以最大剂量6g/天，更优选最大剂量1g/天，最优选最大剂量600mg/天的化合物剂量进行治疗。
26.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于提高日剂量直至达到预定日剂量进行治疗，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
27.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以每日三次剂量、优选每日两次剂量、更优选每日单次剂量进行治疗。
28.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于给药，该给药导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多数被治疗患者的平均数计算。
29.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于口服或静脉内给药。
30.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述药物组合物进一步包含预防、减轻或/和治疗震颤的活性剂。
31.根据权利要求30的用途，其中所述药物组合物包含单一剂量形式，或包含分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含权利要求1和3到23任一项中定义的化合物并且该第二组合物包含其它活性剂。
32.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于在哺乳动物中给药。
33.根据权利要求33的用途，其中制备所述药物组合物用于在人类中给药。
34.药物组合物，它包含(a)权利要求1和3到23任一项中定义的化合物，以及(b)预防、减轻或/和治疗震颤的其它活性剂。
35.根据权利要求34的药物组合物，它是单一剂量形式或包括分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含权利要求1和3到23任一项中定义的化合物并且该第二组合物包含其它活性剂(b)。
全文摘要
本发明涉及一类肽化合物用于治疗特发性震颤及其它震颤综合征的用途。
文档编号A61K38/05GK1964733SQ200580018533
公开日2007年5月16日 申请日期2005年6月22日 优先权日2004年6月24日
发明者T·施特尔 申请人:舒沃茨药物股份公司
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