作为质子泵抑制剂的氨基－卤素－咪唑并吡啶的制作方法
专利名称：作为质子泵抑制剂的氨基－卤素－咪唑并吡啶的制作方法
发明主题本发明涉及新颖的氨基-卤素-咪唑并吡啶。该新化合物可以应用于制备药物的医药工业中。
背景技术：
吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类，例如从EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726、EP-A-0254588和EP-A-0268956中已知的物质，由于它们的抑制H+/K+-腺苷三磷酸酶的作用，在治疗与胃酸分泌增加相关联的疾病中是相当重要的。
在这类物质中已经可以商业获得或者在临床开发的活性化合物的实例有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN奥美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN艾美拉唑)、5-二氟代甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN；兰索拉唑)、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN雷贝拉唑)以及5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(INN替那拉唑)。
由于它们的作用机理，上述的亚磺酸基衍生物也被称为质子泵抑制剂，或者缩写作PPI。
相关技术的描述欧洲专利申请EP 187977涉及四氢喹啉和咪唑并吡啶衍生物以及它们在治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡上的用途。
在欧洲专利申请EP 254588中，公开了对通式的某种咪唑并[4，5-b]吡啶化合物的选择和它们在治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡上的用途。
所有上述的PPI具有对酸敏感的通性(对于其有效性是十分重要的)，它们在中性并且特别是酸性环境中变得十分易于分解。在EP254588中公开了化合物，特别地是化合物5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(INN艾美拉唑)，它们是对胃酸分泌的强抑制剂。然而，这些化合物在中性环境(在pH7)中不是很稳定，这会提高副作用的风险，这是因为上述化合物在中性或弱酸性环境中会被部分地转化为高反应性的中间体，这种中间体可以与人体内的酶和细胞反应而不是与位于胃的壁细胞上的H+/K+-腺苷三磷酸酶反应。
发明详述现在已经发现在下面详细描述的化合物显示了对酸分泌的强抑制作用并且同时在中性环境中是相对稳定的。
本发明涉及通式1的化合物， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是氢或1-4C-烷基并且R32是氢或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基，并且R4是氢或1-4C-烷基，以及这些化合物的盐。
1-4C-烷基代表具有1到4个碳原子的直链或支链基团，可以被提到的它们的例子是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基，并且优选甲基基团。
1-4C-烷氧基代表这样一种基团，它除了含有氧原子还包括一个上述的1-4C-烷基基团。可以被提到的例子是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基，并且优选甲氧基基团。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。
3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基代表一个上述的1-4C-烷氧基基团，其被一个上述的3-7C-环烷基基团所取代。可以被提到的例子是环己基甲氧基、环己基乙氧基，并且特别地为环丙基甲氧基基团。
对于本发明的目的，卤素是溴、氯和氟。
根据本发明，在盐的含义中所有与无机或有机碱形成的盐都包括在内，特别地是碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐，或者是碱土金属盐，如镁盐或钙盐，其他药学上可相容的盐，如例如铝盐或锌盐也包括在内。特别优选的是钠盐和镁盐。
为了制备药物，通过本领域技术人员已知的方法将初始得到的药学上不可相容的盐转化为药学上可相容的盐，这些药学上不可相容的盐是例如作为以工业规模制备根据本发明的化合物的方法的产物，它们也在本发明的范围内。
本领域技术人员已知如果根据本发明的化合物及其盐例如以结晶的形式分离得到，它们会含有不同量的溶剂。因此本发明也包括所有式1化合物的溶剂化物并且特别地包括所有式1化合物的水合物，并且也包括式1化合物的盐的所有溶剂化物并且特别地包括所有式1化合物的盐的水合物。
在本发明的范围内，优选的是通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是1-4C-烷基并且R32是1-4C-烷基，
或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基基团，并且R4是氢或甲基，以及这些化合物的盐。
在本发明的范围内，特别优选的是通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是氯，R3是NR31R32其中R31是甲基并且R32是甲基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基或吗啉基基团，并且R4是氢或甲基，以及这些化合物的盐。
在本发明的范围内，特别优选的化合物是化合物5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及该化合物的水合物、该化合物的盐以及该化合物的盐的水合物。
在本发明的范围内，特别优选的盐是盐5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠和二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶镁以及这些盐的水合物。
根据本发明的化合物是手性化合物。于是本发明涉及外消旋体和对映体以及它们的任何所需要的比例的混合物。从药学的角度考虑，对于特定的手性化合物以一种或另一种对映体的形式给药是有利的，本发明的优选主题是式1的化合物的对映体，优选地是该对映体基本上不含有相应的具有相反构型的其他对映体。
相应地，在一方面特别优选的是通式1a的具有(S)-构型的化合物
其中R1、R2、R3和R4具有上述给出的意义。
在本发明的范围中，特别优选的具有(S)-构型的化合物是化合物(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和该化合物的水合物、该化合物的盐和该化合物的盐的水合物。
特别优选的具有(S)-构型的化合物的盐是盐(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠和(S)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶镁和这些盐的水合物。
在另一方面特别优选的是通式1b的具有(R)-构型的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述给出的意义。
在本发明的范围中，特别优选的具有(R)-构型的化合物是化合物(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和该化合物的水合物、该化合物的盐和该化合物的盐的水合物。
特别优选的具有(R)-构型的化合物的盐是盐(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠和
(R)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶镁和这些盐的水合物。
可以如欧洲专利申请166287和254588中所描述的和/或根据下面的反应方案合成式1的化合物，从式1的化合物可以得到具有(S)-和(R)-构型的化合物(式1a和1b的化合物) 可以根据许多方法，例如在国际专利申请WO92/08716中所描述的或柱色谱来实现将式1的化合物分离为对映体。可替换地，可以通过在国际专利申请WO96/02535(＝USP 5,948,789)中所描述的硫化物的手性氧化(化合物6和7的反应产物)来得到式1a和1b的化合物。可以按照在J.Med.Chem.，(1989)，32，1970-1977中所描述的方法得到化合物7。
可以通过本身已知的方法通过使式1、1a和1b的化合物(该化合物被认为是弱酸)与合适的碱反应，例如与碱金属的氢氧化物或醇盐如氢氧化钠或甲醇钠，或者与碱土金属的醇盐如甲醇镁反应来制备式1、式1a和1b的化合物的盐。例如，可以通过本身已知的方式通过将式1、1a和1b的化合物与镁碱例如甲醇镁反应来制备式1、1a和1b的化合物的镁盐，或者从式1、1a和1b的化合物的易溶解的盐(例如钠盐)使用在水中或在水与极性有机溶剂(例如醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇，或者酮，优选丙酮)的混合物中的镁盐来制备式1、1a和1b的化合物的镁盐，其中式1、1a和1b的化合物的镁盐还是除式1、式1a和1b的化合物的钠盐之外优选的盐。
适用于该方法的镁盐是例如氯化镁、溴化镁、氟化镁、碘化镁、甲酸镁、乙酸镁、丙酸镁、葡糖酸镁或碳酸镁。也可以将在烷醇化物介质中的镁的醇碱(例如甲醇镁、乙醇镁、(异)丙醇镁、丁醇镁、己醇镁或苯酚镁)与式1、1a和1b的化合物反应或者与其钠盐反应，并且通过加入水使式1、1a和1b的化合物的镁盐的水合物结晶。并且，可以使得到的镁盐的水合物从例如甲醇/水的混合物中结晶。
根据本发明，“具有(S)-构型的化合物”可以被理解为包括“基本上不含有具有(R)-构型的化合物的具有(S)-构型的化合物”。
在本发明的上下文中的“基本上不含有”意味着具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于10％的具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐。优选“基本上不含有”意味着具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于5％的具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐。在最优选的实施方案中，“基本上不含有”意味着具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于1％的具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐。
根据本发明，“具有(R)-构型的化合物”可以被理解为包括“基本上不含有具有(S)-构型的化合物的具有(R)-构型的化合物”。
在本发明的上下文中的“基本上不含有”意味着具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于10％的具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐。优选“基本上不含有”意味着具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于5％的具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐。在最优选的实施方案中，“基本上不含有”意味着具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于1％的具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐。
下面的实施例用来更详细地说明本发明而不限制它。同样地，可以按照类似的方式或按照本身对于本领域技术人员熟悉的方式用常规的方法技术来制备式1、1a和1b的其他化合物，其中这些化合物的制备并没有被清楚地描述。缩写min代表分钟，h代表小时。这些作为实施例被清楚地命名的新化合物以及这些化合物的任何盐是本发明优选的主题，本发明的其他主题是式2的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上面给出的含义，以及它们的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或其他与酸形成的盐。
实施例起始化合物和中间体2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将7.86克(43.30毫摩尔)的5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇和12.27克(43.30毫摩尔)的3-氯-2-氯代甲基-4-吗啉-4-基-吡啶氯化物在异丙醇(200毫升)中的反应混合物在回流下搅拌2个小时。将混合物浓缩、过滤并且在60℃干燥16个小时。之后将产物的粗盐酸盐悬浮在水和二氯甲烷的混合物中并且通过加入氢氧化钠溶液(2N)将其碱化至pH8。用二氯甲烷萃取混合物3次。将合并的有机层真空浓缩，用柱色谱(二氯甲烷/甲醇13/1)纯化并且从丙酮中再次成浆并且真空干燥得到14.10克(35.98毫摩尔/83％)作为无色固体的具有210℃熔点(丙酮)的标题化合物。
式1、1a和1b的最终产物1.2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向12.50克(31.90毫摩尔)的2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在二氯-甲烷(200毫升)的-10℃冷却的悬浮液中加入9.25克(～37.00毫摩尔)溶解在二氯甲烷(100毫升)中的3-氯代过氧化苯甲酸(～70％)并且将混合物在0℃搅拌0.2个小时。然后通过加入硫代硫酸钠溶液和饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取混合物3次。将合并的有机层真空浓缩并且用柱色谱(二氯甲烷/甲醇100/3到13/1)纯化。将产物从丙酮中再次成浆并且真空干燥得到10.10克(24.76毫摩尔/78％)作为浅棕色固体的标题化合物。
1H-NMR(200MHz,D6-DMSO)δ＝3.10(t，4H)，3.73(t，4H)，3.91(s，3H)，4.91(s，2H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.99(bs，1H)，828(d，1H).
2.(S)-2-(3-氯4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用手性柱色谱(柱CHIRALPAKASV 20μm/流动相乙腈/流速570毫升/分钟/保留时间13.11分钟)分离6.00克(14.71毫摩尔)的2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶而得到2.54克(6.23毫摩尔/42％)的标题化合物。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝3.10(t，4H)，3.73(t，4H)，3.91(s，3H)，4.91(s，2H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.98(d，1H)，8.28(d，1H).
3.(R)-2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用手性柱色谱(柱CHIRALPAKASV 20μm/流动相乙腈/流速570毫升/分钟/保留时间9.10分钟)分离6.00克(14.71毫摩尔)的2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶来得到2.62克(6.42毫摩尔/44％)的标题化合物。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝3.10(t，4H)，3.73(t，4H)，3.91(s，3H)，4.91(s，2H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.99(d，1H)，8.28(d，1H).
商业实用性通式1的化合物和它们的盐和水合物以及这些盐的水合物(之后“本发明的化合物”)具有有用的药理学特性，这使它们在商业上是有用的。特别地，它们对于胃酸分泌具有显著的抑制作用并且对于温血动物，特别是人具有良好的胃肠保护作用。这里，根据本发明的化合物是显著的，这是由于高度选择性作用、有利的持续作用、特别高的生物药效率、在不同个体中相同的代谢曲线、没有明显的副作用和广阔的治疗前景。
在上下文中，“胃肠保护”被理解为胃肠疾病的预防和治疗，特别地是胃肠道炎性疾病和损害(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、由于产酸增加或药物结果的应激性肠疾病、GERD、节段性回肠炎、IBD)的预防和治疗，这些可能由例如微生物(例如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些消炎药和抗风湿药)、化合物(例如乙醇)、胃酸或紧张造成的。
以其良好的性质，根据本发明的化合物在测定抗溃疡和抗分泌特性的各种模型中被令人吃惊地证明明显地优于现有技术的化合物，特别地在它们的稳定性和它们的代谢特性的方面。由于这些特性，根据本发明的化合物非常适用于人类和兽用的药物上，特别地它们用于治疗和/或预防胃疾病。
相应地，本发明还提供了根据本发明的化合物治疗或预防上述疾病的用途。
本发明还包括根据本发明的化合物在制备用于治疗或预防上述疾病的药物上的用途。
本发明还提供了包括根据本发明的化合物的药物。特别地，本发明提供了以固体形式口服使用的药物，其包括以其盐的形式，特别地以钠盐或镁盐的形式和/或以上述盐的水合物的形式存在的式1、1a和1b的化合物。
可以通过本领域技术人员熟悉的本身已知的方法制备这些药物。作为药物，根据本发明的化合物可以被原样使用或优选与合适的药物辅料或载体组合以片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、贴剂(例如TTS)、乳剂、悬浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量有利地为约0.1到约95％并且通过合适选择辅料和载体，可以产生特制的适用于活性化合物和/或所需要的作用开始和/或作用持续时间的药物剂型(例如缓释形式或肠溶形式)。
本领域技术人员已知适用于所需要的药物剂型的辅料和载体。除了溶剂、胶凝剂、栓剂主剂、片剂辅料和其他的活性化合物的载体，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防沫剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或特别地渗透促进剂和配位剂(例如环式糊精)。
根据本发明的化合物可以口服、肠胃外或经由皮肤给药。
在人类医学中，通常发现当口服时以日剂量为约0.1到约2毫克/千克体重，优选约0.2到约1.5毫克/千克体重并且特别地约0.3到约1.1毫克/千克体重[基于游离形式的根据本发明的化合物计算，即不是以盐的形式(＝“游离化合物”)]给予根据本发明的化合物是有利的，如果合适，以多个单剂量，优选1到4种单独的剂量以便获得所需要的结果。对于肠胃外治疗，可以使用类似的或(特别地当静脉内给予活性化合物时)通常是更低的剂量。本领域技术人员可以容易地确定在每种情况中所需要的活性化合物的最佳的剂量和给药的类型。
本发明的另一个方面是这样一种药物，其含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是这样一种药物，其含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是根据本发明的化合物在治疗胃肠道疾病上的用途。
本发明的另一个方面是根据本发明的化合物在治疗慢性新陈代谢的患者的胃肠道疾病上的用途。
本发明的另一个方面是根据本发明的化合物在治疗具有药物交叉作用危险性的患者的胃肠道疾病上的用途。
本发明的另一个方面是根据本发明的化合物在治疗需要长期抑制酸分泌的患者的胃肠道疾病上的用途。
本发明的另一个方面是用于治疗慢性新陈代谢的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗慢性新陈代谢的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方两是用于治疗具有药物交叉作用危险性的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗具有药物交叉作用危险性的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗需要长期抑制酸分泌的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗需要长期抑制酸分泌的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗慢性新陈代谢的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗慢性新陈代谢的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗具有药物交叉作用危险性的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗具有药物交叉作用危险性的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗需要长期抑制酸分泌的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗需要长期抑制酸分泌的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
如果将根据本发明的化合物用于治疗上述疾病，药物制剂还可以包含来自其它药物组的一种或多种药理学上的活性成分。可以提及的例子是镇静剂(例如苯并二氮类，如地西泮)、解痉药(例如比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱能药(如羟苄利明或苯卡巴胺)、局麻药(如丁卡因或普鲁卡因)，任选地还包括酶、维生素或氨基酸。
在上下文中，特别强调的是根据本发明的化合物与缓冲或中和胃酸或者抑制酸分泌的其它药物例如抗酸剂(例如氢氧化镁铝)或者H2阻滞剂(例如西咪替丁、雷尼替丁)的联合用药，以及为了在增加的或过度增加的意义上增强主要作用和/或消除或降低副作用或获得快速的起效作用，与胃泌素拮抗剂的联合用药。为了防止由NSAIDs引起的胃肠道损伤，可以提及固定的或自由的与NSAIDs(例如依托芬那酯、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬或者吡罗昔康)的联合给药，或者与改变胃肠道活动性的化合物的联合给药，或者与减少出现短暂的下部食管括约肌松弛的化合物(TLOSR)的联合给药，或者与用于控制幽门螺旋杆菌的抗菌物质(例如头孢菌素类、四环素类、青霉素类、大环内酯类、硝基咪唑类或其它的铋盐)的联合给药。可以提及的抗菌组合的成员有例如美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合(例如克拉霉素+甲硝唑或阿莫西林+克拉霉素)。
药理学可以在动物实验模型的研究中显示根据本发明的化合物的良好的胃肠道保护作用和抑制胃酸分泌的作用。在下面提到的模型中研究的根据本发明的化合物已经被提供了编号，该编号对应于在实施例中的这些化合物的编号。
关于在灌满的大鼠胃上抑制酸的作用的实验在下面的表A中，显示了在体内十二指肠内给药之后，根据本发明的化合物对灌满的大鼠胃的用五肽促胃酸激素刺激的酸分泌的影响。
表A
方法在通过正中上腹部切开的气管切开术之后，将麻醉的大鼠(CD大鼠，雌性，200-250克；1.5克/千克i.m.尿烷)的腹部打开并且将PVC导管经口腔固定在食道上并且将另一个导管通过幽门固定使管子的末端正好在胃内腔中突出。将从幽门引出的导管通过侧面的开口向外引入到右侧的腹壁。
在彻底的清洗(约50-100毫升)之后，将热的(37℃)生理盐水溶液连续地通过胃(0.5毫升/分钟，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。在每种情况中以15分钟间隔收集的流出物中，确定pH(pH仪表632，玻璃电极EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)和，通过用新制备的0.01N的氢氧化钠溶液滴定到pH7，测定分泌的盐酸。
在操作结束之后(即在确定2个初步组分之后)，通过连续地灌注1μg/Kg(＝1.65毫升/小时)的静脉注射(左侧的股骨静脉)五肽促胃酸激素约30分钟来刺激胃分泌。在五肽促胃酸激素的连续灌注开始之后，将要测试的物质以2.5毫升/千克液体体积在十二指肠内给药。
通过红外线照射和加热垫(自动的，通过直肠温度感应器无级控制)将动物的体温保持在恒定的37.8-38℃。
权利要求
1.通式1的化合物， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是氢或1-4C-烷基并且R32是氢或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基，并且R4是氢或1-4C-烷基，以及这些化合物的盐。
2.根据权利要求1的通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是1-4C-烷基并且R32是1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基基团，并且R4是氢或甲基，以及这些化合物的盐。
3.根据权利要求1的通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是氯，R3是NR31R32其中R31是甲基并且R32是甲基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基或吗啉基基团，并且R4是氢或甲基，以及这些化合物的盐。
4.根据权利要求1的通式1的化合物，其是5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及该化合物的水合物、该化合物的盐以及该化合物的盐的水合物。
5.具有(S)-构型的根据权利要求1的化合物，其特征在于通式1a， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是氢或1-4C-烷基并且R32是氢或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基，并且R4是氢或1-4C-烷基，以及这些化合物的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其是(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及该化合物的水合物、该化合物的盐以及该化合物的盐的水合物。
7.根据权利要求5的化合物的盐，其选自(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠和(S)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶镁或该盐的水合物。
8.具有(R)-构型的根据权利要求1的化合物，其特征在于通式1a， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是氢或1-4C-烷基并且R32是氢或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基，并且R4是氢或1-4C-烷基，以及这些化合物的盐。
9.根据权利要求8的化合物，其是(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及该化合物的水合物、该化合物的盐以及该化合物的盐的水合物。
10.根据权利要求8的化合物的盐，其选自(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠和(R)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶镁或该盐的水合物。
11.药物，其含有根据权利要求1到10的任一项的化合物和常规的辅料。
12.药物，其含有根据权利要求1到10的任一项的化合物和常规的辅料，其中单剂含有约10到约100mg的式1的化合物。
13.根据权利要求1到10的任一项的化合物在治疗胃肠道疾病上的用途。
14.式2的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1中给出的意义，以及它们的盐。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)的化合物和包含这些化合物的药物。
文档编号A61K31/437GK1964971SQ200580018762
公开日2007年5月16日 申请日期2005年6月14日 优先权日2004年6月15日
发明者P·J·齐默曼, C·布雷姆, A·帕尔默, M·V·奇萨, W·-A·西蒙, S·波斯蒂尤斯, W·克罗默, E·斯图姆, W·布哈尔 申请人:奥坦纳医药公司
发明主题本发明涉及新颖的氨基-卤素-咪唑并吡啶。该新化合物可以应用于制备药物的医药工业中。
背景技术：
吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类，例如从EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726、EP-A-0254588和EP-A-0268956中已知的物质，由于它们的抑制H+/K+-腺苷三磷酸酶的作用，在治疗与胃酸分泌增加相关联的疾病中是相当重要的。
在这类物质中已经可以商业获得或者在临床开发的活性化合物的实例有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN奥美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN艾美拉唑)、5-二氟代甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN；兰索拉唑)、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN雷贝拉唑)以及5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(INN替那拉唑)。
由于它们的作用机理，上述的亚磺酸基衍生物也被称为质子泵抑制剂，或者缩写作PPI。
相关技术的描述欧洲专利申请EP 187977涉及四氢喹啉和咪唑并吡啶衍生物以及它们在治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡上的用途。
在欧洲专利申请EP 254588中，公开了对通式的某种咪唑并[4，5-b]吡啶化合物的选择和它们在治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡上的用途。
所有上述的PPI具有对酸敏感的通性(对于其有效性是十分重要的)，它们在中性并且特别是酸性环境中变得十分易于分解。在EP254588中公开了化合物，特别地是化合物5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(INN艾美拉唑)，它们是对胃酸分泌的强抑制剂。然而，这些化合物在中性环境(在pH7)中不是很稳定，这会提高副作用的风险，这是因为上述化合物在中性或弱酸性环境中会被部分地转化为高反应性的中间体，这种中间体可以与人体内的酶和细胞反应而不是与位于胃的壁细胞上的H+/K+-腺苷三磷酸酶反应。
发明详述现在已经发现在下面详细描述的化合物显示了对酸分泌的强抑制作用并且同时在中性环境中是相对稳定的。
本发明涉及通式1的化合物， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是氢或1-4C-烷基并且R32是氢或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基，并且R4是氢或1-4C-烷基，以及这些化合物的盐。
1-4C-烷基代表具有1到4个碳原子的直链或支链基团，可以被提到的它们的例子是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基，并且优选甲基基团。
1-4C-烷氧基代表这样一种基团，它除了含有氧原子还包括一个上述的1-4C-烷基基团。可以被提到的例子是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基，并且优选甲氧基基团。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。
3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基代表一个上述的1-4C-烷氧基基团，其被一个上述的3-7C-环烷基基团所取代。可以被提到的例子是环己基甲氧基、环己基乙氧基，并且特别地为环丙基甲氧基基团。
对于本发明的目的，卤素是溴、氯和氟。
根据本发明，在盐的含义中所有与无机或有机碱形成的盐都包括在内，特别地是碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐，或者是碱土金属盐，如镁盐或钙盐，其他药学上可相容的盐，如例如铝盐或锌盐也包括在内。特别优选的是钠盐和镁盐。
为了制备药物，通过本领域技术人员已知的方法将初始得到的药学上不可相容的盐转化为药学上可相容的盐，这些药学上不可相容的盐是例如作为以工业规模制备根据本发明的化合物的方法的产物，它们也在本发明的范围内。
本领域技术人员已知如果根据本发明的化合物及其盐例如以结晶的形式分离得到，它们会含有不同量的溶剂。因此本发明也包括所有式1化合物的溶剂化物并且特别地包括所有式1化合物的水合物，并且也包括式1化合物的盐的所有溶剂化物并且特别地包括所有式1化合物的盐的水合物。
在本发明的范围内，优选的是通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是1-4C-烷基并且R32是1-4C-烷基，
或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基基团，并且R4是氢或甲基，以及这些化合物的盐。
在本发明的范围内，特别优选的是通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是氯，R3是NR31R32其中R31是甲基并且R32是甲基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基或吗啉基基团，并且R4是氢或甲基，以及这些化合物的盐。
在本发明的范围内，特别优选的化合物是化合物5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及该化合物的水合物、该化合物的盐以及该化合物的盐的水合物。
在本发明的范围内，特别优选的盐是盐5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠和二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶镁以及这些盐的水合物。
根据本发明的化合物是手性化合物。于是本发明涉及外消旋体和对映体以及它们的任何所需要的比例的混合物。从药学的角度考虑，对于特定的手性化合物以一种或另一种对映体的形式给药是有利的，本发明的优选主题是式1的化合物的对映体，优选地是该对映体基本上不含有相应的具有相反构型的其他对映体。
相应地，在一方面特别优选的是通式1a的具有(S)-构型的化合物
其中R1、R2、R3和R4具有上述给出的意义。
在本发明的范围中，特别优选的具有(S)-构型的化合物是化合物(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和该化合物的水合物、该化合物的盐和该化合物的盐的水合物。
特别优选的具有(S)-构型的化合物的盐是盐(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠和(S)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶镁和这些盐的水合物。
在另一方面特别优选的是通式1b的具有(R)-构型的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述给出的意义。
在本发明的范围中，特别优选的具有(R)-构型的化合物是化合物(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和该化合物的水合物、该化合物的盐和该化合物的盐的水合物。
特别优选的具有(R)-构型的化合物的盐是盐(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠和
(R)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶镁和这些盐的水合物。
可以如欧洲专利申请166287和254588中所描述的和/或根据下面的反应方案合成式1的化合物，从式1的化合物可以得到具有(S)-和(R)-构型的化合物(式1a和1b的化合物) 可以根据许多方法，例如在国际专利申请WO92/08716中所描述的或柱色谱来实现将式1的化合物分离为对映体。可替换地，可以通过在国际专利申请WO96/02535(＝USP 5,948,789)中所描述的硫化物的手性氧化(化合物6和7的反应产物)来得到式1a和1b的化合物。可以按照在J.Med.Chem.，(1989)，32，1970-1977中所描述的方法得到化合物7。
可以通过本身已知的方法通过使式1、1a和1b的化合物(该化合物被认为是弱酸)与合适的碱反应，例如与碱金属的氢氧化物或醇盐如氢氧化钠或甲醇钠，或者与碱土金属的醇盐如甲醇镁反应来制备式1、式1a和1b的化合物的盐。例如，可以通过本身已知的方式通过将式1、1a和1b的化合物与镁碱例如甲醇镁反应来制备式1、1a和1b的化合物的镁盐，或者从式1、1a和1b的化合物的易溶解的盐(例如钠盐)使用在水中或在水与极性有机溶剂(例如醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇，或者酮，优选丙酮)的混合物中的镁盐来制备式1、1a和1b的化合物的镁盐，其中式1、1a和1b的化合物的镁盐还是除式1、式1a和1b的化合物的钠盐之外优选的盐。
适用于该方法的镁盐是例如氯化镁、溴化镁、氟化镁、碘化镁、甲酸镁、乙酸镁、丙酸镁、葡糖酸镁或碳酸镁。也可以将在烷醇化物介质中的镁的醇碱(例如甲醇镁、乙醇镁、(异)丙醇镁、丁醇镁、己醇镁或苯酚镁)与式1、1a和1b的化合物反应或者与其钠盐反应，并且通过加入水使式1、1a和1b的化合物的镁盐的水合物结晶。并且，可以使得到的镁盐的水合物从例如甲醇/水的混合物中结晶。
根据本发明，“具有(S)-构型的化合物”可以被理解为包括“基本上不含有具有(R)-构型的化合物的具有(S)-构型的化合物”。
在本发明的上下文中的“基本上不含有”意味着具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于10％的具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐。优选“基本上不含有”意味着具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于5％的具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐。在最优选的实施方案中，“基本上不含有”意味着具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于1％的具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐。
根据本发明，“具有(R)-构型的化合物”可以被理解为包括“基本上不含有具有(S)-构型的化合物的具有(R)-构型的化合物”。
在本发明的上下文中的“基本上不含有”意味着具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于10％的具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐。优选“基本上不含有”意味着具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于5％的具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐。在最优选的实施方案中，“基本上不含有”意味着具有(R)-构型的化合物和/或它们的盐含有重量少于1％的具有(S)-构型的化合物和/或它们的盐。
下面的实施例用来更详细地说明本发明而不限制它。同样地，可以按照类似的方式或按照本身对于本领域技术人员熟悉的方式用常规的方法技术来制备式1、1a和1b的其他化合物，其中这些化合物的制备并没有被清楚地描述。缩写min代表分钟，h代表小时。这些作为实施例被清楚地命名的新化合物以及这些化合物的任何盐是本发明优选的主题，本发明的其他主题是式2的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上面给出的含义，以及它们的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或其他与酸形成的盐。
实施例起始化合物和中间体2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将7.86克(43.30毫摩尔)的5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇和12.27克(43.30毫摩尔)的3-氯-2-氯代甲基-4-吗啉-4-基-吡啶氯化物在异丙醇(200毫升)中的反应混合物在回流下搅拌2个小时。将混合物浓缩、过滤并且在60℃干燥16个小时。之后将产物的粗盐酸盐悬浮在水和二氯甲烷的混合物中并且通过加入氢氧化钠溶液(2N)将其碱化至pH8。用二氯甲烷萃取混合物3次。将合并的有机层真空浓缩，用柱色谱(二氯甲烷/甲醇13/1)纯化并且从丙酮中再次成浆并且真空干燥得到14.10克(35.98毫摩尔/83％)作为无色固体的具有210℃熔点(丙酮)的标题化合物。
式1、1a和1b的最终产物1.2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向12.50克(31.90毫摩尔)的2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在二氯-甲烷(200毫升)的-10℃冷却的悬浮液中加入9.25克(～37.00毫摩尔)溶解在二氯甲烷(100毫升)中的3-氯代过氧化苯甲酸(～70％)并且将混合物在0℃搅拌0.2个小时。然后通过加入硫代硫酸钠溶液和饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取混合物3次。将合并的有机层真空浓缩并且用柱色谱(二氯甲烷/甲醇100/3到13/1)纯化。将产物从丙酮中再次成浆并且真空干燥得到10.10克(24.76毫摩尔/78％)作为浅棕色固体的标题化合物。
1H-NMR(200MHz,D6-DMSO)δ＝3.10(t，4H)，3.73(t，4H)，3.91(s，3H)，4.91(s，2H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.99(bs，1H)，828(d，1H).
2.(S)-2-(3-氯4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用手性柱色谱(柱CHIRALPAKASV 20μm/流动相乙腈/流速570毫升/分钟/保留时间13.11分钟)分离6.00克(14.71毫摩尔)的2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶而得到2.54克(6.23毫摩尔/42％)的标题化合物。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝3.10(t，4H)，3.73(t，4H)，3.91(s，3H)，4.91(s，2H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.98(d，1H)，8.28(d，1H).
3.(R)-2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用手性柱色谱(柱CHIRALPAKASV 20μm/流动相乙腈/流速570毫升/分钟/保留时间9.10分钟)分离6.00克(14.71毫摩尔)的2-(3-氯-4-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶来得到2.62克(6.42毫摩尔/44％)的标题化合物。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝3.10(t，4H)，3.73(t，4H)，3.91(s，3H)，4.91(s，2H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.99(d，1H)，8.28(d，1H).
商业实用性通式1的化合物和它们的盐和水合物以及这些盐的水合物(之后“本发明的化合物”)具有有用的药理学特性，这使它们在商业上是有用的。特别地，它们对于胃酸分泌具有显著的抑制作用并且对于温血动物，特别是人具有良好的胃肠保护作用。这里，根据本发明的化合物是显著的，这是由于高度选择性作用、有利的持续作用、特别高的生物药效率、在不同个体中相同的代谢曲线、没有明显的副作用和广阔的治疗前景。
在上下文中，“胃肠保护”被理解为胃肠疾病的预防和治疗，特别地是胃肠道炎性疾病和损害(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、由于产酸增加或药物结果的应激性肠疾病、GERD、节段性回肠炎、IBD)的预防和治疗，这些可能由例如微生物(例如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些消炎药和抗风湿药)、化合物(例如乙醇)、胃酸或紧张造成的。
以其良好的性质，根据本发明的化合物在测定抗溃疡和抗分泌特性的各种模型中被令人吃惊地证明明显地优于现有技术的化合物，特别地在它们的稳定性和它们的代谢特性的方面。由于这些特性，根据本发明的化合物非常适用于人类和兽用的药物上，特别地它们用于治疗和/或预防胃疾病。
相应地，本发明还提供了根据本发明的化合物治疗或预防上述疾病的用途。
本发明还包括根据本发明的化合物在制备用于治疗或预防上述疾病的药物上的用途。
本发明还提供了包括根据本发明的化合物的药物。特别地，本发明提供了以固体形式口服使用的药物，其包括以其盐的形式，特别地以钠盐或镁盐的形式和/或以上述盐的水合物的形式存在的式1、1a和1b的化合物。
可以通过本领域技术人员熟悉的本身已知的方法制备这些药物。作为药物，根据本发明的化合物可以被原样使用或优选与合适的药物辅料或载体组合以片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、贴剂(例如TTS)、乳剂、悬浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量有利地为约0.1到约95％并且通过合适选择辅料和载体，可以产生特制的适用于活性化合物和/或所需要的作用开始和/或作用持续时间的药物剂型(例如缓释形式或肠溶形式)。
本领域技术人员已知适用于所需要的药物剂型的辅料和载体。除了溶剂、胶凝剂、栓剂主剂、片剂辅料和其他的活性化合物的载体，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防沫剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或特别地渗透促进剂和配位剂(例如环式糊精)。
根据本发明的化合物可以口服、肠胃外或经由皮肤给药。
在人类医学中，通常发现当口服时以日剂量为约0.1到约2毫克/千克体重，优选约0.2到约1.5毫克/千克体重并且特别地约0.3到约1.1毫克/千克体重[基于游离形式的根据本发明的化合物计算，即不是以盐的形式(＝“游离化合物”)]给予根据本发明的化合物是有利的，如果合适，以多个单剂量，优选1到4种单独的剂量以便获得所需要的结果。对于肠胃外治疗，可以使用类似的或(特别地当静脉内给予活性化合物时)通常是更低的剂量。本领域技术人员可以容易地确定在每种情况中所需要的活性化合物的最佳的剂量和给药的类型。
本发明的另一个方面是这样一种药物，其含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是这样一种药物，其含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是根据本发明的化合物在治疗胃肠道疾病上的用途。
本发明的另一个方面是根据本发明的化合物在治疗慢性新陈代谢的患者的胃肠道疾病上的用途。
本发明的另一个方面是根据本发明的化合物在治疗具有药物交叉作用危险性的患者的胃肠道疾病上的用途。
本发明的另一个方面是根据本发明的化合物在治疗需要长期抑制酸分泌的患者的胃肠道疾病上的用途。
本发明的另一个方面是用于治疗慢性新陈代谢的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗慢性新陈代谢的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方两是用于治疗具有药物交叉作用危险性的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗具有药物交叉作用危险性的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗需要长期抑制酸分泌的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗需要长期抑制酸分泌的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有根据本发明的化合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗慢性新陈代谢的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗慢性新陈代谢的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗具有药物交叉作用危险性的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗具有药物交叉作用危险性的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗需要长期抑制酸分泌的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约10到约100mg的游离化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗需要长期抑制酸分泌的患者的胃肠道疾病的药物，该药物含有呈口服固体应用形式的根据本发明的盐或其水合物以及常规的辅料，其中单剂中含有约20到约80mg的游离化合物。
如果将根据本发明的化合物用于治疗上述疾病，药物制剂还可以包含来自其它药物组的一种或多种药理学上的活性成分。可以提及的例子是镇静剂(例如苯并二氮类，如地西泮)、解痉药(例如比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱能药(如羟苄利明或苯卡巴胺)、局麻药(如丁卡因或普鲁卡因)，任选地还包括酶、维生素或氨基酸。
在上下文中，特别强调的是根据本发明的化合物与缓冲或中和胃酸或者抑制酸分泌的其它药物例如抗酸剂(例如氢氧化镁铝)或者H2阻滞剂(例如西咪替丁、雷尼替丁)的联合用药，以及为了在增加的或过度增加的意义上增强主要作用和/或消除或降低副作用或获得快速的起效作用，与胃泌素拮抗剂的联合用药。为了防止由NSAIDs引起的胃肠道损伤，可以提及固定的或自由的与NSAIDs(例如依托芬那酯、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬或者吡罗昔康)的联合给药，或者与改变胃肠道活动性的化合物的联合给药，或者与减少出现短暂的下部食管括约肌松弛的化合物(TLOSR)的联合给药，或者与用于控制幽门螺旋杆菌的抗菌物质(例如头孢菌素类、四环素类、青霉素类、大环内酯类、硝基咪唑类或其它的铋盐)的联合给药。可以提及的抗菌组合的成员有例如美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合(例如克拉霉素+甲硝唑或阿莫西林+克拉霉素)。
药理学可以在动物实验模型的研究中显示根据本发明的化合物的良好的胃肠道保护作用和抑制胃酸分泌的作用。在下面提到的模型中研究的根据本发明的化合物已经被提供了编号，该编号对应于在实施例中的这些化合物的编号。
关于在灌满的大鼠胃上抑制酸的作用的实验在下面的表A中，显示了在体内十二指肠内给药之后，根据本发明的化合物对灌满的大鼠胃的用五肽促胃酸激素刺激的酸分泌的影响。
表A
方法在通过正中上腹部切开的气管切开术之后，将麻醉的大鼠(CD大鼠，雌性，200-250克；1.5克/千克i.m.尿烷)的腹部打开并且将PVC导管经口腔固定在食道上并且将另一个导管通过幽门固定使管子的末端正好在胃内腔中突出。将从幽门引出的导管通过侧面的开口向外引入到右侧的腹壁。
在彻底的清洗(约50-100毫升)之后，将热的(37℃)生理盐水溶液连续地通过胃(0.5毫升/分钟，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。在每种情况中以15分钟间隔收集的流出物中，确定pH(pH仪表632，玻璃电极EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)和，通过用新制备的0.01N的氢氧化钠溶液滴定到pH7，测定分泌的盐酸。
在操作结束之后(即在确定2个初步组分之后)，通过连续地灌注1μg/Kg(＝1.65毫升/小时)的静脉注射(左侧的股骨静脉)五肽促胃酸激素约30分钟来刺激胃分泌。在五肽促胃酸激素的连续灌注开始之后，将要测试的物质以2.5毫升/千克液体体积在十二指肠内给药。
通过红外线照射和加热垫(自动的，通过直肠温度感应器无级控制)将动物的体温保持在恒定的37.8-38℃。
权利要求
1.通式1的化合物， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是氢或1-4C-烷基并且R32是氢或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基，并且R4是氢或1-4C-烷基，以及这些化合物的盐。
2.根据权利要求1的通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是1-4C-烷基并且R32是1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基基团，并且R4是氢或甲基，以及这些化合物的盐。
3.根据权利要求1的通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是氯，R3是NR31R32其中R31是甲基并且R32是甲基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基或吗啉基基团，并且R4是氢或甲基，以及这些化合物的盐。
4.根据权利要求1的通式1的化合物，其是5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及该化合物的水合物、该化合物的盐以及该化合物的盐的水合物。
5.具有(S)-构型的根据权利要求1的化合物，其特征在于通式1a， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是氢或1-4C-烷基并且R32是氢或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基，并且R4是氢或1-4C-烷基，以及这些化合物的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其是(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及该化合物的水合物、该化合物的盐以及该化合物的盐的水合物。
7.根据权利要求5的化合物的盐，其选自(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠和(S)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶镁或该盐的水合物。
8.具有(R)-构型的根据权利要求1的化合物，其特征在于通式1a， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是氢或1-4C-烷基并且R32是氢或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基，并且R4是氢或1-4C-烷基，以及这些化合物的盐。
9.根据权利要求8的化合物，其是(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及该化合物的水合物、该化合物的盐以及该化合物的盐的水合物。
10.根据权利要求8的化合物的盐，其选自(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠和(R)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-吗啉-4-基-2-吡啶甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶镁或该盐的水合物。
11.药物，其含有根据权利要求1到10的任一项的化合物和常规的辅料。
12.药物，其含有根据权利要求1到10的任一项的化合物和常规的辅料，其中单剂含有约10到约100mg的式1的化合物。
13.根据权利要求1到10的任一项的化合物在治疗胃肠道疾病上的用途。
14.式2的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1中给出的意义，以及它们的盐。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)的化合物和包含这些化合物的药物。
文档编号A61K31/437GK1964971SQ200580018762
公开日2007年5月16日 申请日期2005年6月14日 优先权日2004年6月15日
发明者P·J·齐默曼, C·布雷姆, A·帕尔默, M·V·奇萨, W·-A·西蒙, S·波斯蒂尤斯, W·克罗默, E·斯图姆, W·布哈尔 申请人:奥坦纳医药公司
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