新颖的3－苯基四氢噌啉－5－醇衍生物及其医药用途的制作方法
专利名称：新颖的3－苯基四氢噌啉－5－醇衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物和它们的医药用途。
背景技术：
恶性肿瘤是在活体内持续增殖超出正常生物机理控制、并且若不治疗则导致宿主死亡的细胞簇。治疗恶性肿瘤的手段一般有外科切除、放射照射、激素疗法或化学疗法。特别是在恶性实体肿瘤的治疗中，首先选择外科手术。一般而言，在手术前后采用放射疗法、激素疗法和化学疗法作为辅助疗法，或者用于治疗被判断不可用手术治疗的恶性实体肿瘤。激素疗法、化学疗法等用于缩小手术切除的区域，导致不可被手术完全切除的肿瘤的减小和消失，以预防肿瘤的复发。不过，手术导致癌症患者的身体和精神痛苦。而且，若肿瘤已经转移，则不得不切除宽大的区域，这样一种操作在目前是非常困难的。化学疗法不是治疗恶性实体肿瘤的主要疗法的原因是，事实上不存在没有严重副作用的临床上有效的抗肿瘤剂。因此需要对恶性实体肿瘤具有优异抗肿瘤作用的抗肿瘤剂。
另一方面，下列非专利文献1描述了能够作用于中枢神经系统的噌啉衍生物，非专利文献2描述了对单胺氧化酶具有抑制作用的噌啉衍生物，非专利文献3描述了噌啉相关物质的合成和反应。不过，这些参考文献既没有描述由本发明下文所示通式(1)所代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物，也没有描述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物具有抗肿瘤作用。
非专利文献1Rashmi K.Shah et al.，Central Nervous SystemActive 5-0xo-1，4，5，6，7，8-Hexahydrocinnolines，Journal ofMedicinal Chemistry，1976，vol.19，p.508-511非专利文献2Angelo Carotti et al.，Inhibition ofMonoamine Oxidase-B by Condensed Pyridazines and PyrimidinesEffects of Lipophilicity and Structure-Activity Relationships，Journal of Medical Chemistry，1998，vol.41，p.3812-3820非专利文献3K.Nagarajanetal.，Synthesis，Reactions of4，6，7，8-Tetrahydro-5(1H)-Cinnolinones，Indian Journal ofChemistry，1986，vol.25B，p.697-708发明内容本发明所要解决的问题如上所述，化学疗法不是治疗恶性实体肿瘤的主要方法的原因是没有有效的抗肿瘤剂对于恶性实体肿瘤具有宽泛的抗癌谱并且没有严重的副作用。因此，需要对恶性实体肿瘤具有优异抗肿瘤作用的抗肿瘤剂。
解决问题的手段本发明人为解决上述问题进行了认真研究，发现新颖的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物具有细胞抑制活性和抗肿瘤活性，由此完成了本发明。
也就是说，本发明涉及由下列通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物[式1] 其中Z是MO-(O是氧原子)、L(L’)N-(N是氮原子)或A(B)CH-(C是碳原子，H是氢原子)；M是低级烷基，它可以具有低级烷氧基、低级烷基氨基或饱和杂环基作为取代基；L和L’可以一起代表可选被取代的4-至8-元环状结构的基团，或者独立地是低级烷基，它可以具有羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨基或饱和杂环基作为取代基，或者氢原子；A是羟基、低级烷基或氢原子；B是低级烷基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基，它们具有取代基；X是低级烷基、低级烷氧基羰基、低级酰基氨基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或卤原子；X’是低级烷基、低级烷氧基羰基、低级酰基氨基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、卤原子或氢原子；Y和Y’独立地是低级烷基或氢原子，其生理学上可接受的盐，或者所述衍生物或盐的前体药物。
另外，本发明涉及药物组合物，包含上述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物作为活性成分。
进而，本发明涉及上述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物的用途，用于制造抑制细胞增殖的药物组合物。
进而，本发明涉及上述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物的用途，用于制造预防或治疗肿瘤的药物组合物。
进而，本发明涉及抑制细胞增殖的方法，包含对哺乳动物、包括人类给予上述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物。
进而，本发明涉及预防或治疗肿瘤的方法，包含对哺乳动物、包括人类给予上述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物。
发明的有益效果本发明提供新颖的由上述通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物，它们有效地用于预防或治疗肿瘤；和药物组合物，有效地抑制细胞增殖和预防或治疗肿瘤。
实施发明的最佳方式作为本发明中的低级烷基，例如有直链或支链(C1-C5)烷基。其具体实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等。其中，其优选实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
作为本发明中的低级烷氧基，例如有直链或支链(C1-C5)烷氧基。其具体实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基等。其中，其优选实例是甲氧基和乙氧基。
作为本发明中的低级烷氧基羰基，例如有任意上述低级烷氧基键合于羰基所生成的基团。低级烷氧基羰基优选地是甲氧羰基或乙氧羰基。
本发明中的低级烷基氨基是其上键合有一个或两个上述低级烷基的氨基，例如包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基和二乙氨基。其中，二甲氨基和二乙氨基是优选的。
作为本发明中的饱和杂环基，例如有饱和5-至7-元环基团，它含有1至3个选自N、O和S的杂原子，并且可以被(C1-C5)烷基取代。饱和杂环基例如包括吡咯烷子基、4-甲基哌嗪子基、吗啉代基和哌啶子基。
当L(L’)N-中的L和L’一起代表可选被取代的4-至8-元环状结构的基团时，也就是Z所定义的基团，所述可选被取代的基团例如包括氮杂环丁烷基、吡咯烷子基、哌嗪子基、哌啶子基、吗啉代基、高吗啉代基、七亚甲基亚氨基、4-甲基哌嗪子基、4-苄基哌嗪子基、4-羟基哌嗪子基、4-哌啶子基哌啶子基和4-吗啉代哌啶子基。其中，哌嗪子基、哌啶子基、吗啉代基、4-甲基哌嗪子基、4-哌啶子基哌啶子基和4-吗啉代哌啶子基是优选的。
作为本发明中的低级酰基氨基，例如有被(C1-C5)酰基取代的氨基。其具体实例是乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、新戊酰氨基等。其中，乙酰氨基是优选的。
作为本发明中的卤原子，例如有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。卤原子优选地是氟原子或溴原子。
当通式(1)中的Z是A(B)CH-时，B优选地是被一个或多个选自如下的基团取代的(C1-C5)烷基羟基、羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、氨基、(C1-C5)烷基氨基、二(C1-C5)烷基氨基、氨甲酰基、饱和杂环基、N-取代的氨甲酰基和G-(C1-C5)烷氧基(G是羧基、N-取代的氨甲酰基或氢原子)。在这类取代的(C1-C5)烷基中，被羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、二(C1-C5)烷基氨基或饱和杂环基取代的(C1-C5)烷基是尤其优选的。
(C1-C5)烷氧基羰基、(C1-C5)烷基氨基、二(C1-C5)烷基氨基和饱和杂环基与作为上述烷氧基羰基、烷基氨基和饱和杂环基所例举的那些相同。其优选实例也与这些上述基团的情况相同。
作为N-取代的氨甲酰基的取代基，例如有被杂环基取代的(C1-C5)烷基，例如吗啉代乙基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基等。
G-(C1-C5)烷氧基(G是羧基、N-取代的氨甲酰基或氢原子)的(C1-C5)烷氧基与作为上述烷氧基所例举的那些相同。其优选实例也与上述烷氧基的情况相同。作为G的N-取代的氨甲酰基的取代基，例如有被杂环基取代的(C1-C5)烷基，例如吗啉代乙基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基等，与作为B的上述取代的(C1-C5)烷基的取代基的N-取代的氨甲酰基的取代基相同。
B基团的具体优选实例是羧甲基或二甲氨基-2-乙基。
A基团的具体优选实例是羟基、甲基或氢原子。氢原子是尤其优选的。
作为本发明由通式(1)代表的化合物的X，甲基、甲氧羰基、乙酰氨基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基和卤原子是优选的。三氟甲基是尤其优选的。作为X’，三氟甲基和氢原子是优选的。氢原子是尤其优选的。X和X’是苯环上的取代基，它们的位置没有特别的限制，只要该化合物优选地是在3-位被取代，3-三氟甲基是尤其优选的。
作为本发明由通式(1)代表的化合物的Y，甲基是尤其优选的，作为该化合物的Y’，氢原子是尤其优选的。
作为由通式(1)代表的化合物，例如有具体列在下表1中的化合物。表格中，Et表示乙基，Me为甲基，Ac为乙酰基，iPr为异丙基。
在表格中所列举的化合物中，鉴于抗肿瘤作用、物理性质等，化合物No.1至No.39是优选的。化合物No.13至No.27是尤其优选的。在这些化合物中，化合物No.18和No.21是特别优选的。
当本发明由上述通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物具有立体异构体时，所有这些异构体都包括在本发明中，只要该衍生物优选地是这样一种化合物，其中关于5-位和7-位碳原子的相对构型相当于顺式构型。
当由上述通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物具有不对称碳原子时，这样一种化合物呈现旋光异构体或外消旋形式。旋光异构体、外消旋形式、其混合物等包括在本发明中，5-位碳原子为S-构型的化合物是优选的。另外，由上述通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物的水合物或溶剂化物也包括在本发明中。
作为本发明的生理学上可接受的盐，例如有无机酸盐，酸例如盐酸、硫酸等；和有机酸盐，酸例如乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。当通式(1)衍生物是在分子中具有羧基的化合物时，可以生成它的碱金属盐，例如钠、钾等。上述盐可以借助常规成盐反应容易地加以制备。
作为本发明由通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物或其生理学上可接受的盐的前体药物，例如有转化为本发明由通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物或其生理学上可接受的盐的化合物，例如在活体内、在生理条件下与酶、胃酸等进行氧化、还原、水解等作用(例如，生理条件如″Development of Medicines Vol.7，Molecular Design″，HIROKAWA-SHOTEN Ltd.，1990，pp.163-198所述)，以表现细胞抑制活性和抗肿瘤活性。这类前体药物的具体实例是能够存在于由通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物或其生理学上可接受的盐的取代基Z中的羟基或羧基与C2-C6脂族羧酸、芳族羧酸(例如苯甲酸)、C1-C6脂族醇等反应生成酯基团所得化合物(例如乙酰化产物和乙基酯化合物)；能够存在于取代基Z中的羟基与苄基卤等反应生成醚基团所得化合物；和能够存在于取代基Z中的饱和杂环基、低级烷基氨基或低级酰基氨基与C2-C6脂族羧酸、芳族羧酸(例如苯甲酸)或C2-C6脂族羧酸酐(例如三氟乙酸酐)反应生成酰胺基团所得化合物。
本发明的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物具有细胞抑制活性，更具体为对抗肿瘤细胞、例如乳癌细胞的细胞抑制活性，因此是有效的细胞抑制剂或抗肿瘤剂。作为根据本发明的细胞抑制或抗肿瘤剂，本发明的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物在单独或者混合有赋形剂或载体配制成药物组合物后被口服或肠胃外给药，例如悬液、乳液、注射剂、吸入剂、片剂、丸剂、颗粒剂、fine subtilaes、粉剂、胶囊、口服液、栓剂、经皮溶液、经皮贴剂、软膏、透粘膜溶液、透粘膜贴剂等。作为添加剂，例如赋形剂或载体，选择药学上可接受者，它的种类和比例依赖于给药途径和给药方法。例如，在注射剂的情况下，氯化钠和糖类(例如葡萄糖和甘露糖醇)等是优选的。在口服给药组合物的情况下，淀粉、乳糖、结晶纤维素、硬脂酸镁等是优选的。如果需要的话，上述药物组合物可以含有助剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂和其他常规添加剂。
尽管本发明化合物在药物组合物中的含量因组合物的种类而异，不过通常为0.1至100重量％，优选1至98重量％。例如，注射剂优选地含有活性成分的量通常为0.1至30重量％，更优选1至10重量％。在口服给药组合物的情况下，本发明化合物是与添加剂一起使用的，剂型为片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、溶液、干糖浆等。胶囊、片剂、颗粒剂或粉剂通常含有活性成分的量为5至100重量％，优选25至98重量％。
剂量例如取决于患者的年龄、性别、体重与症状和治疗的目的。就治疗而言，本发明化合物通常给药的剂量在肠胃外给药的情况下为0.001至100mg/kg/天，或者在口服给药的情况下为0.01至500mg/kg/天，优选0.1至100mg/kg/天，分为一份或2至4份。
本发明化合物也包括本发明由通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物的所谓前体药物，它们例如在活体内、在生理条件下与酶、胃酸等进行氧化、还原、水解等作用转化为所述衍生物(例如，生理条件如″Development of Medicines Vol.7，Molecular Design″，HIROKAWA-SHOTEN Ltd.，1990，pp.163-198所述)，以表现抗肿瘤活性。
下面解释生产本发明由上述通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物的过程，但是生产所述衍生物的过程不限于此。
作为如下所示由通式(2)代表的α-卤代苯乙酮衍生物，也有可从Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.等购买的化合物。也有可能借助商业上可获得的或者借助基于熟知参考文献的内容的生产过程容易获得的苯乙酮衍生物的卤化作用得到通式(2)衍生物如下，使这种苯乙酮衍生物与卤化剂反应，例如N-卤代琥珀酰亚胺、单一卤素(例如溴或碘)或盐(例如溴化吡啶全溴化物)，反应溶剂例如甲苯或四氢呋喃，温度从室温至在回流下加热。
其中E是卤原子，X和X’是如上所定义的。
尽管有可购买的化合物作为如下所示由通式(5)代表的1，3-环己烷二酮衍生物，不过如果必要的话，这种衍生物也是按照下列流程制备的，使甲基乙烯基酮衍生物(3)与丙二酸酯衍生物(4)在金属醇盐(例如甲醇钠或乙醇钠)或金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的存在下反应，溶剂例如水、甲醇或乙醇，温度为室温至在回流下加热的温度。
其中R″是低级烷基，Y和Y’是如上所定义的。
作为替代选择，当Y’是氢原子时，通式(5)衍生物可以制备如下，在有机溶剂中，例如甲醇或四氢呋喃，在催化剂的存在下，例如铂或钯，氢化间苯二酚衍生物。
上述1，3-环烷二酮衍生物如下转化为由通式(7)代表的化合物，使所述衍生物与上述通式(2)化合物在有机溶剂(例如二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇或乙醇)中反应，反应在碱的存在下进行(例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠或乙醇钠)，温度为室温至在回流下加热的温度。
其中X、X’、Y和Y’是如上所定义的。
由通式(8)代表的4，6，7，8-六氢-1H-噌啉-5-酮衍生物可以制得如下，使通式(7)化合物与盐酸肼在有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中反应，反应在碱的存在下进行(例如三乙胺或吡啶)，温度为室温至在回流下加热的温度。
其中X、X’、Y和Y’是如上所定义的。
另外，由下列通式(9)代表的化合物可以通过氧化通式(8)化合物制得如下，在回流下加热，在有或没有金属催化剂的存在下(例如钯或铂)，在有机溶剂中(例如吡啶、三乙胺、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸或四氢呋喃)，或者使通式(8)化合物与氧化剂反应，例如硝酸铯(IV)铵或2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌，溶剂为丙酮、甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
其中X、X’、Y和Y’是如上所定义的。
此外，通式(9)化合物可以如下转化为3-苯基四氢噌啉-5-醇、即由通式(10)代表的化合物，使通式(9)化合物与还原剂(例如四氢硼酸钠、氢化铝锂或三叔丁氧基氢化铝锂)在有机溶剂(例如四氢呋喃、甲醇或乙醇)中反应，温度从冰冷却至室温。
其中X、X’、Y和Y’是如上所定义的。
所得通式(10)化合物可以如下转化为其中Z是L(L’)N-的上述通式(1)化合物，使通式(10)化合物与苯基氯甲酸酯或取代的苯基氯甲酸酯、例如4-硝基苯基氯甲酸酯在有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯)中反应，反应在碱的存在下进行(例如三乙胺或吡啶)，然后使反应产物与任意各种胺化合物(L(L’)NH)反应。
另外，通式(10)化合物可以如下转化为其中Z是O-M的上述通式(1)化合物，使通式(10)化合物与取代的烷基氯甲酸酯(Cl-COO-M)反应，溶剂和碱与上述相同。
此外，通式(10)化合物可以如下转化为其中Z是A(B)CH-的上述通式(1)化合物，使通式(10)化合物与酸酐(例如琥珀酸酐或戊二酸酐)或取代的低级酰基卤化物(例如甲氧基乙酰氯)在有机溶剂(例如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或吡啶)中反应，或者使通式(10)化合物与取代的低级脂肪酸反应，例如4-二甲氨基丁酸或丙二酸一叔丁基酯，反应在二甲氨基吡啶等的存在下进行，使用脱水-缩合剂，例如二环己基碳二亚胺或N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
在任意上述生产过程中，如果必要的话也有可能使用用在普通有机反应中的保护基团进行反应(例如Green，T.W.et al.″PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS″，2nd.Ed.，WILEY.INTERSCIENCE(USA)所述)，当保护基团变得不必要时进行去保护，得到所需化合物。
就所需化合物从上述每一生产过程所得反应混合物中的分离和纯化而言，如果必要的话可以适当地采用常规的溶剂萃取、浓缩、蒸馏、重结晶、色谱等。
借助本身熟知的方法，可以从通式(1)化合物容易地得到每一上述生产过程所得通式(1)化合物的生理学上可接受的盐或前体药物。
下面参照生产例和试验例作为工作例，详细阐述本发明，它们不应被解释为限制发明的范围。
在工作例中，ESI是电子喷射电离的缩写，它是分子量测量中的一种电离方法。
参照例1
2-溴-3’-三氟甲基苯乙酮的合成在冰冷却下，将溴化吡啶输全溴化物(135.4g，0.423mol)加入到商品3’-三氟甲基苯乙酮(79.6g，0.423mol)的甲苯(423ml)溶液中，将所得混合物搅拌5小时，同时加热至室温。将反应混合物再次冰冷却，向其中滴加400ml蒸馏水以终止反应，然后分离所得混合物。将甲苯层用400ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩甲苯，继之以在减压下蒸馏，由此得到所需化合物(92.35g，81.7％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)4.46(2H，s)，7.6 6(1H，brt，J＝7.9Hz)，7.8 8(1H，brd，J＝7.6Hz)，8.19(1H，brd，J＝7.5Hz)，8.2 5(1H，brs)b.p.92℃/3mmHg参照例23-羟基-5-甲基-2-[2-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]环己-2-烯酮的合成将碳酸钾(3 2.9g，0.238mol)加入到参照例1所得2-溴-3’-三氟甲基苯乙酮(63.5g，0.238mol)与5-甲基-1，3-环己烷二酮(30g，0.238mol)的氯仿(240ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，所得白色固体悬浮在蒸馏水(300ml)中，继之以在冰冷却下向其中滴加浓盐酸(30ml)。将所得混合物用乙酸乙酯(700ml)和乙醇(50ml)萃取，萃取溶液经无水硫酸钠干燥。将经过干燥的萃取溶液过滤，在减压下浓缩所得有机层。向所得残余物加入乙酸乙酯(200ml)，继之以在室温下悬浮和搅拌4小时。过滤收集晶体，得到所需化合物(25.7g，34.6％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.06(3H，d，J＝5.9Hz)，1.98-2.63(5H，complex)，3.77(1H，d，J＝13.6Hz)，4.29(1H，d，J＝13.6Hz)，7.63(1H，brt，J＝7.6Hz)，7.87(1H，brd，J＝7.8Hz)，8.43-8.52(2H，complex)，9.64(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 313 [M+H]+
参照例37-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1 H-噌啉-5-酮的合成将盐酸肼(177mg，1.7mmol)和三乙胺(0.49ml，3.5mmol)加入到参照例2所得3-羟基-5-甲基-2-[2-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]环己-2-烯酮(438.7mg，1.4mmol)的乙醇(14ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到所需化合物(100.9mg，23.3％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.13(3H，d，J＝5.9Hz)，2.0 0-2.60(5H，complex)，3.27(1H，d，J＝9.3Hz)，3.5 7(1H，d，J＝9.3Hz)，7.4 9(1H，brs)，7.54(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.65(1H，brd，J＝7.7Hz)，7.94(1H，brd，J＝7.8Hz)，8.08(1H，brs)MS(ESI，POS)m/z 309[M+H]+参照例47-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成将对-甲苯磺酸一水合物(84mg，0.44mmol)加入到参照例3所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1 H-噌啉-5-酮(136.2mg，0.44mmol)的吡啶(1ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到所需化合物(89.0mg，66.1％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.28(3H，d，J＝1.3Hz)，2.40-2.62(2H，complex)，2.80-2.89(1H，m)，2.90-3.19(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，7.68(1H，brt，J＝7.7Hz)，7.74(1H，brd，J＝7.7Hz)，8.29(1H，s)，8.34(1H，brd，J＝7.3Hz)，8.44(1H，brs)MS(ESI，POS)m/z 307[M+H]+参照例5
7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成在冰冷却下，将四氢硼酸钠(123.5mg，3.28mmol)加入到参照例4所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮(1g，3.28mmol)的乙醇(20ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，用1N硫酸氢钾水溶液(15ml)猝灭反应，继之以乙酸乙酯(100ml)萃取。将萃取溶液经无水硫酸钠干燥，然后滤出干燥剂。在减压下浓缩有机层，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1至1/2)，得到所需化合物(918mg，90.9％)，为浅黄色固体。根据HPLC(高效液相色谱)的测量，这种化合物的顺/反比为约9/1。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.51(1H，q，J＝12.2Hz)，1.88-2.44(1H，m)，2.24-2.42(1H，m)，2.7 3(1H，ddd，J＝1.1，11.7，18.0Hz)，3.41(1H，ddd，J＝1.8，5.2，17.8Hz)，4.90(1H，q，J＝5.8，11.3Hz)，7.62(1H，t，J＝7.7Hz)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝1.1Hz)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 309[M+H]+参照例6(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙酸的合成将对-甲苯磺酸吡啶(216mg，0.86mmol)加入到苹果酸(1.34g，10mmol)的2，2-二甲氧基丙烷(4.5ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌32小时。浓缩反应混合物，然后经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到所需化合物(1.58g，90.7％)，为白色固体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.56(3H，s)，1.63(3H，s)，2.85(1H，dd，J＝6.3，17.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝4.0，17.2Hz)，4.07(1H，dd，J＝4.0，6.3Hz)，7.20-8.10(1H，br)参照例77-甲基-5-(苯氧羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成将吡啶(1.6ml)加入到参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(3.11g)的甲苯(20ml)溶液中，向其中滴加苯基氯甲酸酯(1.5ml)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用自来水和甲苯转移至分液漏斗，用自来水洗涤5次。经无水硫酸钠干燥后，蒸发有机层，得到所需化合物(2.89g，67％)。
MS(ESI，POS)m/z 429[M+H]+参照例85-(2-氯乙氧羰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成在冰冷却下，将N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺(0.096ml，0.6mmol)和2-氯乙基氯甲酸酯(0.12ml，1.2mmol)加入到参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(308.3mg，1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，反应在0℃下进行1小时，然后在室温下进行过夜。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液进行分离。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，在减压下浓缩残余物。向所得残余物加入2-丙醇和己烷进行结晶。过滤收集晶体，得到所需化合物(343mg，82.7％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.64(1H，dd，J＝12.2，23.4Hz)，2.08-2.30(1H，m)，2.40-2.57(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝11.5，17.6Hz)，3.53(1H，dd，J＝3.7，18.3Hz)，3.80(1H，t，J＝5.3Hz)，4.54(1H，dt，J＝2.2，5.5Hz)，5.89(1H，dd，J＝6.0，10.8Hz)，7.66(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.88(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.9Hz)，8.34(1H，s)MS(ESI，POS) m/z 415，417[M+H]+实施例15-乙氧基乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.13)的合成将参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(308.3mg，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺/1-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶剂(2ml/0.4ml)，继之以向其中加入EDC(288mg，1.5mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(12.2mg，0.1mmol)和乙氧基乙酸(0.14ml，0.045mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，向反应混合物加入蒸馏水，继之以用乙酸乙酯萃取。所得有机层连续用10％硫酸氢钠溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经过洗涤的有机层经无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，在减压下浓缩所得有机层，得到所需化合物(390mg，98.8％)，为白色晶体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56(1H，dd，J＝12.3，23.2Hz)，2.05-2.33(1H，m)，2.34-2.52(1H，m)，2.81(1H，dd，J＝11.7，18.0Hz)，3.46(1H，dd，J＝4.8，18.0Hz)，3.68(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25(2H，d，J＝4.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝6.1，10.8Hz)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，s)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，d，J＝7.6Hz)，8.32(1H，s)MS(FAB，POS)m/z 395[M+H]+实施例25-(羧基甲氧基乙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.14)的合成将二乙醇酸酐(580mg，5mmol)加入到参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(308.3mg，1mmol)的吡啶(2.5ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，向反应混合物加入3ml甲苯，在减压下浓缩所得混合物。向所得残余物加入15ml乙酸乙酯和15ml蒸馏水，将所得混合物搅拌30分钟，然后分离。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，在减压下浓缩残余物。向所得残余物加入乙酸乙酯和2-丙醇，继之以在室温下悬浮和搅拌30分钟。过滤收集晶体，得到所需化合物(369mg，87％)，为白色晶体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.23(3H，t，J＝7.OHz)，1.55(1H，dd，J＝12.3，23.2Hz)，2.07-2.30(1H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝11.4，17.2Hz)，3.45(1H，ddd，J＝1.7，5.0，17.6Hz)，4.35(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.4Hz)，6.13(1H，dd，J＝6.2，10.9Hz)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71-7.80(1H，m)，7.73(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.7Hz)，8.32(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 425[M+H]+实施例35-(2-甲氧基乙氧羰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.38)的合成在冰冷却下，将N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺(0.096ml，0.6mmol)和2-甲氧基乙基氯甲酸酯(0.14ml，1.2mmol)加入到参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(308.3mg，1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，反应在0℃下进行1小时，然后在室温下进行过夜。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液进行分离。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，在减压下浓缩残余物。向所得残余物加入2-丙醇和己烷进行结晶。过滤收集晶体，得到所需化合物(300mg，73.2％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.24(3H，d，J＝6.5Hz)，1.60(1H，q，J＝12.3Hz)，2.02-2.28(1H，m)，2.38-2.55(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝11.6，17.9Hz)，3.31-3.53(1H，m)，3.42(3H，s)，3.69(2H，t，J＝4.6Hz)，4.32-4.52(2H，m)，5.86(1H，dd，J＝6.0，10.8Hz)，7.65(1H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，brd，J＝7.7Hz)，8.35(1H，brs)MS(ESI，POS)m/z 411[M+H]+实施例45-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.18)的合成将琥珀酸酐(1g，10mmol)加入到参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(616mg，2mmol)的吡啶(10ml)溶液中，将所得混合物在37℃下搅拌48小时。反应完成后，向反应混合物加入10ml甲苯，在减压下浓缩所得混合物。向所得残余物加入30ml乙酸乙酯和30ml蒸馏水，将所得混合物搅拌1小时，然后分离。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，在减压下浓缩残余物。向所得残余物加入乙酸乙酯(5ml)和2-丙醇(30ml)，继之以在室温下悬浮和搅拌30分钟。过滤收集晶体，得到所需化合物(381mg，49％)，为白色晶体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.54(1H，q，J＝11.9Hz)，2.00-2.40(2H，m)，2.60-2.94(5H，m)，3.41(1H，dd，J＝4.1，17.9Hz)，6.07(1H，dd，J＝6.0，10.9Hz)，7.54(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68(1H，d，J＝7.7Hz)，7.83(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz)，8.30(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 409[M+H]+实施例55-(4-羧基丁酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.19)的合成除了使用戊二酸酐代替二乙醇酸酐以外，以与实施例2相同的方式进行反应，得到所需化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50(1H，q，J＝11.8Hz)，1.98-2.26(3H，m)，2.29-2.88(6H，m)，3.43(1H，dd，J＝5.1，18.0Hz)，6.03(1H，dd，J＝6.1，10.7Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.71(1H，s)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.33(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 423[M+H]+
实施例65-[(3-羧基-3-羟基)丙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.20)的合成将除了使用参照例6所得(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙酸代替乙氧基乙酸以外以与实施例1相同的方式进行处理所得无色糖浆(280mg，60.3％)溶于四氢呋喃、蒸馏水与乙酸的混合物(各14ml)，将所得溶液在室温下搅拌40小时。在减压下浓缩反应溶液，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1至0/1)，然后从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所需化合物(188mg，73.5％)，为白色晶体。
MS(ESI，POS)m/z 425[M+H]+实施例77-甲基-5-(4-哌啶子基哌啶-1-基-羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.40)的合成将4-哌啶子基哌啶(170mg)加入到参照例7所得7-甲基-5-(苯氧羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(316.0mg)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中，搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯转移至分液漏斗，连续用自来水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，蒸发有机层，向所得残余物加入乙酸乙酯/己烷(1/1)。过滤收集所沉淀的固体，得到所需化合物(420.9mg，定量)。
MS(ESI，POS)m/z 429[M+H]+实施例87-甲基-5-[4-(4-吗啉代)哌啶-1-基-羰基]氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.41)的合成除了使用参照例7所得7-甲基-5-(苯氧羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(307.3mg)和4-(4-吗啉代)哌啶(227mg)以外，进行与实施例7相同的工艺，得到所需化合物(364.0mg，定量)。
MS(ESI，POS)m/z 505[M+H]+
实施例97-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.42)的合成除了使用参照例7所得7-甲基-5-(苯氧羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(305.4mg)和4-甲基哌嗪(0.1ml)以外，进行与实施例7相同的工艺，得到所需化合物(252.4mg，81％)。
MS(ESI，POS)m/z 435[M+H]+实施例107-甲基-5-(吗啉-4-基-羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.43)的合成除了使用参照例7所得7-甲基-5-(苯氧羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(282.6mg)和吗啉(0.1ml)以外，进行与实施例7相同的工艺。然后向所得产物加入4N氯化氢/1，4-二烷(0.2ml)，继之以蒸发。向所得残余物加入乙酸乙酯(6ml)，将所得混合物在40℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤收集所沉淀的固体，得到所需化合物(195.4mg，64％)。
MS(ESI，POS)m/z 422[M+H-HCl]+实施例115-(4-二甲氨基丁酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.21)的合成将参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(318mg)和4-二甲氨基丁酸盐酸盐(529.2mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.1ml)，继之以向其中加入二环己基碳二亚胺(638mg)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯，滤出所沉淀的固体。然后将滤液转移至分液漏斗，连续用自来水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，蒸发有机层。向残余物加入乙酸乙酯，过滤收集所沉淀的固体，得到所需化合物(430.4mg，99％)。
MS(ESI，POS)m/z 422[M+H]+
实施例125-(2-羧基乙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物No.22)的合成将参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(552mg)和丙二酸一叔丁基酯(286.7mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，继之以向其中加入EDC(1.03g)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和自来水转移至分液漏斗，连续用自来水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，蒸发有机层。向残余物加入4N氯化氢/1，4-二烷(3ml)，搅拌过夜，然后蒸发反应混合物。向所得残余物加入乙酸乙酯，过滤收集所沉淀的固体，得到所需化合物(158.0mg，22％)。
MS(ESI，POS)m/z 395[M+H-HCl]+实施例135-[3-[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基-羰基丙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.23)的合成将2-(4-吗啉代)乙基胺(0.02ml，0.15mmol)、EDC(28.8mg，0.15mmol)和1-羟基苯并三唑(16.2mg，0.12mmol)加入到实施例4所得5-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(40.8mg，0.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，反应在室温下进行过夜。向反应混合物加入乙酸乙酯和蒸馏水进行萃取，然后将有机层连续用1N硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。在减压下浓缩经过洗涤的有机层，得到所需化合物(12.4mg，24％)，为白色固体。
MS(ESI，POS)m/z 521[M+H]+实施例145-[3-(吡啶-3-基甲基)氨基-羰基丙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.24)的合成除了使用3-吡啶甲基胺代替2-(4-吗啉代)乙基胺以外，以与实施例13相同的方式进行处理，得到所需化合物。
MS(ESI，POS)m/z 499[M+H]+实施例155-[3-(吡啶-4-基甲基)氨基-羰基丙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.25)的合成除了使用4-吡啶甲基胺代替2-(4-吗啉代)乙基胺以外，以与实施例13相同的方式进行处理，得到所需化合物。
MS(ESI，POS)m/z 499[M+H]+实施例165-[(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基羰基甲氧基乙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.15)的合成除了使用实施例2所得5-羧基甲氧基乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉代替5-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉以外，以与实施例13相同的方式进行处理，得到所需化合物。
MS(ESI，POS)m/z 610[M+H]+实施例175-[(吡啶-3-基甲基)氨基羰基甲氧基乙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.16)的合成除了使用实施例2所得5-羧基甲氧基乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉代替5-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉、并且用3-吡啶甲基胺代替2-(4-吗啉代)乙基胺以外，以与实施例13相同的方式进行处理，得到所需化合物。
MS(ESI，POS)m/z 515[M+H]+实施例185-[(吡啶-4-基甲基)氨基羰基甲氧基乙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.17)的合成除了使用实施例2所得5-羧基甲氧基乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉代替5-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉、并且用4-吡啶甲基胺代替2-(4-吗啉代)乙基胺以外，以与实施例13相同的方式进行处理，得到所需化合物。
MS(ESI，POS)m/z 515[M+H]+实施例195-(2-(吗啉代-4-基)乙氧基羰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.39)的合成将N，N-二异丙基乙胺(0.07ml)和吗啉(0.05ml，0.58mmol)加入到参照例8所得5-(2-氯乙氧羰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(160mg，0.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，将所得混合物在室温下搅拌3天。在减压下浓缩反应混合物，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到所需化合物(2.5mg，1.4％)。
MS(ESI，POS)m/z 467[M+H]+实施例205-(3-甲氧羰基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.26)的合成将实施例4所得5-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉溶于四氢呋喃，继之以向其中加入过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液，反应在冰冷却下进行1小时。在减压下浓缩反应混合物，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到所需化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，1.59(1H，q，J＝11.9Hz)，2.04-2.38(2H，m)，2.60-2.94(5H，m)，3.47(1H，ddd，J＝1.9，4.9，17.9Hz)，3.70(3H，s)，6.14(1H，dd，J＝6.1，11.0Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝1.1Hz)，8.41(1H，d，J＝7.8Hz)，8.46(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 423[M+H]+
实施例215-(3-乙氧羰基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.27)的合成除了使用琥珀酸一乙基酯代替乙氧基乙酸以外，以与实施例1相同的方式进行反应，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到所需化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.59(1H，q，J＝11.8Hz)，2.10-2.38(2H，m)，2.58-2.92(5H，m)，3.50(1H，dd，J＝4.4，17.6Hz)，4.15(2H，qd，J＝1.0，7.2Hz)，6.15(1H，dd，J＝5.9，10.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.75(1H，d，J＝7.7Hz)，8.00(1H，s)，8.41(1H，d，J＝7.7Hz)，8.47(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 437[M+H]+试验例1对乳癌细胞MCF-7的体外抗肿瘤作用使用含有10％血清的RPMI 1640培养基(Asahi Tekunogurasu Co.，Ltd.)，向96孔平板接种2000个MCF-7细胞。将细胞在37℃和5％CO2/95％空气的条件下培养24小时，然后向其中加入供试化合物，继之以培养另外3天。将细胞用0.05％亚甲基蓝溶液染色，利用微量滴定平板读数器(Benchmark Plus，BIO RAD Laboratories Inc.)测量660nM下的吸光度。利用下列方程计算增殖抑制率，从剂量-响应曲线测定50％细胞抑制浓度。所得结果如表2所示。
增殖抑制率＝((对照组吸光度-药物处理组吸光度)/对照组吸光度)×100[表2]
从表2明显看出，本发明化合物抑制乳癌细胞的增殖，因此具有抗肿瘤作用。
工业实用性如上所详细解释的，本发明由通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上接受的盐或者二者的前体药物具有细胞抑制活性，具体为对抗肿瘤细胞、例如乳癌细胞的细胞抑制活性，因此是有效的细胞抑制剂或抗肿瘤剂。
权利要求
1.由下列通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物 其中Z是MO-(O是氧原子)、L(L’)N-(N是氮原子)或A(B)CH-(C是碳原子，H是氢原子)；M是低级烷基，它可以具有低级烷氧基、低级烷基氨基或饱和杂环基作为取代基；L和L’可以一起代表可选被取代的4-至8-元环状结构的基团，或者独立地是低级烷基，它可以具有羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨基或饱和杂环基作为取代基，或者氢原子；A是羟基、低级烷基或氢原子；B是低级烷基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基，它们具有取代基；X是低级烷基、低级烷氧基羰基、低级酰基氨基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或卤原子；X’是低级烷基、低级烷氧基羰基、低级酰基氨基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、卤原子或氢原子；Y和Y’独立地是低级烷基或氢原子，其生理学上可接受的盐，或者所述衍生物或盐的前体药物。
2.根据权利要求1的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物，其中Z是L(L’)N-，L和L’代表可选被取代的4-至8-元环状结构的基团，它是吗啉代基、4-甲基哌嗪子基、4-哌啶子基哌啶子基或4-吗啉代基哌啶子基。
3.根据权利要求1的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物，其中Z是A(B)CH-；A是氢原子；B是被一个或多个选自如下的基团取代的(C1-C5)烷基羟基、羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、氨基、(C1-C5)烷基氨基、二(C1-C5)烷基氨基、氨甲酰基、饱和杂环基、N-取代的氨甲酰基和G-(C1-C5)烷氧基(G是羧基、N-取代的氨甲酰基或氢原子)；X是甲基、甲氧羰基、乙酰氨基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基或卤原子；X，是三氟甲基或氢原子。
4.根据权利要求3的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物，其中B是被羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、二(C1-C5)烷基氨基或饱和杂环基取代的(C1-C5)烷基；X是三氟甲基；X’是氢原子；Y是甲基；Y，是氢原子。
5.根据权利要求4的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物，其中B是羧甲基或二甲氨基-2-乙基。
6.药物组合物，包含根据权利要求1至5任意一项的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物作为活性成分。
7.根据权利要求6的药物组合物，它用于抑制细胞增殖。
8.根据权利要求6或7的药物组合物，它用于抗肿瘤用途。
9.根据权利要求1至5任意一项的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物的用途，用于制造抑制细胞增殖的药物组合物。
10.根据权利要求1至5任意一项的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物的用途，用于制造预防或治疗肿瘤的药物组合物。
11.抑制细胞增殖的方法，包含对哺乳动物、包括人类给予根据权利要求1至5任意一项的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物。
12.预防或治疗肿瘤的方法，包含对哺乳动物、包括人类给予根据权利要求1至5任意一项的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物。
全文摘要
由下列通式(1)代表的3－苯基四氢噌啉－5－醇衍生物(其中Z代表2－羧基乙基、3－二甲氨基丙基等；X代表三氟甲基等；X’代表氢等；Y和Y’各自代表甲基、氢等)、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物。它们对于肿瘤细胞具有细胞抑制活性，因此作为抗肿瘤剂是有效的。
文档编号A61K31/5377GK1964953SQ20058001887
公开日2007年5月16日 申请日期2005年6月8日 优先权日2004年6月9日
发明者佐藤美孝, 铃木良一, 山本启一朗, 黑岩俊介, 丸山佐起子 申请人:日本化药株式会社
技术领域：
本发明涉及3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物和它们的医药用途。
背景技术：
恶性肿瘤是在活体内持续增殖超出正常生物机理控制、并且若不治疗则导致宿主死亡的细胞簇。治疗恶性肿瘤的手段一般有外科切除、放射照射、激素疗法或化学疗法。特别是在恶性实体肿瘤的治疗中，首先选择外科手术。一般而言，在手术前后采用放射疗法、激素疗法和化学疗法作为辅助疗法，或者用于治疗被判断不可用手术治疗的恶性实体肿瘤。激素疗法、化学疗法等用于缩小手术切除的区域，导致不可被手术完全切除的肿瘤的减小和消失，以预防肿瘤的复发。不过，手术导致癌症患者的身体和精神痛苦。而且，若肿瘤已经转移，则不得不切除宽大的区域，这样一种操作在目前是非常困难的。化学疗法不是治疗恶性实体肿瘤的主要疗法的原因是，事实上不存在没有严重副作用的临床上有效的抗肿瘤剂。因此需要对恶性实体肿瘤具有优异抗肿瘤作用的抗肿瘤剂。
另一方面，下列非专利文献1描述了能够作用于中枢神经系统的噌啉衍生物，非专利文献2描述了对单胺氧化酶具有抑制作用的噌啉衍生物，非专利文献3描述了噌啉相关物质的合成和反应。不过，这些参考文献既没有描述由本发明下文所示通式(1)所代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物，也没有描述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物具有抗肿瘤作用。
非专利文献1Rashmi K.Shah et al.，Central Nervous SystemActive 5-0xo-1，4，5，6，7，8-Hexahydrocinnolines，Journal ofMedicinal Chemistry，1976，vol.19，p.508-511非专利文献2Angelo Carotti et al.，Inhibition ofMonoamine Oxidase-B by Condensed Pyridazines and PyrimidinesEffects of Lipophilicity and Structure-Activity Relationships，Journal of Medical Chemistry，1998，vol.41，p.3812-3820非专利文献3K.Nagarajanetal.，Synthesis，Reactions of4，6，7，8-Tetrahydro-5(1H)-Cinnolinones，Indian Journal ofChemistry，1986，vol.25B，p.697-708发明内容本发明所要解决的问题如上所述，化学疗法不是治疗恶性实体肿瘤的主要方法的原因是没有有效的抗肿瘤剂对于恶性实体肿瘤具有宽泛的抗癌谱并且没有严重的副作用。因此，需要对恶性实体肿瘤具有优异抗肿瘤作用的抗肿瘤剂。
解决问题的手段本发明人为解决上述问题进行了认真研究，发现新颖的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物具有细胞抑制活性和抗肿瘤活性，由此完成了本发明。
也就是说，本发明涉及由下列通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物[式1] 其中Z是MO-(O是氧原子)、L(L’)N-(N是氮原子)或A(B)CH-(C是碳原子，H是氢原子)；M是低级烷基，它可以具有低级烷氧基、低级烷基氨基或饱和杂环基作为取代基；L和L’可以一起代表可选被取代的4-至8-元环状结构的基团，或者独立地是低级烷基，它可以具有羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨基或饱和杂环基作为取代基，或者氢原子；A是羟基、低级烷基或氢原子；B是低级烷基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基，它们具有取代基；X是低级烷基、低级烷氧基羰基、低级酰基氨基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或卤原子；X’是低级烷基、低级烷氧基羰基、低级酰基氨基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、卤原子或氢原子；Y和Y’独立地是低级烷基或氢原子，其生理学上可接受的盐，或者所述衍生物或盐的前体药物。
另外，本发明涉及药物组合物，包含上述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物作为活性成分。
进而，本发明涉及上述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物的用途，用于制造抑制细胞增殖的药物组合物。
进而，本发明涉及上述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物的用途，用于制造预防或治疗肿瘤的药物组合物。
进而，本发明涉及抑制细胞增殖的方法，包含对哺乳动物、包括人类给予上述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物。
进而，本发明涉及预防或治疗肿瘤的方法，包含对哺乳动物、包括人类给予上述3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物。
发明的有益效果本发明提供新颖的由上述通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物，它们有效地用于预防或治疗肿瘤；和药物组合物，有效地抑制细胞增殖和预防或治疗肿瘤。
实施发明的最佳方式作为本发明中的低级烷基，例如有直链或支链(C1-C5)烷基。其具体实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等。其中，其优选实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
作为本发明中的低级烷氧基，例如有直链或支链(C1-C5)烷氧基。其具体实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基等。其中，其优选实例是甲氧基和乙氧基。
作为本发明中的低级烷氧基羰基，例如有任意上述低级烷氧基键合于羰基所生成的基团。低级烷氧基羰基优选地是甲氧羰基或乙氧羰基。
本发明中的低级烷基氨基是其上键合有一个或两个上述低级烷基的氨基，例如包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基和二乙氨基。其中，二甲氨基和二乙氨基是优选的。
作为本发明中的饱和杂环基，例如有饱和5-至7-元环基团，它含有1至3个选自N、O和S的杂原子，并且可以被(C1-C5)烷基取代。饱和杂环基例如包括吡咯烷子基、4-甲基哌嗪子基、吗啉代基和哌啶子基。
当L(L’)N-中的L和L’一起代表可选被取代的4-至8-元环状结构的基团时，也就是Z所定义的基团，所述可选被取代的基团例如包括氮杂环丁烷基、吡咯烷子基、哌嗪子基、哌啶子基、吗啉代基、高吗啉代基、七亚甲基亚氨基、4-甲基哌嗪子基、4-苄基哌嗪子基、4-羟基哌嗪子基、4-哌啶子基哌啶子基和4-吗啉代哌啶子基。其中，哌嗪子基、哌啶子基、吗啉代基、4-甲基哌嗪子基、4-哌啶子基哌啶子基和4-吗啉代哌啶子基是优选的。
作为本发明中的低级酰基氨基，例如有被(C1-C5)酰基取代的氨基。其具体实例是乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、新戊酰氨基等。其中，乙酰氨基是优选的。
作为本发明中的卤原子，例如有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。卤原子优选地是氟原子或溴原子。
当通式(1)中的Z是A(B)CH-时，B优选地是被一个或多个选自如下的基团取代的(C1-C5)烷基羟基、羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、氨基、(C1-C5)烷基氨基、二(C1-C5)烷基氨基、氨甲酰基、饱和杂环基、N-取代的氨甲酰基和G-(C1-C5)烷氧基(G是羧基、N-取代的氨甲酰基或氢原子)。在这类取代的(C1-C5)烷基中，被羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、二(C1-C5)烷基氨基或饱和杂环基取代的(C1-C5)烷基是尤其优选的。
(C1-C5)烷氧基羰基、(C1-C5)烷基氨基、二(C1-C5)烷基氨基和饱和杂环基与作为上述烷氧基羰基、烷基氨基和饱和杂环基所例举的那些相同。其优选实例也与这些上述基团的情况相同。
作为N-取代的氨甲酰基的取代基，例如有被杂环基取代的(C1-C5)烷基，例如吗啉代乙基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基等。
G-(C1-C5)烷氧基(G是羧基、N-取代的氨甲酰基或氢原子)的(C1-C5)烷氧基与作为上述烷氧基所例举的那些相同。其优选实例也与上述烷氧基的情况相同。作为G的N-取代的氨甲酰基的取代基，例如有被杂环基取代的(C1-C5)烷基，例如吗啉代乙基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基等，与作为B的上述取代的(C1-C5)烷基的取代基的N-取代的氨甲酰基的取代基相同。
B基团的具体优选实例是羧甲基或二甲氨基-2-乙基。
A基团的具体优选实例是羟基、甲基或氢原子。氢原子是尤其优选的。
作为本发明由通式(1)代表的化合物的X，甲基、甲氧羰基、乙酰氨基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基和卤原子是优选的。三氟甲基是尤其优选的。作为X’，三氟甲基和氢原子是优选的。氢原子是尤其优选的。X和X’是苯环上的取代基，它们的位置没有特别的限制，只要该化合物优选地是在3-位被取代，3-三氟甲基是尤其优选的。
作为本发明由通式(1)代表的化合物的Y，甲基是尤其优选的，作为该化合物的Y’，氢原子是尤其优选的。
作为由通式(1)代表的化合物，例如有具体列在下表1中的化合物。表格中，Et表示乙基，Me为甲基，Ac为乙酰基，iPr为异丙基。
在表格中所列举的化合物中，鉴于抗肿瘤作用、物理性质等，化合物No.1至No.39是优选的。化合物No.13至No.27是尤其优选的。在这些化合物中，化合物No.18和No.21是特别优选的。
当本发明由上述通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物具有立体异构体时，所有这些异构体都包括在本发明中，只要该衍生物优选地是这样一种化合物，其中关于5-位和7-位碳原子的相对构型相当于顺式构型。
当由上述通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物具有不对称碳原子时，这样一种化合物呈现旋光异构体或外消旋形式。旋光异构体、外消旋形式、其混合物等包括在本发明中，5-位碳原子为S-构型的化合物是优选的。另外，由上述通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物的水合物或溶剂化物也包括在本发明中。
作为本发明的生理学上可接受的盐，例如有无机酸盐，酸例如盐酸、硫酸等；和有机酸盐，酸例如乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。当通式(1)衍生物是在分子中具有羧基的化合物时，可以生成它的碱金属盐，例如钠、钾等。上述盐可以借助常规成盐反应容易地加以制备。
作为本发明由通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物或其生理学上可接受的盐的前体药物，例如有转化为本发明由通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物或其生理学上可接受的盐的化合物，例如在活体内、在生理条件下与酶、胃酸等进行氧化、还原、水解等作用(例如，生理条件如″Development of Medicines Vol.7，Molecular Design″，HIROKAWA-SHOTEN Ltd.，1990，pp.163-198所述)，以表现细胞抑制活性和抗肿瘤活性。这类前体药物的具体实例是能够存在于由通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物或其生理学上可接受的盐的取代基Z中的羟基或羧基与C2-C6脂族羧酸、芳族羧酸(例如苯甲酸)、C1-C6脂族醇等反应生成酯基团所得化合物(例如乙酰化产物和乙基酯化合物)；能够存在于取代基Z中的羟基与苄基卤等反应生成醚基团所得化合物；和能够存在于取代基Z中的饱和杂环基、低级烷基氨基或低级酰基氨基与C2-C6脂族羧酸、芳族羧酸(例如苯甲酸)或C2-C6脂族羧酸酐(例如三氟乙酸酐)反应生成酰胺基团所得化合物。
本发明的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物具有细胞抑制活性，更具体为对抗肿瘤细胞、例如乳癌细胞的细胞抑制活性，因此是有效的细胞抑制剂或抗肿瘤剂。作为根据本发明的细胞抑制或抗肿瘤剂，本发明的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物在单独或者混合有赋形剂或载体配制成药物组合物后被口服或肠胃外给药，例如悬液、乳液、注射剂、吸入剂、片剂、丸剂、颗粒剂、fine subtilaes、粉剂、胶囊、口服液、栓剂、经皮溶液、经皮贴剂、软膏、透粘膜溶液、透粘膜贴剂等。作为添加剂，例如赋形剂或载体，选择药学上可接受者，它的种类和比例依赖于给药途径和给药方法。例如，在注射剂的情况下，氯化钠和糖类(例如葡萄糖和甘露糖醇)等是优选的。在口服给药组合物的情况下，淀粉、乳糖、结晶纤维素、硬脂酸镁等是优选的。如果需要的话，上述药物组合物可以含有助剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂和其他常规添加剂。
尽管本发明化合物在药物组合物中的含量因组合物的种类而异，不过通常为0.1至100重量％，优选1至98重量％。例如，注射剂优选地含有活性成分的量通常为0.1至30重量％，更优选1至10重量％。在口服给药组合物的情况下，本发明化合物是与添加剂一起使用的，剂型为片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、溶液、干糖浆等。胶囊、片剂、颗粒剂或粉剂通常含有活性成分的量为5至100重量％，优选25至98重量％。
剂量例如取决于患者的年龄、性别、体重与症状和治疗的目的。就治疗而言，本发明化合物通常给药的剂量在肠胃外给药的情况下为0.001至100mg/kg/天，或者在口服给药的情况下为0.01至500mg/kg/天，优选0.1至100mg/kg/天，分为一份或2至4份。
本发明化合物也包括本发明由通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物的所谓前体药物，它们例如在活体内、在生理条件下与酶、胃酸等进行氧化、还原、水解等作用转化为所述衍生物(例如，生理条件如″Development of Medicines Vol.7，Molecular Design″，HIROKAWA-SHOTEN Ltd.，1990，pp.163-198所述)，以表现抗肿瘤活性。
下面解释生产本发明由上述通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物的过程，但是生产所述衍生物的过程不限于此。
作为如下所示由通式(2)代表的α-卤代苯乙酮衍生物，也有可从Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.等购买的化合物。也有可能借助商业上可获得的或者借助基于熟知参考文献的内容的生产过程容易获得的苯乙酮衍生物的卤化作用得到通式(2)衍生物如下，使这种苯乙酮衍生物与卤化剂反应，例如N-卤代琥珀酰亚胺、单一卤素(例如溴或碘)或盐(例如溴化吡啶全溴化物)，反应溶剂例如甲苯或四氢呋喃，温度从室温至在回流下加热。
其中E是卤原子，X和X’是如上所定义的。
尽管有可购买的化合物作为如下所示由通式(5)代表的1，3-环己烷二酮衍生物，不过如果必要的话，这种衍生物也是按照下列流程制备的，使甲基乙烯基酮衍生物(3)与丙二酸酯衍生物(4)在金属醇盐(例如甲醇钠或乙醇钠)或金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的存在下反应，溶剂例如水、甲醇或乙醇，温度为室温至在回流下加热的温度。
其中R″是低级烷基，Y和Y’是如上所定义的。
作为替代选择，当Y’是氢原子时，通式(5)衍生物可以制备如下，在有机溶剂中，例如甲醇或四氢呋喃，在催化剂的存在下，例如铂或钯，氢化间苯二酚衍生物。
上述1，3-环烷二酮衍生物如下转化为由通式(7)代表的化合物，使所述衍生物与上述通式(2)化合物在有机溶剂(例如二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇或乙醇)中反应，反应在碱的存在下进行(例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠或乙醇钠)，温度为室温至在回流下加热的温度。
其中X、X’、Y和Y’是如上所定义的。
由通式(8)代表的4，6，7，8-六氢-1H-噌啉-5-酮衍生物可以制得如下，使通式(7)化合物与盐酸肼在有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中反应，反应在碱的存在下进行(例如三乙胺或吡啶)，温度为室温至在回流下加热的温度。
其中X、X’、Y和Y’是如上所定义的。
另外，由下列通式(9)代表的化合物可以通过氧化通式(8)化合物制得如下，在回流下加热，在有或没有金属催化剂的存在下(例如钯或铂)，在有机溶剂中(例如吡啶、三乙胺、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸或四氢呋喃)，或者使通式(8)化合物与氧化剂反应，例如硝酸铯(IV)铵或2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌，溶剂为丙酮、甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
其中X、X’、Y和Y’是如上所定义的。
此外，通式(9)化合物可以如下转化为3-苯基四氢噌啉-5-醇、即由通式(10)代表的化合物，使通式(9)化合物与还原剂(例如四氢硼酸钠、氢化铝锂或三叔丁氧基氢化铝锂)在有机溶剂(例如四氢呋喃、甲醇或乙醇)中反应，温度从冰冷却至室温。
其中X、X’、Y和Y’是如上所定义的。
所得通式(10)化合物可以如下转化为其中Z是L(L’)N-的上述通式(1)化合物，使通式(10)化合物与苯基氯甲酸酯或取代的苯基氯甲酸酯、例如4-硝基苯基氯甲酸酯在有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯)中反应，反应在碱的存在下进行(例如三乙胺或吡啶)，然后使反应产物与任意各种胺化合物(L(L’)NH)反应。
另外，通式(10)化合物可以如下转化为其中Z是O-M的上述通式(1)化合物，使通式(10)化合物与取代的烷基氯甲酸酯(Cl-COO-M)反应，溶剂和碱与上述相同。
此外，通式(10)化合物可以如下转化为其中Z是A(B)CH-的上述通式(1)化合物，使通式(10)化合物与酸酐(例如琥珀酸酐或戊二酸酐)或取代的低级酰基卤化物(例如甲氧基乙酰氯)在有机溶剂(例如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或吡啶)中反应，或者使通式(10)化合物与取代的低级脂肪酸反应，例如4-二甲氨基丁酸或丙二酸一叔丁基酯，反应在二甲氨基吡啶等的存在下进行，使用脱水-缩合剂，例如二环己基碳二亚胺或N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
在任意上述生产过程中，如果必要的话也有可能使用用在普通有机反应中的保护基团进行反应(例如Green，T.W.et al.″PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS″，2nd.Ed.，WILEY.INTERSCIENCE(USA)所述)，当保护基团变得不必要时进行去保护，得到所需化合物。
就所需化合物从上述每一生产过程所得反应混合物中的分离和纯化而言，如果必要的话可以适当地采用常规的溶剂萃取、浓缩、蒸馏、重结晶、色谱等。
借助本身熟知的方法，可以从通式(1)化合物容易地得到每一上述生产过程所得通式(1)化合物的生理学上可接受的盐或前体药物。
下面参照生产例和试验例作为工作例，详细阐述本发明，它们不应被解释为限制发明的范围。
在工作例中，ESI是电子喷射电离的缩写，它是分子量测量中的一种电离方法。
参照例1
2-溴-3’-三氟甲基苯乙酮的合成在冰冷却下，将溴化吡啶输全溴化物(135.4g，0.423mol)加入到商品3’-三氟甲基苯乙酮(79.6g，0.423mol)的甲苯(423ml)溶液中，将所得混合物搅拌5小时，同时加热至室温。将反应混合物再次冰冷却，向其中滴加400ml蒸馏水以终止反应，然后分离所得混合物。将甲苯层用400ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩甲苯，继之以在减压下蒸馏，由此得到所需化合物(92.35g，81.7％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)4.46(2H，s)，7.6 6(1H，brt，J＝7.9Hz)，7.8 8(1H，brd，J＝7.6Hz)，8.19(1H，brd，J＝7.5Hz)，8.2 5(1H，brs)b.p.92℃/3mmHg参照例23-羟基-5-甲基-2-[2-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]环己-2-烯酮的合成将碳酸钾(3 2.9g，0.238mol)加入到参照例1所得2-溴-3’-三氟甲基苯乙酮(63.5g，0.238mol)与5-甲基-1，3-环己烷二酮(30g，0.238mol)的氯仿(240ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，所得白色固体悬浮在蒸馏水(300ml)中，继之以在冰冷却下向其中滴加浓盐酸(30ml)。将所得混合物用乙酸乙酯(700ml)和乙醇(50ml)萃取，萃取溶液经无水硫酸钠干燥。将经过干燥的萃取溶液过滤，在减压下浓缩所得有机层。向所得残余物加入乙酸乙酯(200ml)，继之以在室温下悬浮和搅拌4小时。过滤收集晶体，得到所需化合物(25.7g，34.6％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.06(3H，d，J＝5.9Hz)，1.98-2.63(5H，complex)，3.77(1H，d，J＝13.6Hz)，4.29(1H，d，J＝13.6Hz)，7.63(1H，brt，J＝7.6Hz)，7.87(1H，brd，J＝7.8Hz)，8.43-8.52(2H，complex)，9.64(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 313 [M+H]+
参照例37-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1 H-噌啉-5-酮的合成将盐酸肼(177mg，1.7mmol)和三乙胺(0.49ml，3.5mmol)加入到参照例2所得3-羟基-5-甲基-2-[2-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]环己-2-烯酮(438.7mg，1.4mmol)的乙醇(14ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到所需化合物(100.9mg，23.3％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.13(3H，d，J＝5.9Hz)，2.0 0-2.60(5H，complex)，3.27(1H，d，J＝9.3Hz)，3.5 7(1H，d，J＝9.3Hz)，7.4 9(1H，brs)，7.54(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.65(1H，brd，J＝7.7Hz)，7.94(1H，brd，J＝7.8Hz)，8.08(1H，brs)MS(ESI，POS)m/z 309[M+H]+参照例47-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成将对-甲苯磺酸一水合物(84mg，0.44mmol)加入到参照例3所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1 H-噌啉-5-酮(136.2mg，0.44mmol)的吡啶(1ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到所需化合物(89.0mg，66.1％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.28(3H，d，J＝1.3Hz)，2.40-2.62(2H，complex)，2.80-2.89(1H，m)，2.90-3.19(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，7.68(1H，brt，J＝7.7Hz)，7.74(1H，brd，J＝7.7Hz)，8.29(1H，s)，8.34(1H，brd，J＝7.3Hz)，8.44(1H，brs)MS(ESI，POS)m/z 307[M+H]+参照例5
7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成在冰冷却下，将四氢硼酸钠(123.5mg，3.28mmol)加入到参照例4所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮(1g，3.28mmol)的乙醇(20ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，用1N硫酸氢钾水溶液(15ml)猝灭反应，继之以乙酸乙酯(100ml)萃取。将萃取溶液经无水硫酸钠干燥，然后滤出干燥剂。在减压下浓缩有机层，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1至1/2)，得到所需化合物(918mg，90.9％)，为浅黄色固体。根据HPLC(高效液相色谱)的测量，这种化合物的顺/反比为约9/1。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.51(1H，q，J＝12.2Hz)，1.88-2.44(1H，m)，2.24-2.42(1H，m)，2.7 3(1H，ddd，J＝1.1，11.7，18.0Hz)，3.41(1H，ddd，J＝1.8，5.2，17.8Hz)，4.90(1H，q，J＝5.8，11.3Hz)，7.62(1H，t，J＝7.7Hz)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝1.1Hz)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 309[M+H]+参照例6(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙酸的合成将对-甲苯磺酸吡啶(216mg，0.86mmol)加入到苹果酸(1.34g，10mmol)的2，2-二甲氧基丙烷(4.5ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌32小时。浓缩反应混合物，然后经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到所需化合物(1.58g，90.7％)，为白色固体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.56(3H，s)，1.63(3H，s)，2.85(1H，dd，J＝6.3，17.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝4.0，17.2Hz)，4.07(1H，dd，J＝4.0，6.3Hz)，7.20-8.10(1H，br)参照例77-甲基-5-(苯氧羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成将吡啶(1.6ml)加入到参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(3.11g)的甲苯(20ml)溶液中，向其中滴加苯基氯甲酸酯(1.5ml)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用自来水和甲苯转移至分液漏斗，用自来水洗涤5次。经无水硫酸钠干燥后，蒸发有机层，得到所需化合物(2.89g，67％)。
MS(ESI，POS)m/z 429[M+H]+参照例85-(2-氯乙氧羰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成在冰冷却下，将N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺(0.096ml，0.6mmol)和2-氯乙基氯甲酸酯(0.12ml，1.2mmol)加入到参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(308.3mg，1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，反应在0℃下进行1小时，然后在室温下进行过夜。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液进行分离。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，在减压下浓缩残余物。向所得残余物加入2-丙醇和己烷进行结晶。过滤收集晶体，得到所需化合物(343mg，82.7％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.64(1H，dd，J＝12.2，23.4Hz)，2.08-2.30(1H，m)，2.40-2.57(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝11.5，17.6Hz)，3.53(1H，dd，J＝3.7，18.3Hz)，3.80(1H，t，J＝5.3Hz)，4.54(1H，dt，J＝2.2，5.5Hz)，5.89(1H，dd，J＝6.0，10.8Hz)，7.66(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.88(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.9Hz)，8.34(1H，s)MS(ESI，POS) m/z 415，417[M+H]+实施例15-乙氧基乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.13)的合成将参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(308.3mg，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺/1-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶剂(2ml/0.4ml)，继之以向其中加入EDC(288mg，1.5mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(12.2mg，0.1mmol)和乙氧基乙酸(0.14ml，0.045mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，向反应混合物加入蒸馏水，继之以用乙酸乙酯萃取。所得有机层连续用10％硫酸氢钠溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经过洗涤的有机层经无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，在减压下浓缩所得有机层，得到所需化合物(390mg，98.8％)，为白色晶体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56(1H，dd，J＝12.3，23.2Hz)，2.05-2.33(1H，m)，2.34-2.52(1H，m)，2.81(1H，dd，J＝11.7，18.0Hz)，3.46(1H，dd，J＝4.8，18.0Hz)，3.68(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25(2H，d，J＝4.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝6.1，10.8Hz)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，s)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，d，J＝7.6Hz)，8.32(1H，s)MS(FAB，POS)m/z 395[M+H]+实施例25-(羧基甲氧基乙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.14)的合成将二乙醇酸酐(580mg，5mmol)加入到参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(308.3mg，1mmol)的吡啶(2.5ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，向反应混合物加入3ml甲苯，在减压下浓缩所得混合物。向所得残余物加入15ml乙酸乙酯和15ml蒸馏水，将所得混合物搅拌30分钟，然后分离。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，在减压下浓缩残余物。向所得残余物加入乙酸乙酯和2-丙醇，继之以在室温下悬浮和搅拌30分钟。过滤收集晶体，得到所需化合物(369mg，87％)，为白色晶体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.23(3H，t，J＝7.OHz)，1.55(1H，dd，J＝12.3，23.2Hz)，2.07-2.30(1H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝11.4，17.2Hz)，3.45(1H，ddd，J＝1.7，5.0，17.6Hz)，4.35(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.4Hz)，6.13(1H，dd，J＝6.2，10.9Hz)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71-7.80(1H，m)，7.73(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.7Hz)，8.32(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 425[M+H]+实施例35-(2-甲氧基乙氧羰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.38)的合成在冰冷却下，将N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺(0.096ml，0.6mmol)和2-甲氧基乙基氯甲酸酯(0.14ml，1.2mmol)加入到参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(308.3mg，1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，反应在0℃下进行1小时，然后在室温下进行过夜。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液进行分离。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，在减压下浓缩残余物。向所得残余物加入2-丙醇和己烷进行结晶。过滤收集晶体，得到所需化合物(300mg，73.2％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.24(3H，d，J＝6.5Hz)，1.60(1H，q，J＝12.3Hz)，2.02-2.28(1H，m)，2.38-2.55(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝11.6，17.9Hz)，3.31-3.53(1H，m)，3.42(3H，s)，3.69(2H，t，J＝4.6Hz)，4.32-4.52(2H，m)，5.86(1H，dd，J＝6.0，10.8Hz)，7.65(1H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，brd，J＝7.7Hz)，8.35(1H，brs)MS(ESI，POS)m/z 411[M+H]+实施例45-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.18)的合成将琥珀酸酐(1g，10mmol)加入到参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(616mg，2mmol)的吡啶(10ml)溶液中，将所得混合物在37℃下搅拌48小时。反应完成后，向反应混合物加入10ml甲苯，在减压下浓缩所得混合物。向所得残余物加入30ml乙酸乙酯和30ml蒸馏水，将所得混合物搅拌1小时，然后分离。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，在减压下浓缩残余物。向所得残余物加入乙酸乙酯(5ml)和2-丙醇(30ml)，继之以在室温下悬浮和搅拌30分钟。过滤收集晶体，得到所需化合物(381mg，49％)，为白色晶体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.54(1H，q，J＝11.9Hz)，2.00-2.40(2H，m)，2.60-2.94(5H，m)，3.41(1H，dd，J＝4.1，17.9Hz)，6.07(1H，dd，J＝6.0，10.9Hz)，7.54(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68(1H，d，J＝7.7Hz)，7.83(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz)，8.30(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 409[M+H]+实施例55-(4-羧基丁酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.19)的合成除了使用戊二酸酐代替二乙醇酸酐以外，以与实施例2相同的方式进行反应，得到所需化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50(1H，q，J＝11.8Hz)，1.98-2.26(3H，m)，2.29-2.88(6H，m)，3.43(1H，dd，J＝5.1，18.0Hz)，6.03(1H，dd，J＝6.1，10.7Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.71(1H，s)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.33(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 423[M+H]+
实施例65-[(3-羧基-3-羟基)丙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.20)的合成将除了使用参照例6所得(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙酸代替乙氧基乙酸以外以与实施例1相同的方式进行处理所得无色糖浆(280mg，60.3％)溶于四氢呋喃、蒸馏水与乙酸的混合物(各14ml)，将所得溶液在室温下搅拌40小时。在减压下浓缩反应溶液，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1至0/1)，然后从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所需化合物(188mg，73.5％)，为白色晶体。
MS(ESI，POS)m/z 425[M+H]+实施例77-甲基-5-(4-哌啶子基哌啶-1-基-羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.40)的合成将4-哌啶子基哌啶(170mg)加入到参照例7所得7-甲基-5-(苯氧羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(316.0mg)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中，搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯转移至分液漏斗，连续用自来水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，蒸发有机层，向所得残余物加入乙酸乙酯/己烷(1/1)。过滤收集所沉淀的固体，得到所需化合物(420.9mg，定量)。
MS(ESI，POS)m/z 429[M+H]+实施例87-甲基-5-[4-(4-吗啉代)哌啶-1-基-羰基]氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.41)的合成除了使用参照例7所得7-甲基-5-(苯氧羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(307.3mg)和4-(4-吗啉代)哌啶(227mg)以外，进行与实施例7相同的工艺，得到所需化合物(364.0mg，定量)。
MS(ESI，POS)m/z 505[M+H]+
实施例97-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.42)的合成除了使用参照例7所得7-甲基-5-(苯氧羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(305.4mg)和4-甲基哌嗪(0.1ml)以外，进行与实施例7相同的工艺，得到所需化合物(252.4mg，81％)。
MS(ESI，POS)m/z 435[M+H]+实施例107-甲基-5-(吗啉-4-基-羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.43)的合成除了使用参照例7所得7-甲基-5-(苯氧羰基)氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(282.6mg)和吗啉(0.1ml)以外，进行与实施例7相同的工艺。然后向所得产物加入4N氯化氢/1，4-二烷(0.2ml)，继之以蒸发。向所得残余物加入乙酸乙酯(6ml)，将所得混合物在40℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤收集所沉淀的固体，得到所需化合物(195.4mg，64％)。
MS(ESI，POS)m/z 422[M+H-HCl]+实施例115-(4-二甲氨基丁酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.21)的合成将参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(318mg)和4-二甲氨基丁酸盐酸盐(529.2mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.1ml)，继之以向其中加入二环己基碳二亚胺(638mg)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯，滤出所沉淀的固体。然后将滤液转移至分液漏斗，连续用自来水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，蒸发有机层。向残余物加入乙酸乙酯，过滤收集所沉淀的固体，得到所需化合物(430.4mg，99％)。
MS(ESI，POS)m/z 422[M+H]+
实施例125-(2-羧基乙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物No.22)的合成将参照例5所得7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(552mg)和丙二酸一叔丁基酯(286.7mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，继之以向其中加入EDC(1.03g)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和自来水转移至分液漏斗，连续用自来水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，蒸发有机层。向残余物加入4N氯化氢/1，4-二烷(3ml)，搅拌过夜，然后蒸发反应混合物。向所得残余物加入乙酸乙酯，过滤收集所沉淀的固体，得到所需化合物(158.0mg，22％)。
MS(ESI，POS)m/z 395[M+H-HCl]+实施例135-[3-[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基-羰基丙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.23)的合成将2-(4-吗啉代)乙基胺(0.02ml，0.15mmol)、EDC(28.8mg，0.15mmol)和1-羟基苯并三唑(16.2mg，0.12mmol)加入到实施例4所得5-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(40.8mg，0.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，反应在室温下进行过夜。向反应混合物加入乙酸乙酯和蒸馏水进行萃取，然后将有机层连续用1N硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。在减压下浓缩经过洗涤的有机层，得到所需化合物(12.4mg，24％)，为白色固体。
MS(ESI，POS)m/z 521[M+H]+实施例145-[3-(吡啶-3-基甲基)氨基-羰基丙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.24)的合成除了使用3-吡啶甲基胺代替2-(4-吗啉代)乙基胺以外，以与实施例13相同的方式进行处理，得到所需化合物。
MS(ESI，POS)m/z 499[M+H]+实施例155-[3-(吡啶-4-基甲基)氨基-羰基丙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.25)的合成除了使用4-吡啶甲基胺代替2-(4-吗啉代)乙基胺以外，以与实施例13相同的方式进行处理，得到所需化合物。
MS(ESI，POS)m/z 499[M+H]+实施例165-[(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基羰基甲氧基乙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.15)的合成除了使用实施例2所得5-羧基甲氧基乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉代替5-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉以外，以与实施例13相同的方式进行处理，得到所需化合物。
MS(ESI，POS)m/z 610[M+H]+实施例175-[(吡啶-3-基甲基)氨基羰基甲氧基乙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.16)的合成除了使用实施例2所得5-羧基甲氧基乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉代替5-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉、并且用3-吡啶甲基胺代替2-(4-吗啉代)乙基胺以外，以与实施例13相同的方式进行处理，得到所需化合物。
MS(ESI，POS)m/z 515[M+H]+实施例185-[(吡啶-4-基甲基)氨基羰基甲氧基乙酰基]氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.17)的合成除了使用实施例2所得5-羧基甲氧基乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉代替5-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉、并且用4-吡啶甲基胺代替2-(4-吗啉代)乙基胺以外，以与实施例13相同的方式进行处理，得到所需化合物。
MS(ESI，POS)m/z 515[M+H]+实施例195-(2-(吗啉代-4-基)乙氧基羰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.39)的合成将N，N-二异丙基乙胺(0.07ml)和吗啉(0.05ml，0.58mmol)加入到参照例8所得5-(2-氯乙氧羰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(160mg，0.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，将所得混合物在室温下搅拌3天。在减压下浓缩反应混合物，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到所需化合物(2.5mg，1.4％)。
MS(ESI，POS)m/z 467[M+H]+实施例205-(3-甲氧羰基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.26)的合成将实施例4所得5-(3-羧基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉溶于四氢呋喃，继之以向其中加入过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液，反应在冰冷却下进行1小时。在减压下浓缩反应混合物，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到所需化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，1.59(1H，q，J＝11.9Hz)，2.04-2.38(2H，m)，2.60-2.94(5H，m)，3.47(1H，ddd，J＝1.9，4.9，17.9Hz)，3.70(3H，s)，6.14(1H，dd，J＝6.1，11.0Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝1.1Hz)，8.41(1H，d，J＝7.8Hz)，8.46(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 423[M+H]+
实施例215-(3-乙氧羰基丙酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物No.27)的合成除了使用琥珀酸一乙基酯代替乙氧基乙酸以外，以与实施例1相同的方式进行反应，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到所需化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.59(1H，q，J＝11.8Hz)，2.10-2.38(2H，m)，2.58-2.92(5H，m)，3.50(1H，dd，J＝4.4，17.6Hz)，4.15(2H，qd，J＝1.0，7.2Hz)，6.15(1H，dd，J＝5.9，10.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.75(1H，d，J＝7.7Hz)，8.00(1H，s)，8.41(1H，d，J＝7.7Hz)，8.47(1H，s)MS(ESI，POS)m/z 437[M+H]+试验例1对乳癌细胞MCF-7的体外抗肿瘤作用使用含有10％血清的RPMI 1640培养基(Asahi Tekunogurasu Co.，Ltd.)，向96孔平板接种2000个MCF-7细胞。将细胞在37℃和5％CO2/95％空气的条件下培养24小时，然后向其中加入供试化合物，继之以培养另外3天。将细胞用0.05％亚甲基蓝溶液染色，利用微量滴定平板读数器(Benchmark Plus，BIO RAD Laboratories Inc.)测量660nM下的吸光度。利用下列方程计算增殖抑制率，从剂量-响应曲线测定50％细胞抑制浓度。所得结果如表2所示。
增殖抑制率＝((对照组吸光度-药物处理组吸光度)/对照组吸光度)×100[表2]
从表2明显看出，本发明化合物抑制乳癌细胞的增殖，因此具有抗肿瘤作用。
工业实用性如上所详细解释的，本发明由通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上接受的盐或者二者的前体药物具有细胞抑制活性，具体为对抗肿瘤细胞、例如乳癌细胞的细胞抑制活性，因此是有效的细胞抑制剂或抗肿瘤剂。
权利要求
1.由下列通式(1)代表的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物 其中Z是MO-(O是氧原子)、L(L’)N-(N是氮原子)或A(B)CH-(C是碳原子，H是氢原子)；M是低级烷基，它可以具有低级烷氧基、低级烷基氨基或饱和杂环基作为取代基；L和L’可以一起代表可选被取代的4-至8-元环状结构的基团，或者独立地是低级烷基，它可以具有羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨基或饱和杂环基作为取代基，或者氢原子；A是羟基、低级烷基或氢原子；B是低级烷基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基，它们具有取代基；X是低级烷基、低级烷氧基羰基、低级酰基氨基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或卤原子；X’是低级烷基、低级烷氧基羰基、低级酰基氨基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、卤原子或氢原子；Y和Y’独立地是低级烷基或氢原子，其生理学上可接受的盐，或者所述衍生物或盐的前体药物。
2.根据权利要求1的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物，其中Z是L(L’)N-，L和L’代表可选被取代的4-至8-元环状结构的基团，它是吗啉代基、4-甲基哌嗪子基、4-哌啶子基哌啶子基或4-吗啉代基哌啶子基。
3.根据权利要求1的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物，其中Z是A(B)CH-；A是氢原子；B是被一个或多个选自如下的基团取代的(C1-C5)烷基羟基、羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、氨基、(C1-C5)烷基氨基、二(C1-C5)烷基氨基、氨甲酰基、饱和杂环基、N-取代的氨甲酰基和G-(C1-C5)烷氧基(G是羧基、N-取代的氨甲酰基或氢原子)；X是甲基、甲氧羰基、乙酰氨基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基或卤原子；X，是三氟甲基或氢原子。
4.根据权利要求3的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物，其中B是被羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、二(C1-C5)烷基氨基或饱和杂环基取代的(C1-C5)烷基；X是三氟甲基；X’是氢原子；Y是甲基；Y，是氢原子。
5.根据权利要求4的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物，其中B是羧甲基或二甲氨基-2-乙基。
6.药物组合物，包含根据权利要求1至5任意一项的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物作为活性成分。
7.根据权利要求6的药物组合物，它用于抑制细胞增殖。
8.根据权利要求6或7的药物组合物，它用于抗肿瘤用途。
9.根据权利要求1至5任意一项的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物的用途，用于制造抑制细胞增殖的药物组合物。
10.根据权利要求1至5任意一项的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物的用途，用于制造预防或治疗肿瘤的药物组合物。
11.抑制细胞增殖的方法，包含对哺乳动物、包括人类给予根据权利要求1至5任意一项的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物。
12.预防或治疗肿瘤的方法，包含对哺乳动物、包括人类给予根据权利要求1至5任意一项的3-苯基四氢噌啉-5-醇衍生物、其生理学上可接受的盐或者所述衍生物或盐的前体药物。
全文摘要
由下列通式(1)代表的3－苯基四氢噌啉－5－醇衍生物(其中Z代表2－羧基乙基、3－二甲氨基丙基等；X代表三氟甲基等；X’代表氢等；Y和Y’各自代表甲基、氢等)、其生理学上可接受的盐或者二者的前体药物。它们对于肿瘤细胞具有细胞抑制活性，因此作为抗肿瘤剂是有效的。
文档编号A61K31/5377GK1964953SQ20058001887
公开日2007年5月16日 申请日期2005年6月8日 优先权日2004年6月9日
发明者佐藤美孝, 铃木良一, 山本启一朗, 黑岩俊介, 丸山佐起子 申请人:日本化药株式会社
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