包含乙酰胆碱酯酶抑制剂与5－取代－3－∴二唑基－1,6－萘啶－2(1h)－酮衍生物组合...的制作方法
专利名称：包含乙酰胆碱酯酶抑制剂与5－取代－3－∴二唑基－1,6－萘啶－2(1h)－酮衍生物组合 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物，该药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合；治疗与神经精神性疾病有关的记忆障碍(记忆功能紊乱)和其它认知损害的方法，该方法包括给予该药物；及其用途。
背景技术：
随着社会老龄化的发展，老年性痴呆患者的增加已经导致社会问题。约90％老年性痴呆患者为阿尔茨海默型痴呆和脑血管疾病导致的血管性痴呆。至于痴呆的症状，短期或长期记忆障碍为观察到的基本和共同核心症状。在痴呆患者中，主要在大脑皮层和边缘系统中的各种神经递质系统的功能显著降低，大脑能量代谢的功能也降低。阿尔茨海默病尤其为进行性神经变性疾病，其症状主要为记忆衰退和下降，以及阿尔茨海默病患者的两个或多个神经递质系统，如胆碱能系统、谷氨酸能系统、γ-氨基丁酸(下文简称为“GABA”)系统、神经肽能系统和单胺能系统的功能降低，因此，假定认知损害的主要原因为这些神经递质系统的机能障碍[见Coyle，J.T.等，“Science，”(US)1983，Vol.219，P.1184-1190；和Gottfries，C.G.等，“Psychopharmacology，”(DE)1985，Vol.86，P.245-252]。
基于上述假设，尤其基于胆碱能神经递质系统的显著功能紊乱为认知损害原因的认识，已开发一些通过激活胆碱能系统改善痴呆症状的药物，目前在临床应用中使用的有盐酸多奈哌齐(下文简称“多奈哌齐”)、盐酸他克林(下文简称“他克林”)、酒石酸利伐斯的明(下文简称“利伐斯的明”)、氢溴酸加兰他敏(下文简称“加兰他敏”)等。这些药物抑制乙酰胆碱酯酶(一种使乙酰胆碱发生分解代谢的酶)，从而能激活大脑内胆碱能神经元。多奈哌齐为其中的代表性药物之一，已知能减轻与阿尔茨海默病相关的认知损害(例如，见“PDRGenerics”(US)MEDICAL ECONOMICS COMPANY 1998，p.960-964)，近来也有报告指出，该药物对血管性痴呆导致的认知损害有效(例如，见Wilkinson，D.等，“Neurology”(US)2003，Vol.61，No.4，P.479-486)。
然而，已知乙酰胆碱酯酶抑制剂具有副作用如抽搐、恶心/呕吐、腹泻、唾液过多、出汗、焦虑和失眠，且其功效与副作用间的分别不够充分。
实际上，Palmer，A.M.，“Trends in Pharmacological Science”(NL)2002，Vol.23，No.9，P.426-433公开各种乙酰胆碱酯酶抑制剂的功效与副作用；例如，他克林显示出改善ADAS-cog.(阿尔茨海默病评价量表-认知分量表)和MMSE(小型精神状态检查)的效果，但是也显示出肝毒性和胃肠功能紊乱的副作用。另外，文献公开多奈哌齐显示出改善ADAS-cog.、MMSE、CIBIC(以临床医生面访为基础的印象变化量表)和总体临床状况的效果，但是也显示出恶心、呕吐或腹泻的副作用；利伐斯的明显示出改善ADAS-cog.和总体临床状况的效果，但是也显示出恶心、腹泻和进食减少(hypophagia)的副作用；加兰他敏显示出改善ADAS-cog.、总体印象和日常生活行为的效果，但是也显示出恶心、腹泻和严重进食减少的副作用。
此外，仍有一些开发苯并二氮杂(下文任选简称“BZP”)受体反向激动剂作为改善痴呆症状的治疗药物的尝试。迄今为止，已对BZP受体的结合方式与其药理活性之间的关系做过许多研究，由于BZP受体激动剂可调节GABA-A受体的功能，因此已将BZP受体激动剂开发成为抗焦虑药、抗抑郁药、睡眠障碍用药、抗癫痫药等。然而，已知BZP受体激动剂引起记忆障碍(遗忘)的副作用。另一方面，期望BZP反向激动剂具有抗记忆障碍作用(抗遗忘作用)，并激活脑的功能，因为已知反向激动剂显示与BZP受体激动剂相反的作用，并提高胆碱能活性，胆碱能活性与认知功能非常相关。
作为这些化合物的实例，WO 99/003857公开下式(I)的5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物 其中Het为二唑基；R1为氢原子、低级烷基、低级环烷基、三氟甲基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；和R2为氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基甲基、低级烯基、低级环烯基、低级炔基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，它也公开所述化合物对BZP受体显示出选择性和高亲合力，尤其也具有反向激动剂的性质，因此预期它们可用作治疗与老年性痴呆、血管性痴呆和阿尔茨海默型痴呆相关的记忆障碍的药物，或用作脑功能增强剂。
此外，为了改善痴呆症状的目的，预防或改善N-甲基-D-天冬氨酸(下文简称“NMDA”)受体机能减退的药物开发，也尝试关注谷氨酸能神经元和NMDA受体的减退，NMDA受体为谷氨酸受体之一。
WO 01/98300公开式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物作为上述药物的实例。它也公开该化合物具有延缓或预防神经变性发展的显著有效作用，该神经变性由NMDA受体机能减退引起，因此在哺乳动物(包括人)中，它们分别用于预防和/或治疗与NMDA受体机能减退相关的神经变性和神经精神性疾病，如阿尔茨海默病和精神分裂症(精神分裂症性疾病)。
发明内容
本发明解决的问题一直期望研究开发具有有效治疗记忆障碍(记忆功能紊乱)和认知损害效果的药物，该记忆障碍(记忆功能紊乱)和认知损害与神经变性疾病如阿尔茨海默病和脑血管疾病相关，且所述药物也具有极好的性质如非常低的副作用。
解决问题的方法本发明发明人已发现使用联合药物可显示意料外的有效治疗作用(promnesic作用)，该联合药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和下式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物的苯并二氮杂受体反向激动剂，基于该新发现完成了本发明。即本发明提供药物，该药物含乙酰胆碱酯酶抑制剂和至少一种化合物的组合，所述化合物选自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成盐 其中Het为二唑基；R1为氢原子、低级烷基、低级环烷基、三氟甲基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；和R2为氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基甲基、低级烯基、低级环烯基、低级炔基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
本文使用的式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物，包括式(I)化合物作为优选的实例，其中R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3烯基；R2为氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。更优选的化合物实例包括式(I)化合物，其中R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基；R2为氢原子、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基。甚至更优选的化合物实例包括以下化合物1)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；2)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；3)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；4)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；5)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；6)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；7)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮；8)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；9)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；10)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；11)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；12)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；和13)3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
此外，本发明提供治疗与神经精神性疾病相关的记忆障碍和认知损害的方法，所述方法包括给予患有这些疾病的患者治疗有效量的药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和至少一种化合物的组合，所述化合物选自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成盐。
此外，本发明提供治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和至少一种化合物的组合，所述化合物选自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成盐。
式(I)化合物的生理上可接受的酸加成盐包括如无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；和有机酸盐，如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。
本文使用的“低级烷基”基团和“低级烷基”部分指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
“低级环烷基”指具有3-6个碳原子的环烷基，包括如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它可任选被C1-C3烷基或卤原子取代。
“低级烯基”和“低级炔基”具有含2-6个碳原子的直链或支链碳链，包括如烯丙基、1-丙烯基、炔丙基和2-甲基-1-乙炔基。
“低级环烯基”指具有5-6个碳原子的环烯基，包括如环己烯基。
“低级烷氧基”基团和“低级烷氧基”部分指有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
“芳基”基团和“芳基”部分指苯基或萘基，其可任选具有1-3个选自以下的取代基卤原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基和硝基。
“杂芳基”指含1-2个杂原子的5-至6-元芳族杂环基，所述杂原子可相同或不同，选自氮原子、氧原子和硫原子；并包括如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，其中这些杂环基可任选具有1-3个选自以下的取代基卤原子、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基和氨基。
此外，“卤原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在WO 99/003857或WO 01/98300中描述了式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐，以及包含它(或它们)作为活性成分的药物，并可按其中公开的方法制备它们。
认为乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制为乙酰胆碱降解酶的乙酰胆碱酯酶，激活大脑内胆碱能神经元并减轻与阿尔茨海默病相关的认知损害。本发明中可使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括技术人员熟知的任何乙酰胆碱酯酶抑制剂，优选可买到的抑制剂如多奈哌齐、他克林、利伐斯的明和加兰他敏，优选多奈哌齐。
本发明的效果相对于单独给予各药物预期产生的作用，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的同时(联合)给药可产生更好的改善作用。也就是说，含两种药物的组合对胆碱能神经元机能减退引起的记忆障碍显示有效的协同改善作用。
此外，含式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐活性成分的药物，对谷氨酸能神经元机能减退引起的记忆障碍也显示显著有效的改善作用，所述记忆障碍不能通过乙酰胆碱酯酶抑制剂改善。因此，含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合，对胆碱能或谷氨酸能神经元机能减退引起的记忆障碍可产生协同或补充作用，且相当有效。
此外，含各自治疗有效量的两种药物的组合，协同或补充提高乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗功效，从而可减少抑制剂的量。因此，可减小乙酰胆碱酯酶抑制剂的副作用，另外在长期给药期间，可抑制各药物治疗作用的降低。
实施本发明的最佳方式根据本发明，可将含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐组合的药物给予患者，治疗与神经精神性疾病尤其是痴呆症如阿尔茨海默病和脑血管疾病相关的记忆障碍(记忆功能紊乱)和其他认知损害。本发明含该组合的药物没有特别限制，只要在它们给药时，将含乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物和含式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的药物组合即可。
这些联合给药系统的实例包括1)给予含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的制剂；2)通过相同途径，同时给予两种制剂，所述两种制剂分别含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐；3)通过相同途径，间隔一定时间给予两种制剂，该两种制剂分别含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐，其中该两种制剂给药的顺序不定；4)通过不同途径同时给予两种制剂，该两种制剂分别含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐；5)通过不同途径，间隔一定时间给予两种制剂，该两种制剂分别含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐，其中该两种制剂给药的顺序不定；等。在上述1)-5)中优选上述的2)或3)。
本文使用的“途径”指经口、静脉内、肌内或经皮给药或其他。更详细地讲，优选将乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐配制成不同的口服制剂如片剂，这些制剂同时或间隔一定时间给予。
本文使用的各药物(制剂)具有低毒性，因此可以经口或肠胃外方式安全给予患者。在乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合中，本发明各药物的剂量应根据一般临床使用的标准限定，可根据给予的患者、患者的年龄和体重、其症状、给药时间、制剂类型、给药方式、药物组合的效果等任选选择。对于治疗与痴呆相关的记忆障碍和其他认知损害，各药物(活性成分)的适当剂量为如约0.005-2mg/kg体重/天，可按一天一次或一天几次给予。
可用含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐组合的本发明药物，治疗与痴呆症和精神分裂症相关的记忆障碍，和治疗神经精神性疾病导致的认知损害。
痴呆症指特征在于胆碱能或谷氨酸能神经元机能减退的疾病，包括神经变性疾病如阿尔茨海默病和脑血管疾病。
神经变性疾病包括如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、进行性核上麻痹、皮层基底节变性(corticobasaldegeneration)、肌萎缩性侧索硬化症、弥漫性Lewy小体病、创伤性神经病、脊髓小脑性共济失调和唐氏综合征。
脑血管疾病导致的痴呆包括如脑梗塞、大脑内出血、脑栓塞、蛛网膜下腔出血和慢性硬膜下血肿。
实施例下文举例说明使用含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)典型化合物的本发明联合药物的药理试验方法和结果，但不限于此。
(药理试验)进行了有关东莨菪碱(乙酰胆碱受体的竞争性拮抗剂)和MK-801(谷氨酸受体亚型NMDA受体的非竞争性拮抗剂)诱导的空间记忆障碍(记忆功能紊乱)改善作用的药理试验。作为对神经精神性疾病导致的痴呆和其他认知损害的治疗作用评估的测试方法，这些药理试验是有效的。
在药理试验中使用的试剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和代表性式(I)供试化合物为以下化合物。
在如Merck Index，第13版，8481(2001)中描述的氢溴酸东莨菪碱(以下仅简称为“东莨菪碱”)，也可买到(如Sigma Aldrich Japan)。
在如Merck Index，第13版，3422(2001)中描述的MK-801(马来酸地佐环平(dizocilipine))，也可买到(如Sigma Aldrich Japan)。
在如Merck Index，第13版，3453(2001)中以E-2020描述的盐酸多奈哌齐，也可买到(Aricept片，Eisai)。
供试化合物A3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(WO 99/003857的实施例86中化合物)。
供试化合物B3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(WO 99/003,857的实施例247中化合物)。
(测试方法)按照下列Itoh，T.等的方法，通过全身给予动物，进行对东莨菪碱诱导的空间记忆障碍改善作用进行研究的药理试验。此外，按照下列Maurice，T.等的方法，通过全身给予动物，进行了对MK-801诱导的空间记忆障碍改善作用进行研究的药理试验。
使用Y-迷宫装置(选择用于药理试验)的空间记忆试验为利用动物行为特性进入新臂，避开它们之前刚刚进入的臂(变换(alternation)行为)的试验。为了研究空间工作记忆，通常使用该方法。
试验1对东莨菪碱诱导的空间记忆障碍的改善作用。
按Itoh，J.等[Eur.J.Pharmacol.，236，pp.341-345(1993)]的方法，进行该试验。
在该试验中，每一组使用10-12只重28-34g的ddY雄性小鼠。按0.1ml/10g体重即0.6mg/kg的体积，经皮下给予小鼠东莨菪碱的生理盐水溶液(浓度0.06mg/ml)。在给予东莨菪碱一小时前，应单独给药的各供试化合物组的小鼠，按0.1ml/10g体重的体积，经口给予供试化合物A、供试化合物B或多奈哌齐的0.5％黄芪胶混悬液来治疗；应给予含各供试化合物和多奈哌齐组合的小鼠组，按0.1ml/10g体重的体积，经口给予混悬在0.5％黄芪胶溶液中的供试化合物A或B，与1mg/kg量的多奈哌齐[该剂量为最小有效剂量(MED)的十分之一，该剂量下观察到供试化合物对东莨菪碱诱导的空间记忆障碍有显著改善作用，变换行为比率为5％显著水平，因此不会影响对变换行为的显著作用]的混合溶液来治疗；遗忘症对照组和溶媒对照组的动物按0.1ml/10g体重的体积，经口接受0.5％黄芪胶溶液。然而，溶媒对照组用生理盐水而不是东莨菪碱进行注射。在给予东莨菪碱30分钟后，将小鼠置于Y-迷宫装置的臂A端，该装置由三个黑色的丙烯酸梯形臂(底宽3cm，侧壁的高度12cm，开放顶部(ceiling)宽度10cm，长度40cm)构成，其中所述三个臂在各臂的一端连接形成Y-形，而另一端封闭，三个臂分别命名为A、B和C以示区分，使小鼠在迷宫自由查看8分钟。当小鼠被阻止进入长度从臂入口开始不小于10cm的臂时，记录该臂的名称(A、B或C)。对于最后得到的数据，评估变换行为的次数与入口数目(从臂入口的总数目中减去2所得)的比率作为变换行为的比率。
在统计分析中，通过Wilcoxon秩和(rank sum)检验，比较遗忘症对照组中变换行为比率与溶媒对照组中变换行为比率，如果遗忘症对照组中诱导有效(significant)的遗忘，则比较被阻止。接着，通过非参数Dunnett多重比较检验，在遗忘症对照组和使用供试化合物A、供试化合物B或多奈哌齐中每一种的单独给药组之间比较；或在遗忘症对照组和供试化合物A或B与多奈哌齐联合药物组之间比较，评估供试化合物单独使用或供试化合物组合使用的功效。用SAS系统(版本8.02，SAS Institute Inc.)和Preclinical Package(临床前软件包)版本5.0(SAS Institute Japan Ltd.)进行统计计算。表1显示供试化合物改善东莨菪碱诱导的空间记忆障碍的最小有效剂量(MED)。
用东莨菪碱处理的遗忘症对照组中变换行为的比率显著降低至39-46％，而在溶媒对照组中为63-70％，因此可确定胆碱能系统的机能减退导致空间记忆障碍。
表1.对东莨菪碱诱导的空间记忆障碍的改善作用
#以1mg/kg体积与多奈哌齐联合给药在供试化合物单独给药的试验中，当给予0.3mg/kg或更多供试化合物A，或给予0.1mg/kg或更多供试化合物B时，由东莨菪碱诱导的空间记忆障碍得到显著改善。另一方面，当给予10mg/kg或更多多奈哌齐时，由东莨菪碱诱导的空间记忆障碍得到显著改善。
通过同时(联合)给药，也就是与1mg/kg多奈哌齐联合给药，该剂量为由东莨菪碱诱导的空间记忆障碍通过其单独给药得不到改善的剂量，供试化合物A的最小有效剂量(MED)从单独给药的0.3mg/kg，变为联合给药的0.03mg/kg；供试化合物B的MED从单独给药的0.1mg/kg，变为联合给药的0.01mg/kg。通过联合给药，供试化合物的功效提高十倍。也就是说，联合给药对东莨菪碱诱导的空间记忆障碍产生协同改善作用。
试验2对MK-801诱导的空间记忆障碍的改善作用。
按Maurice，T.等[Brain Res.，647，pp.44-56(1994)]的方法，进行该试验。
在该试验中，每一组使用10-12只重26-36g的ddY雄性小鼠。按0.1ml/10g体重即0.1mg/kg的体积，经皮下给予小鼠MK-801的生理盐水溶液(浓度0.01mg/ml)。在给予MK-801一小时前，应单独给药的各供试化合物组的小鼠，按0.1ml/10g体重的体积，经口给予供试化合物A、供试化合物B或多奈哌齐的0.5％黄芪胶混悬液来治疗；在遗忘症对照组和溶媒对照组中的动物，按0.1ml/10g体重的体积，经口接受0.5％黄芪胶溶液。然而，溶媒对照组用生理盐水而不是MK-801进行注射。在给予MK-801 20分钟后，将小鼠置于Y-迷宫装置的臂A端，该装置由三个黑色的丙烯酸梯形臂(底宽3cm，侧壁的高度12cm，开放顶部宽度10cm，长度40cm)构成，其中所述三个臂在各臂的一端连接形成Y-形，而另一端封闭，三个臂分别命名为A、B和C以示区分，使小鼠在迷宫自由查看8分钟。当小鼠被阻止进入长度从臂入口开始不小于10cm的臂时，记录该臂的名称(A、B或C)。对于最后得到的数据，估算变换行为的次数与入口数目(从臂入口的总数目中减去2所得)的比率，作为变换行为的比率。
在统计分析中，通过Wilcoxon秩和检验，比较遗忘症对照组中变换行为比率与溶媒对照组中变换行为比率，如果遗忘症对照组中诱导有效的遗忘，则比较被阻止。接着，通过非参数Dunnett多重比较检验，在遗忘症对照组和供试化合物A、供试化合物B或多奈哌齐中每一组之间比较，评估供试化合物的功效。用SAS系统(版本8.02，SAS Institute Inc.)和Preclinical Package(临床前软件包)版本5.0(SAS Institute Japan Ltd.)进行统计计算。表2显示供试化合物显著改善MK-801诱导的空间记忆障碍的最小有效剂量(MED)。
用MK-801的遗忘症对照组中变换行为的比率显著降低至45-47％，而在溶媒对照组中降低至65-73％，因此可确定谷氨酸能系统的机能减退导致空间记忆障碍。
表2.对MK-801诱导的空间记忆障碍的改善作用
当给予0.3mg/kg或更多的供试化合物A，或给予0.1mg/kg或更多的供试化合物B时，由MK-801诱导的空间记忆障碍得到显著改善。然而，由MK-801诱导的空间记忆障碍通过多奈哌齐未得到改善。
根据试验1和2，很显然式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物(代表性供试化合物A和B)通过与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合给药，对全身给予动物东莨菪碱诱导的记忆障碍(记忆功能紊乱)具有显著有效的协同改善作用。而且，上述化合物单独给药对全身给予MK-801诱导的记忆障碍(记忆功能紊乱)产生显著有效的改善作用，而这种记忆障碍不能通过乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐)得到改善。
工业实用性含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合的本发明药物，可用于治疗神经精神性疾病尤其是痴呆症导致的记忆障碍和其他认知损害，其特征在于胆碱能或谷氨酸能神经元机能减退。
权利要求
1.一种药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和至少一种化合物的组合，所述至少一种化合物选自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成盐 其中Het为二唑基；R1为氢原子、低级烷基、低级环烷基、三氟甲基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；和R2为氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基甲基、低级烯基、低级环烯基、低级炔基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
2.权利要求1的药物，其中式(I)的R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3烯基；和式(I)的R2为氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
3.权利要求2的药物，其中式(I)的R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基；和式(I)的R2为氢原子、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基。
4.一种药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和选自以下的至少一种5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合1)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；2)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；3)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；4)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；5)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；6)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮；7)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；8)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；9)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；10)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；和11)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
5.一种药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮或其生理上可接受的酸加成盐的组合。
6.一种药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮或其生理上可接受的酸加成盐的组合。
7.权利要求1-6中任一项的药物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂为选自以下的至少一种化合物盐酸多奈哌齐、盐酸他克林、酒石酸利伐斯的明和氢溴酸加兰他敏。
8.权利要求1-6中任一项的药物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂为盐酸多奈哌齐。
9.一种治疗与神经精神性疾病相关的记忆障碍和其他认知损害的方法，所述方法包括给予患有此类疾病的患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的药物。
10.权利要求9的方法，其中所述神经精神性疾病为痴呆症或精神分裂症。
11.权利要求10的方法，其中所述痴呆症为特征在于胆碱能或谷氨酸能神经元机能减退的疾病。
12.权利要求10或11的方法，其中所述痴呆症为神经变性疾病或脑血管疾病导致的疾病。
13.权利要求12的方法，其中所述神经变性疾病为阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、进行性核上麻痹、皮层基底节变性、肌萎缩性侧索硬化症、弥漫性Lewy小体病、创伤性神经病、脊髓小脑性共济失调或唐氏综合征。
14.权利要求12的方法，其中所述脑血管疾病导致的疾病为脑梗塞、大脑内出血、脑栓塞、蛛网膜下腔出血或慢性硬膜下血肿。
15.一种治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的药物。
16.权利要求9-15中任一项的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂和所述5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐同时或序贯给药。
17.权利要求1-6中任一项的乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗与神经精神性疾病相关的记忆障碍和其他认知损害。
18.权利要求1-6中任一项的乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗痴呆症。
19.权利要求18的用途，其中所述痴呆症为阿尔茨海默病或脑血管疾病导致的疾病。
全文摘要
一种药物，该药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和以下通式(I)代表的5－取代－3－∴二唑基－1，6－萘啶－2(1H)－酮衍生物的组合。其用于治疗伴随神经精神性疾病的记忆障碍和其他认知障碍。也提供治疗任一这些疾病的方法，所述方法包括使用这些药物的组合；以及该药物的用途。(在式(I)中，Het为∴二唑基；R
文档编号A61K31/27GK1968693SQ20058001925
公开日2007年5月23日 申请日期2005年4月13日 优先权日2004年4月15日
发明者古川清, 久留宫聪, 桥本孝志 申请人:大日本住友制药株式会社
技术领域：
本发明涉及药物，该药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂与5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合；治疗与神经精神性疾病有关的记忆障碍(记忆功能紊乱)和其它认知损害的方法，该方法包括给予该药物；及其用途。
背景技术：
随着社会老龄化的发展，老年性痴呆患者的增加已经导致社会问题。约90％老年性痴呆患者为阿尔茨海默型痴呆和脑血管疾病导致的血管性痴呆。至于痴呆的症状，短期或长期记忆障碍为观察到的基本和共同核心症状。在痴呆患者中，主要在大脑皮层和边缘系统中的各种神经递质系统的功能显著降低，大脑能量代谢的功能也降低。阿尔茨海默病尤其为进行性神经变性疾病，其症状主要为记忆衰退和下降，以及阿尔茨海默病患者的两个或多个神经递质系统，如胆碱能系统、谷氨酸能系统、γ-氨基丁酸(下文简称为“GABA”)系统、神经肽能系统和单胺能系统的功能降低，因此，假定认知损害的主要原因为这些神经递质系统的机能障碍[见Coyle，J.T.等，“Science，”(US)1983，Vol.219，P.1184-1190；和Gottfries，C.G.等，“Psychopharmacology，”(DE)1985，Vol.86，P.245-252]。
基于上述假设，尤其基于胆碱能神经递质系统的显著功能紊乱为认知损害原因的认识，已开发一些通过激活胆碱能系统改善痴呆症状的药物，目前在临床应用中使用的有盐酸多奈哌齐(下文简称“多奈哌齐”)、盐酸他克林(下文简称“他克林”)、酒石酸利伐斯的明(下文简称“利伐斯的明”)、氢溴酸加兰他敏(下文简称“加兰他敏”)等。这些药物抑制乙酰胆碱酯酶(一种使乙酰胆碱发生分解代谢的酶)，从而能激活大脑内胆碱能神经元。多奈哌齐为其中的代表性药物之一，已知能减轻与阿尔茨海默病相关的认知损害(例如，见“PDRGenerics”(US)MEDICAL ECONOMICS COMPANY 1998，p.960-964)，近来也有报告指出，该药物对血管性痴呆导致的认知损害有效(例如，见Wilkinson，D.等，“Neurology”(US)2003，Vol.61，No.4，P.479-486)。
然而，已知乙酰胆碱酯酶抑制剂具有副作用如抽搐、恶心/呕吐、腹泻、唾液过多、出汗、焦虑和失眠，且其功效与副作用间的分别不够充分。
实际上，Palmer，A.M.，“Trends in Pharmacological Science”(NL)2002，Vol.23，No.9，P.426-433公开各种乙酰胆碱酯酶抑制剂的功效与副作用；例如，他克林显示出改善ADAS-cog.(阿尔茨海默病评价量表-认知分量表)和MMSE(小型精神状态检查)的效果，但是也显示出肝毒性和胃肠功能紊乱的副作用。另外，文献公开多奈哌齐显示出改善ADAS-cog.、MMSE、CIBIC(以临床医生面访为基础的印象变化量表)和总体临床状况的效果，但是也显示出恶心、呕吐或腹泻的副作用；利伐斯的明显示出改善ADAS-cog.和总体临床状况的效果，但是也显示出恶心、腹泻和进食减少(hypophagia)的副作用；加兰他敏显示出改善ADAS-cog.、总体印象和日常生活行为的效果，但是也显示出恶心、腹泻和严重进食减少的副作用。
此外，仍有一些开发苯并二氮杂(下文任选简称“BZP”)受体反向激动剂作为改善痴呆症状的治疗药物的尝试。迄今为止，已对BZP受体的结合方式与其药理活性之间的关系做过许多研究，由于BZP受体激动剂可调节GABA-A受体的功能，因此已将BZP受体激动剂开发成为抗焦虑药、抗抑郁药、睡眠障碍用药、抗癫痫药等。然而，已知BZP受体激动剂引起记忆障碍(遗忘)的副作用。另一方面，期望BZP反向激动剂具有抗记忆障碍作用(抗遗忘作用)，并激活脑的功能，因为已知反向激动剂显示与BZP受体激动剂相反的作用，并提高胆碱能活性，胆碱能活性与认知功能非常相关。
作为这些化合物的实例，WO 99/003857公开下式(I)的5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物 其中Het为二唑基；R1为氢原子、低级烷基、低级环烷基、三氟甲基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；和R2为氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基甲基、低级烯基、低级环烯基、低级炔基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，它也公开所述化合物对BZP受体显示出选择性和高亲合力，尤其也具有反向激动剂的性质，因此预期它们可用作治疗与老年性痴呆、血管性痴呆和阿尔茨海默型痴呆相关的记忆障碍的药物，或用作脑功能增强剂。
此外，为了改善痴呆症状的目的，预防或改善N-甲基-D-天冬氨酸(下文简称“NMDA”)受体机能减退的药物开发，也尝试关注谷氨酸能神经元和NMDA受体的减退，NMDA受体为谷氨酸受体之一。
WO 01/98300公开式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物作为上述药物的实例。它也公开该化合物具有延缓或预防神经变性发展的显著有效作用，该神经变性由NMDA受体机能减退引起，因此在哺乳动物(包括人)中，它们分别用于预防和/或治疗与NMDA受体机能减退相关的神经变性和神经精神性疾病，如阿尔茨海默病和精神分裂症(精神分裂症性疾病)。
发明内容
本发明解决的问题一直期望研究开发具有有效治疗记忆障碍(记忆功能紊乱)和认知损害效果的药物，该记忆障碍(记忆功能紊乱)和认知损害与神经变性疾病如阿尔茨海默病和脑血管疾病相关，且所述药物也具有极好的性质如非常低的副作用。
解决问题的方法本发明发明人已发现使用联合药物可显示意料外的有效治疗作用(promnesic作用)，该联合药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和下式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物的苯并二氮杂受体反向激动剂，基于该新发现完成了本发明。即本发明提供药物，该药物含乙酰胆碱酯酶抑制剂和至少一种化合物的组合，所述化合物选自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成盐 其中Het为二唑基；R1为氢原子、低级烷基、低级环烷基、三氟甲基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；和R2为氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基甲基、低级烯基、低级环烯基、低级炔基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
本文使用的式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物，包括式(I)化合物作为优选的实例，其中R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3烯基；R2为氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。更优选的化合物实例包括式(I)化合物，其中R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基；R2为氢原子、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基。甚至更优选的化合物实例包括以下化合物1)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；2)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；3)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；4)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；5)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；6)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；7)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮；8)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；9)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；10)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；11)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；12)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；和13)3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
此外，本发明提供治疗与神经精神性疾病相关的记忆障碍和认知损害的方法，所述方法包括给予患有这些疾病的患者治疗有效量的药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和至少一种化合物的组合，所述化合物选自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成盐。
此外，本发明提供治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和至少一种化合物的组合，所述化合物选自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成盐。
式(I)化合物的生理上可接受的酸加成盐包括如无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；和有机酸盐，如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。
本文使用的“低级烷基”基团和“低级烷基”部分指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
“低级环烷基”指具有3-6个碳原子的环烷基，包括如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它可任选被C1-C3烷基或卤原子取代。
“低级烯基”和“低级炔基”具有含2-6个碳原子的直链或支链碳链，包括如烯丙基、1-丙烯基、炔丙基和2-甲基-1-乙炔基。
“低级环烯基”指具有5-6个碳原子的环烯基，包括如环己烯基。
“低级烷氧基”基团和“低级烷氧基”部分指有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
“芳基”基团和“芳基”部分指苯基或萘基，其可任选具有1-3个选自以下的取代基卤原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基和硝基。
“杂芳基”指含1-2个杂原子的5-至6-元芳族杂环基，所述杂原子可相同或不同，选自氮原子、氧原子和硫原子；并包括如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，其中这些杂环基可任选具有1-3个选自以下的取代基卤原子、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基和氨基。
此外，“卤原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在WO 99/003857或WO 01/98300中描述了式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐，以及包含它(或它们)作为活性成分的药物，并可按其中公开的方法制备它们。
认为乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制为乙酰胆碱降解酶的乙酰胆碱酯酶，激活大脑内胆碱能神经元并减轻与阿尔茨海默病相关的认知损害。本发明中可使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括技术人员熟知的任何乙酰胆碱酯酶抑制剂，优选可买到的抑制剂如多奈哌齐、他克林、利伐斯的明和加兰他敏，优选多奈哌齐。
本发明的效果相对于单独给予各药物预期产生的作用，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的同时(联合)给药可产生更好的改善作用。也就是说，含两种药物的组合对胆碱能神经元机能减退引起的记忆障碍显示有效的协同改善作用。
此外，含式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐活性成分的药物，对谷氨酸能神经元机能减退引起的记忆障碍也显示显著有效的改善作用，所述记忆障碍不能通过乙酰胆碱酯酶抑制剂改善。因此，含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合，对胆碱能或谷氨酸能神经元机能减退引起的记忆障碍可产生协同或补充作用，且相当有效。
此外，含各自治疗有效量的两种药物的组合，协同或补充提高乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗功效，从而可减少抑制剂的量。因此，可减小乙酰胆碱酯酶抑制剂的副作用，另外在长期给药期间，可抑制各药物治疗作用的降低。
实施本发明的最佳方式根据本发明，可将含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐组合的药物给予患者，治疗与神经精神性疾病尤其是痴呆症如阿尔茨海默病和脑血管疾病相关的记忆障碍(记忆功能紊乱)和其他认知损害。本发明含该组合的药物没有特别限制，只要在它们给药时，将含乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物和含式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的药物组合即可。
这些联合给药系统的实例包括1)给予含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的制剂；2)通过相同途径，同时给予两种制剂，所述两种制剂分别含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐；3)通过相同途径，间隔一定时间给予两种制剂，该两种制剂分别含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐，其中该两种制剂给药的顺序不定；4)通过不同途径同时给予两种制剂，该两种制剂分别含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐；5)通过不同途径，间隔一定时间给予两种制剂，该两种制剂分别含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐，其中该两种制剂给药的顺序不定；等。在上述1)-5)中优选上述的2)或3)。
本文使用的“途径”指经口、静脉内、肌内或经皮给药或其他。更详细地讲，优选将乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐配制成不同的口服制剂如片剂，这些制剂同时或间隔一定时间给予。
本文使用的各药物(制剂)具有低毒性，因此可以经口或肠胃外方式安全给予患者。在乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合中，本发明各药物的剂量应根据一般临床使用的标准限定，可根据给予的患者、患者的年龄和体重、其症状、给药时间、制剂类型、给药方式、药物组合的效果等任选选择。对于治疗与痴呆相关的记忆障碍和其他认知损害，各药物(活性成分)的适当剂量为如约0.005-2mg/kg体重/天，可按一天一次或一天几次给予。
可用含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐组合的本发明药物，治疗与痴呆症和精神分裂症相关的记忆障碍，和治疗神经精神性疾病导致的认知损害。
痴呆症指特征在于胆碱能或谷氨酸能神经元机能减退的疾病，包括神经变性疾病如阿尔茨海默病和脑血管疾病。
神经变性疾病包括如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、进行性核上麻痹、皮层基底节变性(corticobasaldegeneration)、肌萎缩性侧索硬化症、弥漫性Lewy小体病、创伤性神经病、脊髓小脑性共济失调和唐氏综合征。
脑血管疾病导致的痴呆包括如脑梗塞、大脑内出血、脑栓塞、蛛网膜下腔出血和慢性硬膜下血肿。
实施例下文举例说明使用含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)典型化合物的本发明联合药物的药理试验方法和结果，但不限于此。
(药理试验)进行了有关东莨菪碱(乙酰胆碱受体的竞争性拮抗剂)和MK-801(谷氨酸受体亚型NMDA受体的非竞争性拮抗剂)诱导的空间记忆障碍(记忆功能紊乱)改善作用的药理试验。作为对神经精神性疾病导致的痴呆和其他认知损害的治疗作用评估的测试方法，这些药理试验是有效的。
在药理试验中使用的试剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和代表性式(I)供试化合物为以下化合物。
在如Merck Index，第13版，8481(2001)中描述的氢溴酸东莨菪碱(以下仅简称为“东莨菪碱”)，也可买到(如Sigma Aldrich Japan)。
在如Merck Index，第13版，3422(2001)中描述的MK-801(马来酸地佐环平(dizocilipine))，也可买到(如Sigma Aldrich Japan)。
在如Merck Index，第13版，3453(2001)中以E-2020描述的盐酸多奈哌齐，也可买到(Aricept片，Eisai)。
供试化合物A3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(WO 99/003857的实施例86中化合物)。
供试化合物B3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(WO 99/003,857的实施例247中化合物)。
(测试方法)按照下列Itoh，T.等的方法，通过全身给予动物，进行对东莨菪碱诱导的空间记忆障碍改善作用进行研究的药理试验。此外，按照下列Maurice，T.等的方法，通过全身给予动物，进行了对MK-801诱导的空间记忆障碍改善作用进行研究的药理试验。
使用Y-迷宫装置(选择用于药理试验)的空间记忆试验为利用动物行为特性进入新臂，避开它们之前刚刚进入的臂(变换(alternation)行为)的试验。为了研究空间工作记忆，通常使用该方法。
试验1对东莨菪碱诱导的空间记忆障碍的改善作用。
按Itoh，J.等[Eur.J.Pharmacol.，236，pp.341-345(1993)]的方法，进行该试验。
在该试验中，每一组使用10-12只重28-34g的ddY雄性小鼠。按0.1ml/10g体重即0.6mg/kg的体积，经皮下给予小鼠东莨菪碱的生理盐水溶液(浓度0.06mg/ml)。在给予东莨菪碱一小时前，应单独给药的各供试化合物组的小鼠，按0.1ml/10g体重的体积，经口给予供试化合物A、供试化合物B或多奈哌齐的0.5％黄芪胶混悬液来治疗；应给予含各供试化合物和多奈哌齐组合的小鼠组，按0.1ml/10g体重的体积，经口给予混悬在0.5％黄芪胶溶液中的供试化合物A或B，与1mg/kg量的多奈哌齐[该剂量为最小有效剂量(MED)的十分之一，该剂量下观察到供试化合物对东莨菪碱诱导的空间记忆障碍有显著改善作用，变换行为比率为5％显著水平，因此不会影响对变换行为的显著作用]的混合溶液来治疗；遗忘症对照组和溶媒对照组的动物按0.1ml/10g体重的体积，经口接受0.5％黄芪胶溶液。然而，溶媒对照组用生理盐水而不是东莨菪碱进行注射。在给予东莨菪碱30分钟后，将小鼠置于Y-迷宫装置的臂A端，该装置由三个黑色的丙烯酸梯形臂(底宽3cm，侧壁的高度12cm，开放顶部(ceiling)宽度10cm，长度40cm)构成，其中所述三个臂在各臂的一端连接形成Y-形，而另一端封闭，三个臂分别命名为A、B和C以示区分，使小鼠在迷宫自由查看8分钟。当小鼠被阻止进入长度从臂入口开始不小于10cm的臂时，记录该臂的名称(A、B或C)。对于最后得到的数据，评估变换行为的次数与入口数目(从臂入口的总数目中减去2所得)的比率作为变换行为的比率。
在统计分析中，通过Wilcoxon秩和(rank sum)检验，比较遗忘症对照组中变换行为比率与溶媒对照组中变换行为比率，如果遗忘症对照组中诱导有效(significant)的遗忘，则比较被阻止。接着，通过非参数Dunnett多重比较检验，在遗忘症对照组和使用供试化合物A、供试化合物B或多奈哌齐中每一种的单独给药组之间比较；或在遗忘症对照组和供试化合物A或B与多奈哌齐联合药物组之间比较，评估供试化合物单独使用或供试化合物组合使用的功效。用SAS系统(版本8.02，SAS Institute Inc.)和Preclinical Package(临床前软件包)版本5.0(SAS Institute Japan Ltd.)进行统计计算。表1显示供试化合物改善东莨菪碱诱导的空间记忆障碍的最小有效剂量(MED)。
用东莨菪碱处理的遗忘症对照组中变换行为的比率显著降低至39-46％，而在溶媒对照组中为63-70％，因此可确定胆碱能系统的机能减退导致空间记忆障碍。
表1.对东莨菪碱诱导的空间记忆障碍的改善作用
#以1mg/kg体积与多奈哌齐联合给药在供试化合物单独给药的试验中，当给予0.3mg/kg或更多供试化合物A，或给予0.1mg/kg或更多供试化合物B时，由东莨菪碱诱导的空间记忆障碍得到显著改善。另一方面，当给予10mg/kg或更多多奈哌齐时，由东莨菪碱诱导的空间记忆障碍得到显著改善。
通过同时(联合)给药，也就是与1mg/kg多奈哌齐联合给药，该剂量为由东莨菪碱诱导的空间记忆障碍通过其单独给药得不到改善的剂量，供试化合物A的最小有效剂量(MED)从单独给药的0.3mg/kg，变为联合给药的0.03mg/kg；供试化合物B的MED从单独给药的0.1mg/kg，变为联合给药的0.01mg/kg。通过联合给药，供试化合物的功效提高十倍。也就是说，联合给药对东莨菪碱诱导的空间记忆障碍产生协同改善作用。
试验2对MK-801诱导的空间记忆障碍的改善作用。
按Maurice，T.等[Brain Res.，647，pp.44-56(1994)]的方法，进行该试验。
在该试验中，每一组使用10-12只重26-36g的ddY雄性小鼠。按0.1ml/10g体重即0.1mg/kg的体积，经皮下给予小鼠MK-801的生理盐水溶液(浓度0.01mg/ml)。在给予MK-801一小时前，应单独给药的各供试化合物组的小鼠，按0.1ml/10g体重的体积，经口给予供试化合物A、供试化合物B或多奈哌齐的0.5％黄芪胶混悬液来治疗；在遗忘症对照组和溶媒对照组中的动物，按0.1ml/10g体重的体积，经口接受0.5％黄芪胶溶液。然而，溶媒对照组用生理盐水而不是MK-801进行注射。在给予MK-801 20分钟后，将小鼠置于Y-迷宫装置的臂A端，该装置由三个黑色的丙烯酸梯形臂(底宽3cm，侧壁的高度12cm，开放顶部宽度10cm，长度40cm)构成，其中所述三个臂在各臂的一端连接形成Y-形，而另一端封闭，三个臂分别命名为A、B和C以示区分，使小鼠在迷宫自由查看8分钟。当小鼠被阻止进入长度从臂入口开始不小于10cm的臂时，记录该臂的名称(A、B或C)。对于最后得到的数据，估算变换行为的次数与入口数目(从臂入口的总数目中减去2所得)的比率，作为变换行为的比率。
在统计分析中，通过Wilcoxon秩和检验，比较遗忘症对照组中变换行为比率与溶媒对照组中变换行为比率，如果遗忘症对照组中诱导有效的遗忘，则比较被阻止。接着，通过非参数Dunnett多重比较检验，在遗忘症对照组和供试化合物A、供试化合物B或多奈哌齐中每一组之间比较，评估供试化合物的功效。用SAS系统(版本8.02，SAS Institute Inc.)和Preclinical Package(临床前软件包)版本5.0(SAS Institute Japan Ltd.)进行统计计算。表2显示供试化合物显著改善MK-801诱导的空间记忆障碍的最小有效剂量(MED)。
用MK-801的遗忘症对照组中变换行为的比率显著降低至45-47％，而在溶媒对照组中降低至65-73％，因此可确定谷氨酸能系统的机能减退导致空间记忆障碍。
表2.对MK-801诱导的空间记忆障碍的改善作用
当给予0.3mg/kg或更多的供试化合物A，或给予0.1mg/kg或更多的供试化合物B时，由MK-801诱导的空间记忆障碍得到显著改善。然而，由MK-801诱导的空间记忆障碍通过多奈哌齐未得到改善。
根据试验1和2，很显然式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物(代表性供试化合物A和B)通过与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合给药，对全身给予动物东莨菪碱诱导的记忆障碍(记忆功能紊乱)具有显著有效的协同改善作用。而且，上述化合物单独给药对全身给予MK-801诱导的记忆障碍(记忆功能紊乱)产生显著有效的改善作用，而这种记忆障碍不能通过乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐)得到改善。
工业实用性含乙酰胆碱酯酶抑制剂和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合的本发明药物，可用于治疗神经精神性疾病尤其是痴呆症导致的记忆障碍和其他认知损害，其特征在于胆碱能或谷氨酸能神经元机能减退。
权利要求
1.一种药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和至少一种化合物的组合，所述至少一种化合物选自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成盐 其中Het为二唑基；R1为氢原子、低级烷基、低级环烷基、三氟甲基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；和R2为氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基甲基、低级烯基、低级环烯基、低级炔基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
2.权利要求1的药物，其中式(I)的R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3烯基；和式(I)的R2为氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
3.权利要求2的药物，其中式(I)的R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基；和式(I)的R2为氢原子、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基。
4.一种药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和选自以下的至少一种5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合1)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；2)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；3)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；4)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；5)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；6)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮；7)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；8)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；9)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；10)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；和11)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
5.一种药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮或其生理上可接受的酸加成盐的组合。
6.一种药物，所述药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮或其生理上可接受的酸加成盐的组合。
7.权利要求1-6中任一项的药物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂为选自以下的至少一种化合物盐酸多奈哌齐、盐酸他克林、酒石酸利伐斯的明和氢溴酸加兰他敏。
8.权利要求1-6中任一项的药物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂为盐酸多奈哌齐。
9.一种治疗与神经精神性疾病相关的记忆障碍和其他认知损害的方法，所述方法包括给予患有此类疾病的患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的药物。
10.权利要求9的方法，其中所述神经精神性疾病为痴呆症或精神分裂症。
11.权利要求10的方法，其中所述痴呆症为特征在于胆碱能或谷氨酸能神经元机能减退的疾病。
12.权利要求10或11的方法，其中所述痴呆症为神经变性疾病或脑血管疾病导致的疾病。
13.权利要求12的方法，其中所述神经变性疾病为阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、进行性核上麻痹、皮层基底节变性、肌萎缩性侧索硬化症、弥漫性Lewy小体病、创伤性神经病、脊髓小脑性共济失调或唐氏综合征。
14.权利要求12的方法，其中所述脑血管疾病导致的疾病为脑梗塞、大脑内出血、脑栓塞、蛛网膜下腔出血或慢性硬膜下血肿。
15.一种治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的药物。
16.权利要求9-15中任一项的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂和所述5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐同时或序贯给药。
17.权利要求1-6中任一项的乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗与神经精神性疾病相关的记忆障碍和其他认知损害。
18.权利要求1-6中任一项的乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成盐的组合在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗痴呆症。
19.权利要求18的用途，其中所述痴呆症为阿尔茨海默病或脑血管疾病导致的疾病。
全文摘要
一种药物，该药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和以下通式(I)代表的5－取代－3－∴二唑基－1，6－萘啶－2(1H)－酮衍生物的组合。其用于治疗伴随神经精神性疾病的记忆障碍和其他认知障碍。也提供治疗任一这些疾病的方法，所述方法包括使用这些药物的组合；以及该药物的用途。(在式(I)中，Het为∴二唑基；R
文档编号A61K31/27GK1968693SQ20058001925
公开日2007年5月23日 申请日期2005年4月13日 优先权日2004年4月15日
发明者古川清, 久留宫聪, 桥本孝志 申请人:大日本住友制药株式会社
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