瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法
专利名称：瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂技术领 域。
背景技术：
高脂血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾 病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症)，就会引起血脂水平升 高(高脂血症，也称高胆固醇血症)。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念， 但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也可认为是高 脂蛋白血症，只是两种不同的提法而已。目前已确定有五种类型的脂蛋白水平异常，即五种 高脂蛋白血症。据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%，而80%以上的动脉 粥样硬化由高脂血症造成，而心脑血管疾病主要根源于动脉粥样硬化。在我国，心脑血管疾 病发生率高达8 %，死亡率接近总死亡率的50 %。瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium，CAS登记号147098-20-2)为日本盐野义 (大阪Siionogi公司)研制开发，1998年4月转让给英国kneca公司。1999年2月在美 国完成了该药的I期，II a期与II b期临床验证，并加速了 III期临床验证。2000年12 月Astrdeneca将瑞舒伐他汀钙的商品名定为Crestor。从其已有的临床验证结果和与同 类产品的比较两方面来看，瑞舒伐他汀钙都不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是 迄今为止的最强效的降脂药物。在欧洲心血管学会第22届年会上，瑞舒伐他汀钙被称为最 强效的降脂新药。荷兰莱顿大学医学中心的心血管教授伊斯特沃尔博士指出，早期临床实 验表明瑞舒伐他汀钙的不凡之处在于它不仅能降低低密度脂蛋白(LDL)的含量，同时也 可使有益于人体的高密度脂蛋白(HDL)的含量增加14%，从而可以使心血管的发病风险降 低近50%。口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的突出特点 是可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内 行为与普通片剂一致。该剂型特别适用老人服用，而老人又是高脂血症的易发人群，为此发 明人研究开发了瑞舒伐他汀钙口腔崩解片，旨在改善该类患者的生存质量，同时由于该剂 型口感好、味甜，也可提高患者用药的依从性，为患者和临床医师增加一种用药选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法。本发明瑞舒伐他汀钙口腔崩解片由如下重量份的原辅料药制成瑞舒伐他汀钙 100、α乳糖400、微晶纤维素250、低取代羟丙基纤维素50、阿司帕坦2、2，6_ 二叔丁基对甲 酚2、微粉硅胶10。本发明的另一目的是提供瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的制备方法，本发明瑞舒伐他汀钙口腔崩解片是经过如下步骤制得的(a)前处理瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、阿司帕坦 于105°C干燥1小时，粉碎过100目筛备用；(b)配料按比例称取瑞舒伐他汀钙、α乳糖、阿司帕坦、2，6_ 二叔丁基对甲酚、 1/2量的低取代羟丙纤维素、1/2量的微晶纤维素混合，得混合物料；(C)制粒在步骤(b)所得混合物料中加入30-50%的乙醇溶液，制成适宜软材，以 24目筛制粒，湿粒于50士5°C干燥，以32目筛整粒；(d)总混将步骤(C)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙基纤维 素、比例量的微粉硅胶混合均勻；(e)半成品化验，压片即得。本发明所述瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量 严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可 以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工 艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂 指导原则要求。原辅料配方及制剂工艺筛选过程如下瑞舒伐他汀钙原料为白色结晶性粉末，无臭，无味，在水中溶解性较差，因此，在制 剂制备过程中采用优良崩解剂改善其溶出性是配方工艺设计中的一个关键。参照中国药典2000年版二部的有关规定及2003年8月药品审评中心关于《口腔 崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的精神，会议纪要对口腔崩解片的定义及其质量 要求，口腔崩解片应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好。参考国内外口腔崩解片的制 备工艺，发明人采用工艺相对简单、易于实现规模生产的湿法制粒压片法，为改善崩解，崩 解剂和辅助崩解剂采用内外加法，可有效提高崩解速度；以可压性、片剂外观、重量差异、志 愿者口腔内崩解时限、溶散粒度、口感等为考察指标，对填充剂、崩解剂、矫味剂等进行筛选 试验。工艺筛选中测定方法均参照中国药典及文献制定；外观目测；崩解时限随机抽 取10名志愿者进行试验。取本品一片置于舌面上，开始记时，记录在口腔内的崩解时间和 口感。以全部软化、无硬心时为崩解完全，同时评价口感；溶散粒度取本品一片，置于盛 有aiil，37°C水的试管中，至60秒时，沿试管壁迅速加入5ml水，即刻倒入一覆有沈目筛 (688 μ m)的烧杯中，应全部通过；含量测定[蔡伟，罗永慧等.高效液相色谱法测定瑞舒伐 他汀钙及其片剂的含量.江苏药学与临床研究.2006，14 ) :29-32]用十八烷基硅烷键 合硅胶为填充剂；检测波长242nm ；流动相乙腈-0. 3%草酸铵溶液(醋酸调节pH 4. 0) (42 58)；流速1. Oml/min;理论板数按瑞舒伐他汀钙计算不低于5000，按外标法以峰面 积计算；有关物质高效液相色谱法，色谱条件同含量测定，采用高低浓度对照法确定有关 物质；溶出度参照中国药典测定，测定方法同含量测定；其余硬度和重量差异等均按照中 国药典通则中记载的方法测定。上述所有测定方法均经过方法学验证，证实测定方法可靠， 无干扰，符合药品测定方法的方法学要求。1崩解剂的筛选参照文献报道，发明人从交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(CCNa)、低取代 羟丙纤维素(L-HPC)三种优质崩解剂中筛选崩解剂，并联合使用微晶纤维素促进崩解，多数报道认为微晶纤维素与低取代羟丙纤维素以4-5 1的比例联合使用时，口腔崩解片在 口中崩解迅速，具体试验设计处方见表1。
表1崩解剂筛选
处方1处方2处方3(g/千片)(g/千片)(g/千片)瑞舒伐他汀钙101010交联羧甲基纤维素钠2.5//低取代羟丙纤维素/2.5/ 崩解剂筛选考察结果见表2，由考察结果看以处方2、3崩解时限最都不错，但处方 3溶散后粒度比处方2粗，因此发明人选定低取代羟丙纤维素为崩解剂。表2崩解剂筛选结果
考察 指标可压 性夕卜 观口感硬度 (kg)溶散 粒度重量差异 (%)处方 1良好片面光洁 边缘整齐凉爽、无 沙砾感3.15-4.45270s符合规定-2.15-3.42处方 2良好片面光洁 边缘整齐凉爽、无 沙砾感3.54 4.5341s符合规定-2.53~2.85处方 3良好片面光洁 边缘整齐凉爽、无 沙砾感3.63-4.4540s符合规定 颗粒较粗-2.86-3.532填充剂的筛选发明人从α乳糖、赤藓糖和甘露醇作填充剂来筛选崩解剂，具体试验设计处方见 表3 表3填充剂筛选
权利要求
1.瑞舒伐他汀钙口前崩解片，其原辅料重量份比例为瑞舒伐他汀钙100、α乳糖400、微晶纤维素250、低取代羟丙基纤维素50、阿司帕坦2、 2,6- 二叔丁基对甲酚2、微粉硅胶10。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的制备方法，其特征在于瑞舒伐他 汀钙口腔崩解片是经过如下步骤制得的(a)前处理瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、阿司帕坦于 105°C干燥1小时，粉碎过100目筛备用；(b)配料按比例称取瑞舒伐他汀钙、α乳糖、阿司帕坦、2，6_二叔丁基对甲酚、1/2量 的低取代羟丙纤维素、1/2量的微晶纤维素混合，得混合物料；(c)制粒在步骤(b)所得混合物料中加入30-50%的乙醇溶液，制成适宜软材，以M 目筛制粒，湿粒于50士5°C干燥，以32目筛整粒；(d)总混将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙基纤维素、比 例量的微粉硅胶混合均勻；(e)半成品化验，压片即得。
全文摘要
本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法，本发明含有瑞舒伐他汀钙主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。瑞舒伐他汀钙临床用于原发性高胆固醇血症，临床以老年患者较多，口腔崩解片剂型的优点是在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致。具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，特别适合老年人用药。
文档编号A61P3/06GK102085192SQ20091024138
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者田书彦 申请人:北京以岭生物工程有限公司
技术领域：
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂技术领 域。
背景技术：
高脂血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾 病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症)，就会引起血脂水平升 高(高脂血症，也称高胆固醇血症)。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念， 但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也可认为是高 脂蛋白血症，只是两种不同的提法而已。目前已确定有五种类型的脂蛋白水平异常，即五种 高脂蛋白血症。据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%，而80%以上的动脉 粥样硬化由高脂血症造成，而心脑血管疾病主要根源于动脉粥样硬化。在我国，心脑血管疾 病发生率高达8 %，死亡率接近总死亡率的50 %。瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium，CAS登记号147098-20-2)为日本盐野义 (大阪Siionogi公司)研制开发，1998年4月转让给英国kneca公司。1999年2月在美 国完成了该药的I期，II a期与II b期临床验证，并加速了 III期临床验证。2000年12 月Astrdeneca将瑞舒伐他汀钙的商品名定为Crestor。从其已有的临床验证结果和与同 类产品的比较两方面来看，瑞舒伐他汀钙都不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是 迄今为止的最强效的降脂药物。在欧洲心血管学会第22届年会上，瑞舒伐他汀钙被称为最 强效的降脂新药。荷兰莱顿大学医学中心的心血管教授伊斯特沃尔博士指出，早期临床实 验表明瑞舒伐他汀钙的不凡之处在于它不仅能降低低密度脂蛋白(LDL)的含量，同时也 可使有益于人体的高密度脂蛋白(HDL)的含量增加14%，从而可以使心血管的发病风险降 低近50%。口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的突出特点 是可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内 行为与普通片剂一致。该剂型特别适用老人服用，而老人又是高脂血症的易发人群，为此发 明人研究开发了瑞舒伐他汀钙口腔崩解片，旨在改善该类患者的生存质量，同时由于该剂 型口感好、味甜，也可提高患者用药的依从性，为患者和临床医师增加一种用药选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法。本发明瑞舒伐他汀钙口腔崩解片由如下重量份的原辅料药制成瑞舒伐他汀钙 100、α乳糖400、微晶纤维素250、低取代羟丙基纤维素50、阿司帕坦2、2，6_ 二叔丁基对甲 酚2、微粉硅胶10。本发明的另一目的是提供瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的制备方法，本发明瑞舒伐他汀钙口腔崩解片是经过如下步骤制得的(a)前处理瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、阿司帕坦 于105°C干燥1小时，粉碎过100目筛备用；(b)配料按比例称取瑞舒伐他汀钙、α乳糖、阿司帕坦、2，6_ 二叔丁基对甲酚、 1/2量的低取代羟丙纤维素、1/2量的微晶纤维素混合，得混合物料；(C)制粒在步骤(b)所得混合物料中加入30-50%的乙醇溶液，制成适宜软材，以 24目筛制粒，湿粒于50士5°C干燥，以32目筛整粒；(d)总混将步骤(C)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙基纤维 素、比例量的微粉硅胶混合均勻；(e)半成品化验，压片即得。本发明所述瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量 严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可 以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工 艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂 指导原则要求。原辅料配方及制剂工艺筛选过程如下瑞舒伐他汀钙原料为白色结晶性粉末，无臭，无味，在水中溶解性较差，因此，在制 剂制备过程中采用优良崩解剂改善其溶出性是配方工艺设计中的一个关键。参照中国药典2000年版二部的有关规定及2003年8月药品审评中心关于《口腔 崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的精神，会议纪要对口腔崩解片的定义及其质量 要求，口腔崩解片应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好。参考国内外口腔崩解片的制 备工艺，发明人采用工艺相对简单、易于实现规模生产的湿法制粒压片法，为改善崩解，崩 解剂和辅助崩解剂采用内外加法，可有效提高崩解速度；以可压性、片剂外观、重量差异、志 愿者口腔内崩解时限、溶散粒度、口感等为考察指标，对填充剂、崩解剂、矫味剂等进行筛选 试验。工艺筛选中测定方法均参照中国药典及文献制定；外观目测；崩解时限随机抽 取10名志愿者进行试验。取本品一片置于舌面上，开始记时，记录在口腔内的崩解时间和 口感。以全部软化、无硬心时为崩解完全，同时评价口感；溶散粒度取本品一片，置于盛 有aiil，37°C水的试管中，至60秒时，沿试管壁迅速加入5ml水，即刻倒入一覆有沈目筛 (688 μ m)的烧杯中，应全部通过；含量测定[蔡伟，罗永慧等.高效液相色谱法测定瑞舒伐 他汀钙及其片剂的含量.江苏药学与临床研究.2006，14 ) :29-32]用十八烷基硅烷键 合硅胶为填充剂；检测波长242nm ；流动相乙腈-0. 3%草酸铵溶液(醋酸调节pH 4. 0) (42 58)；流速1. Oml/min;理论板数按瑞舒伐他汀钙计算不低于5000，按外标法以峰面 积计算；有关物质高效液相色谱法，色谱条件同含量测定，采用高低浓度对照法确定有关 物质；溶出度参照中国药典测定，测定方法同含量测定；其余硬度和重量差异等均按照中 国药典通则中记载的方法测定。上述所有测定方法均经过方法学验证，证实测定方法可靠， 无干扰，符合药品测定方法的方法学要求。1崩解剂的筛选参照文献报道，发明人从交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(CCNa)、低取代 羟丙纤维素(L-HPC)三种优质崩解剂中筛选崩解剂，并联合使用微晶纤维素促进崩解，多数报道认为微晶纤维素与低取代羟丙纤维素以4-5 1的比例联合使用时，口腔崩解片在 口中崩解迅速，具体试验设计处方见表1。
表1崩解剂筛选
处方1处方2处方3(g/千片)(g/千片)(g/千片)瑞舒伐他汀钙101010交联羧甲基纤维素钠2.5//低取代羟丙纤维素/2.5/ 崩解剂筛选考察结果见表2，由考察结果看以处方2、3崩解时限最都不错，但处方 3溶散后粒度比处方2粗，因此发明人选定低取代羟丙纤维素为崩解剂。表2崩解剂筛选结果
考察 指标可压 性夕卜 观口感硬度 (kg)溶散 粒度重量差异 (%)处方 1良好片面光洁 边缘整齐凉爽、无 沙砾感3.15-4.45270s符合规定-2.15-3.42处方 2良好片面光洁 边缘整齐凉爽、无 沙砾感3.54 4.5341s符合规定-2.53~2.85处方 3良好片面光洁 边缘整齐凉爽、无 沙砾感3.63-4.4540s符合规定 颗粒较粗-2.86-3.532填充剂的筛选发明人从α乳糖、赤藓糖和甘露醇作填充剂来筛选崩解剂，具体试验设计处方见 表3 表3填充剂筛选
权利要求
1.瑞舒伐他汀钙口前崩解片，其原辅料重量份比例为瑞舒伐他汀钙100、α乳糖400、微晶纤维素250、低取代羟丙基纤维素50、阿司帕坦2、 2,6- 二叔丁基对甲酚2、微粉硅胶10。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙口腔崩解片的制备方法，其特征在于瑞舒伐他 汀钙口腔崩解片是经过如下步骤制得的(a)前处理瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、阿司帕坦于 105°C干燥1小时，粉碎过100目筛备用；(b)配料按比例称取瑞舒伐他汀钙、α乳糖、阿司帕坦、2，6_二叔丁基对甲酚、1/2量 的低取代羟丙纤维素、1/2量的微晶纤维素混合，得混合物料；(c)制粒在步骤(b)所得混合物料中加入30-50%的乙醇溶液，制成适宜软材，以M 目筛制粒，湿粒于50士5°C干燥，以32目筛整粒；(d)总混将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙基纤维素、比 例量的微粉硅胶混合均勻；(e)半成品化验，压片即得。
全文摘要
本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙口腔崩解片及其制备方法，本发明含有瑞舒伐他汀钙主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。瑞舒伐他汀钙临床用于原发性高胆固醇血症，临床以老年患者较多，口腔崩解片剂型的优点是在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致。具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，特别适合老年人用药。
文档编号A61P3/06GK102085192SQ20091024138
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者田书彦 申请人:北京以岭生物工程有限公司
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