抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式钼(II)类抗肿瘤药 物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途。
背景技术：
水凝胶是亲水性聚合物形成的网络结构，在水中能够吸收大量的水分后溶胀，但 由于亲水性聚合物链间的物理或化学交联作用，它不会溶解于水中，而是保持其原有结构。 水凝胶具有良好的生物相容性和水渗透性，与活体组织性质相近，类似于细胞外基质部分。 通过改变得到水凝胶的亲水性聚合物的种类或调节水凝胶的组成，可以得到具有不同机械 强度和不同功能的生物相容性水凝胶，使其在生物医药和组织工程等方面都有广泛应用， 如可作为组织填充剂、药物缓释剂、酶或蛋白质的包埋、接触眼镜、人工血浆、人造皮肤、组 织工程支架材料等(1 :Qiu, Y. ；Park, K. Adv Drug Del Rev, Vol. 53，321-339 (2001) ；2 顾 雪蓉，朱育平.凝胶化学，北京化学工业出版社(2005)，1)；其中，可注射水凝胶的研究尤 为引人注目，这类水凝胶具有剪切变稀的性质，可通过注射在体内原位形成，避免外科手术 过程中的高度创伤，减少病人痛苦，简化治疗过程。可注射水凝胶作为药物或生物分子的可 控释放材料时，能够增加患处的药物浓度并定点释放；作为组织修复材料时，具有修复复杂 形状的组织的形状自适应性。可以说，可注射水凝胶是未来生物医用材料发展的重要方向 之一。可注射水凝胶含有大量水，易于负载亲水性药物，对于疏水性药物的负载一般需 要通过化学反应使其连接在聚合物上。顺式钼(II)类抗肿瘤药物是一类作用于肿瘤细胞 复制过程的广谱抗肿瘤药物，其中顺钼、卡钼、奥沙利钼等都已被证实对肿瘤具有较强的抑 制作用。顺式钼(II)类抗肿瘤药物的疏水性决定其一般通过疏水作用或基于钼的配位络 合作用负载于药物运输体系中，将其负载于可注射水凝胶中给药可以实现在肿瘤患处定点 缓释药物，使肿瘤局部达到有效药物浓度或治疗剂量，而将药物对身体其他部位的毒性降 至最小化。具有生物相容性的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的聚丙烯酸链段含有 可以与顺式钼(II)类抗肿瘤药物进行配位络合反应的羧酸根，在水溶液中上述羧酸根与 顺式钼(II)类抗肿瘤药物中的钼通过配位络合作用结合，而在人体盐浓度(ο. 16M NaCl) 溶液中，顺式钼(II)类抗肿瘤药物则可从聚丙烯酸链段上释放出来(Mshiyama，N.等 Langmuir,Vol.15，377-383(1999))。α -环糊精是6个吡喃葡萄糖单元以α -1，4键合的环状分子，具有桶状空腔结 构，它的空腔直径为4. 7-5. 3 Α，高为7. 9士0.1 Α，外圆周直径为14. 6士0.4 Α。α -环糊精 的室温下水中溶解度为14. 5g/mL，但它的桶状空腔内部具有疏水性，可以与尺寸和性质匹 配的小分子或高分子形成包合物(童林荟.环糊精化学-基础与应用，北京科学出版社 (2001)，1)，比如，α -环糊精可穿入聚乙二醇分子链得到分子项圈类的超分子结构。聚乙二 醇分子链的相邻2个重复单元可与1个α -环糊精发生包合(Harada，A. ；Li, J. ；Kamachi,M. Nature, Vol. 356，325-327 (1992))，当包合程度较大时，穿在聚乙二醇分子链上的α-环 糊精整齐排列成管状，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形成微晶区。将上述包合 作用应用在水凝胶的制备中，可以得到物理交联的水凝胶(Li，J. ；Loh, X. J. Adv Drug Del Rev, Vol. 60，1000-1017 (2008))，物理交联的水凝胶与化学交联的水凝胶(通过化学反应 交联得到的水凝胶)相比，具有降解速度快，易于代谢，生物相容性好等优点。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种由聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式 钼(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶。本发明的目的之二是提供一种由聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式 钼(II)类抗肿瘤药物、其它聚合物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤混合可注射水凝胶。本发明的目的之三是提供目的一和目的二所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤 混合可注射水凝胶的制备方法。本发明的目的之四是提供目的一和目的二所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤 混合可注射水凝胶用作抗肿瘤剂方面的用途。本发明的抗肿瘤可注射水凝胶，是由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺 式钼(II) (II代表二价的钼)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成，其中，在抗肿瘤可注射 水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5%-10%，顺式钼(II) 类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1%-5%, α _环糊精的质量百分数为8% -14%，余量为 水。本发明中的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物，首先通过所述聚乙二 醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物中的聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺式钼(II)类抗肿 瘤药物中的钼的配位络合作用负载所述顺式钼(II)类抗肿瘤药物形成胶束，其中，胶束的 核为配位络合顺式钼(II)类抗肿瘤药物的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段。聚丙 烯酸链段的羧酸根与顺式钼(II)类抗肿瘤药物的钼通过配位键连接，每个钼至少与1个羧 酸根相连，最多与2个羧酸根相连，这2个羧酸根可来源于单一的两嵌段共聚物分子的相邻 或隔开一定间隔的羧酸根，或者来源于2个两嵌段共聚物分子。在上述胶束的水溶液中加 入α-环糊精形成α-环糊精包合所述胶束的包合物，其中，α-环糊精穿入聚乙二醇链段 并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形 成微晶区，成为连接多个胶束的交联点，使胶束水溶液凝胶化得到所述抗肿瘤可注射水凝 胶。在上述抗肿瘤可注射水凝胶中可进一步加入其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射 水凝胶；其中，在抗肿瘤混合可注射水凝胶中，优选聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共 聚物的质量百分数为2% -10%，顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1% -5%, α -环糊精质量的百分数为8% -14%，其它聚合物的质量百分数为3% _5%，余量为水。在抗肿瘤混合可注射水凝胶中，聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物首先通 过所述聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物中的聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺式钼 (II)类抗肿瘤药物中的钼的配位络合作用负载所述顺式钼(II)类抗肿瘤药物形成胶束， 其中，胶束的核为配位络合顺式钼(II)类抗肿瘤药物的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段。聚丙烯酸链段的羧酸根与顺式钼(II)类抗肿瘤药物的钼通过配位键连接，每个钼 至少与1个羧酸根相连，最多与2个羧酸根相连，这2个羧酸根可来源于单一的两嵌段共聚 物分子的相邻或隔开一定间隔的羧酸根，或者来源于2个两嵌段共聚物分子。在上述胶束 的水溶液中加入α-环糊精形成α-环糊精包合所述胶束的包合物，其中，α-环糊精穿入 聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，临近的管状结构之间可通过氢 键作用连接形成微晶区，成为连接多个胶束的交联点；加入其它聚合物的目的，是引入聚乙 二醇链段，使α-环糊精更多的穿入聚乙二醇链段中，形成更多的交联点，使胶束水溶液更 易凝胶化得到所述抗肿瘤混合可注射水凝胶。 所述的其它聚合物选自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们 的混合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量为2000-20000 ；所述的含有聚乙二醇链段的嵌 段共聚物的分子量为5000-15000，其中聚乙二醇链段的质量百分数不低于60%。所述的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物具有以下结构式(A)所示结构
权利要求
1.一种抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是所述的抗肿瘤可注射水凝胶是由聚乙二 醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式钼(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成；在抗 肿瘤可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5%-10%， 顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1% -5%，α-环糊精的质量百分数为 8% -14%，余量为水。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是所述的抗肿瘤可注射水凝 胶中的聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物，通过所述聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌 段共聚物中的聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺式钼(II)类抗肿瘤药物中的钼的配位络合 作用负载所述顺式钼(II)类抗肿瘤药物形成胶束，其中，胶束的核为配位络合顺式钼(II) 类抗肿瘤药物的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段；所述的α-环糊精包合所述胶 束形成包合物，其中，α _环糊精穿入聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成微晶 区。
3.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是所述的抗肿瘤可注射 水凝胶中进一步含有其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶；所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百 分数为2% _10%，顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1% -5%, α _环糊精质量 的百分数为8% -14%，其它聚合物的质量百分数为3% -5%，余量为水；所述的其它聚合物选自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们的混 合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量为2000-20000 ；所述的含有聚乙二醇链段的嵌段共 聚物的分子量为5000-15000，其中聚乙二醇链段的质量百分数不低于60%。
4.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是所述的聚乙二醇-嵌 段-聚丙烯酸两嵌段共聚物具有以下结构式(A)所示结构
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是所述的Cp12烷基是甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基中的一种；所述残基为-CO-C(CH3)2-, -CO-CH(CH3)-, -CO-C6H4-CH2-或-CO-CH(CN)-中的一种；所述的水解率为100% ；所述的卤素为Cl、Br或I中的一种。
6.一种根据权利要求1、2、4、5任意一项所述的抗肿瘤可注射水凝胶的制备方法，其特 征是，该方法包括以下步骤(1)将聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物在室温下加水并用氢氧化钠水溶液调 节PH值至7，得到共聚物水溶液；所述的共聚物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌 段共聚物的质量百分数为5. 4% -12. 3% ；(2)向步骤(1)得到的共聚物水溶液中加入顺式钼(II)类抗肿瘤药物，其中，顺式 钼(II)类抗肿瘤药物的钼相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比值为 0. 02-1，在20-50°C之间的任意一个恒定温度下避光搅拌或震荡24-96小时，得到共聚 物_药物水溶液；所述的共聚物_药物水溶液中聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物 的质量百分数为5. 4% -11. 6%，顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1% -5. 8%；(3)向步骤(2)得到的共聚物-药物水溶液中加入α-环糊精，在20-30°C下超声波震 荡10-30分钟后放置0-10小时得到抗肿瘤可注射水凝胶；所述的抗肿瘤可注射水凝胶中聚 乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5% -10%，顺式钼(II)类抗肿瘤 药物的质量百分数为0. 1% -5%, α-环糊精的质量百分数为8% -14%，余量为水。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是在制备抗肿瘤可注射水凝胶的方法中 进一步加入其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶，抗肿瘤混合可注射水凝胶的制备方 法包括以下步骤(1)将聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物在室温下加水并用氢氧化钠水溶液调 节PH值至7，得到共聚物水溶液；所述的共聚物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌 段共聚物的质量百分数为2. 2% -13. 2% ；(2)向步骤(1)得到的共聚物水溶液中加入顺式钼(II)类抗肿瘤药物，其中，顺式 钼(II)类抗肿瘤药物的钼相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比值为 0. 02-1，在20-50°C之间的任意一个恒定温度下避光搅拌或震荡24-96小时，得到共聚 物_药物水溶液；所述的共聚物_药物水溶液中聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物 的质量百分数为2. 2% -12. 3%，顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1% -6. 2%；(3)向步骤(2)得到的共聚物-药物水溶液中加入α-环糊精和其它聚合物，在 20-30°C下超声波震荡10-30分钟后放置0-10小时得到所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶； 所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数 为2% -10%，顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1%-5%, α _环糊精的质量百 分数为8% -14%，其它聚合物的质量百分数为3% -5%，余量为水；所述的其它聚合物选自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们的混 合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量为2000至20000 ；所述的含有聚乙二醇链段的嵌段 共聚物的分子量为5000至15000，其中聚乙二醇链段的质量百分数不低于60%。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征是所述的聚乙二醇_嵌段-聚丙烯 酸两嵌段共聚物具有以下结构式(A)所示结构
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是所述的Ch2烷基是甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基中的一种；所述残基为-CO-C(CH3)2-, -CO-CH(CH3)-, -CO-C6H4-CH2-或-CO-CH(CN)-中的一种；所述的水解率为100% ；所述的卤素为Cl、Br或I中的一种。
10.一种根据权利要求1-5任意一项所述的抗肿瘤可注射水凝胶的用途，其特征是所 述的抗肿瘤可注射水凝胶或抗肿瘤混合可注射水凝胶用于肿瘤的治疗药物使用。
全文摘要
本发明涉及抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途。本发明的抗肿瘤可注射水凝胶，是由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成，其中，在抗肿瘤可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数为8％-14％，余量为水。在上述抗肿瘤可注射水凝胶中可进一步加入其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶。所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶可用于肿瘤的治疗药物使用。
文档编号A61K31/282GK102091025SQ20091024183
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月14日 优先权日2009年12月14日
发明者朱雯, 陈永明 申请人:中国科学院化学研究所
技术领域：
本发明涉及由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式钼(II)类抗肿瘤药 物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途。
背景技术：
水凝胶是亲水性聚合物形成的网络结构，在水中能够吸收大量的水分后溶胀，但 由于亲水性聚合物链间的物理或化学交联作用，它不会溶解于水中，而是保持其原有结构。 水凝胶具有良好的生物相容性和水渗透性，与活体组织性质相近，类似于细胞外基质部分。 通过改变得到水凝胶的亲水性聚合物的种类或调节水凝胶的组成，可以得到具有不同机械 强度和不同功能的生物相容性水凝胶，使其在生物医药和组织工程等方面都有广泛应用， 如可作为组织填充剂、药物缓释剂、酶或蛋白质的包埋、接触眼镜、人工血浆、人造皮肤、组 织工程支架材料等(1 :Qiu, Y. ；Park, K. Adv Drug Del Rev, Vol. 53，321-339 (2001) ；2 顾 雪蓉，朱育平.凝胶化学，北京化学工业出版社(2005)，1)；其中，可注射水凝胶的研究尤 为引人注目，这类水凝胶具有剪切变稀的性质，可通过注射在体内原位形成，避免外科手术 过程中的高度创伤，减少病人痛苦，简化治疗过程。可注射水凝胶作为药物或生物分子的可 控释放材料时，能够增加患处的药物浓度并定点释放；作为组织修复材料时，具有修复复杂 形状的组织的形状自适应性。可以说，可注射水凝胶是未来生物医用材料发展的重要方向 之一。可注射水凝胶含有大量水，易于负载亲水性药物，对于疏水性药物的负载一般需 要通过化学反应使其连接在聚合物上。顺式钼(II)类抗肿瘤药物是一类作用于肿瘤细胞 复制过程的广谱抗肿瘤药物，其中顺钼、卡钼、奥沙利钼等都已被证实对肿瘤具有较强的抑 制作用。顺式钼(II)类抗肿瘤药物的疏水性决定其一般通过疏水作用或基于钼的配位络 合作用负载于药物运输体系中，将其负载于可注射水凝胶中给药可以实现在肿瘤患处定点 缓释药物，使肿瘤局部达到有效药物浓度或治疗剂量，而将药物对身体其他部位的毒性降 至最小化。具有生物相容性的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的聚丙烯酸链段含有 可以与顺式钼(II)类抗肿瘤药物进行配位络合反应的羧酸根，在水溶液中上述羧酸根与 顺式钼(II)类抗肿瘤药物中的钼通过配位络合作用结合，而在人体盐浓度(ο. 16M NaCl) 溶液中，顺式钼(II)类抗肿瘤药物则可从聚丙烯酸链段上释放出来(Mshiyama，N.等 Langmuir,Vol.15，377-383(1999))。α -环糊精是6个吡喃葡萄糖单元以α -1，4键合的环状分子，具有桶状空腔结 构，它的空腔直径为4. 7-5. 3 Α，高为7. 9士0.1 Α，外圆周直径为14. 6士0.4 Α。α -环糊精 的室温下水中溶解度为14. 5g/mL，但它的桶状空腔内部具有疏水性，可以与尺寸和性质匹 配的小分子或高分子形成包合物(童林荟.环糊精化学-基础与应用，北京科学出版社 (2001)，1)，比如，α -环糊精可穿入聚乙二醇分子链得到分子项圈类的超分子结构。聚乙二 醇分子链的相邻2个重复单元可与1个α -环糊精发生包合(Harada，A. ；Li, J. ；Kamachi,M. Nature, Vol. 356，325-327 (1992))，当包合程度较大时，穿在聚乙二醇分子链上的α-环 糊精整齐排列成管状，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形成微晶区。将上述包合 作用应用在水凝胶的制备中，可以得到物理交联的水凝胶(Li，J. ；Loh, X. J. Adv Drug Del Rev, Vol. 60，1000-1017 (2008))，物理交联的水凝胶与化学交联的水凝胶(通过化学反应 交联得到的水凝胶)相比，具有降解速度快，易于代谢，生物相容性好等优点。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种由聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式 钼(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶。本发明的目的之二是提供一种由聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式 钼(II)类抗肿瘤药物、其它聚合物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤混合可注射水凝胶。本发明的目的之三是提供目的一和目的二所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤 混合可注射水凝胶的制备方法。本发明的目的之四是提供目的一和目的二所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤 混合可注射水凝胶用作抗肿瘤剂方面的用途。本发明的抗肿瘤可注射水凝胶，是由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺 式钼(II) (II代表二价的钼)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成，其中，在抗肿瘤可注射 水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5%-10%，顺式钼(II) 类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1%-5%, α _环糊精的质量百分数为8% -14%，余量为 水。本发明中的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物，首先通过所述聚乙二 醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物中的聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺式钼(II)类抗肿 瘤药物中的钼的配位络合作用负载所述顺式钼(II)类抗肿瘤药物形成胶束，其中，胶束的 核为配位络合顺式钼(II)类抗肿瘤药物的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段。聚丙 烯酸链段的羧酸根与顺式钼(II)类抗肿瘤药物的钼通过配位键连接，每个钼至少与1个羧 酸根相连，最多与2个羧酸根相连，这2个羧酸根可来源于单一的两嵌段共聚物分子的相邻 或隔开一定间隔的羧酸根，或者来源于2个两嵌段共聚物分子。在上述胶束的水溶液中加 入α-环糊精形成α-环糊精包合所述胶束的包合物，其中，α-环糊精穿入聚乙二醇链段 并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形 成微晶区，成为连接多个胶束的交联点，使胶束水溶液凝胶化得到所述抗肿瘤可注射水凝 胶。在上述抗肿瘤可注射水凝胶中可进一步加入其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射 水凝胶；其中，在抗肿瘤混合可注射水凝胶中，优选聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共 聚物的质量百分数为2% -10%，顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1% -5%, α -环糊精质量的百分数为8% -14%，其它聚合物的质量百分数为3% _5%，余量为水。在抗肿瘤混合可注射水凝胶中，聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物首先通 过所述聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物中的聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺式钼 (II)类抗肿瘤药物中的钼的配位络合作用负载所述顺式钼(II)类抗肿瘤药物形成胶束， 其中，胶束的核为配位络合顺式钼(II)类抗肿瘤药物的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段。聚丙烯酸链段的羧酸根与顺式钼(II)类抗肿瘤药物的钼通过配位键连接，每个钼 至少与1个羧酸根相连，最多与2个羧酸根相连，这2个羧酸根可来源于单一的两嵌段共聚 物分子的相邻或隔开一定间隔的羧酸根，或者来源于2个两嵌段共聚物分子。在上述胶束 的水溶液中加入α-环糊精形成α-环糊精包合所述胶束的包合物，其中，α-环糊精穿入 聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，临近的管状结构之间可通过氢 键作用连接形成微晶区，成为连接多个胶束的交联点；加入其它聚合物的目的，是引入聚乙 二醇链段，使α-环糊精更多的穿入聚乙二醇链段中，形成更多的交联点，使胶束水溶液更 易凝胶化得到所述抗肿瘤混合可注射水凝胶。 所述的其它聚合物选自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们 的混合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量为2000-20000 ；所述的含有聚乙二醇链段的嵌 段共聚物的分子量为5000-15000，其中聚乙二醇链段的质量百分数不低于60%。所述的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物具有以下结构式(A)所示结构
权利要求
1.一种抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是所述的抗肿瘤可注射水凝胶是由聚乙二 醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式钼(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成；在抗 肿瘤可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5%-10%， 顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1% -5%，α-环糊精的质量百分数为 8% -14%，余量为水。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是所述的抗肿瘤可注射水凝 胶中的聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物，通过所述聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌 段共聚物中的聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺式钼(II)类抗肿瘤药物中的钼的配位络合 作用负载所述顺式钼(II)类抗肿瘤药物形成胶束，其中，胶束的核为配位络合顺式钼(II) 类抗肿瘤药物的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段；所述的α-环糊精包合所述胶 束形成包合物，其中，α _环糊精穿入聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成微晶 区。
3.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是所述的抗肿瘤可注射 水凝胶中进一步含有其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶；所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百 分数为2% _10%，顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1% -5%, α _环糊精质量 的百分数为8% -14%，其它聚合物的质量百分数为3% -5%，余量为水；所述的其它聚合物选自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们的混 合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量为2000-20000 ；所述的含有聚乙二醇链段的嵌段共 聚物的分子量为5000-15000，其中聚乙二醇链段的质量百分数不低于60%。
4.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是所述的聚乙二醇-嵌 段-聚丙烯酸两嵌段共聚物具有以下结构式(A)所示结构
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是所述的Cp12烷基是甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基中的一种；所述残基为-CO-C(CH3)2-, -CO-CH(CH3)-, -CO-C6H4-CH2-或-CO-CH(CN)-中的一种；所述的水解率为100% ；所述的卤素为Cl、Br或I中的一种。
6.一种根据权利要求1、2、4、5任意一项所述的抗肿瘤可注射水凝胶的制备方法，其特 征是，该方法包括以下步骤(1)将聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物在室温下加水并用氢氧化钠水溶液调 节PH值至7，得到共聚物水溶液；所述的共聚物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌 段共聚物的质量百分数为5. 4% -12. 3% ；(2)向步骤(1)得到的共聚物水溶液中加入顺式钼(II)类抗肿瘤药物，其中，顺式 钼(II)类抗肿瘤药物的钼相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比值为 0. 02-1，在20-50°C之间的任意一个恒定温度下避光搅拌或震荡24-96小时，得到共聚 物_药物水溶液；所述的共聚物_药物水溶液中聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物 的质量百分数为5. 4% -11. 6%，顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1% -5. 8%；(3)向步骤(2)得到的共聚物-药物水溶液中加入α-环糊精，在20-30°C下超声波震 荡10-30分钟后放置0-10小时得到抗肿瘤可注射水凝胶；所述的抗肿瘤可注射水凝胶中聚 乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5% -10%，顺式钼(II)类抗肿瘤 药物的质量百分数为0. 1% -5%, α-环糊精的质量百分数为8% -14%，余量为水。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是在制备抗肿瘤可注射水凝胶的方法中 进一步加入其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶，抗肿瘤混合可注射水凝胶的制备方 法包括以下步骤(1)将聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物在室温下加水并用氢氧化钠水溶液调 节PH值至7，得到共聚物水溶液；所述的共聚物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌 段共聚物的质量百分数为2. 2% -13. 2% ；(2)向步骤(1)得到的共聚物水溶液中加入顺式钼(II)类抗肿瘤药物，其中，顺式 钼(II)类抗肿瘤药物的钼相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比值为 0. 02-1，在20-50°C之间的任意一个恒定温度下避光搅拌或震荡24-96小时，得到共聚 物_药物水溶液；所述的共聚物_药物水溶液中聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物 的质量百分数为2. 2% -12. 3%，顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1% -6. 2%；(3)向步骤(2)得到的共聚物-药物水溶液中加入α-环糊精和其它聚合物，在 20-30°C下超声波震荡10-30分钟后放置0-10小时得到所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶； 所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数 为2% -10%，顺式钼(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0. 1%-5%, α _环糊精的质量百 分数为8% -14%，其它聚合物的质量百分数为3% -5%，余量为水；所述的其它聚合物选自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们的混 合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量为2000至20000 ；所述的含有聚乙二醇链段的嵌段 共聚物的分子量为5000至15000，其中聚乙二醇链段的质量百分数不低于60%。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征是所述的聚乙二醇_嵌段-聚丙烯 酸两嵌段共聚物具有以下结构式(A)所示结构
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是所述的Ch2烷基是甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基中的一种；所述残基为-CO-C(CH3)2-, -CO-CH(CH3)-, -CO-C6H4-CH2-或-CO-CH(CN)-中的一种；所述的水解率为100% ；所述的卤素为Cl、Br或I中的一种。
10.一种根据权利要求1-5任意一项所述的抗肿瘤可注射水凝胶的用途，其特征是所 述的抗肿瘤可注射水凝胶或抗肿瘤混合可注射水凝胶用于肿瘤的治疗药物使用。
全文摘要
本发明涉及抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途。本发明的抗肿瘤可注射水凝胶，是由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成，其中，在抗肿瘤可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数为8％-14％，余量为水。在上述抗肿瘤可注射水凝胶中可进一步加入其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶。所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶可用于肿瘤的治疗药物使用。
文档编号A61K31/282GK102091025SQ20091024183
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月14日 优先权日2009年12月14日
发明者朱雯, 陈永明 申请人:中国科学院化学研究所
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