一种抗真菌剂1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物的制作方法
专利名称：一种抗真菌剂1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种抗真菌的系列化合物或其药学上可接 受的盐。
背景技术：
真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物 的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的 感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首 选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差， 使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项 十分有意义的工作。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫) 脲衍生物及其制备方法，还提供一种其药学上可接受的盐，还提供一种以该衍生物或其盐 为活性成分的药物。本发明衍生物的结构式如式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
权利要求
1. 一种1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐，其衍生 物的结构式如下
2.如权利要1所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物为 1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，1-(4-氯-6-氟-2H-苯 并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并 [b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲 醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛) 缩氨基硫脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基 脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-苯 基-1- (4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-苯基-1- (4-氯-6-氟-2H-苯 并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并 [b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(3，4-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲 醛)缩氨基脲，4-(3，4-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩 氨基硫脲，4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基 脲，4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃_3_甲醛)缩氨基脲， 4-(3-氯-4-氟苯基)-1- -氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲， 4-(2-硝基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-硝基苯 基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，1-(4,6,8-三氯-2H-苯并 [b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲， 4-(4-三氟甲基苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲氧 基苯基)-1- ，6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲氧基苯 基)-H4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4- (4-甲氧基苯基)(4， 6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-三氟甲基苯基)-1- ，6，8_三 氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯 并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲 醛)缩氨基脲，4-(2-甲基苯基)-1- ，6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基 硫脲，4-苯基-l-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-苯基-1-(4， 6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2，5-二氯苯基)-1- ，6，8_三 氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2，5-二氯苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯 并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(3，4-二氯苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二氯苯基)-1- ，6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲 醛)缩氨基硫脲，4-(3，5-二氯苯基)-1- ，6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩 氨基脲，4-(3-氯-4-氟苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲， 4- (3-氯-4-氟苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃_3_甲醛)缩氨基硫脲，4- (2-硝 基苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-硝基苯基)-1-G， 6,8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲。
3.如权利要求1或2所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物盐是盐酸盐、氢溴酸 盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、 甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
4.一种具有抗真菌作用的药物，其特征在于包含式(I)的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐作为活性成分。
5.如权利要求4所述的药物，其特征在于该药物中加入常规辅料，按照常规工艺，制成 药学上可接受的片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂或颗粒剂。
6.如权利要求4或5所述的药物，其特征在于该药物每单位制剂量含有式(I)的 1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐10-500mg。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于该药物每单位制剂含有式⑴的 1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐50-300mg。
8.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包 括如下步骤在冰水浴冷却下将4(Γ60体积份的二甲基甲酰胺与2纩35重量份的三氯氧磷混 合均勻，升到室温搅拌反应0. 5^1小时，加入Rl、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物 (A-I) 20^25重量份，于40°C下反应6 10小时，TLC监测反应终点，加入140 160体积份 的20%的醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取3飞次，每次用二氯甲烷1(Γ30体积 份，合并二氯甲烷萃取液，加入3飞重量份的无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水 分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得Rl、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2Η-苯并 [b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-幻粗品，以95%乙醇重结晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取 代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-幻精品2、重量份与等摩尔数R6取代的氨基(硫)脲类化合物(Al)及用量为Rl、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b] 噻喃-3-甲醛类化合物(A-幻摩尔数的 20%的酸性催化剂在1(Γ50体积份的醇类溶 剂中，以盐酸调反应液至PH = 3，于5(TlO(TC回流反应5 12小时，TLC监测反应终点，冷 却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得Rl、R2、R3、R4、R5取代的 1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲类化合物(A-4)粗品；以正丁醇为 溶剂重结晶得精品。
9.如权利要求8所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包 括如下步骤在冰水浴冷却下将50体积份的二甲基甲酰胺与30重量份的三氯氧磷混合均勻，升到 室温搅拌反应0. 5小时，加入R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物(A-I) 23重量份，于 40°C下反应8小时，TLC监测反应终点，加入150体积份的20 %的醋酸钠溶液，静止分层， 水层用二氯甲烷萃取4次，每次用二氯甲烷20体积份，合并二氯甲烷萃取液，加入4重量 份的无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至 干，得R1、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-2)粗品，以 95%乙醇重结晶得精品；取Rl、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类 化合物(A-幻精品3重量份与等摩尔数R6取代的氨基(硫)脲类化合物(AD及用量为 化合物(A-2)摩尔数的10%的冰乙酸溶于50体积份的无水乙醇中，以盐酸调反应液至pH =3，于78°C回流反应8小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份 的无水乙醇淋洗，干燥得Rl、R2、R3、R4、R5取代的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛) 缩氨基(硫)脲类化合物(A-4)粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品。
10.如权利要求8或9所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备 方法中所述的酸性催化剂包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、BF3、A1C13、FeCl3> SnCl4 ；醇类溶剂包括C1-C4醇溶剂。
11.如权利要求1或2所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的 应用。
12.如权利要求3所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌 感染。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌 感染。
15.如权利要求4、5或7所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
16.如权利要求6所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
17.如权利要求15所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌 感染。
18.如权利要求16所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌 感染。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐及其制备方法，其化合物的结构式为还涉及一种以该类化合物或其盐为活性成分的药物。化合物的制备采用取代的4-硫色满酮类化合物与三氯氧磷在二甲基甲酰胺中作用得中间体取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物，再与取代的缩氨基(硫)脲类化合物在有机溶剂中缩合而得到目标化合物。本发明化合物对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并能克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。
文档编号A61P31/10GK102101857SQ200910242910
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者刘扬, 孙历, 李翠丽, 梁振, 梁隆, 苏昕, 郭春, 黄耀宗 申请人:四川科伦药业股份有限公司, 沈阳药科大学
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种抗真菌的系列化合物或其药学上可接 受的盐。
背景技术：
真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物 的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的 感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首 选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差， 使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项 十分有意义的工作。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫) 脲衍生物及其制备方法，还提供一种其药学上可接受的盐，还提供一种以该衍生物或其盐 为活性成分的药物。本发明衍生物的结构式如式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
权利要求
1. 一种1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐，其衍生 物的结构式如下
2.如权利要1所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物为 1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，1-(4-氯-6-氟-2H-苯 并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并 [b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲 醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛) 缩氨基硫脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基 脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-苯 基-1- (4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-苯基-1- (4-氯-6-氟-2H-苯 并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并 [b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(3，4-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲 醛)缩氨基脲，4-(3，4-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩 氨基硫脲，4-(3，5-二氯苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基 脲，4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃_3_甲醛)缩氨基脲， 4-(3-氯-4-氟苯基)-1- -氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲， 4-(2-硝基苯基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-硝基苯 基)-1-(4-氯-6-氟-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，1-(4,6,8-三氯-2H-苯并 [b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲， 4-(4-三氟甲基苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲基苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(4-三氟甲氧 基苯基)-1- ，6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(4-三氟甲氧基苯 基)-H4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4- (4-甲氧基苯基)(4， 6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-三氟甲基苯基)-1- ，6，8_三 氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯 并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二甲基苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2-甲基苯基)-1-(4，6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲 醛)缩氨基脲，4-(2-甲基苯基)-1- ，6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基 硫脲，4-苯基-l-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-苯基-1-(4， 6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(2，5-二氯苯基)-1- ，6，8_三 氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2，5-二氯苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯 并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲，4-(3，4-二氯苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(3，4-二氯苯基)-1- ，6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲 醛)缩氨基硫脲，4-(3，5-二氯苯基)-1- ，6，8_三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩 氨基脲，4-(3-氯-4-氟苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲， 4- (3-氯-4-氟苯基)-1-(4，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃_3_甲醛)缩氨基硫脲，4- (2-硝 基苯基)-1-G，6，8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基脲，4-(2-硝基苯基)-1-G， 6,8-三氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基硫脲。
3.如权利要求1或2所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物盐是盐酸盐、氢溴酸 盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、 甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
4.一种具有抗真菌作用的药物，其特征在于包含式(I)的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻 喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐作为活性成分。
5.如权利要求4所述的药物，其特征在于该药物中加入常规辅料，按照常规工艺，制成 药学上可接受的片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂或颗粒剂。
6.如权利要求4或5所述的药物，其特征在于该药物每单位制剂量含有式(I)的 1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐10-500mg。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于该药物每单位制剂含有式⑴的 1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐50-300mg。
8.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包 括如下步骤在冰水浴冷却下将4(Γ60体积份的二甲基甲酰胺与2纩35重量份的三氯氧磷混 合均勻，升到室温搅拌反应0. 5^1小时，加入Rl、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物 (A-I) 20^25重量份，于40°C下反应6 10小时，TLC监测反应终点，加入140 160体积份 的20%的醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取3飞次，每次用二氯甲烷1(Γ30体积 份，合并二氯甲烷萃取液，加入3飞重量份的无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水 分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得Rl、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2Η-苯并 [b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-幻粗品，以95%乙醇重结晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取 代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-幻精品2、重量份与等摩尔数R6取代的氨基(硫)脲类化合物(Al)及用量为Rl、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b] 噻喃-3-甲醛类化合物(A-幻摩尔数的 20%的酸性催化剂在1(Γ50体积份的醇类溶 剂中，以盐酸调反应液至PH = 3，于5(TlO(TC回流反应5 12小时，TLC监测反应终点，冷 却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得Rl、R2、R3、R4、R5取代的 1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲类化合物(A-4)粗品；以正丁醇为 溶剂重结晶得精品。
9.如权利要求8所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包 括如下步骤在冰水浴冷却下将50体积份的二甲基甲酰胺与30重量份的三氯氧磷混合均勻，升到 室温搅拌反应0. 5小时，加入R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物(A-I) 23重量份，于 40°C下反应8小时，TLC监测反应终点，加入150体积份的20 %的醋酸钠溶液，静止分层， 水层用二氯甲烷萃取4次，每次用二氯甲烷20体积份，合并二氯甲烷萃取液，加入4重量 份的无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至 干，得R1、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物(A-2)粗品，以 95%乙醇重结晶得精品；取Rl、R2、R3、R4、R5取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类 化合物(A-幻精品3重量份与等摩尔数R6取代的氨基(硫)脲类化合物(AD及用量为 化合物(A-2)摩尔数的10%的冰乙酸溶于50体积份的无水乙醇中，以盐酸调反应液至pH =3，于78°C回流反应8小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份 的无水乙醇淋洗，干燥得Rl、R2、R3、R4、R5取代的1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛) 缩氨基(硫)脲类化合物(A-4)粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品。
10.如权利要求8或9所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备 方法中所述的酸性催化剂包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、BF3、A1C13、FeCl3> SnCl4 ；醇类溶剂包括C1-C4醇溶剂。
11.如权利要求1或2所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的 应用。
12.如权利要求3所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌 感染。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌 感染。
15.如权利要求4、5或7所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
16.如权利要求6所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
17.如权利要求15所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌 感染。
18.如权利要求16所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌 感染。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种1-(4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛)缩氨基(硫)脲衍生物或其盐及其制备方法，其化合物的结构式为还涉及一种以该类化合物或其盐为活性成分的药物。化合物的制备采用取代的4-硫色满酮类化合物与三氯氧磷在二甲基甲酰胺中作用得中间体取代的4-氯-2H-苯并[b]噻喃-3-甲醛类化合物，再与取代的缩氨基(硫)脲类化合物在有机溶剂中缩合而得到目标化合物。本发明化合物对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并能克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。
文档编号A61P31/10GK102101857SQ200910242910
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者刘扬, 孙历, 李翠丽, 梁振, 梁隆, 苏昕, 郭春, 黄耀宗 申请人:四川科伦药业股份有限公司, 沈阳药科大学
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