一种治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂及其制备方法

专利名称：：一种治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于妇女更年期综合症的中药复方制剂及制备方法，属于中药复方制剂领域。
背景技术：
：女性更年期综合征是女性绝经期后因卵巢功能衰退而出现的一种以内分泌失调、植物神经功能紊乱为主的综合征，属中医学"绝经前后诸证"的范畴。妇女绝经前后出现的一些列症状多由精神、情绪、社会、家庭等因素所致，随着我国人口结构不断老龄化及社会竞争日益激烈，不良的工作环境、家庭关系紧张及精神因素，使该病有发病年龄提早、发病率上升的趋势，已逐渐被社会所重视。其常见症状有由卵巢功能退化引起的月经周期紊乱；由代谢功能紊乱引起的心脑血管疾病；由大脑皮质抑制功能力减弱、兴奋过程不稳定而引起的神经系统疾病等，目前对于更年期综合征的西医治疗主要是针对各种症状治疗，如一、性激素疗法，即雌/孕激素替代治疗，该方法一般为口服雌激素、尼尔雌醇、甲基睾丸等，但是这种疗法有非常明显的胃肠道副反应；二、药物疗法，即服用a2受体激动剂、13肾上腺素能阻断剂、镇静-抗焦虑剂和抗抑郁剂等，这些药物仅仅是针对更年期综合种的某一症状来施药，但由于该病症状的多发性，如许多患者既有月经不调、经期淋漓不断、腰腹酸痛等妇科病症，又有精神抑郁、烦躁易怒、失眠心悸、怔忡健忘等精神系统病症，且兼有胃胀、嗳气、逆嗝等消化系统病症，因此，单一药物很难凑效，无法在整体上对患者的病情起到调节的作用，更兼西药的副作用大，容易对更年期的妇女造成其它伤害。中医上把更年期综合症归属于"脏躁"范畴，治疗上亿补脾肾、调冲任为主，兼以疏肝理情志、节嗜欲、适劳逸、慎起居，以配合治疗。实践证明中药治疗更年期综合征通过辨证论治、全身调理可达到标本兼治的功效，其天然药物的极小毒性作用是治疗该病的一大优势。
发明内容本发明的目的在于提供一种安全、副作用小而又能从针对妇女更年期综合症起到有效调节治疗作用的中药复方制剂。本发明研究人员根据更年期病人的发病特点，选用了疏肝健脾、养阴安神为主的治疗方法，根据这个原则，本发明中药复方所选用的药物配伍为柴胡、白芍、远志、合欢皮、茯苓、酸枣仁、薏苡仁、百合和当归制成，其中，各原料药之间的重量配比为柴胡6-15份、白芍6-15份、远志6-12份、合欢皮6-12份、茯苓6-12份、酸枣仁6_12份、薏苡仁6_12份、百合6-12份、当归2-5份；优选为柴胡8-12份、白芍8-12份、远志6_10份、合欢皮6_10份、茯苓6-10份、酸枣仁6-10份、薏苡仁6-10份、百合6-10份、当归2-4份；更优选为柴胡10份、白芍10份、远志10份、合欢皮10份、茯苓10份、酸枣仁10份、薏苡仁10份、百合10份、当归3份。本发明中，所用的酸枣仁优选为经炮制后的炒酸枣仁。3本发明中，以柴胡为君药，性苦，微寒，入肝、胆经，能够调达肝气，对于肝气郁结，气机不畅引起的更年期情绪失调起主要治疗作用。白芍为臣药，芍药始载于《神农本草经》，列为中品，古时无赤芍、白芍之分，统称芍药。《本草经集注》首先明确记载白芍，"其花莼白，大而美丽，根亦白色，故名"。白芍味苦、酸、甘，性微寒。入肝、脾两经。《滇南本草》谓白芍"......调养心肝脾经血，舒经降气...。"《医学衷中参西录》称白芍"为其味酸，故能入肝以生肝血。"《中药学》谓白芍"养肝阴，调肝气，平肝阳......"由此可见，白芍为养肝、柔肝、平肝之要药，辅助柴胡治疗肝气郁结，取逍遥散之意。合欢皮，味甘、性平，归心、肝经，本品具有安神解郁、活血化瘀的功效，为悦心安神的要药。对于更年期多发的情志不遂，忿怒忧郁，失眠多梦，烦躁不安等症最为合适。远志，味苦、辛、性微温。入心、肾、肺经。为中医常用的安神定志药，远志辛苦微温，性喜宣泄通达，既开心窍而宁心神，又能通气而强志，与合欢皮同用可以改善更年期病人情绪低落、心神不宁等症状。酸枣仁，味甘、酸，性平，归心、肝、胆经，具有养心益肝安神作用，能养心阴，益肝血而有安神之效，为养心安神的要药，主治心肝阴血亏虚心失所养，神不守舍之心悸、怔忡、健忘、失眠、多梦等，与白芍合用，可以加强补肝之阴血的作用。合欢皮、远志、酸枣仁三药同用养心宁神，是为臣药。茯苓，性甘、淡，性平。入心、脾、肾经，可以健脾补中，宁心安神，具有益心脾而宁心，交通心肾而安神对于思虑过度，劳伤心脾，心神失养而致的心悸惊惕，失眠多梦，食欲不振具有治疗作用。薏苡仁，甘淡，凉。入脾、肺、肾经。可以健脾，补肺，清热，利湿，《药品化义》称薏苡仁味甘气和，清中浊品，能健脾阴，大益肠胃。与茯苓合用可以和中健脾，清热利湿，对于更年期烦躁、情绪失调引起的食欲不振具有治疗作用，也为臣药。百合，味甘、微苦，性微寒，入心、肺经，有润肺止咳、宁心安神、补中益气的功效，可用于更年期出现的神疲乏力、食欲不振，低热失眠、心烦口渴等症状。当归，甘辛，温。入心、肝、脾经，具有补血和血，调经止痛，润燥滑肠的功效。素有妇科"圣药"和"血家百病此药通"之说。与百合合用有养阴清热，滋补精血的功效。以上两味药物均为佐药。起到了协助君药臣药，兼顾兼证的作用。本发明治疗妇女更年期综合症的药物，所制成的单元制剂形式为口服给药制剂，优选为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、酊剂或口服液中的任意一种，更优选为颗粒剂。本发明中，制成所需的制剂，除原料药活性成分外，还含有制药上可接受的赋形剂。其中赋形剂为制成各种剂型所需要的赋形剂，如可以是填充剂，如乳糖、糊精、微晶纤维、淀粉等；崩解剂如交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等，粘合剂如淀粉桨、淀粉桨钠、羟丙甲纤维素、聚维酮等，表面活性剂如十二烷基磺酸钠，润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇等，还可以有助悬剂、助溶剂、矫味剂、防腐剂等，具体选用什么赋形剂搭配，根据所需要制成的制剂而定，制成普通的制剂时，选用何种赋形剂是本领域技术人员根据现有技术就能知道的。本发明的再一目的在于提供一种制备本发明所述治疗妇女更年期综合症药物活性成分的制备方法，包括如下步骤取处方量的原料药，粉碎成粗粉，合并，加水浸泡至浸透，以原料药重量8-12倍量的水煎煮提取2-4次，过滤，合并滤液，滤液减压浓縮，干燥，即得活性提取物，加入制药上所需的赋形剂，按照常规的制剂工艺制成所需的剂型。本发明中，制备原料药活性成分的方法还可以为取原料药，粉碎成粗粉，以60%_80%的乙醇浸泡，至药材浸透，8-10倍量的60%_80%的乙醇回流提取1_3次，过滤取滤液，滤液减压浓縮，得浓縮液I;滤渣以8-10倍量的水煎煮提取1-3次，过滤，合并水煎煮液，减压浓縮，得浓縮液II，将浓縮液I、II合并，干燥，粉碎即得所需的活性成分，在活性成分中加入所需的赋形剂，按照常规的制剂制备工艺，制成所需的剂型即得。具体实施例方式以下从制备实施例来进一步说明本发明的制备方法，以下所列举的实施例，并不是为了限制本发明的具体实施方式，本领域的普通技术人员，可以很容易根据本发明的所允许的范围，做出合理的改变替换。实施例1处方原料药组成柴胡240g，白芍240g，远志192g，合欢皮192g，茯苓192g，酸枣仁192g，薏苡仁192g，百合192g，当归72g。称取处方量的原料药，粉碎成粗粉，合并，加10倍量水浸泡24小时，至药材浸透，水煎煮提取3次，每次水的用量为药材重量的10倍，每次煎煮时间为为2小时，过滤，合并滤液，滤液减压浓縮成稠浸膏状态，加入淀粉400g稀释，制软材，制粒，干燥、整粒，分装成150袋，每袋约5g，即得颗粒剂。实施例2处方原料药组成柴胡360g，白芍360g，远志180g，合欢皮180g，茯苓180g，酸枣仁180g，薏苡仁180g，百合180g，当归60g称取处方量的原料药，粉碎成粗粉，合并，加12倍量水浸泡24小时，至药材浸透，水煎煮提取3次，煎煮时水的用量分别为药材重量的12倍、10倍、8倍，每次煎煮时间为1.5小时，过滤，合并滤液，滤液减压浓縮成稠浸膏状态，加入片剂成型所需赋形剂，按常规制片工艺压制成1000片，即得片剂。实施例3柴胡200g，白芍200g，远志200g，合欢皮200g，茯苓200g，酸枣仁200g，薏苡仁200g，百合200g，当归100g称取处方量的原料药，粉碎成粗粉，合并，加入药材重量10倍量的80%的乙醇，浸透，回流提取2小时，过滤，滤渣再用10倍量的80%乙醇回流提取一次，过滤，合并两次乙醇提取液，减压浓縮，得浸膏I;经乙醇提取后的药渣加药材重量10倍量的水煎煮提取两次，每次l小时，过滤，合并两次水煎煮液，减压浓縮，得浸膏II;将浸膏I、浸膏II合并，真空干燥，粉碎成药粉，药粉加入适当淀粉，灌装入0.4g规格的硬胶囊中，装1000粒，即得胶囊剂。以下从药理实施例来进一步说明本发明的有益效果，在下列实施例中，所用的制剂为实施例1处方制备得到的颗粒剂，在药品名称上我们称取为更年康颗粒。1.对更年期综合症小鼠模型的影响5取生育龄雌性未孕昆明种小鼠60只，随机分为6组分别为正常组、模型组、更年康颗粒组和阳性药更年安胶囊组，每组20只。术后第9天开始灌胃给药，更年康颗粒分别临床剂量减半，临床等效剂量、临床2倍剂量；阳性药使用临床等效剂量，1次/d，连续30d;正常对照组和模型对照组灌胃等体积蒸馏水(20ml/kg)。成年雌性小鼠以乙醚麻醉，并以浸透乙醚的棉球放置动物的口鼻部维持麻醉(或以戊巴比妥麻醉)。然后从小鼠背部最末肋骨下，腋中线和距脊柱外侧约2cm交叉处，剪除长毛，切开皮肤和背肌约1.52cm，切口视野中可见一乳白色发亮的脂肪团，卵巢即包埋其中，用小镊子轻轻夹住脂肪团拉出切口外，分离脂肪团，便可见到一团细线状不规则呈黄红色的卵巢。剪取时先将卵巢下输卵管(包括脂肪)用细线结扎，再摘除卵巢，术后顺势将子宫角送回腹腔中，缝合肌肉及皮肤；同时摘除另一侧卵巢；术后即注射青霉素连续3天，以防感染。手术第2天开始行大鼠阴道涂片观察，每天1次，连续5天，以确定卵巢完全切除。1.1睡眠时间的测定延长戊巴比妥钠睡眠时间的试验于给药第16天.给药后lh腹腔注射戊巴比妥钠(剂量为35mg/kg)。观察各组小鼠入眠的潜伏期及睡眠时间.如表1所示，与模型组相比，更年安及更年康颗粒高、中、低剂量组(2.32、1.16、0.58g*kg—0能明显降低小鼠入眠的潜伏期(P〈0.05或P〈0.01);各给药组均能明显延长更年期小鼠戊巴比妥钠诱导的睡眠时间(P<0.01)。表1药物对各组小鼠入眠潜伏期和睡眠时间影响(n=10，x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>'与空白组比较，p<0.01,与模型组比较，p<0.01,与模型组比较，p<0.05。1.2活动次数的测定以镇静试验方法观察药物对动物自发活动的影响。分别于给药第21天和28天上午10点开始测定，将大鼠放入自主活动仪中，先适应环境5min，然后测定5min内自主活动次数。如表2所示，给药第21天，更年安及更年康颗粒高剂量组(2.32g*kg—0能明显降低MP小鼠5min内自主活动次数(P<0.05);随着给药时间的增加，更年期小鼠自主活动次数明显减少，给药第28天，更年安及更年康颗粒高、中剂量组(2.32、1.16g*kg—0明显降低MP小鼠自主活动次数(P<0.05或P<0.01)。表2药物各组小鼠自主活动次数影响(n=10，x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>'与空白组比较，p<0.01;A与模型组比较，p<0.01,与模型组比较，p<0.05。1.3更年康颗粒对更年期综合症小鼠握力测定从给药后第16天开始，连续3d，每天将小鼠的2个前爪放在距地面高lm、长1.5m、直径2mm的铁丝上训练大鼠；给药第19天，于给药后lh将小鼠放在铁丝上，记录其力竭落地时间。如表3所示，与模型组相比，各给药组均能明显延长更年期小鼠的握力时间(P<0.01)。表3药物对各组小鼠握力影响(n=10，x士s)组别剂量/g.kg"动物数/只握杆时间/秒正常组010320.8±64.4模型组010122.9±34.0.更年康颗粒高剂量组2.3210299.8±88.8A更年康颗粒中剂量组1.161026J.8±86.1A更年康颗粒低剂量组0.5810228.2±68.9A更年安胶嚢组0.3510286.7±87.6A'与空白组比较，p<0.01,与模型组比较，P<0.012.对小鼠抑郁模型的影响取60只小鼠，预养3天，称重，按体重随机分为6组，每组10只，雌雄各半，即阳性对照组(帕罗西汀组)、正常对照组、更年康颗粒高、中、低剂量及模型组。正常组、模型组灌胃生理盐水0.3ml，阳性组给予帕罗西汀灌胃0.3ml，给药组高、中、低剂量组分别给予更年康颗粒灌胃。每日1次，连续21天。第21天，给药组及模型组小鼠均于给药后即刻腹腔注射利血平lmg/kg，空白组小鼠腹腔注射等量生理盐水60min后观察小鼠闭眼程度和僵直状态情况；180min后测定小鼠肛温。结果进行统计学处理。如表4所示，更年康颗粒高剂量组能够明显减轻小鼠闭眼程度(p<0.05)，更年康颗粒高、中剂量组(2.32、1.16gkg—1)明显减轻小鼠僵直状态(p<0.05)。表4药物对各组小鼠闭眼程度和僵直状态的影响(n=10，x±s)组别剂量/g.kg"闭眼程度僵直状态评分正常组000模型组02.38±0.333.69±().94更年康颗粒高剂量组2.320.57士0.150.50土0.02更年康颗粒中剂量组1,161.36±0.23.71±0.28*更年康颗粒低剂量组0.581.85±0.102.00±0.09帕罗西汀0.50±0.05A0.25±0.01A'与空白组比较，p<0.01,与模型组比较，p<0.01,与模型组比较，p<0.05。如表5所示，更年康颗粒高、中剂量组能够明显升高模型小鼠体温(p<0.05)。表5药物对各组小鼠利血平诱导体温下降的影响(n=10，x±s)组别剂量/g.kg-1肛溫/'C正常组036.9士0.5模型组035.1土0.4更年康颗粒高剂量组2.3235.8±0.3*更年康颗粒中剂量组1.1635.6±0.6*更年康颗粒低剂量组0.5835.4±0.4帕罗西汀3.3x10335.6±0.34'与空白组比较，p<0.01,与模型组比较，p<0.05。3.对小鼠脾虚模型的影响3.1应激能力试验取60只小鼠，预养3天，称重，按体重随机分为6组，每组10只，雌雄各半，即阳性对照组、正常对照组、更年康颗粒高、中、低剂量及模型组。除正常组外，用Iv，/ml大黄水溶液O.3ml/10g，连续灌胃10天，动物出现食欲减退、活动减少、泄泻、竖毛拱背、毛色失泽等脾虚症状。模型成功后正常组、模型组灌胃生理盐水0.3ml，阳性药组给予生脉饮灌胃，给药组高、中、低剂量组分别给予更年康颗粒灌胃。每日1次，连续14天。第14天，取塑料桶，加水深26cm、水温20%，每次取小鼠2只分别负重10%，置于水中，观察记录每只小鼠自入水至头部不浮出水面的时间为游泳时间。结果进行统计学处理。如表6所示，阳性药组、更年康颗粒高、中剂量组均能明显延长模型小鼠游泳时间(p<0.01，p<0.05)。表6药物对各组小鼠游泳时间的影响(n=10，x士s)组别剂量/g'kg—1游泳时间/min正常组05.09±1.00模型组03.99士1.32'更年康颗粒高剂量组2.327.09±0.98*更年康颗粒中剂量组1.166.01±1.05*更年康颗粒低剂量组0.585.26±2.85阳性药组0.487.11±1.71A'与空白组比较，p<0.01,与模型组比较，p<0.01,与模型组比较，p<0.05。93.2对脾虚小鼠胃动力和小肠推进运动的影响取60只小鼠，预养3天，称重，按体重随机分为6组，每组10只，雌雄各半，即阳性对照组、正常对照组、更年康颗粒高、中、低剂量及模型组。除正常组外，灌胃lg/mL大黄水溶液O.3ml/10g，连续灌胃10天，动物出现食欲减退、活动减少、泄泻、竖毛拱背、毛色失泽等脾虚症状。模型成功后正常组、模型组灌胃生理盐水0.3ml，阳性药组给予培菲康灌胃，给药组高、中、低剂量组分别给予更年康颗粒灌胃。每日1次，连续14天。末次给药30min后，灌胃给予5%活性炭(活性炭羧甲基纤维素钠1:20)。于30min后脱颈椎处死，打开腹腔分离肠系膜剪取上端至幽门，下端至回盲部的肠管，轻轻将小肠拉成直线测量肠管长度作为小肠总长度，从幽门至墨汁前沿的距离作为"墨汁在肠内推进距离"，用下面公式计算墨汁推进百分率，另同时取出小鼠的胃，称取其胃内容物重量，计算胃残留率。墨汁推进率(％)=墨汁在肠内推进距离(cm)/肠全长(cm)X100%结果见表7。更年康颗粒高、中剂量组使大黄致脾虚小鼠的炭末推进率减慢，胃内容物增多，胃残留率增高(p<0.05)，与模型对照组比较具有显著性差异，提示更年康颗粒对大黄所致小鼠脾虚腹泻具有止泻、抑制胃肠蠕动的作用。表7对脾虚小鼠炭末推进率和胃残留率的影响(n=10，x±s)组别剂量/g.kg1炭末推进率/%胃内容物重/g胃残留率/%正常组00.54±0.1230.31±0.14532.3±5.14模型组00.69±0.125*0.16±0,099*16.4士6.21"更年康颗粒高剂量组2.320.55±0.138*0.31±0.16,30.9±4.22^更年康颗粒中剂量组1.160.55±0.153^0.25±0.052*24.7±5.15*更年康颗粒4氐剂量组0.580.59±0.1310.24±0.13923.8±5.66培菲康0.420.55±0.140*0.25±0.071*'与空白组比较，p<0.05,与模型组比较，p<0.05。权利要求一种治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂，其特征是由下列重量配比的原料药制成柴胡6-15份白芍6-15份远志6-12份合欢皮6-12份茯苓6-12份酸枣仁6-12份薏苡仁6-12份百合6-12份当归2-5份2.根据权利要求1所述的治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂，其特征是由下列重量配比的原料药制成柴胡8-12份白芍8-12份远志6-10份合欢皮6-10份茯苓6-10份酸枣仁6-10份薏苡仁6-10份百合6-10份当归2-4份3.根据权利要求1所述的治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂，其特征是由下列重量配比的原料药制成柴胡10份白芍10份远志8份合欢皮8份茯苓8份酸枣仁8份薏苡仁8份百合8份当归3份4.根据权利要求1-3中任意一权利要求所述的治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂，其特征是所述的酸枣仁为经炮制后的炒酸枣仁。5.根据权利要求1-3中任意一权利要求所述的治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂，其特征是所述的制剂的单元给药形式为口服制剂。6.根据权利要求5所述的治疗妇女更前期综合症的中药复方制剂，其特征是所述的口服制剂为口服片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、酊剂或口服液中的任意一种。7.根据权利要求6所述的治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂，其特征是所述的口服制剂为颗粒剂。8.—种制备权利要求1-3中任意一权利要求所述的治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂活性成分的方法，其特征是包括如下步骤取处方量的原料药，粉碎成粗粉，合并，加水浸泡至浸透，以原料药重量8-12倍量的水煎煮提取2-4次，过滤，合并滤液，滤液减压浓縮，干燥，即得活性提取物。9.一种制备权利要求1-3中任意一权利要求所述的治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂活性成分的方法，其特征是包括如下步骤取原料药，粉碎成粗粉，以60%-80%的乙醇浸泡，至药材浸透，8-10倍量的60%_80%的乙醇回流提取1-3次，过滤取滤液，滤液减压浓縮，得浓縮液I;滤渣以8-10倍量的水煎煮提取1-3次，过滤，合并水煎煮液，减压浓縮，得浓縮液II，将浓縮液I、II合并，干燥，粉碎即得所需的活性成分。全文摘要本发明涉及一种治疗妇女更年期综合症的中药复方制剂，具体由原料药柴胡、白芍、远志、合欢皮、茯苓、酸枣仁、薏苡仁、百合、当归制成，本发明处方通过水煎煮提取取活性成分，加入制药上可接受的常规赋形剂，以常规的制剂工艺制成所需的口服制剂。本发明中药复方制剂具有疏肝健脾、养阴安神之功效，对更年期妇女综合症具有较好的调理治疗作用。文档编号A61K9/20GK101721637SQ20091024297公开日2010年6月9日申请日期2009年12月23日优先权日2009年12月23日发明者方鉴申请人:大格国际医药科技(北京)有限公司