含有电子转移剂磷酸盐衍生物的配方的制作方法
专利名称：含有电子转移剂磷酸盐衍生物的配方的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有电子转移剂磷酸盐衍生物的治疗配方。更具体的，本发明涉及含有单电子转移剂磷酸盐衍生物和双电子转移剂磷酸盐衍生物的治疗配方。
本发明还涉及含有表面活性剂的清洁剂组合物。
当以下讨论涉及生育酚和皮肤治疗时，也应当理解同样的原理适用于含有电子转移剂的治疗配方可能被使用的任何一种应用。
皮肤是身体最大的器官，而且，在人体其它器官中，行使保护内部器官免受外部的化学、物理和病理侵害的功能。正常的皮肤由覆盖皮下层的外表皮组成，皮下层的每一层都包含不同的部分。表皮的外角质层具有强度、弹性、高电阻和干燥的特性，能够阻止微生物的穿过和增殖。角质保护层是由在真皮和表皮接合处形成的成熟角质化细胞的迁移而形成的。
维生素E(生育酚)是皮肤动力学必需的部件，已知它对皮肤健康非常重要，缺乏时表现为角质化、鳞状脆弱皮肤、表皮增厚、剥落、损伤、慢性感染、炎症和红斑。维生素E是主要的天然产生的保护皮肤免受压力的脂溶剂，还是保护细胞膜脂质免受过氧化作用的主要脂溶剂。
由于暴露于日常元素—阳光，风和水，皮肤经受持续的压力。结果，许多用于身体局部的个人护理品，例如洗液、滋润霜、洗发精和护发剂，普遍含有各种形式的维生素E以帮助维持皮肤健康。为了帮助维持皮肤的健康，非常有必要使维生素E到达真皮的靶区域。达到该目标的最直接的方法是将局部配方用于受影响的区域。然而，用现有配方将维生素E局部用于皮肤成效不稳定，因为皮肤能够建立难以透过的屏障阻碍许多外部因素。提供方法使维生素E穿过表皮到达真皮非常关键。
避免使用游离的生育酚因为其不稳定，因此，必须找到适当的衍生物。在消化道中，已经发现从生育酚酯中释放游离生育酚的脂肪酶活性，代表性的是生育酚醋酸酯。这种脂肪酶活性使醋酸生育酚酯能够用作维生素E的营养源。
相反地，除非感染了能够消化脂肪分泌物的微生物，皮肤表面缺乏脂肪酶活性。这样醋酸生育酚酯必须首先渗过表皮进入至关重要的真皮，那里的细胞具有很有限的释放维生素E的脂肪酶活性。相信使用醋酸生育酚酯的局部配方不能够在表皮层之上传送足够的生育酚，因此益处很小。因为醋酸生育酚酯是一种脂类物质，需要水包油的乳剂剂型，从这种剂型进行吸收远非理想。
表皮对水溶性物质是可透过的，例如生育酚的磷酸盐。迄今为止，含磷酸生育酚的配方的生产者还利用从磷酸化作用产生的混合物中分离出来的磷酸单生育酚。典型地，用磷酸氯氧化物完成磷酸化作用。产物是经纯化的，因为人们认为副产物有损于磷酸单生育酚的效能，这是因为并非所有副产物都是水溶性的。已被察觉的损害效果足以有效证明复杂的纯化过程的成本。典型地，通过用乙醇抽提磷酸双生育酚和游离的生育酚副产物来进行纯化。
根据本发明的第一个方面，提供了一种治疗用的乳剂组合物，其含有(a)至少一种单电子转移剂的磷酸盐衍生物；(b)至少一种双电子转移剂的磷酸盐衍生物；其中单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体根据本发明的第二个方面，提供了一种对主体使用电子转移剂磷酸盐衍生物的方法，包括使用乳剂组合物的步骤，组合物含有(a)至少一种单电子转移剂的磷酸盐衍生物；
(b)至少一种双电子转移剂的磷酸盐衍生物；其中单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体。
本文使用的术语“电子转移剂”是指能够被磷酸化、而且非磷酸化形态能够接受一个电子而产生相对稳定的分子自由基、或者接受两个电子而使化合物参与可逆的氧化还原体系的一类化学物质。能够被磷酸化的电子转移剂化合物类别的例子包括羟基苯并二氢吡喃，包括光学异构形式和消旋形式的α、β、γ型生育酚、母育酚和生育三烯酚；醌醇(作为维生素K1还原形态)和泛醌；包括视黄醇的羟基类胡萝卜素；和维生素C酸。
电子转移剂磷酸盐衍生物包扩通过氧原子与磷酸盐基团的磷原子共价连接的化合物。代表性地，氧原子来自电子转移剂上的氢氧根基团。磷酸盐衍生物可以游离磷酸及其盐的形式存在，因而二磷酸酯含有两分子的电子转移剂，混合酯含有两种不同的化合物，其选自电子转移剂，磷脂酰化合物(其中游离磷酸盐的氧原子与烷基或取代烷基形成价键)，或者与配合剂络合的配合物，配合剂选自两性表面活性剂、阳离子活性剂、具有氮官能团的氨基酸或者富含这些氨基酸的蛋白质。
可接受的磷酸单生育酚衍生物的例子选自由二钠、二钾、二锂、二镁、单钠、单钾、单锂或单镁的盐及其混合物组成的组。优选地，可接受的磷酸双生育酚衍生物选自钠、钾、锂或镁盐。磷酸双生育酚衍生物通常仅仅在要求磷酸单生育酚衍生物形成二价金属盐的环境下成盐。
优选地，单电子转移剂磷酸盐衍生物与双电子转移剂磷酸盐衍生物的摩尔比在85∶15至65∶35的范围之内。必须有足够的双电子转移剂磷酸盐衍生物以形成乳化剂，并阻止单电子转移剂磷酸盐衍生物完全进入溶液，但双电子转移剂磷酸盐衍生物又不能过多以致产生沉降。
单电子和双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物可以通过将纯化的单独组分相混合、或者利用磷酸化过程中未纯化或半纯化的反应产物来制备。优选地，用磷酸化过程的反应产物来获取混合物。优选地，用P4O10进行的生育酚磷酸化过程中的反应产物作为磷酸生育酚衍生物混合物的来源。
本文使用的术语“可接受的载体”是指当以肠胃外或肠内剂型用于治疗人、动物或植物时，被药品、食品或化妆品领域中的熟练人员认为是无毒的载体。对载体的选择依赖于给药的途径。可吸收的剂型包括片剂、胶囊剂、粉剂、咀嚼片、微囊剂、口服悬剂液、儿童剂型、肠饲剂、营养品和功能食品。就局部使用而言，载体典型地含有亲水性物质，例如水、甘油、聚乙二醇、山梨糖醇或丙醇。例如，组合物能够被局部使用作为洗发剂，护发剂、润肤霜、洗液或口红。
根据本发明的第三个方面，提供了制备含有电子转移剂磷酸盐衍生物的治疗性配方的方法，包括(a)用P4O10磷酸化一种或多种电子转移剂以形成至少一种单电子转移剂磷酸盐衍生物和至少一种双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物；其中，单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；(b)将单电子转移剂磷酸盐衍生物和双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物与合适的载体结合。
单电子转移剂磷酸盐衍生物具有良好的水溶性，因此在其被吸收进皮肤和毛发之前，局部使用的含水组合物必须被干燥。相反，双电子转移剂磷酸盐衍生物是非水溶性的，当与水和其他亲水溶剂乳化时，引起不稳定的乳化。不希望为该理论所囿，已经注意到皮肤是疏水的，因此当组合物涂抹于皮肤上时，乳液中的小滴被吸引到皮肤上。在靠近疏水表面处，胶态离子变得不稳定并破裂，因而单电子转移剂磷酸盐衍生物释放到皮肤上。然后单电子转移剂磷酸盐衍生物能够穿过表皮进入真皮。因此，双电子转移剂磷酸盐衍生物(一旦被认为是有害的副产物)能够作为单电子转移剂磷酸盐衍生物的有效扩散剂。
再一次地，不希望为理论所囿，认为被吸收的产品必须具有几种表面活力以促进吸收，包括去污力和适当的表面张力。单电子转移剂磷酸盐衍生物可能具有很强的去污力，但不具有足够的表面张力作用。因此，单电子转移剂磷酸盐衍生物和具有自乳化特性(包括两种表面活力，即强去污力和强表面张力)的双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物能够被更好地吸收，特别是在小肠内。
更令人惊奇的发现是纯净的磷酸单生育酚及其盐是产生稳定泡沫的强效表面活性剂和清洁剂。
根据本发明的第四个方面，提供了一种含有表面活性剂的清洗剂组合物，表面活性剂选自由磷酸单生育酚、其盐及其混合物组成的组。
本发明还提供了一种通过添加表面活性剂提高组合物表面活性力和去污力的方法，表面活性剂选自由磷酸单生育酚、其盐及其混合物组成的组。
再一次的地，不希望为理论所囿，认为这种清洁剂特性可能是由于这样的事实，磷酸单生育酚是以极性头和非极性尾的形式存在。相反地，磷酸双生育酚具有两个非极性尾和一个使其具有表面活性的极性中心基团，但它并不是清洁剂，因为在高浓度下它积聚在组合物的表层并充当泡沫碎裂物，因为表面主要是非极性的。
磷酸单生育酚与磷酸双生育酚的摩尔比约为70∶30。产物含有磷酸生育酚单钠和双钠(约65-85％摩尔)、磷酸双生育酚钠(约10-35％摩尔)以及焦磷酸双生育酚钠。局部配方的制备和应用干燥粉末分散到水中制成5％的溶液。10毫升溶液用于手部，磷酸生育酚用于皮肤取得了令人满意的效果。
使用的TPC是磷酸生育酚月桂亚氨二丙酸，一种由丙酸月桂亚氨(Deriphat 160)和磷酸生育酚形成的有表面活性的两性磷酸酯配合物。溶液是以40％有活性的混合磷酸盐为基础的，因为磷酸生育酚以60∶40两性磷酸盐∶混合磷酸盐的重量比(1.9-1的摩尔比)反应/被结合。12.5％(重量百分比)的配合物溶解于87.5％(重量百分比)95∶5的蒸馏水∶乙醇混合物中。
醋酸生育酚醋酸生育酚由Roche/BASF公司获得。5.0％(重量百分比)的醋酸生育酚溶解在95％的95∶5的水∶乙醇混合物中。方法用在体外进行的人皮肤透过研究评价测试配方。通过高性能液相色谱(HPLC)分析磷酸单和双生育酚、游离的α生育酚和醋酸生育酚。测试由DermTech International(圣地亚哥，加州)完成。获取并制备人尸体皮肤样本。以局部使用5μL/cm2的剂量，在每个供体的三块皮肤上进行每个配方的评价。48小时之内，以预先选择的时间间隔收集受体溶液。48小时后，用异丙醇清洗皮肤表面，收集皮肤并分割表皮和真皮。用异丙醇萃取皮肤块。处理所有收集到的样品，进行生育酚、醋酸生育酚、磷酸生育酚和磷酸双生育酚的检测。
样品的质量平衡在使用剂量的80-120％之间。
受体溶液中没有观察到生育酚。这可能是生育酚的量在检测限度以下的结果，或者是各种生育酚降解成其他特征不明显的化合物。
表1皮肤透过研究(回收的生育酚分布的百分数，重量百分比)
结论结果显示配方中含有20-30％的T2P对磷酸生育酚产物的性能没有损害作用。此外，TP/T2P的混合物都能够比醋酸生育酚产物更加有效地运送入真皮。
100克泛醌部分溶解于200毫升热的冰醋酸中。向剧烈搅拌的溶液中，加入少量的锌(总计30克)直到溶液由绿变黄，然后变成无色。热溶液经过滤，用热的冰醋酸清洗未反应的锌两次以上，以回收剩余的泛醌。通过真空蒸馏或者通过冷却溶液至0℃并过滤泛醌结晶，从泛醌中去除冰醋酸。进一步去除痕量的醋酸，泛醌于高真空条件下(1mm Hg)放置2小时。
立刻加热至100℃处理泛醌产物，并加入33克P4O10。混合物搅拌3小时，然后将500毫升水缓慢加入混合物。继续保持反应温度在沸点以下1小时。去除水分产生磷酸泛醌和磷酸。进一步用热水清洗，磷酸被部分去除。
终产物由139克磷酸单泛醌、磷酸双泛醌和磷酸组成。用31P核磁共振(NMR)分析产物，磷酸单泛醌与磷酸双泛醌的摩尔比是76∶24。
在50毫升柱状封闭小管中，0.1克纯净的磷酸单生育酚二钠溶解于10毫升纯净的蒸馏水中。在试管振荡器上震动小管，顶部空间充满稳定泡沫。每天对泡沫进行检测，泡沫在一天内表现出完全的稳定性，在其后的四天泡沫的稳定性缓慢下降。
因此，磷酸单生育酚是具有清洁性能的表面活性剂。
本说明书和权利要求书中使用的“含有”和“含有”的其它表述不能将各种改变或添加排除在本发明所要求保护的范围之外。
本发明的各种改变和改进对本领域的熟练人员而言是十分明显的。这些改变和改进包含在本发明的范围之内。
权利要求
1.一种治疗用的乳剂组合物，其含有(a)至少一种单电子转移剂的磷酸盐衍生物；(b)至少一种双电子转移剂的磷酸盐衍生物；其中单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中单电子转移剂磷酸盐衍生物与双电子转移剂磷酸盐衍生物的摩尔比在85∶15至65∶35的范围内。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中单电子转移剂磷酸盐衍生物和双电子转移剂磷酸盐衍生物来源于α-生育酚。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中单电子转移剂磷酸盐衍生物和双电子转移剂磷酸盐衍生物与配位剂相混合，配位剂选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮官能团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质。
5.一种对主体使用电子转移剂磷酸盐衍生物的方法，包括使用乳剂组合物的步骤，组合物含有(a)至少一种单电子转移剂的磷酸盐衍生物；(b)至少一种双电子转移剂的磷酸盐衍生物；其中单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体。
6.一种制备含有电子转移剂磷酸盐衍生物的治疗配方的方法，包括(a)用P4O10磷酸化一种或多种电子转移剂以产生至少一种单电子转移剂磷酸盐衍生物和至少一种双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物；其中，单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；(b)将单电子转移剂磷酸盐衍生物和双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物与合适的载体结合。
7.一种局部使用的乳剂组合物，其含有(a)至少一种磷酸单生育酚衍生物；(b)至少一种磷酸双生育酚衍生物；其中磷酸单生育酚衍生物的量不少于磷酸双生育酚衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体。
8.一种含有表面活性剂的组合物，表面活性剂选自磷酸单生育酚、其盐及其混合物组成的组。
9.一种通过添加表面活性剂提高组合物表面活力和去污力的方法，表面活性剂选自磷酸单生育酚、其盐及其混合物组成的组。
全文摘要
本发明提供了一种治疗用的乳剂组合物，其含有(a)至少一种单电子转移剂的磷酸盐衍生物；(b)至少一种双电子转移剂的磷酸盐衍生物；其中单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体。
文档编号A61K9/107GK1474698SQ01818840
公开日2004年2月11日 申请日期2001年11月14日 优先权日2000年11月14日
发明者西蒙·迈克尔·韦斯特, 西蒙 迈克尔 韦斯特 申请人:生命健康科学有限公司
技术领域：
本发明涉及一种含有电子转移剂磷酸盐衍生物的治疗配方。更具体的，本发明涉及含有单电子转移剂磷酸盐衍生物和双电子转移剂磷酸盐衍生物的治疗配方。
本发明还涉及含有表面活性剂的清洁剂组合物。
当以下讨论涉及生育酚和皮肤治疗时，也应当理解同样的原理适用于含有电子转移剂的治疗配方可能被使用的任何一种应用。
皮肤是身体最大的器官，而且，在人体其它器官中，行使保护内部器官免受外部的化学、物理和病理侵害的功能。正常的皮肤由覆盖皮下层的外表皮组成，皮下层的每一层都包含不同的部分。表皮的外角质层具有强度、弹性、高电阻和干燥的特性，能够阻止微生物的穿过和增殖。角质保护层是由在真皮和表皮接合处形成的成熟角质化细胞的迁移而形成的。
维生素E(生育酚)是皮肤动力学必需的部件，已知它对皮肤健康非常重要，缺乏时表现为角质化、鳞状脆弱皮肤、表皮增厚、剥落、损伤、慢性感染、炎症和红斑。维生素E是主要的天然产生的保护皮肤免受压力的脂溶剂，还是保护细胞膜脂质免受过氧化作用的主要脂溶剂。
由于暴露于日常元素—阳光，风和水，皮肤经受持续的压力。结果，许多用于身体局部的个人护理品，例如洗液、滋润霜、洗发精和护发剂，普遍含有各种形式的维生素E以帮助维持皮肤健康。为了帮助维持皮肤的健康，非常有必要使维生素E到达真皮的靶区域。达到该目标的最直接的方法是将局部配方用于受影响的区域。然而，用现有配方将维生素E局部用于皮肤成效不稳定，因为皮肤能够建立难以透过的屏障阻碍许多外部因素。提供方法使维生素E穿过表皮到达真皮非常关键。
避免使用游离的生育酚因为其不稳定，因此，必须找到适当的衍生物。在消化道中，已经发现从生育酚酯中释放游离生育酚的脂肪酶活性，代表性的是生育酚醋酸酯。这种脂肪酶活性使醋酸生育酚酯能够用作维生素E的营养源。
相反地，除非感染了能够消化脂肪分泌物的微生物，皮肤表面缺乏脂肪酶活性。这样醋酸生育酚酯必须首先渗过表皮进入至关重要的真皮，那里的细胞具有很有限的释放维生素E的脂肪酶活性。相信使用醋酸生育酚酯的局部配方不能够在表皮层之上传送足够的生育酚，因此益处很小。因为醋酸生育酚酯是一种脂类物质，需要水包油的乳剂剂型，从这种剂型进行吸收远非理想。
表皮对水溶性物质是可透过的，例如生育酚的磷酸盐。迄今为止，含磷酸生育酚的配方的生产者还利用从磷酸化作用产生的混合物中分离出来的磷酸单生育酚。典型地，用磷酸氯氧化物完成磷酸化作用。产物是经纯化的，因为人们认为副产物有损于磷酸单生育酚的效能，这是因为并非所有副产物都是水溶性的。已被察觉的损害效果足以有效证明复杂的纯化过程的成本。典型地，通过用乙醇抽提磷酸双生育酚和游离的生育酚副产物来进行纯化。
根据本发明的第一个方面，提供了一种治疗用的乳剂组合物，其含有(a)至少一种单电子转移剂的磷酸盐衍生物；(b)至少一种双电子转移剂的磷酸盐衍生物；其中单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体根据本发明的第二个方面，提供了一种对主体使用电子转移剂磷酸盐衍生物的方法，包括使用乳剂组合物的步骤，组合物含有(a)至少一种单电子转移剂的磷酸盐衍生物；
(b)至少一种双电子转移剂的磷酸盐衍生物；其中单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体。
本文使用的术语“电子转移剂”是指能够被磷酸化、而且非磷酸化形态能够接受一个电子而产生相对稳定的分子自由基、或者接受两个电子而使化合物参与可逆的氧化还原体系的一类化学物质。能够被磷酸化的电子转移剂化合物类别的例子包括羟基苯并二氢吡喃，包括光学异构形式和消旋形式的α、β、γ型生育酚、母育酚和生育三烯酚；醌醇(作为维生素K1还原形态)和泛醌；包括视黄醇的羟基类胡萝卜素；和维生素C酸。
电子转移剂磷酸盐衍生物包扩通过氧原子与磷酸盐基团的磷原子共价连接的化合物。代表性地，氧原子来自电子转移剂上的氢氧根基团。磷酸盐衍生物可以游离磷酸及其盐的形式存在，因而二磷酸酯含有两分子的电子转移剂，混合酯含有两种不同的化合物，其选自电子转移剂，磷脂酰化合物(其中游离磷酸盐的氧原子与烷基或取代烷基形成价键)，或者与配合剂络合的配合物，配合剂选自两性表面活性剂、阳离子活性剂、具有氮官能团的氨基酸或者富含这些氨基酸的蛋白质。
可接受的磷酸单生育酚衍生物的例子选自由二钠、二钾、二锂、二镁、单钠、单钾、单锂或单镁的盐及其混合物组成的组。优选地，可接受的磷酸双生育酚衍生物选自钠、钾、锂或镁盐。磷酸双生育酚衍生物通常仅仅在要求磷酸单生育酚衍生物形成二价金属盐的环境下成盐。
优选地，单电子转移剂磷酸盐衍生物与双电子转移剂磷酸盐衍生物的摩尔比在85∶15至65∶35的范围之内。必须有足够的双电子转移剂磷酸盐衍生物以形成乳化剂，并阻止单电子转移剂磷酸盐衍生物完全进入溶液，但双电子转移剂磷酸盐衍生物又不能过多以致产生沉降。
单电子和双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物可以通过将纯化的单独组分相混合、或者利用磷酸化过程中未纯化或半纯化的反应产物来制备。优选地，用磷酸化过程的反应产物来获取混合物。优选地，用P4O10进行的生育酚磷酸化过程中的反应产物作为磷酸生育酚衍生物混合物的来源。
本文使用的术语“可接受的载体”是指当以肠胃外或肠内剂型用于治疗人、动物或植物时，被药品、食品或化妆品领域中的熟练人员认为是无毒的载体。对载体的选择依赖于给药的途径。可吸收的剂型包括片剂、胶囊剂、粉剂、咀嚼片、微囊剂、口服悬剂液、儿童剂型、肠饲剂、营养品和功能食品。就局部使用而言，载体典型地含有亲水性物质，例如水、甘油、聚乙二醇、山梨糖醇或丙醇。例如，组合物能够被局部使用作为洗发剂，护发剂、润肤霜、洗液或口红。
根据本发明的第三个方面，提供了制备含有电子转移剂磷酸盐衍生物的治疗性配方的方法，包括(a)用P4O10磷酸化一种或多种电子转移剂以形成至少一种单电子转移剂磷酸盐衍生物和至少一种双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物；其中，单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；(b)将单电子转移剂磷酸盐衍生物和双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物与合适的载体结合。
单电子转移剂磷酸盐衍生物具有良好的水溶性，因此在其被吸收进皮肤和毛发之前，局部使用的含水组合物必须被干燥。相反，双电子转移剂磷酸盐衍生物是非水溶性的，当与水和其他亲水溶剂乳化时，引起不稳定的乳化。不希望为该理论所囿，已经注意到皮肤是疏水的，因此当组合物涂抹于皮肤上时，乳液中的小滴被吸引到皮肤上。在靠近疏水表面处，胶态离子变得不稳定并破裂，因而单电子转移剂磷酸盐衍生物释放到皮肤上。然后单电子转移剂磷酸盐衍生物能够穿过表皮进入真皮。因此，双电子转移剂磷酸盐衍生物(一旦被认为是有害的副产物)能够作为单电子转移剂磷酸盐衍生物的有效扩散剂。
再一次地，不希望为理论所囿，认为被吸收的产品必须具有几种表面活力以促进吸收，包括去污力和适当的表面张力。单电子转移剂磷酸盐衍生物可能具有很强的去污力，但不具有足够的表面张力作用。因此，单电子转移剂磷酸盐衍生物和具有自乳化特性(包括两种表面活力，即强去污力和强表面张力)的双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物能够被更好地吸收，特别是在小肠内。
更令人惊奇的发现是纯净的磷酸单生育酚及其盐是产生稳定泡沫的强效表面活性剂和清洁剂。
根据本发明的第四个方面，提供了一种含有表面活性剂的清洗剂组合物，表面活性剂选自由磷酸单生育酚、其盐及其混合物组成的组。
本发明还提供了一种通过添加表面活性剂提高组合物表面活性力和去污力的方法，表面活性剂选自由磷酸单生育酚、其盐及其混合物组成的组。
再一次的地，不希望为理论所囿，认为这种清洁剂特性可能是由于这样的事实，磷酸单生育酚是以极性头和非极性尾的形式存在。相反地，磷酸双生育酚具有两个非极性尾和一个使其具有表面活性的极性中心基团，但它并不是清洁剂，因为在高浓度下它积聚在组合物的表层并充当泡沫碎裂物，因为表面主要是非极性的。
磷酸单生育酚与磷酸双生育酚的摩尔比约为70∶30。产物含有磷酸生育酚单钠和双钠(约65-85％摩尔)、磷酸双生育酚钠(约10-35％摩尔)以及焦磷酸双生育酚钠。局部配方的制备和应用干燥粉末分散到水中制成5％的溶液。10毫升溶液用于手部，磷酸生育酚用于皮肤取得了令人满意的效果。
使用的TPC是磷酸生育酚月桂亚氨二丙酸，一种由丙酸月桂亚氨(Deriphat 160)和磷酸生育酚形成的有表面活性的两性磷酸酯配合物。溶液是以40％有活性的混合磷酸盐为基础的，因为磷酸生育酚以60∶40两性磷酸盐∶混合磷酸盐的重量比(1.9-1的摩尔比)反应/被结合。12.5％(重量百分比)的配合物溶解于87.5％(重量百分比)95∶5的蒸馏水∶乙醇混合物中。
醋酸生育酚醋酸生育酚由Roche/BASF公司获得。5.0％(重量百分比)的醋酸生育酚溶解在95％的95∶5的水∶乙醇混合物中。方法用在体外进行的人皮肤透过研究评价测试配方。通过高性能液相色谱(HPLC)分析磷酸单和双生育酚、游离的α生育酚和醋酸生育酚。测试由DermTech International(圣地亚哥，加州)完成。获取并制备人尸体皮肤样本。以局部使用5μL/cm2的剂量，在每个供体的三块皮肤上进行每个配方的评价。48小时之内，以预先选择的时间间隔收集受体溶液。48小时后，用异丙醇清洗皮肤表面，收集皮肤并分割表皮和真皮。用异丙醇萃取皮肤块。处理所有收集到的样品，进行生育酚、醋酸生育酚、磷酸生育酚和磷酸双生育酚的检测。
样品的质量平衡在使用剂量的80-120％之间。
受体溶液中没有观察到生育酚。这可能是生育酚的量在检测限度以下的结果，或者是各种生育酚降解成其他特征不明显的化合物。
表1皮肤透过研究(回收的生育酚分布的百分数，重量百分比)
结论结果显示配方中含有20-30％的T2P对磷酸生育酚产物的性能没有损害作用。此外，TP/T2P的混合物都能够比醋酸生育酚产物更加有效地运送入真皮。
100克泛醌部分溶解于200毫升热的冰醋酸中。向剧烈搅拌的溶液中，加入少量的锌(总计30克)直到溶液由绿变黄，然后变成无色。热溶液经过滤，用热的冰醋酸清洗未反应的锌两次以上，以回收剩余的泛醌。通过真空蒸馏或者通过冷却溶液至0℃并过滤泛醌结晶，从泛醌中去除冰醋酸。进一步去除痕量的醋酸，泛醌于高真空条件下(1mm Hg)放置2小时。
立刻加热至100℃处理泛醌产物，并加入33克P4O10。混合物搅拌3小时，然后将500毫升水缓慢加入混合物。继续保持反应温度在沸点以下1小时。去除水分产生磷酸泛醌和磷酸。进一步用热水清洗，磷酸被部分去除。
终产物由139克磷酸单泛醌、磷酸双泛醌和磷酸组成。用31P核磁共振(NMR)分析产物，磷酸单泛醌与磷酸双泛醌的摩尔比是76∶24。
在50毫升柱状封闭小管中，0.1克纯净的磷酸单生育酚二钠溶解于10毫升纯净的蒸馏水中。在试管振荡器上震动小管，顶部空间充满稳定泡沫。每天对泡沫进行检测，泡沫在一天内表现出完全的稳定性，在其后的四天泡沫的稳定性缓慢下降。
因此，磷酸单生育酚是具有清洁性能的表面活性剂。
本说明书和权利要求书中使用的“含有”和“含有”的其它表述不能将各种改变或添加排除在本发明所要求保护的范围之外。
本发明的各种改变和改进对本领域的熟练人员而言是十分明显的。这些改变和改进包含在本发明的范围之内。
权利要求
1.一种治疗用的乳剂组合物，其含有(a)至少一种单电子转移剂的磷酸盐衍生物；(b)至少一种双电子转移剂的磷酸盐衍生物；其中单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中单电子转移剂磷酸盐衍生物与双电子转移剂磷酸盐衍生物的摩尔比在85∶15至65∶35的范围内。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中单电子转移剂磷酸盐衍生物和双电子转移剂磷酸盐衍生物来源于α-生育酚。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中单电子转移剂磷酸盐衍生物和双电子转移剂磷酸盐衍生物与配位剂相混合，配位剂选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮官能团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质。
5.一种对主体使用电子转移剂磷酸盐衍生物的方法，包括使用乳剂组合物的步骤，组合物含有(a)至少一种单电子转移剂的磷酸盐衍生物；(b)至少一种双电子转移剂的磷酸盐衍生物；其中单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体。
6.一种制备含有电子转移剂磷酸盐衍生物的治疗配方的方法，包括(a)用P4O10磷酸化一种或多种电子转移剂以产生至少一种单电子转移剂磷酸盐衍生物和至少一种双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物；其中，单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；(b)将单电子转移剂磷酸盐衍生物和双电子转移剂磷酸盐衍生物的混合物与合适的载体结合。
7.一种局部使用的乳剂组合物，其含有(a)至少一种磷酸单生育酚衍生物；(b)至少一种磷酸双生育酚衍生物；其中磷酸单生育酚衍生物的量不少于磷酸双生育酚衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体。
8.一种含有表面活性剂的组合物，表面活性剂选自磷酸单生育酚、其盐及其混合物组成的组。
9.一种通过添加表面活性剂提高组合物表面活力和去污力的方法，表面活性剂选自磷酸单生育酚、其盐及其混合物组成的组。
全文摘要
本发明提供了一种治疗用的乳剂组合物，其含有(a)至少一种单电子转移剂的磷酸盐衍生物；(b)至少一种双电子转移剂的磷酸盐衍生物；其中单电子转移剂磷酸盐衍生物的量不少于双电子转移剂磷酸盐衍生物的等摩尔数；和(c)合适的载体。
文档编号A61K9/107GK1474698SQ01818840
公开日2004年2月11日 申请日期2001年11月14日 优先权日2000年11月14日
发明者西蒙·迈克尔·韦斯特, 西蒙 迈克尔 韦斯特 申请人:生命健康科学有限公司
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