Retiferol衍生物及其治疗皮肤疾病或与光损伤有关的疾病的用途的制作方法
专利名称：Retiferol衍生物及其治疗皮肤疾病或与光损伤有关的疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式I的化合物 其中X为＞C＝CH2或-CH2-；Y和Z相互独立地为氢，氟或羟基；A为-O(CH2)3-，-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，-CH＝CH-(1，2-C6H4)-，-C≡C-(1，2-C6H4)-，-(CH2)2-CO-，-CH2-O-CO-，-CH2NHCO-，或-CH2NHCOCH2-；R1为C1-C5-烷基；R2和R3相互独立地为烷基或全氟烷基；和R4为氢，羟基，C1-C5-烷基或C1-C5-烷氧基。
式I化合物可以用于治疗或预防过度增生性皮肤疾病，如牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；肿瘤性疾病；皮脂腺疾病如痤疮和脂溢性皮炎。式I化合物还可以用于逆转光损伤有关的病症，尤其是经口或局部给药治疗通过暴露于阳光下损伤的皮肤；起皱纹、弹性组织变性和早老的结果。
本发明进一步涉及制备式I化合物的方法，含有这些化合物的组合物，这些化合物在治疗和预防上述疾病中的用途和在制备用于治疗和预防上述疾病的药物组合物中的用途，以及治疗和预防这些疾病的方法。
用于本文的术语″烷基″是指含有1-12个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基残基，如甲基，乙基，丁基，异丙基，异丁基，叔丁基。
用于本文的术语″全氟烷基″是指其中所有的氢原子被氟取代的上述烷基基团，如三氟甲基，五氟乙基，全氟丙基等等。
用于本文的术语″烷氧基″是指其中烷基如上所述的基团。
″羟基保护基团″可以是任何常规的羟基保护基团。这些基团的例子有甲硅烷基醚基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯基甲硅烷基，这些甲硅烷基保护基团用于式I化合物1和3位的羟基基团。羟基保护基团的其它例子为四氢吡喃基(THP)，甲氧基甲基(MOM)，或甲氧基-乙氧基-甲基(MEM)。羟基保护基团的去除可以通过去除这些基团的本身已知的方式进行。例如，通过用氟化物试剂处理，例如在四氢呋喃中用氟化氢或四丁基氟化铵处理，可以除去甲硅烷基醚，通过与酸，例如在MeOH中的p-甲苯磺酸吡啶鎓盐反应，可以除去THP-基团。
应注意尽管在合成式I化合物中所示的中间体具有的羟基基团通常被保护为甲硅烷基醚，本发明的范围包括使用本领域已知的可供选择的羟基保护基团，如在T.W.Greene & P.G.M.Wuts，″有机合成中的保护基团″，Wiley，New York(1999)和J.F.McOmie，″有机化学中的保护基团″，Plenum Press，London(1973)所描述的那些，以及可供选择的去保护的方法。
用于本文的术语″酸保护基团″是指本领域已知的保护基团，例如2-三甲基甲硅烷基-乙基或2，2，2-三氯乙基。
在本文的结构式中，断键( )表示取代基位于纸的平面之下，楔形键( )表示取代基位于纸的平面之上，而( )-键表示取代基或在平面之上，或在平面之下。
优选的化合物为在C20具有天然构型的化合物。
优选的式I化合物为其中R4是羟基，和Y和Z中至少一个为羟基的化合物。特别优选的化合物为其中Y和Z都为羟基的化合物。
进一步优选的式I化合物为其中A为基团-O(CH2)3-的化合物，尤其是下列化合物(1R，3R)-5-[(E)-(R)-7-(4-乙基-4-羟基-己氧基)-辛-2-烯亚基]-环己烷1，3-二醇。
进一步优选的式I化合物为其中A为基团-CH2NHCOCH2或-CH2NHCO-的化合物，尤其是下列化合物或混合物N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-异丁酰胺；(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺的混合物；和(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺的混合物。
本发明进一步优选的实施方案为式I化合物，其中A为基团-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，尤其优选的化合物为(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇；和(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇。
本发明进一步优选的实施方案为式I化合物，其中A为基团-C≡C-(1，2-C6H4)-，尤其优选的为化合物(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇。
化合物进一步优选的组为式I化合物，其中A为基团-(CH2)2-CO-；尤其优选的为化合物(E)-(R)-12-[(Z)-(3R，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-羟基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；(E)-(R)-12-[(3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基)-2-羟基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；和(E)-(R)-2-羟基-12-[(Z)-(S)-5-羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮。
进一步优选的化合物为式I化合物，其中A为基团-CH2-O-CO-，和R2，R3和R4为烷基；尤其优选的为化合物2，2-二甲基-丙酸(2R)-8-((3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基)-2-甲基-辛-6-烯基酯。
通过裂解下式化合物中含有的甲硅烷基保护基团，可以得到式I化合物 其中Y′，Z′相互独立地为氢，氟或保护的羟基基团，和R4′为氢，C1-C5-烷基，C1-C5-烷氧基，或保护的羟基基团。Y和Z的羟基基团的优选的羟基保护基团为叔丁基二甲基-甲硅烷基(TBDMS)，而R4中的羟基基团优选被三甲基-甲硅烷基[Si(Me)3]保护。
通过叔丁基氟化铵(TBAF)在诸如四氢呋喃的溶剂中可以进行一个或多个羟基保护基团的裂解。
按照反应路线1，可以制备式II的中间体，其中A为-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，-CH＝CH-(1，2-C6H4)-，或-C≡C-(1，2-C6H4)-。这些中间体是新的，它们本身也是本发明的目的。反应路线1 其中R5为低级烷基或羧酸保护基团，和R1，R2，R3，R4′，X，Y′和Z′如上所定义。
式(1)化合物可以按照公知的方式转化成醛(4)、(7)或(9)。通过(1)的三键的完全或部分还原，可以分别得到相应的醇(2)和(5)。化合物(2)、(5)和(1)的酯基通过Grignard反应分别与烷基卤化镁反应，形成(3)、(6)和(8)(R2＝R3)，其经过氧化后，形成醛(4)、(7)和(9)。该醛(4)、(7)和(9)按照Wittig反应与相应的式III化合物反应，得到所需的式IIa，IIb和IIc的中间体。 其中X，Y′和Z′如上所定义。
式III化合物是文献中已知的。按照反应路线2可以制备该对称化合物(Y′＝Z′，X为-CH2-)。反应路线2 其中X，Y′和Z′如上所定义。
按照反应路线2，酮A通过Peterson反应转化成酯B，从其通过还原得到醇C。醇C与N-氯代琥珀酰亚胺在二甲基硫化物存在下反应，得到氯化物D。D与二苯膦-锂反应，然后与5％ H2O2在乙酸乙酯反应，得到式III的氧化膦。如有机化学杂志(J.org.Chem.)1990，55，243-247所描述，可以制备相应的式III化合物，其中Y′或Z′为氟，和X为＞CH2。
式(1)化合物是新的，也是本发明的一部分。按照反应路线3中描述的方法可以制备这些化合物(1)反应路线3 R1和R5如上所定义。
旋光的(1S，2S)N-(2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-烷酰基酰胺(10)或其对映异构体在LDA和LiCl存在下被保护的4-碘代丁醇((RS)-2-(4-碘-丁氧基)-四氢-吡喃)烷基化，形成立体选择性的中间体(12)。还原得到醇(13)，将其氧化，并进行Corey-Fuchs-反应，经乙烯基二溴化物(15)，得到最终的乙炔衍生物(16)。去保护和Pd0-催化的Sonogashira-偶合，最终得到所需构型的化合物(1)。由此制备天然的异构体。
如反应路线4所描述制备式I化合物，其中A为基团-O-(CH2)3-。反应路线4 R1，R4′，X，Y′和Z′如上所定义，R6和R7表示羟基保护基团。
用于制备式Iid的中间体的反应是本领域普通技术人员所使用的标准反应。该二醇(18)与酰基氯，例如新戊酰氯反应，选择性地得到单酯(19)。用羟基保护基团如四氢吡喃基保护其余的羟基基团，在伯羟基基团的氧化前用草酰氯/DMSO和三乙胺裂解酯，得到相应的醛(20)。该醛与稳定的Wittig-试剂反应，得到相应的不饱和的酯(21)。用二异丙基-氢化铝还原该酯，得到相应的不饱和的醇，在钯碳存在下氢化2位的双键，随后用草酰氯/DMSO和三乙胺氧化得到的一保护的醇，得到醛(22)，然后该醛(22)与相应的式III化合物进行Wittig反应，得到所需的式Iid的中间体。
从对映异构体(18)起开始反应，得到相应的式IId化合物。
反应路线5描述了制备其中A为基团-CH2-NH-CO-CH2-或-CH2-NH-CO-的式I化合物的方法。反应路线5 其中R1，R2，R3，R4′，X，Y′和Z′如上所定义。
式IIe和IIf化合物可以从叠氮基醛(25)起始制备，其中该叠氮基醛(25)如实施例3.1.a)所描述制备。然后该叠氮基醛(25)与式III化合物进行Wittig反应，形成中间体叠氮化物(26)。然后用三苯膦和水还原该叠氮化物，得到的伯胺在二甲基氨基-吡啶、三乙胺和二环己基-碳二亚胺存在下与合适的酸反应，分别形成式IIe或IIf的所需的酰胺。
按照本领域已知方法，如反应路线6所描述，可以从单保护的1，6-二醇(13)制备式I化合物，其中A为基团-CH2-O-CO-。反应路线6 在反应路线7中描述了制备其中A为基团-(CH2)2CO-的式I化合物的方法。反应路线7 反应路线6和7中使用的符号如上所定义。
下列实施例将进一步描述本发明，但是它们不是为了限制本发明的范围。
IR(cm-1)3438；2971；2935；2913；2875；1729；1712；1482；1462；1399；1368；1288；1166；1141；1116；1042.
GC-MSM＝174b)制备(R)-[(R)-和-[(S)-四氢-吡喃-2-基氧]丁醛的1∶1的混合物将2，2-二甲基-丙酸(R)-3-羟基-丁基酯(1.00g；5.74mmol)溶解于二氢吡喃(5ml)中，用樟脑磺酸(CSA)(30mg)处理，并在室温下保持18小时。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷1/9)层析粗制的混合物，一次性得到1.795g(100％)二保护的醇。将该中间体(1.78g；5.74mmol)溶解于甲苯(50ml)，并冷却至-78℃。缓慢加入二异丙基氢化铝(Dibal)(14.3ml 1.2Mol溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌半小时，然后升温至室温。然后向反应混合物中加入甲醇(30ml)，随后加入KNa-酒石酸盐(40ml 2N溶液)；搅拌反应，直到完成相分离。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(异丙醇/己烷1/9)层析粗制的混合物，得到1.00g(100％)一保护的醇。
将二甲基亚砜(DMSO)(0.81ml；11.36mmol；4.4当量)溶解于二氯甲烷(15ml)中，并冷却至-78℃，随后缓慢加入草酰氯(0.80ml；9.30mmol；3.6当量)。然后缓慢加入溶解于二氯甲烷(8ml)中的中间体一保护的醇(0.45g；2.58mmol)。在-78℃下搅拌该混合物半小时，然后加入三乙胺(5.04ml；36.2mmol；14当量)，再另外连续搅拌30分钟，之后升温至室温。将该反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷2/8)层析粗制的混合物，得到368mg(83％)(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-丁醛，其为黄色油。
IR(cm-1)2943；1726；1138；1120；1077；1034；1023；999.
GC-MSM＝171c)制备(E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯酸乙酯将(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-丁醛(365mg；2.12mmol)溶解于甲苯(25ml)中，加入乙氧基羰基亚甲基-三苯膦(1.77g；5.09mmol；2.4当量)，将反应在80℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷15/85)层析粗制的混合物，得到500mg(97％)E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯酸乙酯，其为淡黄色油。
IR(cm-1)2942；1721；1662；1266；1177；1134；1119；1077；1034；1023；994.
MS(M+H)243d)制备(E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯-1-醇将(E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯酸乙酯(970mg；3.97mmol)溶解于甲苯(35ml)中，并冷却至-78℃。缓慢加入二异丙基-氢化铝(Dibal)(9.93ml 1.2Mol溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌半小时，然后升温酯室温。然后向反应混合物中加入甲醇(30ml)，随后加入KNa-酒石酸盐(40ml 2N溶液)；搅拌反应，直到完成相分离。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷35/65)层析粗制的混合物，得到702mg(88％)(E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯-1-醇，其为无色油。
IR(cm-1)3420；1126；1082；1028；991；952；910；878；720.
MS(M+H)201e)制备(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己醛将((E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯-1-醇(1662mg；8.30mmol)溶解于乙醇(40ml)中，加入钯碳(10％，80mg)。将该混合物保持在一个氢气大气压下过夜。通过Decalite过滤混合物，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷35/65)层析粗制的混合物，得到467mg(28％)(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己醇以及427mg(25％)起始原料。
将二甲基亚砜(0.70ml；10.31mmol；3当量)溶解于二氯甲烷(16ml)中，并冷却至-78℃。随后缓慢加入草酰氯(0.74ml；5.56mmol；2.5当量)。将上述制备的中间体(0.695g；3.44mmol)溶解于二氯甲烷(8ml)中，然后通过套管缓慢加入。加入三乙胺(5.27ml；37.8mmol；11当量)后，将该混合物在-78℃下搅拌半小时，在-78℃下另外搅拌一小时后，升温至室温。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷2/8)层析粗制的混合物，得到459mg(67％)(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己醛，其为黄色油。
IR(cm-1)2948；1730；1142；1128；1086；1030；1000880；822.
MS(M-CH3COH)156f)制备(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亚环己基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯将(3R，5R)-[2-[3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-乙基]二苯基-氧化膦(1140mg；2.0mmol)溶解于四氢呋喃(8ml)中，并冷却至-78℃。随后缓慢加入n-BuLi(1.25ml 1.5M溶液；2当量)，将该暗红色溶液搅拌半小时。然后通过套管缓慢加入溶解于四氢呋喃(4ml)中的(R)-5-[(R)-and-[(S)-四氢-吡喃-2-基氧]-己醛(200mg；1mmol)的1∶1混合物。在-78℃下搅拌1小时后，将混合物在0℃下搅拌另外1小时。将反应混合物倒入冷却的饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷4/96)层析粗制的混合物，得到185mg(34％)E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯，其为黄色油。
IR(cm-1)2953；29296；2856；1472；1463；1255；1127；1086；1051；1023；1006；962；836；775.
MS(M)552g)制备(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亚环己基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯将(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-辛-6-烯-2-醇(85mg；0.153mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中。将反应混合物冷却至-78℃。缓慢加入二甲基氯化铝(0.3ml 1M溶液；2当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，将混合物在室温下保持两小时。将反应混合物倒入冷却的KNa-酒石酸盐的溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。得到71mg(100％)(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯，其为黄色油。
IR(cm-1)3370；2955；2929；28862857；1477；1255；1086；1052；962；836；775.
MS(M)468h)制备(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亚环己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧杂-3-(三甲基-甲硅烷基氧基)-十四碳-12-烯将(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯(83mg；0.177mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入氢化钾(71mg；2当量)。在0℃下搅拌15分钟后，加入正叔丁基-碘化铵(6.5mg；0.1当量)，冠醚18-C-6(4.7mg；0.1当量)和6-溴-3-乙基-3-(三甲基-甲硅烷基氧基)-己烷(100mg，0.354mmol；2当量)。然后在室温下搅拌该混合物3小时。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷2/98)层析粗制的混合物，得到60mg(51％)(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧杂-3(三甲基-甲硅烷基氧基)-十四碳-12-烯，其为黄色油。
MS(M)668NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)6.62(dd；J＝15.0；10.8；1H)，5.83(d；J＝10.8；1H)；5.57(dt；J＝15.0；6.6；1H)；4.05(m；2H)；3.50-3.24(m；3H)；2.28(m；3H)，1.70(m；2H)；1.54-1.28(m；12H)，1.11(d；J＝6.0；3H)；0.85(s；18H)；0.85(t；J＝7.3；6H)；0.10-0.00(m；15H).i)制备(E)-(R)-4-[(3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧杂-十四碳-12-烯-3-醇将(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧杂-3-(三甲基-甲硅烷基氧基)-十四碳-12-烯(56mg；0.084mmol)溶解于四氢呋喃(3.5ml)中。加入叔丁基氟化铵(0.84ml 1M溶液；10当量)，将混合物升温至室温反应20小时。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(异丙醇/己烷2/8)层析粗制的混合物，得到23mg(75％)(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧杂-十四碳-12-烯-3-醇，其为无色油。
MS(M+H)369NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)6.28(dd；J＝14.；10.0；1H)，5.99(d；J＝10.0；1H)；5.67(dt；J＝14.8；6.6；1H)；4.09(m；2H)；3.56-3.28(m；3H)；2.60(dd；J＝13.2；4.0；1H)，2.46(dd；J＝13.2；4.0；1H)，2.29(dd；J＝13.2；7.6；1H)，2.10(m；3H)，1.84(m；2H)；1.72-1.17(m；15H)，1.09(d；J＝6.1；3H)；0.85(t；J＝7.5；6H.
将一-保护的丁二醇(5.0g；28.7mmol)溶解于乙醚/乙腈(3∶1，200ml)中。加入三苯膦(9.41g；35.87mmol；1.25当量)和咪唑(3.90mmol；57.5mmol；2当量)。然后在室温下分几次加入碘(9.1g；35.87mmol；1.25当量)。反应混合物的持续橙色着色和大量的黄色沉淀指示反应结束。过滤沉淀，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷1/9)层析粗制的混合物，得到7.15g(88％)2-(4-碘-丁氧基)-四氢-吡喃，其为淡红色油。
IR(cm-1)2939；2866；1452；1441；1365；1352；1261；1226；1201；1184；1134；1190；1066；1034；988；904；869.
MS(M-H)283b)制备(1S，2S)-N-(2-羟基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺按照(Myers et al；J Am Chem Soc；1994；116；9361)描述的方法，制备(1S，2S)-N-(2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺。c)制备(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己酸(1S，2S)-N-(2-羟基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-酰胺将二异丙基胺(7.2ml；50.83mmol；2.25当量)用无水四氢呋喃(70ml)稀释。在0℃下，缓慢加入BuLi(31.8ml 1.6M溶液；50.83mmol；2.25当量)。加入氯化锂(5.75g；135.6mmol；6当量)，将混合物冷却至-78℃。然后缓慢加入溶解于无水四氢呋喃(70ml)中的(1S，2S)-N-(2-羟基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(6.0g，22.6mmol)。将该混合物再次冷却至-78℃，缓慢加入上述制备的碘化物2-(4-碘-丁氧基)-四氢-吡喃(7.06g；24.86mmol；1.1当量)。将混合物升温至0℃，继续搅拌1小时以完成烷基化。将反应混合物倒入冷却的盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷8/92)层析粗制的混合物，得到8.45g(99％)(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己酸(1S，2S)-N(2-羟基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-酰胺，其为黄色油。
IR(cm-1)3393；2940；2869；1620；1453；1409；1375；1136；1120；1078；1031；767；702.
MS(M+H+)378d)制备(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己-1-醇将氨-硼烷复合物(BH3-NH3)(3.05g；89mmol；4当量)溶解于无水四氢呋喃(125ml)中。在0℃下，缓慢加入nBuLi(54ml of a 1.6M溶液；87mmol；4当量)，然后缓慢加入溶解于四氢呋喃(25ml)中的(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己酸(1S，2S)N-(2-羟基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-酰胺(8.2g；21.72mmol)，使反应过夜。将反应混合物倒入冷却的盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷3/7)层析粗制的混合物，得到4.41g(94％)(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己-1-醇，其为无色油。
IR(cm-1)3422；2938；2870；1465；1454；1353；1323；1201；1137；1122；1079；1033；988；911；874；820.
MS(M-C4H9O)143e)制备(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己醛将(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己烷-1-醇(3.00g；13.87mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中。加入N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(2.44g；20.8mmol；1.5当量)和粉碎的分子筛(3g)，连续搅拌1小时。然后将混合物冷却至-78℃，加入四丙基过钌酸铵(TPAP)(70mg；0.2mmol；1.5mol％)，将混合物缓慢升温至室温。通过薄层色谱监控反应的完成。
将反应混合物倒入硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(15/85)洗脱，得到2.18g(73％)(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己醛，其为无色油。
IR(cm-1)2941；2869；1739；1455；1442；1373；1353；1241；1201；1132；1079；1034；988；906；869；819.
MS(M-C5H9O)129f)制备2-[(R)-7，7-二溴-5-甲基-庚-6-烯基氧基]-四氢-吡喃将四溴甲烷(7.4g；44.6mmol；4.4当量)溶解于无水二氯甲烷(150ml)中，在0℃下加入三苯膦(7.4g；22.3mmol；2.2当量)的二氯甲烷-溶液(50ml)。将反应混合物冷却至-10℃，小心加入(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己醛。30分钟后，反应完成。将反应混合物倒入冷却的饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷1/9)层析粗制的混合物，得到1.37 g(37％)2-[(R)-7，7-二溴-5-甲基-庚-6-烯基氧基]-四氢-吡喃，其为无色油。
IR(cm-1)2938；2868；1622；1453；1137；1123；1033；781.
MS(M-H)371g)制备2-[(R)-5-甲基-庚-6-炔基氧基]-四氢-吡喃将2-[(R)-7，7-二溴-5-甲基-庚-6-烯基氧基]-四氢-吡喃(1.40g；3.78mmol)溶解于无水四氢呋喃(20ml)中。在-78℃下，缓慢加入nBuLi(5.4ml ofa 1.6M溶液；8.7mmol；2.3当量)，将混合物搅拌15分钟。将该混合物升温至室温，倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂.通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷1/9)层析粗制的混合物，得到470mg(59％)2-[(R)-5-甲基-庚-6-炔基氧基]-四氢-吡喃，其为无色油。
IR(cm-1)3309；2939；2871；1454；1201；1137；1121；1079；1034；996；913；877；723.
NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)4.58(m，1H)；3.89(m，1H)；3.77(m，1H)；3.50(m，1H)；3.39(m，1H)；2.45(qm；J＝6.8；1H)；2.03(d，J＝2.4；1H)；1.92-1.43(m，12H)，1.18(d；J＝6.8；3H).h)制备(R)-5-甲基-庚-6-炔-1-醇将2-[(R)-5-甲基-庚-6-炔基氧基]-四氢-吡喃(1180mg；5.61mmol)溶解于甲醇(20ml)中。加入25％ HCl水溶液(0.8ml)，使混合物反应过夜。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷3/7)层析粗制的混合物，得到530mg(75％)(R)-5-甲基-庚-6-炔-1-醇，其为无色油。
GC-MS(M)126IR(cm-1)3303；2971；2936；2864；2120；1455；1382；1072；1047.i)制备(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚-1-炔基)苯甲酸乙酯将(R)-5-甲基-庚-6-炔-1-醇(560mg；5.14mmol)溶解于哌啶(10ml)中。加入2-碘-苯甲酸乙酯(2.1g；7.6mmol；1.5当量)。除去反应容器中的气体，充入氩气。
加入二(三苯膦)二氯化钯(180mg；0.256mmol；0.05当量)和氯化铜(I)(48mg；0.256mmol；0.05当量)，将混合物加热至60℃过夜。将反应混合物倒入冷却的25％盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷15/85)层析粗制的混合物，得到1200mg(85％)(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚-1-炔基)苯甲酸乙酯，其为无色油。
MS(M)274IR(cm-1)3440；2980；2960；2878；2238；1727；1711；1604；1562；1488；1452；1290；1274；1249；1137；1078；1049；759；708.j)制备(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚基)苯甲酸乙酯将(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚-1-炔基)苯甲酸乙酯(600mg；2.18mmol)溶解于乙醇(20ml)中。加入钯碳(10％)(50mg)，将该混合物在1大气压氢气下氢化过夜。通过Decalite过滤反应混合物，并除去溶剂。得到460mg(77％)(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚基)苯甲酸乙酯，其为无色油。
MS(M)278IR(cm-1)3367；2932；2866；1720；1601；1461；1448；1366；1293；1257；1136；1100；1073；1047；1021；751；710.k)制备(R)-3-甲基1-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醇将(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚基)苯甲酸乙酯(445mg；1.6mmol)溶解于无水四氢呋喃(10ml)中。在0℃下缓慢加入甲基氯化镁(6.4ml 3M溶液；19.2mmol；12当量)，将混合物搅拌2小时。将反应混合物小心地倒入冷却的柠檬酸溶液(1M在水中)中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(异丙醇/己烷1/9)层析粗制的混合物，制备400mg(94％)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醇，其为无色油。
MS(M-CH3)249IR(cm-1)3362；2931；2864；1608；1582；1461；1443；1377；1364；1050；962；872；760；749.1)制备(R)-3-甲基1-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醛将(R)-3-甲基1-[2-(-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醇(380mg；1.43mmol)溶解于二氯甲烷/二甲基亚砜混合物(9∶1，12ml)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(0.52ml；3.7mmol；2.6当量)，随后加入吡啶-SO3复合物(421mg；2.65mmol；1.85当量)。在0℃下搅拌该混合物2小时。然后将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷25/75)层析粗制的混合物，得到300mg(80％)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醛，其为无色油。
MS(M-CH3)247IR(cm-1)2952；2928 2869；2738；1722；1492；1461；1443；1379；1365；1139；1063；960；872；762.m)制备2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-3-甲基-壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇将[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3，5-二-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦(933mg；1.6mmol；3当量)溶解于无水四氢呋喃(3ml)中。将该溶液冷却至-78℃，加入nBuLi(1.07ml 1.5M溶液；1.6mmol；3当量)，搅拌该暗红色溶液30分钟。加入溶解于无水四氢呋喃(2ml)中的(R)-3-甲基1-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醛(140mg；0.53mmol)，将混合物达到-78℃，反应1.5小时，然后用甲醇(0.5ml)淬灭反应。将反应混合物倒入碳酸氢钠溶液(1M)中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。将粗产物溶解于无水四氢呋喃(30ml)中，并冷却至0℃。加入氢化钠(150mg(55％)；3.44mmol；6.5当量)，将温度升温至室温，保持两小时，完成消除。
将反应混合物倒入柠檬酸溶液(1M)中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱层析粗制的混合物(乙酸乙酯/己烷1/9)，得到270mg(81％)2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-3-甲基壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇，其为无色油，其被少量7Z-异构体污染。
MS(M)626IR(cm-1)2955；2928；2856；1472；1463；1444；1377；1361；1255；1086；1006；989；908；836；776.n)制备(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-2-亚甲基-环己烷-1，3-二醇将2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基亚环己基]-3-甲基-壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇(260mg；0.34mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中，加入叔丁基-氟化铵(5ml 1M溶液；5mmol；14当量)。将混合物反应过夜。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂.通过硅胶色谱(异丙醇/己烷25/75)层析粗制的混合物，得到87mg(53％)(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇，其为无色泡沫，其也被少量双键异构体污染。
MS(M)398IR(cm-1)3350；2938；2880；1466；1450；1384；1373；1152；1047；982；962；921；872；758；748.2.2.制备(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇按照类似于实施例2.1.的方法制备(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇。a)2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亚环己基]-3-甲基-壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇MS(M)614IR(cm-1)2955；2927；2856；1482；1463；1361；1254；1086；1052；1026；962；836；775.b)(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇MS(M)386IR(cm-1)3350；2938；2880；1466；1450；1384；1360；1150；1046；961；872；822；758；748.2.3.制备(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇按照类似于实施例2.1.的方法制备(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇，但是省略氢化步骤j)。a)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-6-炔基-7-醇MS(M-CH3)245IR(cm-1)3373；2969；2934；2868；1482；1440；1375；1365；1175；1071；1054；962；760.b)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-6-炔基-7-醛MS(M)259IR(cm-1)3465；2971；2933；2871；1725；1602；1459；1440；1385；1365；1336；1234；1173；1136；1109；1046；958；763.c)2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2亚甲基-亚环己基]-3-甲基-壬-7-烯-1-炔基]-苯基]-丙-2-醇MS(M)622NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)7.45(m，2H)；7.20(m，2H)；6.39(dd；J＝15.2；9.6；1H)；5.91(d；J＝9.6；1H)；5.63(dt；J＝15.2；6.8；1H)；5.20(m，1H)；4.88(m，1H)；4.45(t；J＝5.6；1H)；4.18(m；1H)；3.81(s；1H)；2.71(qm；J＝6.9；1H)；2.50 1.00(m；12H)；1.70(s；6H)；1.27(d；J＝6.9；3H)；0.87(s；18H)，0.06(s；6H)；0.05(s；6H).d)(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-2-亚甲基-环己烷-1，3-二醇MS(M)394IR(cm-1)3360；2980；2938；2880；1445；1370；1180；1048；974；953；912；757.
将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次。盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。将粗制的残渣溶解于二甲基亚砜(DMSO，15ml)中，加入叠氮化钠(1.6g；24.45mmol；3当量)，使反应进行3小时。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。将粗产物溶解于甲醇(20ml)，加入樟脑磺酸(CSA)(100mg)。将混合物反应过夜。蒸发溶剂，随后通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷3/7)层析，得到1085mg(85％)叠氮基-醇。将该中间体(985mg；6.27mmol)溶解于二氯甲烷/二甲基亚砜(DMSO)的混合物(9∶1，22ml)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(2.3ml；16.3mmol；2.6当量)，随后加入吡啶-SO3复合物(1000mg；12mmol；1.9当量)。在0℃下连续搅拌该混合物2小时。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。残渣通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷25/75)层析，得到690mg(70％)(R)-6-叠氮基-5-甲基-己醛，其为无色油。
IR(cm-1)2960；2933；2876；2824；2740；2098；1726；1462；1382；1285.
GC-MS(M+H)156b)制备(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(R)-8-叠氮基-7-甲基-辛-2-烯亚基]-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己烷按照类似于反应1.1.f)的方法进行Wittig反应，从730mg(4.7mmol)醛和4.115g(7.06mmol)氧化膦起始得到1780mg(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(R)-8-叠氮基-7-甲基-辛-2-烯亚基]-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己烷。
IR(cm-1)2955；2927；2098；1468；1255；1086；912；835；780.
MS(M)519c)制备(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁酰胺的混合物将(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(R)-8-叠氮基-7-甲基-辛-2-烯亚基]-3，5-二-(叔-丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己烷(300mg；0.576mmol)溶解于四氢呋喃/水(95∶5；5ml)中，加入三苯膦(165mg；0.63mmol；1.1当量)，使反应进行过夜。然后蒸发溶剂，将残留的油溶解于二氯甲烷(10ml)中。加入二甲基氨基吡啶(45mg；0.36mmol；0.6当量)，二环己基碳二亚胺(220mg；1.07mmol；1.85mmol)，三乙胺(0.4ml；2.87mmol；5当量)和4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁酸(140mg；0.81mmol；1.4当量)，搅拌混合物20小时。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。残渣通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷2/8)层析，得到122mg保护的酰胺。
将该中间体(120mg，0.185mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中，加入TBAF(4ml of a 1M溶液；4mmol；20当量)，搅拌混合物过夜。
将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。残渣通过硅胶色谱(异丙醇/己烷25/75)层析，得到(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3羟基-3-甲基-丁酰胺的混合物，其为无色泡沫。
IR(cm-1)3325；2955；1647；1568；1446；1154；1097；1064；987；973；926.
MS(M)4193.2.制备N-[(6E，8Z)-(S)-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4-异丁酰胺按照类似于实施例3.1描述的制备(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁酰胺的混合物的方法，制备该化合物，但是在第一段步骤c中应用异丁酸作为酰基成分。
IR(cm-1)3301；2963；2926；2874；1646；1550；1459；1434；1245；1051；976；958；910.
MS(M)3353.3.制备(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(S)-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁酰胺的混合物根据实施例3.1.描述的过程，经(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(S)-8-叠氮基-7-甲基-辛-2-烯亚基]-3，5-二-(叔-丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己烷制备该化合物。
IR(cm-1)3330；2952；1649；1570；1446；1154；1097；1064；987；973；926.
MS(M)419可以对需要该治疗的宿主经口给药式I化合物，用于治疗牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；肿瘤性疾病；皮脂腺疾病如痤疮和脂溢性皮炎。更具体地，可以对人经口给药剂量范围在0.01-3mg/天的式I化合物，用于治疗上述疾病。
还可以对需要该治疗的宿主局部给药式I化合物，用于治疗牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；肿瘤性疾病；皮脂腺疾病如痤疮和脂溢性皮炎。更具体地，可以对人局部给药剂量范围在0.01-3mg局部制剂/天的式I化合物，用于治疗上述疾病。
还可以经口或局部给药式I化合物，以逆转与光损伤有关的病症。
根据要治疗的疾病、患者的个体症状、和给药方式，可以在很宽的范围内改变式I化合物的剂量，当然，要适合每个具体病例的个体需要。
因此本发明涉及式I化合物在治疗和预防过度增生性皮肤疾病的用途，如牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；肿瘤性疾病；皮脂腺疾病如痤疮和脂溢性皮炎，以及逆转与光损伤有关的病症。本发明还涉及用于治疗和预防所述症状的方法，包括对哺乳动物给药治疗活性量的式I化合物。
“治疗活性量”是指当对哺乳动物给药用于治疗或预防一种疾病时，足以有效地实现对该疾病的治疗或预防的一种化合物的量。该“治疗活性量”根据化合物、疾病及其严重程度、和要治疗的哺乳动物的年龄、体中等确定。
根据下列测试方法可以确定式I化合物的药理性质。钙趋向性(calcium liability)(小鼠中的耐受测试)该测试给出了血钙趋向性(calcemic liability)的全局图。钙的体内平衡的的深刻的改变会强烈地影响动物体重的发展。该参数用作耐受的主要指标。小鼠(体重25-30g)每日接受皮下静脉给药维生素D衍生物，连续4天。在治疗前和5-天治疗期间的结束时记录体重。小鼠的“最高耐受的剂量”(HTDsc)为导致在治疗期间体重0增长的剂量。
测试下列的式I化合物A(1R，3R)-5-[(E)-(R)-7-(4-乙基-4-羟基-己氧基)-辛-2-烯亚基]-环己烷1，3-二醇B(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇C(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇D(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇结果汇总到下表I中
HTDs.c.最高耐受剂量(μg/kg)，没有重量减轻发现在有效剂量下式I化合物没有副作用。
含有式I化合物的经口剂量形式可以与药用载体材料一起制成胶囊、片剂等。可以加入到胶囊、片剂等的这些载体材料的例子包括下列乳化剂，如聚乙二醇；增溶剂，如短链甘油三酯，例如Miglyol；粘合剂，如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋型剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸(algenic acid)；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，如冬青或樱桃的薄荷油。可以存在多种其它材料作为包衣或其它修饰计量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或它们一起对片剂包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物，如作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，染料，和调味剂，如樱桃或橙调味剂。
包含式I化合物的局部剂型包括油膏和乳膏，包括具有油性的、可吸收的、水溶性、乳剂型基质如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇等的制剂。洗剂为液体制剂，包括单一的溶液，以及含有细微分散的物质的水或水醇制剂。洗剂可以含有混悬剂和分散剂，例如纤维素衍生物，如乙基纤维素，甲基纤维素等；明胶或胶，其将活性成分掺入到由水、醇、甘油等组成的载体中。凝胶为半固体制剂，其制备是通过将活性成分在载体中的溶液或混悬液胶凝。应用胶凝剂如羧基聚亚甲基可以胶凝为水或无水的载体，应用碱如氢氧化钠、和胺如聚乙烯可可胺可以中和至适当的凝胶稠度。
在本文中使用的“局部”是指应用活性成分，其掺入到适当的药用载体中，和施用到疾病部位以发挥局部作用。因此，局部组合物包括其中通过直接与皮肤直接接触而外用式I化合物的那些药物剂型。局部剂型包括通过将式I化合物与已知局部药用载体材料混合得到的、将药物施用到皮肤上的凝胶、乳膏、洗剂、油膏、粉末剂、气溶胶和其它常规剂型。
可以用本身已知的方法制备下列组合物
权利要求
1.式I化合物 其中X为＞C＝CH2或-CH2-；Y和Z相互独立地为氢，氟或羟基；A为-O(CH2)3-，-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，-CH＝CH-(1，2-C6H4)-，-C≡C-(1，2-C6H4)-，-(CH2)2-CO-，-CH2-O-CO-，-CH2NHCO-，或-CH2NHCOCH2-；R1为C1-C5-烷基；R2和R3相互独立地为烷基或全氟烷基；和R4为氢，羟基，C1-C5-烷基或C1-C5-烷氧基。
2.按照权利要求1的化合物，其中Y和Z中至少一个为羟基。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R4为羟基。
4.按照权利要求1的化合物，其中Y和Z都为羟基。
5.按照权利要求1-4的化合物，其中A为基团-O(CH2)3-。
6.按照权利要求5的化合物，其为(1R，3R)-5-[(E)-(R)-7-(4-乙基-4-羟基-己氧基)-辛-2-烯亚基]-环己烷1，3-二醇。
7.按照权利要求1-4的化合物，其中A为基团-CH2NHCOCH2或-CH2NHCO-。
8.按照权利要求7的化合物，其为N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-异丁酰胺；(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺的混合物；和(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基1-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺的混合物。
9.按照权利要求1-4的化合物，其中A为基团-(CH2)2-(1，2-C6H4)-。
10.按照权利要求9的化合物，其为(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇；和(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇。
11.按照权利要求1-4的化合物，其中A为基团-C≡C-(1，2-C6H4)-。
12.按照权利要求11的化合物，其为(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇。
13.按照权利要求1的化合物，其中A为基团-(CH2)2-CO-。
14.按照权利要求11的化合物，其为(E)-(R)-12-[(Z)-(3R，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-羟基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；(E)-(R)-12-[(3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基)-2-羟基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；和(E)-(R)-2-羟基-1 2-[(Z)-(S)-5-羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮。
15.按照权利要求1的化合物，其中A为基团-CH2-O-CO-，R2，R3，和R4是烷基。
16.按照权利要求15的化合物，其为2，2-二甲基-丙酸(2R0-8-((3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基)-2-甲基-辛-6-烯基酯。
17.药物组合物，特别是用于治疗或预防过度增生性皮肤疾病，具体是牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；或用于逆转光损伤有关的病症的药物组合物，包括如权利要求1所定义的式I化合物作为活性成分，和药用载体。
18.一种制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，包括裂解下式化合物中含有的一个或多个保护基团Y′，Z′和/或R4′ 其中Y′，Z′相互独立地为氢，氟或保护的羟基基团，和R4′为氢，C1-C5-烷基，C1-C5-烷氧基，或保护的羟基基团，和R1，R2，R3，X和A如权利要求1所定义。
19.权利要求1-16中任何一项的化合物，其作为治疗药物，尤其是作为用于治疗或预防过度增生性皮肤疾病，特别是牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；或用于逆转光损伤有关的病症的治疗药物。
20.权利要求1-16中任何一项的化合物在制备用于治疗或预防过度增生性皮肤疾病，特别是牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；或用于逆转光损伤有关的病症的药物组合物中的用途。
21.一种用于治疗或预防哺乳动物过度增生性皮肤疾病，特别是牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病的方法，它是通过对所述哺乳动物给药治疗活性量的按照权利要求1-16任何一项的化合物。
22.一种用于逆转哺乳动物光损伤有关的病症的方法，它是通过对所述哺乳动物给药治疗活性量的按照权利要求1-16任何一项的化合物。
23.本发明描述的化合物、制剂和方法。
全文摘要
本发明公开了式(I)的retiferol衍生物其中X为＞C＝CH
文档编号A61K31/12GK1474797SQ01818908
公开日2004年2月11日 申请日期2001年11月13日 优先权日2000年11月22日
发明者皮埃尔·巴布约尔, 弗伦茨·W·鲍尔, 彼得·莫尔, 马克·穆勒, 沃尔夫冈·皮尔逊, W 鲍尔, 冈 皮尔逊, 皮埃尔 巴布约尔, 穆勒, 莫尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及新的式I的化合物 其中X为＞C＝CH2或-CH2-；Y和Z相互独立地为氢，氟或羟基；A为-O(CH2)3-，-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，-CH＝CH-(1，2-C6H4)-，-C≡C-(1，2-C6H4)-，-(CH2)2-CO-，-CH2-O-CO-，-CH2NHCO-，或-CH2NHCOCH2-；R1为C1-C5-烷基；R2和R3相互独立地为烷基或全氟烷基；和R4为氢，羟基，C1-C5-烷基或C1-C5-烷氧基。
式I化合物可以用于治疗或预防过度增生性皮肤疾病，如牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；肿瘤性疾病；皮脂腺疾病如痤疮和脂溢性皮炎。式I化合物还可以用于逆转光损伤有关的病症，尤其是经口或局部给药治疗通过暴露于阳光下损伤的皮肤；起皱纹、弹性组织变性和早老的结果。
本发明进一步涉及制备式I化合物的方法，含有这些化合物的组合物，这些化合物在治疗和预防上述疾病中的用途和在制备用于治疗和预防上述疾病的药物组合物中的用途，以及治疗和预防这些疾病的方法。
用于本文的术语″烷基″是指含有1-12个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基残基，如甲基，乙基，丁基，异丙基，异丁基，叔丁基。
用于本文的术语″全氟烷基″是指其中所有的氢原子被氟取代的上述烷基基团，如三氟甲基，五氟乙基，全氟丙基等等。
用于本文的术语″烷氧基″是指其中烷基如上所述的基团。
″羟基保护基团″可以是任何常规的羟基保护基团。这些基团的例子有甲硅烷基醚基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯基甲硅烷基，这些甲硅烷基保护基团用于式I化合物1和3位的羟基基团。羟基保护基团的其它例子为四氢吡喃基(THP)，甲氧基甲基(MOM)，或甲氧基-乙氧基-甲基(MEM)。羟基保护基团的去除可以通过去除这些基团的本身已知的方式进行。例如，通过用氟化物试剂处理，例如在四氢呋喃中用氟化氢或四丁基氟化铵处理，可以除去甲硅烷基醚，通过与酸，例如在MeOH中的p-甲苯磺酸吡啶鎓盐反应，可以除去THP-基团。
应注意尽管在合成式I化合物中所示的中间体具有的羟基基团通常被保护为甲硅烷基醚，本发明的范围包括使用本领域已知的可供选择的羟基保护基团，如在T.W.Greene & P.G.M.Wuts，″有机合成中的保护基团″，Wiley，New York(1999)和J.F.McOmie，″有机化学中的保护基团″，Plenum Press，London(1973)所描述的那些，以及可供选择的去保护的方法。
用于本文的术语″酸保护基团″是指本领域已知的保护基团，例如2-三甲基甲硅烷基-乙基或2，2，2-三氯乙基。
在本文的结构式中，断键( )表示取代基位于纸的平面之下，楔形键( )表示取代基位于纸的平面之上，而( )-键表示取代基或在平面之上，或在平面之下。
优选的化合物为在C20具有天然构型的化合物。
优选的式I化合物为其中R4是羟基，和Y和Z中至少一个为羟基的化合物。特别优选的化合物为其中Y和Z都为羟基的化合物。
进一步优选的式I化合物为其中A为基团-O(CH2)3-的化合物，尤其是下列化合物(1R，3R)-5-[(E)-(R)-7-(4-乙基-4-羟基-己氧基)-辛-2-烯亚基]-环己烷1，3-二醇。
进一步优选的式I化合物为其中A为基团-CH2NHCOCH2或-CH2NHCO-的化合物，尤其是下列化合物或混合物N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-异丁酰胺；(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺的混合物；和(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺的混合物。
本发明进一步优选的实施方案为式I化合物，其中A为基团-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，尤其优选的化合物为(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇；和(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇。
本发明进一步优选的实施方案为式I化合物，其中A为基团-C≡C-(1，2-C6H4)-，尤其优选的为化合物(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇。
化合物进一步优选的组为式I化合物，其中A为基团-(CH2)2-CO-；尤其优选的为化合物(E)-(R)-12-[(Z)-(3R，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-羟基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；(E)-(R)-12-[(3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基)-2-羟基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；和(E)-(R)-2-羟基-12-[(Z)-(S)-5-羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮。
进一步优选的化合物为式I化合物，其中A为基团-CH2-O-CO-，和R2，R3和R4为烷基；尤其优选的为化合物2，2-二甲基-丙酸(2R)-8-((3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基)-2-甲基-辛-6-烯基酯。
通过裂解下式化合物中含有的甲硅烷基保护基团，可以得到式I化合物 其中Y′，Z′相互独立地为氢，氟或保护的羟基基团，和R4′为氢，C1-C5-烷基，C1-C5-烷氧基，或保护的羟基基团。Y和Z的羟基基团的优选的羟基保护基团为叔丁基二甲基-甲硅烷基(TBDMS)，而R4中的羟基基团优选被三甲基-甲硅烷基[Si(Me)3]保护。
通过叔丁基氟化铵(TBAF)在诸如四氢呋喃的溶剂中可以进行一个或多个羟基保护基团的裂解。
按照反应路线1，可以制备式II的中间体，其中A为-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，-CH＝CH-(1，2-C6H4)-，或-C≡C-(1，2-C6H4)-。这些中间体是新的，它们本身也是本发明的目的。反应路线1 其中R5为低级烷基或羧酸保护基团，和R1，R2，R3，R4′，X，Y′和Z′如上所定义。
式(1)化合物可以按照公知的方式转化成醛(4)、(7)或(9)。通过(1)的三键的完全或部分还原，可以分别得到相应的醇(2)和(5)。化合物(2)、(5)和(1)的酯基通过Grignard反应分别与烷基卤化镁反应，形成(3)、(6)和(8)(R2＝R3)，其经过氧化后，形成醛(4)、(7)和(9)。该醛(4)、(7)和(9)按照Wittig反应与相应的式III化合物反应，得到所需的式IIa，IIb和IIc的中间体。 其中X，Y′和Z′如上所定义。
式III化合物是文献中已知的。按照反应路线2可以制备该对称化合物(Y′＝Z′，X为-CH2-)。反应路线2 其中X，Y′和Z′如上所定义。
按照反应路线2，酮A通过Peterson反应转化成酯B，从其通过还原得到醇C。醇C与N-氯代琥珀酰亚胺在二甲基硫化物存在下反应，得到氯化物D。D与二苯膦-锂反应，然后与5％ H2O2在乙酸乙酯反应，得到式III的氧化膦。如有机化学杂志(J.org.Chem.)1990，55，243-247所描述，可以制备相应的式III化合物，其中Y′或Z′为氟，和X为＞CH2。
式(1)化合物是新的，也是本发明的一部分。按照反应路线3中描述的方法可以制备这些化合物(1)反应路线3 R1和R5如上所定义。
旋光的(1S，2S)N-(2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-烷酰基酰胺(10)或其对映异构体在LDA和LiCl存在下被保护的4-碘代丁醇((RS)-2-(4-碘-丁氧基)-四氢-吡喃)烷基化，形成立体选择性的中间体(12)。还原得到醇(13)，将其氧化，并进行Corey-Fuchs-反应，经乙烯基二溴化物(15)，得到最终的乙炔衍生物(16)。去保护和Pd0-催化的Sonogashira-偶合，最终得到所需构型的化合物(1)。由此制备天然的异构体。
如反应路线4所描述制备式I化合物，其中A为基团-O-(CH2)3-。反应路线4 R1，R4′，X，Y′和Z′如上所定义，R6和R7表示羟基保护基团。
用于制备式Iid的中间体的反应是本领域普通技术人员所使用的标准反应。该二醇(18)与酰基氯，例如新戊酰氯反应，选择性地得到单酯(19)。用羟基保护基团如四氢吡喃基保护其余的羟基基团，在伯羟基基团的氧化前用草酰氯/DMSO和三乙胺裂解酯，得到相应的醛(20)。该醛与稳定的Wittig-试剂反应，得到相应的不饱和的酯(21)。用二异丙基-氢化铝还原该酯，得到相应的不饱和的醇，在钯碳存在下氢化2位的双键，随后用草酰氯/DMSO和三乙胺氧化得到的一保护的醇，得到醛(22)，然后该醛(22)与相应的式III化合物进行Wittig反应，得到所需的式Iid的中间体。
从对映异构体(18)起开始反应，得到相应的式IId化合物。
反应路线5描述了制备其中A为基团-CH2-NH-CO-CH2-或-CH2-NH-CO-的式I化合物的方法。反应路线5 其中R1，R2，R3，R4′，X，Y′和Z′如上所定义。
式IIe和IIf化合物可以从叠氮基醛(25)起始制备，其中该叠氮基醛(25)如实施例3.1.a)所描述制备。然后该叠氮基醛(25)与式III化合物进行Wittig反应，形成中间体叠氮化物(26)。然后用三苯膦和水还原该叠氮化物，得到的伯胺在二甲基氨基-吡啶、三乙胺和二环己基-碳二亚胺存在下与合适的酸反应，分别形成式IIe或IIf的所需的酰胺。
按照本领域已知方法，如反应路线6所描述，可以从单保护的1，6-二醇(13)制备式I化合物，其中A为基团-CH2-O-CO-。反应路线6 在反应路线7中描述了制备其中A为基团-(CH2)2CO-的式I化合物的方法。反应路线7 反应路线6和7中使用的符号如上所定义。
下列实施例将进一步描述本发明，但是它们不是为了限制本发明的范围。
IR(cm-1)3438；2971；2935；2913；2875；1729；1712；1482；1462；1399；1368；1288；1166；1141；1116；1042.
GC-MSM＝174b)制备(R)-[(R)-和-[(S)-四氢-吡喃-2-基氧]丁醛的1∶1的混合物将2，2-二甲基-丙酸(R)-3-羟基-丁基酯(1.00g；5.74mmol)溶解于二氢吡喃(5ml)中，用樟脑磺酸(CSA)(30mg)处理，并在室温下保持18小时。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷1/9)层析粗制的混合物，一次性得到1.795g(100％)二保护的醇。将该中间体(1.78g；5.74mmol)溶解于甲苯(50ml)，并冷却至-78℃。缓慢加入二异丙基氢化铝(Dibal)(14.3ml 1.2Mol溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌半小时，然后升温至室温。然后向反应混合物中加入甲醇(30ml)，随后加入KNa-酒石酸盐(40ml 2N溶液)；搅拌反应，直到完成相分离。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(异丙醇/己烷1/9)层析粗制的混合物，得到1.00g(100％)一保护的醇。
将二甲基亚砜(DMSO)(0.81ml；11.36mmol；4.4当量)溶解于二氯甲烷(15ml)中，并冷却至-78℃，随后缓慢加入草酰氯(0.80ml；9.30mmol；3.6当量)。然后缓慢加入溶解于二氯甲烷(8ml)中的中间体一保护的醇(0.45g；2.58mmol)。在-78℃下搅拌该混合物半小时，然后加入三乙胺(5.04ml；36.2mmol；14当量)，再另外连续搅拌30分钟，之后升温至室温。将该反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷2/8)层析粗制的混合物，得到368mg(83％)(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-丁醛，其为黄色油。
IR(cm-1)2943；1726；1138；1120；1077；1034；1023；999.
GC-MSM＝171c)制备(E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯酸乙酯将(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-丁醛(365mg；2.12mmol)溶解于甲苯(25ml)中，加入乙氧基羰基亚甲基-三苯膦(1.77g；5.09mmol；2.4当量)，将反应在80℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷15/85)层析粗制的混合物，得到500mg(97％)E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯酸乙酯，其为淡黄色油。
IR(cm-1)2942；1721；1662；1266；1177；1134；1119；1077；1034；1023；994.
MS(M+H)243d)制备(E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯-1-醇将(E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯酸乙酯(970mg；3.97mmol)溶解于甲苯(35ml)中，并冷却至-78℃。缓慢加入二异丙基-氢化铝(Dibal)(9.93ml 1.2Mol溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌半小时，然后升温酯室温。然后向反应混合物中加入甲醇(30ml)，随后加入KNa-酒石酸盐(40ml 2N溶液)；搅拌反应，直到完成相分离。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷35/65)层析粗制的混合物，得到702mg(88％)(E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯-1-醇，其为无色油。
IR(cm-1)3420；1126；1082；1028；991；952；910；878；720.
MS(M+H)201e)制备(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己醛将((E)-(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己-2-烯-1-醇(1662mg；8.30mmol)溶解于乙醇(40ml)中，加入钯碳(10％，80mg)。将该混合物保持在一个氢气大气压下过夜。通过Decalite过滤混合物，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷35/65)层析粗制的混合物，得到467mg(28％)(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己醇以及427mg(25％)起始原料。
将二甲基亚砜(0.70ml；10.31mmol；3当量)溶解于二氯甲烷(16ml)中，并冷却至-78℃。随后缓慢加入草酰氯(0.74ml；5.56mmol；2.5当量)。将上述制备的中间体(0.695g；3.44mmol)溶解于二氯甲烷(8ml)中，然后通过套管缓慢加入。加入三乙胺(5.27ml；37.8mmol；11当量)后，将该混合物在-78℃下搅拌半小时，在-78℃下另外搅拌一小时后，升温至室温。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷2/8)层析粗制的混合物，得到459mg(67％)(R)-(四氢-吡喃-2-基氧)-己醛，其为黄色油。
IR(cm-1)2948；1730；1142；1128；1086；1030；1000880；822.
MS(M-CH3COH)156f)制备(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亚环己基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯将(3R，5R)-[2-[3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-乙基]二苯基-氧化膦(1140mg；2.0mmol)溶解于四氢呋喃(8ml)中，并冷却至-78℃。随后缓慢加入n-BuLi(1.25ml 1.5M溶液；2当量)，将该暗红色溶液搅拌半小时。然后通过套管缓慢加入溶解于四氢呋喃(4ml)中的(R)-5-[(R)-and-[(S)-四氢-吡喃-2-基氧]-己醛(200mg；1mmol)的1∶1混合物。在-78℃下搅拌1小时后，将混合物在0℃下搅拌另外1小时。将反应混合物倒入冷却的饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷4/96)层析粗制的混合物，得到185mg(34％)E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯，其为黄色油。
IR(cm-1)2953；29296；2856；1472；1463；1255；1127；1086；1051；1023；1006；962；836；775.
MS(M)552g)制备(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亚环己基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯将(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-辛-6-烯-2-醇(85mg；0.153mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中。将反应混合物冷却至-78℃。缓慢加入二甲基氯化铝(0.3ml 1M溶液；2当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，将混合物在室温下保持两小时。将反应混合物倒入冷却的KNa-酒石酸盐的溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。得到71mg(100％)(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯，其为黄色油。
IR(cm-1)3370；2955；2929；28862857；1477；1255；1086；1052；962；836；775.
MS(M)468h)制备(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亚环己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧杂-3-(三甲基-甲硅烷基氧基)-十四碳-12-烯将(E)-(R)-8-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧)-辛-6-烯(83mg；0.177mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入氢化钾(71mg；2当量)。在0℃下搅拌15分钟后，加入正叔丁基-碘化铵(6.5mg；0.1当量)，冠醚18-C-6(4.7mg；0.1当量)和6-溴-3-乙基-3-(三甲基-甲硅烷基氧基)-己烷(100mg，0.354mmol；2当量)。然后在室温下搅拌该混合物3小时。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷2/98)层析粗制的混合物，得到60mg(51％)(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧杂-3(三甲基-甲硅烷基氧基)-十四碳-12-烯，其为黄色油。
MS(M)668NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)6.62(dd；J＝15.0；10.8；1H)，5.83(d；J＝10.8；1H)；5.57(dt；J＝15.0；6.6；1H)；4.05(m；2H)；3.50-3.24(m；3H)；2.28(m；3H)，1.70(m；2H)；1.54-1.28(m；12H)，1.11(d；J＝6.0；3H)；0.85(s；18H)；0.85(t；J＝7.3；6H)；0.10-0.00(m；15H).i)制备(E)-(R)-4-[(3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧杂-十四碳-12-烯-3-醇将(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚环己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧杂-3-(三甲基-甲硅烷基氧基)-十四碳-12-烯(56mg；0.084mmol)溶解于四氢呋喃(3.5ml)中。加入叔丁基氟化铵(0.84ml 1M溶液；10当量)，将混合物升温至室温反应20小时。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(异丙醇/己烷2/8)层析粗制的混合物，得到23mg(75％)(E)-(R)-14-[(3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基]-3-乙基-8-甲基-7-氧杂-十四碳-12-烯-3-醇，其为无色油。
MS(M+H)369NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)6.28(dd；J＝14.；10.0；1H)，5.99(d；J＝10.0；1H)；5.67(dt；J＝14.8；6.6；1H)；4.09(m；2H)；3.56-3.28(m；3H)；2.60(dd；J＝13.2；4.0；1H)，2.46(dd；J＝13.2；4.0；1H)，2.29(dd；J＝13.2；7.6；1H)，2.10(m；3H)，1.84(m；2H)；1.72-1.17(m；15H)，1.09(d；J＝6.1；3H)；0.85(t；J＝7.5；6H.
将一-保护的丁二醇(5.0g；28.7mmol)溶解于乙醚/乙腈(3∶1，200ml)中。加入三苯膦(9.41g；35.87mmol；1.25当量)和咪唑(3.90mmol；57.5mmol；2当量)。然后在室温下分几次加入碘(9.1g；35.87mmol；1.25当量)。反应混合物的持续橙色着色和大量的黄色沉淀指示反应结束。过滤沉淀，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷1/9)层析粗制的混合物，得到7.15g(88％)2-(4-碘-丁氧基)-四氢-吡喃，其为淡红色油。
IR(cm-1)2939；2866；1452；1441；1365；1352；1261；1226；1201；1184；1134；1190；1066；1034；988；904；869.
MS(M-H)283b)制备(1S，2S)-N-(2-羟基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺按照(Myers et al；J Am Chem Soc；1994；116；9361)描述的方法，制备(1S，2S)-N-(2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺。c)制备(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己酸(1S，2S)-N-(2-羟基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-酰胺将二异丙基胺(7.2ml；50.83mmol；2.25当量)用无水四氢呋喃(70ml)稀释。在0℃下，缓慢加入BuLi(31.8ml 1.6M溶液；50.83mmol；2.25当量)。加入氯化锂(5.75g；135.6mmol；6当量)，将混合物冷却至-78℃。然后缓慢加入溶解于无水四氢呋喃(70ml)中的(1S，2S)-N-(2-羟基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(6.0g，22.6mmol)。将该混合物再次冷却至-78℃，缓慢加入上述制备的碘化物2-(4-碘-丁氧基)-四氢-吡喃(7.06g；24.86mmol；1.1当量)。将混合物升温至0℃，继续搅拌1小时以完成烷基化。将反应混合物倒入冷却的盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷8/92)层析粗制的混合物，得到8.45g(99％)(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己酸(1S，2S)-N(2-羟基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-酰胺，其为黄色油。
IR(cm-1)3393；2940；2869；1620；1453；1409；1375；1136；1120；1078；1031；767；702.
MS(M+H+)378d)制备(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己-1-醇将氨-硼烷复合物(BH3-NH3)(3.05g；89mmol；4当量)溶解于无水四氢呋喃(125ml)中。在0℃下，缓慢加入nBuLi(54ml of a 1.6M溶液；87mmol；4当量)，然后缓慢加入溶解于四氢呋喃(25ml)中的(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己酸(1S，2S)N-(2-羟基-1-甲基)-2-苯基-乙基)-N-甲基-酰胺(8.2g；21.72mmol)，使反应过夜。将反应混合物倒入冷却的盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷3/7)层析粗制的混合物，得到4.41g(94％)(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己-1-醇，其为无色油。
IR(cm-1)3422；2938；2870；1465；1454；1353；1323；1201；1137；1122；1079；1033；988；911；874；820.
MS(M-C4H9O)143e)制备(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己醛将(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己烷-1-醇(3.00g；13.87mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中。加入N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(2.44g；20.8mmol；1.5当量)和粉碎的分子筛(3g)，连续搅拌1小时。然后将混合物冷却至-78℃，加入四丙基过钌酸铵(TPAP)(70mg；0.2mmol；1.5mol％)，将混合物缓慢升温至室温。通过薄层色谱监控反应的完成。
将反应混合物倒入硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(15/85)洗脱，得到2.18g(73％)(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己醛，其为无色油。
IR(cm-1)2941；2869；1739；1455；1442；1373；1353；1241；1201；1132；1079；1034；988；906；869；819.
MS(M-C5H9O)129f)制备2-[(R)-7，7-二溴-5-甲基-庚-6-烯基氧基]-四氢-吡喃将四溴甲烷(7.4g；44.6mmol；4.4当量)溶解于无水二氯甲烷(150ml)中，在0℃下加入三苯膦(7.4g；22.3mmol；2.2当量)的二氯甲烷-溶液(50ml)。将反应混合物冷却至-10℃，小心加入(R)-2-甲基-6-[四氢-吡喃-2-基氧)]-己醛。30分钟后，反应完成。将反应混合物倒入冷却的饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷1/9)层析粗制的混合物，得到1.37 g(37％)2-[(R)-7，7-二溴-5-甲基-庚-6-烯基氧基]-四氢-吡喃，其为无色油。
IR(cm-1)2938；2868；1622；1453；1137；1123；1033；781.
MS(M-H)371g)制备2-[(R)-5-甲基-庚-6-炔基氧基]-四氢-吡喃将2-[(R)-7，7-二溴-5-甲基-庚-6-烯基氧基]-四氢-吡喃(1.40g；3.78mmol)溶解于无水四氢呋喃(20ml)中。在-78℃下，缓慢加入nBuLi(5.4ml ofa 1.6M溶液；8.7mmol；2.3当量)，将混合物搅拌15分钟。将该混合物升温至室温，倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂.通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷1/9)层析粗制的混合物，得到470mg(59％)2-[(R)-5-甲基-庚-6-炔基氧基]-四氢-吡喃，其为无色油。
IR(cm-1)3309；2939；2871；1454；1201；1137；1121；1079；1034；996；913；877；723.
NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)4.58(m，1H)；3.89(m，1H)；3.77(m，1H)；3.50(m，1H)；3.39(m，1H)；2.45(qm；J＝6.8；1H)；2.03(d，J＝2.4；1H)；1.92-1.43(m，12H)，1.18(d；J＝6.8；3H).h)制备(R)-5-甲基-庚-6-炔-1-醇将2-[(R)-5-甲基-庚-6-炔基氧基]-四氢-吡喃(1180mg；5.61mmol)溶解于甲醇(20ml)中。加入25％ HCl水溶液(0.8ml)，使混合物反应过夜。将反应混合物倒入冷却的水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷3/7)层析粗制的混合物，得到530mg(75％)(R)-5-甲基-庚-6-炔-1-醇，其为无色油。
GC-MS(M)126IR(cm-1)3303；2971；2936；2864；2120；1455；1382；1072；1047.i)制备(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚-1-炔基)苯甲酸乙酯将(R)-5-甲基-庚-6-炔-1-醇(560mg；5.14mmol)溶解于哌啶(10ml)中。加入2-碘-苯甲酸乙酯(2.1g；7.6mmol；1.5当量)。除去反应容器中的气体，充入氩气。
加入二(三苯膦)二氯化钯(180mg；0.256mmol；0.05当量)和氯化铜(I)(48mg；0.256mmol；0.05当量)，将混合物加热至60℃过夜。将反应混合物倒入冷却的25％盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷15/85)层析粗制的混合物，得到1200mg(85％)(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚-1-炔基)苯甲酸乙酯，其为无色油。
MS(M)274IR(cm-1)3440；2980；2960；2878；2238；1727；1711；1604；1562；1488；1452；1290；1274；1249；1137；1078；1049；759；708.j)制备(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚基)苯甲酸乙酯将(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚-1-炔基)苯甲酸乙酯(600mg；2.18mmol)溶解于乙醇(20ml)中。加入钯碳(10％)(50mg)，将该混合物在1大气压氢气下氢化过夜。通过Decalite过滤反应混合物，并除去溶剂。得到460mg(77％)(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚基)苯甲酸乙酯，其为无色油。
MS(M)278IR(cm-1)3367；2932；2866；1720；1601；1461；1448；1366；1293；1257；1136；1100；1073；1047；1021；751；710.k)制备(R)-3-甲基1-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醇将(R)-2-(7-羟基-3-甲基-庚基)苯甲酸乙酯(445mg；1.6mmol)溶解于无水四氢呋喃(10ml)中。在0℃下缓慢加入甲基氯化镁(6.4ml 3M溶液；19.2mmol；12当量)，将混合物搅拌2小时。将反应混合物小心地倒入冷却的柠檬酸溶液(1M在水中)中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(异丙醇/己烷1/9)层析粗制的混合物，制备400mg(94％)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醇，其为无色油。
MS(M-CH3)249IR(cm-1)3362；2931；2864；1608；1582；1461；1443；1377；1364；1050；962；872；760；749.1)制备(R)-3-甲基1-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醛将(R)-3-甲基1-[2-(-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醇(380mg；1.43mmol)溶解于二氯甲烷/二甲基亚砜混合物(9∶1，12ml)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(0.52ml；3.7mmol；2.6当量)，随后加入吡啶-SO3复合物(421mg；2.65mmol；1.85当量)。在0℃下搅拌该混合物2小时。然后将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷25/75)层析粗制的混合物，得到300mg(80％)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醛，其为无色油。
MS(M-CH3)247IR(cm-1)2952；2928 2869；2738；1722；1492；1461；1443；1379；1365；1139；1063；960；872；762.m)制备2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-3-甲基-壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇将[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3，5-二-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦(933mg；1.6mmol；3当量)溶解于无水四氢呋喃(3ml)中。将该溶液冷却至-78℃，加入nBuLi(1.07ml 1.5M溶液；1.6mmol；3当量)，搅拌该暗红色溶液30分钟。加入溶解于无水四氢呋喃(2ml)中的(R)-3-甲基1-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-7-醛(140mg；0.53mmol)，将混合物达到-78℃，反应1.5小时，然后用甲醇(0.5ml)淬灭反应。将反应混合物倒入碳酸氢钠溶液(1M)中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。将粗产物溶解于无水四氢呋喃(30ml)中，并冷却至0℃。加入氢化钠(150mg(55％)；3.44mmol；6.5当量)，将温度升温至室温，保持两小时，完成消除。
将反应混合物倒入柠檬酸溶液(1M)中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过硅胶色谱层析粗制的混合物(乙酸乙酯/己烷1/9)，得到270mg(81％)2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-3-甲基壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇，其为无色油，其被少量7Z-异构体污染。
MS(M)626IR(cm-1)2955；2928；2856；1472；1463；1444；1377；1361；1255；1086；1006；989；908；836；776.n)制备(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-2-亚甲基-环己烷-1，3-二醇将2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基亚环己基]-3-甲基-壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇(260mg；0.34mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中，加入叔丁基-氟化铵(5ml 1M溶液；5mmol；14当量)。将混合物反应过夜。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂.通过硅胶色谱(异丙醇/己烷25/75)层析粗制的混合物，得到87mg(53％)(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇，其为无色泡沫，其也被少量双键异构体污染。
MS(M)398IR(cm-1)3350；2938；2880；1466；1450；1384；1373；1152；1047；982；962；921；872；758；748.2.2.制备(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇按照类似于实施例2.1.的方法制备(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇。a)2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)亚环己基]-3-甲基-壬-7-烯基]-苯基]-丙-2-醇MS(M)614IR(cm-1)2955；2927；2856；1482；1463；1361；1254；1086；1052；1026；962；836；775.b)(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇MS(M)386IR(cm-1)3350；2938；2880；1466；1450；1384；1360；1150；1046；961；872；822；758；748.2.3.制备(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇按照类似于实施例2.1.的方法制备(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇，但是省略氢化步骤j)。a)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-6-炔基-7-醇MS(M-CH3)245IR(cm-1)3373；2969；2934；2868；1482；1440；1375；1365；1175；1071；1054；962；760.b)(R)-3-甲基1-[2-(-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-庚-6-炔基-7-醛MS(M)259IR(cm-1)3465；2971；2933；2871；1725；1602；1459；1440；1385；1365；1336；1234；1173；1136；1109；1046；958；763.c)2-[2-[(7E，9Z)-(R)-9-[(3S，5R)-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2亚甲基-亚环己基]-3-甲基-壬-7-烯-1-炔基]-苯基]-丙-2-醇MS(M)622NMR(CDCl3，J in Hz，250MHz)7.45(m，2H)；7.20(m，2H)；6.39(dd；J＝15.2；9.6；1H)；5.91(d；J＝9.6；1H)；5.63(dt；J＝15.2；6.8；1H)；5.20(m，1H)；4.88(m，1H)；4.45(t；J＝5.6；1H)；4.18(m；1H)；3.81(s；1H)；2.71(qm；J＝6.9；1H)；2.50 1.00(m；12H)；1.70(s；6H)；1.27(d；J＝6.9；3H)；0.87(s；18H)，0.06(s；6H)；0.05(s；6H).d)(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-2-亚甲基-环己烷-1，3-二醇MS(M)394IR(cm-1)3360；2980；2938；2880；1445；1370；1180；1048；974；953；912；757.
将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次。盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。将粗制的残渣溶解于二甲基亚砜(DMSO，15ml)中，加入叠氮化钠(1.6g；24.45mmol；3当量)，使反应进行3小时。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。将粗产物溶解于甲醇(20ml)，加入樟脑磺酸(CSA)(100mg)。将混合物反应过夜。蒸发溶剂，随后通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷3/7)层析，得到1085mg(85％)叠氮基-醇。将该中间体(985mg；6.27mmol)溶解于二氯甲烷/二甲基亚砜(DMSO)的混合物(9∶1，22ml)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(2.3ml；16.3mmol；2.6当量)，随后加入吡啶-SO3复合物(1000mg；12mmol；1.9当量)。在0℃下连续搅拌该混合物2小时。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。残渣通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷25/75)层析，得到690mg(70％)(R)-6-叠氮基-5-甲基-己醛，其为无色油。
IR(cm-1)2960；2933；2876；2824；2740；2098；1726；1462；1382；1285.
GC-MS(M+H)156b)制备(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(R)-8-叠氮基-7-甲基-辛-2-烯亚基]-3，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己烷按照类似于反应1.1.f)的方法进行Wittig反应，从730mg(4.7mmol)醛和4.115g(7.06mmol)氧化膦起始得到1780mg(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(R)-8-叠氮基-7-甲基-辛-2-烯亚基]-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己烷。
IR(cm-1)2955；2927；2098；1468；1255；1086；912；835；780.
MS(M)519c)制备(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁酰胺的混合物将(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(R)-8-叠氮基-7-甲基-辛-2-烯亚基]-3，5-二-(叔-丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己烷(300mg；0.576mmol)溶解于四氢呋喃/水(95∶5；5ml)中，加入三苯膦(165mg；0.63mmol；1.1当量)，使反应进行过夜。然后蒸发溶剂，将残留的油溶解于二氯甲烷(10ml)中。加入二甲基氨基吡啶(45mg；0.36mmol；0.6当量)，二环己基碳二亚胺(220mg；1.07mmol；1.85mmol)，三乙胺(0.4ml；2.87mmol；5当量)和4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁酸(140mg；0.81mmol；1.4当量)，搅拌混合物20小时。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。残渣通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷2/8)层析，得到122mg保护的酰胺。
将该中间体(120mg，0.185mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中，加入TBAF(4ml of a 1M溶液；4mmol；20当量)，搅拌混合物过夜。
将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并除去溶剂。残渣通过硅胶色谱(异丙醇/己烷25/75)层析，得到(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3羟基-3-甲基-丁酰胺的混合物，其为无色泡沫。
IR(cm-1)3325；2955；1647；1568；1446；1154；1097；1064；987；973；926.
MS(M)4193.2.制备N-[(6E，8Z)-(S)-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4-异丁酰胺按照类似于实施例3.1描述的制备(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁酰胺的混合物的方法，制备该化合物，但是在第一段步骤c中应用异丁酸作为酰基成分。
IR(cm-1)3301；2963；2926；2874；1646；1550；1459；1434；1245；1051；976；958；910.
MS(M)3353.3.制备(R)和(S)-N-[(6E，8Z)-(S)-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁酰胺的混合物根据实施例3.1.描述的过程，经(3S，5R)-1-[(Z，2E)-(S)-8-叠氮基-7-甲基-辛-2-烯亚基]-3，5-二-(叔-丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己烷制备该化合物。
IR(cm-1)3330；2952；1649；1570；1446；1154；1097；1064；987；973；926.
MS(M)419可以对需要该治疗的宿主经口给药式I化合物，用于治疗牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；肿瘤性疾病；皮脂腺疾病如痤疮和脂溢性皮炎。更具体地，可以对人经口给药剂量范围在0.01-3mg/天的式I化合物，用于治疗上述疾病。
还可以对需要该治疗的宿主局部给药式I化合物，用于治疗牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；肿瘤性疾病；皮脂腺疾病如痤疮和脂溢性皮炎。更具体地，可以对人局部给药剂量范围在0.01-3mg局部制剂/天的式I化合物，用于治疗上述疾病。
还可以经口或局部给药式I化合物，以逆转与光损伤有关的病症。
根据要治疗的疾病、患者的个体症状、和给药方式，可以在很宽的范围内改变式I化合物的剂量，当然，要适合每个具体病例的个体需要。
因此本发明涉及式I化合物在治疗和预防过度增生性皮肤疾病的用途，如牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；肿瘤性疾病；皮脂腺疾病如痤疮和脂溢性皮炎，以及逆转与光损伤有关的病症。本发明还涉及用于治疗和预防所述症状的方法，包括对哺乳动物给药治疗活性量的式I化合物。
“治疗活性量”是指当对哺乳动物给药用于治疗或预防一种疾病时，足以有效地实现对该疾病的治疗或预防的一种化合物的量。该“治疗活性量”根据化合物、疾病及其严重程度、和要治疗的哺乳动物的年龄、体中等确定。
根据下列测试方法可以确定式I化合物的药理性质。钙趋向性(calcium liability)(小鼠中的耐受测试)该测试给出了血钙趋向性(calcemic liability)的全局图。钙的体内平衡的的深刻的改变会强烈地影响动物体重的发展。该参数用作耐受的主要指标。小鼠(体重25-30g)每日接受皮下静脉给药维生素D衍生物，连续4天。在治疗前和5-天治疗期间的结束时记录体重。小鼠的“最高耐受的剂量”(HTDsc)为导致在治疗期间体重0增长的剂量。
测试下列的式I化合物A(1R，3R)-5-[(E)-(R)-7-(4-乙基-4-羟基-己氧基)-辛-2-烯亚基]-环己烷1，3-二醇B(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇C(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇D(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇结果汇总到下表I中
HTDs.c.最高耐受剂量(μg/kg)，没有重量减轻发现在有效剂量下式I化合物没有副作用。
含有式I化合物的经口剂量形式可以与药用载体材料一起制成胶囊、片剂等。可以加入到胶囊、片剂等的这些载体材料的例子包括下列乳化剂，如聚乙二醇；增溶剂，如短链甘油三酯，例如Miglyol；粘合剂，如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋型剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸(algenic acid)；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，如冬青或樱桃的薄荷油。可以存在多种其它材料作为包衣或其它修饰计量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或它们一起对片剂包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物，如作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，染料，和调味剂，如樱桃或橙调味剂。
包含式I化合物的局部剂型包括油膏和乳膏，包括具有油性的、可吸收的、水溶性、乳剂型基质如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇等的制剂。洗剂为液体制剂，包括单一的溶液，以及含有细微分散的物质的水或水醇制剂。洗剂可以含有混悬剂和分散剂，例如纤维素衍生物，如乙基纤维素，甲基纤维素等；明胶或胶，其将活性成分掺入到由水、醇、甘油等组成的载体中。凝胶为半固体制剂，其制备是通过将活性成分在载体中的溶液或混悬液胶凝。应用胶凝剂如羧基聚亚甲基可以胶凝为水或无水的载体，应用碱如氢氧化钠、和胺如聚乙烯可可胺可以中和至适当的凝胶稠度。
在本文中使用的“局部”是指应用活性成分，其掺入到适当的药用载体中，和施用到疾病部位以发挥局部作用。因此，局部组合物包括其中通过直接与皮肤直接接触而外用式I化合物的那些药物剂型。局部剂型包括通过将式I化合物与已知局部药用载体材料混合得到的、将药物施用到皮肤上的凝胶、乳膏、洗剂、油膏、粉末剂、气溶胶和其它常规剂型。
可以用本身已知的方法制备下列组合物
权利要求
1.式I化合物 其中X为＞C＝CH2或-CH2-；Y和Z相互独立地为氢，氟或羟基；A为-O(CH2)3-，-(CH2)2-(1，2-C6H4)-，-CH＝CH-(1，2-C6H4)-，-C≡C-(1，2-C6H4)-，-(CH2)2-CO-，-CH2-O-CO-，-CH2NHCO-，或-CH2NHCOCH2-；R1为C1-C5-烷基；R2和R3相互独立地为烷基或全氟烷基；和R4为氢，羟基，C1-C5-烷基或C1-C5-烷氧基。
2.按照权利要求1的化合物，其中Y和Z中至少一个为羟基。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R4为羟基。
4.按照权利要求1的化合物，其中Y和Z都为羟基。
5.按照权利要求1-4的化合物，其中A为基团-O(CH2)3-。
6.按照权利要求5的化合物，其为(1R，3R)-5-[(E)-(R)-7-(4-乙基-4-羟基-己氧基)-辛-2-烯亚基]-环己烷1，3-二醇。
7.按照权利要求1-4的化合物，其中A为基团-CH2NHCOCH2或-CH2NHCO-。
8.按照权利要求7的化合物，其为N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-异丁酰胺；(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(R)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基]-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺的混合物；和(R)-和(S)-N-[(6E，8Z)-(S)-8-[(3S，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-甲基-辛-6-烯基1-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺的混合物。
9.按照权利要求1-4的化合物，其中A为基团-(CH2)2-(1，2-C6H4)-。
10.按照权利要求9的化合物，其为(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇；和(1R，3R)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯亚基]-环己烷-1，3-二醇。
11.按照权利要求1-4的化合物，其中A为基团-C≡C-(1，2-C6H4)-。
12.按照权利要求11的化合物，其为(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-(R)-9-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-壬-2-烯-8-炔亚基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇。
13.按照权利要求1的化合物，其中A为基团-(CH2)2-CO-。
14.按照权利要求11的化合物，其为(E)-(R)-12-[(Z)-(3R，5R)-3，5-二羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2-羟基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；(E)-(R)-12-[(3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基)-2-羟基-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮；和(E)-(R)-2-羟基-1 2-[(Z)-(S)-5-羟基-2-亚甲基-亚环己基]-2，6-二甲基-十二碳-10-烯-3-酮。
15.按照权利要求1的化合物，其中A为基团-CH2-O-CO-，R2，R3，和R4是烷基。
16.按照权利要求15的化合物，其为2，2-二甲基-丙酸(2R0-8-((3R，5R)-3，5-二羟基-亚环己基)-2-甲基-辛-6-烯基酯。
17.药物组合物，特别是用于治疗或预防过度增生性皮肤疾病，具体是牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；或用于逆转光损伤有关的病症的药物组合物，包括如权利要求1所定义的式I化合物作为活性成分，和药用载体。
18.一种制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，包括裂解下式化合物中含有的一个或多个保护基团Y′，Z′和/或R4′ 其中Y′，Z′相互独立地为氢，氟或保护的羟基基团，和R4′为氢，C1-C5-烷基，C1-C5-烷氧基，或保护的羟基基团，和R1，R2，R3，X和A如权利要求1所定义。
19.权利要求1-16中任何一项的化合物，其作为治疗药物，尤其是作为用于治疗或预防过度增生性皮肤疾病，特别是牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；或用于逆转光损伤有关的病症的治疗药物。
20.权利要求1-16中任何一项的化合物在制备用于治疗或预防过度增生性皮肤疾病，特别是牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病；或用于逆转光损伤有关的病症的药物组合物中的用途。
21.一种用于治疗或预防哺乳动物过度增生性皮肤疾病，特别是牛皮癣，基底细胞癌，角质化疾病和角化病的方法，它是通过对所述哺乳动物给药治疗活性量的按照权利要求1-16任何一项的化合物。
22.一种用于逆转哺乳动物光损伤有关的病症的方法，它是通过对所述哺乳动物给药治疗活性量的按照权利要求1-16任何一项的化合物。
23.本发明描述的化合物、制剂和方法。
全文摘要
本发明公开了式(I)的retiferol衍生物其中X为＞C＝CH
文档编号A61K31/12GK1474797SQ01818908
公开日2004年2月11日 申请日期2001年11月13日 优先权日2000年11月22日
发明者皮埃尔·巴布约尔, 弗伦茨·W·鲍尔, 彼得·莫尔, 马克·穆勒, 沃尔夫冈·皮尔逊, W 鲍尔, 冈 皮尔逊, 皮埃尔 巴布约尔, 穆勒, 莫尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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