Cci－779作为抗肿瘤剂的用途的制作方法
专利名称：Cci－779作为抗肿瘤剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用3-羟基-2(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42酯(CCI-779)作为抗肿瘤剂。
雷帕霉素是吸水链霉菌产生的一种大环三烯抗生素，已经发现其在体内和体外都具有抗真菌，尤其是抗白色念珠菌活性[C.Vezina etal.，J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Sehgal et al.，J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker et al.，J.Antibiot.31,539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。此外，单独的雷帕霉素(美国专利4,885,171)或其与溶链菌(美国专利4,401,653)组合具有抗肿瘤活性。
在FASEB 3,3411(1989)中公开了雷帕霉素具有免疫抑制效用。已经证明，环孢菌素A和FK-506以及其他大环分子也可作为有效的免疫抑制剂，从而可有效防止移植排异发生[FASEB 3,3411(1989)；FASEB 3,5256(1989)；R.Y.Calne et al.，Lancet 1183(1978)；and U.S.Patent 5,100,899]。R.Martel et al.[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公开了雷帕霉素在实验性变应性脑脊髓炎模型，即一种多发性硬化症模型中；在辅助的关节炎模型，即类风湿性关节炎模型中是有效的；并可有效抑制IgE样抗体的形成。
雷帕霉素在预防或治疗系统性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰导素依赖型糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤病如鳞屑病[美国专利5,286,730]、肠道疾病[美国专利5,286,731]、平滑肌细胞增生及血管损伤后内膜肥厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960 A1]、眼炎[美国专利5,387,589]、恶性癌[美国专利5,206,018]、心脏炎症疾病[美国专利5,496,832]及贫血[美国专利5,561,138]方面也是有用的。
美国专利5,362,718公开了包括CCI-779在内的雷帕霉素羟基酯的制备和应用。
发明详述本发明提供了将CCI-779作为抗肿瘤剂，其尤其适用于对于标准治疗来讲非常难治的肿瘤或对于那些不适于标准治疗的患者。CCI-779在治疗肾癌、软组织癌、乳腺癌、肺的神经内分泌肿瘤、宫颈癌、子宫癌、头和颈癌、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、结肠癌方面尤其有用。
如本发明所用的术语“治疗”指提供给患有肿瘤病的哺乳动物以有效剂量的CCI-779，目的是抑制这些动物体内肿瘤的生长、根除肿瘤或缓解肿瘤。
如本发明中所用的术语“提供”指提供CCI-779，指直接给药以CCI-779或给药以能够在患者体内形成有效剂量CCI-779的前体药物、衍生物或类似物。
如本发明中所用术语“难治的肿瘤”指利用适于该给定肿瘤的标准化学治疗之后患者体内的肿瘤一般仍进展。
美国专利5,362,718对CCI-779制剂有描述，因此此处引用作为参考。
在临床前体外和体内标准药理学检验程序以及两个I期人临床试验中对CCI-779的抗肿瘤活性进行了确定，而此检验程序测定了CCI-779对人肾细胞癌症(一种进展迅速的疾病，其治疗选择非常有限)的治疗。应用的方法及得到的结果简述如下。
临床前检验程序体外检验程序从美国典型培养物保藏中心(ATCC)，Bethesda，MD.得到肾肿瘤细胞系HTB-44和CRL-1161。从Dr.J.Fidler，M.D.Anderson Hospital，Houston，TX处得到了SN12-C细胞系。将细胞置于添加有2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、5ml青霉素-链霉素溶液、1mM非必需氨基酸溶液、10％胎牛血清的MEM(Gibco)中。将细胞(5×103)铺于96孔平板中，终体积为200ml，在37℃下孵育24小时。随后向培养物中添加以100ug/ml起始的CCI-779对数稀释液，孵育48小时。在最后的5个小时内，利用1μci3H-胸苷(New England Nuclear，6.7ci/mM)对细胞进行脉冲处理。随后收获细胞并利用液相闪烁分光光度计确定胸苷的摄取程度。IC50确定为产生对照未处理细胞中最大胸苷摄取的50％的浓度。
体内检测程序从Charles River Labs，Wilmington，DE，获得6-8周龄的Balb/c nu/nu小鼠。对小鼠(n＝10/组)皮下注射重新悬浮在50％ Matrigel(BD Biosciences)溶液中的5×106个细胞并允许肿瘤生长。当肿瘤大小达100mg时，对小鼠口服给药以25mg/kgCCI-779。在整个实验过程中，连续5天给予CCI-779，重复14天循环。用于CCI-779的制剂为50％乙醇、49％phosal、1％tween 80载体以用于重新悬浮CCI-779，其中在给药前将贮存液重新悬浮到载体的1∶10稀释液中。利用游标卡尺对肿瘤生长进行评估并利用公式1×w2/2将体积(1×w×h)转化为质量。
结果在存在或不存在CCI-779的情况下培养人肾细胞肿瘤，为期3天，利用对照组相对于治疗组细胞的3H-胸苷掺入来确定其对肿瘤生长的影响。表1展示了所有3个检测细胞系的IC50(50％生长抑制浓度)处于低nM范围内。
表1 CCI-779对体外人肾肿瘤细胞生长的影响肾肿瘤细胞系 CCI-779 IC50(nM)HTB-44 5.0CRL-11612.0SN12-C 5.5通过向裸鼠的胁腹移植肿瘤细胞体内评估了CCI-779在两个人肾细胞系(HTB-44和CRL-1161)中的效用。一旦肿瘤大小达到约100mg，对小鼠进行CCI-779或载体对照处理。利用25mg/kg CCI-779处理显著抑制了小鼠体内肿瘤细胞生长(表2)。
表2 CCI-779对裸鼠异种移植物中的人肾肿瘤细胞生长的影响肿瘤质量(mg)天数细胞系 药物处理 07 21 3549 55HTB-44 对照 288±21 219±18 616±551095±44 2033±247 2412±342CCT 290±15 156±13*252±48*453±85*980±155*1050±183*％T/C101 7141 4148 44CRL-1161对照 273±18 355±36 413±60480±127 546±170 507±156CCI 272±14 219±16*226±17*200±21*229±28*268±30％T/C100 6260 4242 53*p值-＜.05％T/C-处理的/对照×100
临床试验进行了两个单试剂(CCI-779)I期临床试验。在第一个研究中，每两到三周持续5天每天进行CCI-779 30min i.v.输注。在第二个研究中，每周对CCI-779进行30min i.v.输注。这两个试验都是开放标记、逐渐增加剂量、单向、多中心研究。只要能够耐受CCI-779并且疾病没有明显的进展，就可对患者继续进行治疗。应用了下列合格标准入选标准1.进行了晚期癌(实体瘤以及在第一个研究中为淋巴瘤)组织学诊断且标准治疗难治或不适合进行标准治疗的患者。
2.可检测或可进行评估的疾病。
3.化学治疗和放射治疗结束后至少3周(自亚硝基脲或丝裂霉素C后6周)。
4.使用其他研究试剂结束后至少4周。
5.年龄至少为18岁。
6.适当的骨髓、肾和肝脏功能。
7.血清胆固醇≤350mg/dL，甘油三酯≤300mg/dL.
8.ECOG表现状况0-2。
9.预期寿命至少3个月。
10.签字、注明日期、有目击证人的书面同意。
总共有63位患者和24位患者分别参与了第一和第二次研究。剂量水平为0.75-24mg/m2和7.5-220mg/m2，分别进行每2周中的5天每天一次给药，和每周给药的方案。
得到的结果总结如下在采用每周给药方案的患有肾癌的患者中，观察到1位患者具有部分反应(肿瘤大小下降≥50％)，2位患者具有较小反应(肿瘤大小下降≥25％但＜50％)。在采用每日给药×5的方案的肾癌患者中，在持续约5个月的时间内观察到1位患者具有较小反应、1位患者具有未确定的较小反应以及1位患者具有稳定的疾病(肿瘤大小增加＜25％-减少＜25％)。在采用每日给药×5的方案的软组织内瘤患者中，在持续约5个半月的观察中，一位患者具有可能的部分反应，2位患者具有较小反应，以及1位患者具有稳定的疾病。在采用每周给药方案的乳腺癌患者中观察到1位患者具有部分反应。在采用每周给药方案的肺神经内分泌肿瘤患者中观察到1位患者具有部分反应。在采用每日给药×5方案的宫颈癌患者中，观察到1位患者具有较小反应。在采用每日给药×5方案的子宫癌患者中，观察到1位患者具有未确定的较小反应。在采用每日给药×5方案的头和颈癌患者中在约8个半月里观察到1位患者具有稳定的疾病。在采用每日给药×5方案的非小细胞肺癌患者中观察到1位患者具有部分反应。考虑到这些研究中的这些患者患有标准治疗非常难治的晚期癌症，也考虑到这些研究是效力常常有限的I期临床试验，这些结果尤其令人吃惊，其中I期临床试验效力有限是因为其主要目标是确定待评定的药物的安全性和耐受性。
基于这些临床前和临床检测程序的结果，CCI-779在治疗肿瘤，尤其是难治肿瘤方面是有用的。更特别的，CCI-779在治疗肾癌、软组织癌、乳腺癌、肺的神经内分泌肿瘤、宫颈癌、子宫癌、头和颈癌、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、结肠癌方面是有用的。
由于一般是进行化学治疗，所以施治医生在包括疾病的严重程度、患者对疾病的反应、与治疗相关的毒性、患者年龄以及健康等在内的多种因素基础上对剂量方法进行紧密的监视。在利用CCI-779获得的治疗结果基础上，我们预测当采用每日给药方案时的起始静脉输注剂量为约0.1-100mg/m2，而当采用每周给药方案时为1-1000mg/m2。其他的剂量方案和变化都是可预测的，并且通过医生的指导来确定。CCI-779优选的以静脉输注和口服方式给药，优选以片剂或胶囊形式给药。其他给药途径也是可行的，例如通过植入物、肠胃外给药(除静脉给药外，如腹膜内和皮下注射)、直肠给药、鼻内给药、阴道内给药和经皮给药。
可按照给药途径对剂量方案进行调整。例如，口服给药剂量常常高出静脉给药剂量10倍。我们期望CCI-779可作为唯一的活性化学治疗剂给药或作为含有多于一个抗肿瘤剂的化学治疗方案中的一部分进行给药。利用协同化学治疗剂常常要求对每种特定药物剂量减少，从而增加了特定试剂的安全范围。
含有本发明的活性化合物的口服制剂可包括任何传统的口服形式，包括片剂、胶囊、颊形式、含片、锭剂和口服液体、悬浮液或溶液。胶囊可含有活性化合物与惰性填料和/或稀释剂如药学可接受的淀粉(如玉米、土豆或木薯淀粉)、糖类、人工增甜剂、粉末状纤维素如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。有用的片剂可通过传统的压制、湿制粒法或干制粒法并利用药学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但并不局限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和粉末状糖类。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性示例包括但并不局限于泊洛沙姆188、洁尔灭、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、cetomacrogol乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。此处的口服制剂可利用标准的延迟或控制释放制剂来改变活性化合物的吸收。口服制剂也包括给予包含在含有所需的适当增溶剂或乳化剂的水或果汁中的活性成分。
在一些情况下，以气溶胶形式直接通过气道给予化合物也是我们所需要的。
本发明的化合物也可通过肠胃外或腹膜内给药。可在适于与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备作为游离碱或药学可接受盐的这些化合物的溶液或悬浮液。也可在甘油、液体聚乙二醇及其与油的混合物中制备分散体。在普通贮存和应用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射应用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌注射液和分散体的无菌粉末。在所有情况下，这些形式必需是无菌的且必需为流体从而保存易于注射的能力。其在制备和贮存条件下必需是稳定的，并且贮存在可防止微生物如细菌和真菌污染的条件下。载体可为含有如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们合适的混合物及植物油的溶剂或分散介质。
对于本公开内容的目的来讲，经皮给药应理解为通过体表和包括上皮和粘膜组织在内的身体通道的衬进行的所有给药。这样的给药可通过利用本发明的化合物或其药学可接受的盐以洗剂、霜剂、泡沫、贴剂、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。
经皮给药可通过利用含有活性化合物和相对活性化合物为惰性的载体的经皮贴剂来完成，此贴剂对皮肤无毒性，并可通过皮肤进行药物递送从而系统吸收进血管中。载体可为多种形式，例如霜和软膏、糊剂、凝胶以及闭塞性(occlusive)装置。霜和油膏可为油包水或水包油型粘性液体或半固体乳剂。由分散在含有活性成分的石油或亲水石油中的吸附性粉末组成的贴剂也是适用的。可利用多种闭塞性装置，如覆盖在含有或不含载体的含活性成分的储存器或含有活性成分的基质上的半渗透膜将活性成分释放到血液。在文献中描述了其他已知的闭塞性装置。
可利用包括添加或不添加改变栓剂的熔点的蜡的可可脂和甘油在内的传统物质来制备栓剂。也可应用水溶性栓剂基，如各种分子量的聚乙二醇。
权利要求
1.治疗有需要的哺乳动物中的肿瘤的方法，包括提供给该哺乳动物有效量的CCI-779。
2.治疗有需要的哺乳动物中的难治性肿瘤的方法，包括提供给该哺乳动物有效量的CCI-779。
3.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为肾癌。
4.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为软组织肉瘤。
5.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为乳腺癌。
6.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为肺的神经内分泌肿瘤。
7.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为宫颈癌。
8.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为子宫癌。
9.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为头和颈癌。
10.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为成胶质细胞瘤。
11.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为非小细胞肺癌。
12.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为前列腺癌。
13.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为胰腺癌。
14.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为淋巴瘤。
15.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为黑色素瘤。
16.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为小细胞肺癌。
17.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为卵巢癌。
18.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为结肠癌。
19.3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42酯(CCI-779)在制备用于治疗哺乳动物中的肿瘤的药物中的用途。
20.3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42酯(CCI-779)在制备用于治疗哺乳动物中的难治性肿瘤的药物中的用途。
21.权利要求19中的用途，其中的肿瘤为肾癌、软组织肉瘤、乳腺癌、肺的神经内分泌肿瘤、宫颈癌、子宫癌、头和颈癌、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌或结肠癌。
全文摘要
本发明提供了CCI－779在肿瘤治疗中的应用。
文档编号A61K31/436GK1678312SQ01818926
公开日2005年10月5日 申请日期2001年11月13日 优先权日2000年11月15日
发明者G·杜卡特, J·J·小吉邦斯, L·A·希佩彻尔, P·弗洛斯特, C·M·迪斯卡法尼-马罗 申请人:惠氏公司
技术领域：
本发明涉及利用3-羟基-2(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42酯(CCI-779)作为抗肿瘤剂。
雷帕霉素是吸水链霉菌产生的一种大环三烯抗生素，已经发现其在体内和体外都具有抗真菌，尤其是抗白色念珠菌活性[C.Vezina etal.，J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Sehgal et al.，J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker et al.，J.Antibiot.31,539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。此外，单独的雷帕霉素(美国专利4,885,171)或其与溶链菌(美国专利4,401,653)组合具有抗肿瘤活性。
在FASEB 3,3411(1989)中公开了雷帕霉素具有免疫抑制效用。已经证明，环孢菌素A和FK-506以及其他大环分子也可作为有效的免疫抑制剂，从而可有效防止移植排异发生[FASEB 3,3411(1989)；FASEB 3,5256(1989)；R.Y.Calne et al.，Lancet 1183(1978)；and U.S.Patent 5,100,899]。R.Martel et al.[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公开了雷帕霉素在实验性变应性脑脊髓炎模型，即一种多发性硬化症模型中；在辅助的关节炎模型，即类风湿性关节炎模型中是有效的；并可有效抑制IgE样抗体的形成。
雷帕霉素在预防或治疗系统性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰导素依赖型糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤病如鳞屑病[美国专利5,286,730]、肠道疾病[美国专利5,286,731]、平滑肌细胞增生及血管损伤后内膜肥厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960 A1]、眼炎[美国专利5,387,589]、恶性癌[美国专利5,206,018]、心脏炎症疾病[美国专利5,496,832]及贫血[美国专利5,561,138]方面也是有用的。
美国专利5,362,718公开了包括CCI-779在内的雷帕霉素羟基酯的制备和应用。
发明详述本发明提供了将CCI-779作为抗肿瘤剂，其尤其适用于对于标准治疗来讲非常难治的肿瘤或对于那些不适于标准治疗的患者。CCI-779在治疗肾癌、软组织癌、乳腺癌、肺的神经内分泌肿瘤、宫颈癌、子宫癌、头和颈癌、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、结肠癌方面尤其有用。
如本发明所用的术语“治疗”指提供给患有肿瘤病的哺乳动物以有效剂量的CCI-779，目的是抑制这些动物体内肿瘤的生长、根除肿瘤或缓解肿瘤。
如本发明中所用的术语“提供”指提供CCI-779，指直接给药以CCI-779或给药以能够在患者体内形成有效剂量CCI-779的前体药物、衍生物或类似物。
如本发明中所用术语“难治的肿瘤”指利用适于该给定肿瘤的标准化学治疗之后患者体内的肿瘤一般仍进展。
美国专利5,362,718对CCI-779制剂有描述，因此此处引用作为参考。
在临床前体外和体内标准药理学检验程序以及两个I期人临床试验中对CCI-779的抗肿瘤活性进行了确定，而此检验程序测定了CCI-779对人肾细胞癌症(一种进展迅速的疾病，其治疗选择非常有限)的治疗。应用的方法及得到的结果简述如下。
临床前检验程序体外检验程序从美国典型培养物保藏中心(ATCC)，Bethesda，MD.得到肾肿瘤细胞系HTB-44和CRL-1161。从Dr.J.Fidler，M.D.Anderson Hospital，Houston，TX处得到了SN12-C细胞系。将细胞置于添加有2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、5ml青霉素-链霉素溶液、1mM非必需氨基酸溶液、10％胎牛血清的MEM(Gibco)中。将细胞(5×103)铺于96孔平板中，终体积为200ml，在37℃下孵育24小时。随后向培养物中添加以100ug/ml起始的CCI-779对数稀释液，孵育48小时。在最后的5个小时内，利用1μci3H-胸苷(New England Nuclear，6.7ci/mM)对细胞进行脉冲处理。随后收获细胞并利用液相闪烁分光光度计确定胸苷的摄取程度。IC50确定为产生对照未处理细胞中最大胸苷摄取的50％的浓度。
体内检测程序从Charles River Labs，Wilmington，DE，获得6-8周龄的Balb/c nu/nu小鼠。对小鼠(n＝10/组)皮下注射重新悬浮在50％ Matrigel(BD Biosciences)溶液中的5×106个细胞并允许肿瘤生长。当肿瘤大小达100mg时，对小鼠口服给药以25mg/kgCCI-779。在整个实验过程中，连续5天给予CCI-779，重复14天循环。用于CCI-779的制剂为50％乙醇、49％phosal、1％tween 80载体以用于重新悬浮CCI-779，其中在给药前将贮存液重新悬浮到载体的1∶10稀释液中。利用游标卡尺对肿瘤生长进行评估并利用公式1×w2/2将体积(1×w×h)转化为质量。
结果在存在或不存在CCI-779的情况下培养人肾细胞肿瘤，为期3天，利用对照组相对于治疗组细胞的3H-胸苷掺入来确定其对肿瘤生长的影响。表1展示了所有3个检测细胞系的IC50(50％生长抑制浓度)处于低nM范围内。
表1 CCI-779对体外人肾肿瘤细胞生长的影响肾肿瘤细胞系 CCI-779 IC50(nM)HTB-44 5.0CRL-11612.0SN12-C 5.5通过向裸鼠的胁腹移植肿瘤细胞体内评估了CCI-779在两个人肾细胞系(HTB-44和CRL-1161)中的效用。一旦肿瘤大小达到约100mg，对小鼠进行CCI-779或载体对照处理。利用25mg/kg CCI-779处理显著抑制了小鼠体内肿瘤细胞生长(表2)。
表2 CCI-779对裸鼠异种移植物中的人肾肿瘤细胞生长的影响肿瘤质量(mg)天数细胞系 药物处理 07 21 3549 55HTB-44 对照 288±21 219±18 616±551095±44 2033±247 2412±342CCT 290±15 156±13*252±48*453±85*980±155*1050±183*％T/C101 7141 4148 44CRL-1161对照 273±18 355±36 413±60480±127 546±170 507±156CCI 272±14 219±16*226±17*200±21*229±28*268±30％T/C100 6260 4242 53*p值-＜.05％T/C-处理的/对照×100
临床试验进行了两个单试剂(CCI-779)I期临床试验。在第一个研究中，每两到三周持续5天每天进行CCI-779 30min i.v.输注。在第二个研究中，每周对CCI-779进行30min i.v.输注。这两个试验都是开放标记、逐渐增加剂量、单向、多中心研究。只要能够耐受CCI-779并且疾病没有明显的进展，就可对患者继续进行治疗。应用了下列合格标准入选标准1.进行了晚期癌(实体瘤以及在第一个研究中为淋巴瘤)组织学诊断且标准治疗难治或不适合进行标准治疗的患者。
2.可检测或可进行评估的疾病。
3.化学治疗和放射治疗结束后至少3周(自亚硝基脲或丝裂霉素C后6周)。
4.使用其他研究试剂结束后至少4周。
5.年龄至少为18岁。
6.适当的骨髓、肾和肝脏功能。
7.血清胆固醇≤350mg/dL，甘油三酯≤300mg/dL.
8.ECOG表现状况0-2。
9.预期寿命至少3个月。
10.签字、注明日期、有目击证人的书面同意。
总共有63位患者和24位患者分别参与了第一和第二次研究。剂量水平为0.75-24mg/m2和7.5-220mg/m2，分别进行每2周中的5天每天一次给药，和每周给药的方案。
得到的结果总结如下在采用每周给药方案的患有肾癌的患者中，观察到1位患者具有部分反应(肿瘤大小下降≥50％)，2位患者具有较小反应(肿瘤大小下降≥25％但＜50％)。在采用每日给药×5的方案的肾癌患者中，在持续约5个月的时间内观察到1位患者具有较小反应、1位患者具有未确定的较小反应以及1位患者具有稳定的疾病(肿瘤大小增加＜25％-减少＜25％)。在采用每日给药×5的方案的软组织内瘤患者中，在持续约5个半月的观察中，一位患者具有可能的部分反应，2位患者具有较小反应，以及1位患者具有稳定的疾病。在采用每周给药方案的乳腺癌患者中观察到1位患者具有部分反应。在采用每周给药方案的肺神经内分泌肿瘤患者中观察到1位患者具有部分反应。在采用每日给药×5方案的宫颈癌患者中，观察到1位患者具有较小反应。在采用每日给药×5方案的子宫癌患者中，观察到1位患者具有未确定的较小反应。在采用每日给药×5方案的头和颈癌患者中在约8个半月里观察到1位患者具有稳定的疾病。在采用每日给药×5方案的非小细胞肺癌患者中观察到1位患者具有部分反应。考虑到这些研究中的这些患者患有标准治疗非常难治的晚期癌症，也考虑到这些研究是效力常常有限的I期临床试验，这些结果尤其令人吃惊，其中I期临床试验效力有限是因为其主要目标是确定待评定的药物的安全性和耐受性。
基于这些临床前和临床检测程序的结果，CCI-779在治疗肿瘤，尤其是难治肿瘤方面是有用的。更特别的，CCI-779在治疗肾癌、软组织癌、乳腺癌、肺的神经内分泌肿瘤、宫颈癌、子宫癌、头和颈癌、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、结肠癌方面是有用的。
由于一般是进行化学治疗，所以施治医生在包括疾病的严重程度、患者对疾病的反应、与治疗相关的毒性、患者年龄以及健康等在内的多种因素基础上对剂量方法进行紧密的监视。在利用CCI-779获得的治疗结果基础上，我们预测当采用每日给药方案时的起始静脉输注剂量为约0.1-100mg/m2，而当采用每周给药方案时为1-1000mg/m2。其他的剂量方案和变化都是可预测的，并且通过医生的指导来确定。CCI-779优选的以静脉输注和口服方式给药，优选以片剂或胶囊形式给药。其他给药途径也是可行的，例如通过植入物、肠胃外给药(除静脉给药外，如腹膜内和皮下注射)、直肠给药、鼻内给药、阴道内给药和经皮给药。
可按照给药途径对剂量方案进行调整。例如，口服给药剂量常常高出静脉给药剂量10倍。我们期望CCI-779可作为唯一的活性化学治疗剂给药或作为含有多于一个抗肿瘤剂的化学治疗方案中的一部分进行给药。利用协同化学治疗剂常常要求对每种特定药物剂量减少，从而增加了特定试剂的安全范围。
含有本发明的活性化合物的口服制剂可包括任何传统的口服形式，包括片剂、胶囊、颊形式、含片、锭剂和口服液体、悬浮液或溶液。胶囊可含有活性化合物与惰性填料和/或稀释剂如药学可接受的淀粉(如玉米、土豆或木薯淀粉)、糖类、人工增甜剂、粉末状纤维素如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。有用的片剂可通过传统的压制、湿制粒法或干制粒法并利用药学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但并不局限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和粉末状糖类。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性示例包括但并不局限于泊洛沙姆188、洁尔灭、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、cetomacrogol乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。此处的口服制剂可利用标准的延迟或控制释放制剂来改变活性化合物的吸收。口服制剂也包括给予包含在含有所需的适当增溶剂或乳化剂的水或果汁中的活性成分。
在一些情况下，以气溶胶形式直接通过气道给予化合物也是我们所需要的。
本发明的化合物也可通过肠胃外或腹膜内给药。可在适于与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备作为游离碱或药学可接受盐的这些化合物的溶液或悬浮液。也可在甘油、液体聚乙二醇及其与油的混合物中制备分散体。在普通贮存和应用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射应用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌注射液和分散体的无菌粉末。在所有情况下，这些形式必需是无菌的且必需为流体从而保存易于注射的能力。其在制备和贮存条件下必需是稳定的，并且贮存在可防止微生物如细菌和真菌污染的条件下。载体可为含有如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们合适的混合物及植物油的溶剂或分散介质。
对于本公开内容的目的来讲，经皮给药应理解为通过体表和包括上皮和粘膜组织在内的身体通道的衬进行的所有给药。这样的给药可通过利用本发明的化合物或其药学可接受的盐以洗剂、霜剂、泡沫、贴剂、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。
经皮给药可通过利用含有活性化合物和相对活性化合物为惰性的载体的经皮贴剂来完成，此贴剂对皮肤无毒性，并可通过皮肤进行药物递送从而系统吸收进血管中。载体可为多种形式，例如霜和软膏、糊剂、凝胶以及闭塞性(occlusive)装置。霜和油膏可为油包水或水包油型粘性液体或半固体乳剂。由分散在含有活性成分的石油或亲水石油中的吸附性粉末组成的贴剂也是适用的。可利用多种闭塞性装置，如覆盖在含有或不含载体的含活性成分的储存器或含有活性成分的基质上的半渗透膜将活性成分释放到血液。在文献中描述了其他已知的闭塞性装置。
可利用包括添加或不添加改变栓剂的熔点的蜡的可可脂和甘油在内的传统物质来制备栓剂。也可应用水溶性栓剂基，如各种分子量的聚乙二醇。
权利要求
1.治疗有需要的哺乳动物中的肿瘤的方法，包括提供给该哺乳动物有效量的CCI-779。
2.治疗有需要的哺乳动物中的难治性肿瘤的方法，包括提供给该哺乳动物有效量的CCI-779。
3.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为肾癌。
4.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为软组织肉瘤。
5.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为乳腺癌。
6.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为肺的神经内分泌肿瘤。
7.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为宫颈癌。
8.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为子宫癌。
9.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为头和颈癌。
10.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为成胶质细胞瘤。
11.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为非小细胞肺癌。
12.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为前列腺癌。
13.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为胰腺癌。
14.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为淋巴瘤。
15.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为黑色素瘤。
16.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为小细胞肺癌。
17.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为卵巢癌。
18.权利要求1中的方法，其中的肿瘤为结肠癌。
19.3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42酯(CCI-779)在制备用于治疗哺乳动物中的肿瘤的药物中的用途。
20.3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42酯(CCI-779)在制备用于治疗哺乳动物中的难治性肿瘤的药物中的用途。
21.权利要求19中的用途，其中的肿瘤为肾癌、软组织肉瘤、乳腺癌、肺的神经内分泌肿瘤、宫颈癌、子宫癌、头和颈癌、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌或结肠癌。
全文摘要
本发明提供了CCI－779在肿瘤治疗中的应用。
文档编号A61K31/436GK1678312SQ01818926
公开日2005年10月5日 申请日期2001年11月13日 优先权日2000年11月15日
发明者G·杜卡特, J·J·小吉邦斯, L·A·希佩彻尔, P·弗洛斯特, C·M·迪斯卡法尼-马罗 申请人:惠氏公司
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