一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂的制作方法

专利名称：：一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂及其制备方法。
背景技术：
：β-内酰胺类抗生素最初由真菌产生，含有青霉核环或头孢烯核的一类抗生素。以青霉素和头孢菌素为代表，主要对革兰氏阳性菌有抑制活性。产生菌由霉菌发展到放线菌乃至细菌。近代以6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)为母核通过化学方法加上不同侧链获得大量半合成产物，抗菌谱扩大到革兰氏阴性菌，抗菌作用更强。若干氧青霉烷具有抗真菌活性，G-0069、苄棒丝氨酸等又有杀伤癌细胞作用。单环β-内酰胺中的ΥΜ-14673等具有促甲状腺的释放激素作用。最近发现的β-内酰胺增强剂MC-270252等可使β-内酰胺抗生素的最低抑菌浓度大幅度下降。因此被广泛用于治疗多种感染性疾病。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好等优点。各种内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白(PBPS)，从而阻止细菌细胞壁黏肽合成，使细胞壁缺损，菌体膨胀裂解死亡。本发明所述β-内酰胺类抗生素，包括头孢氨苄、头孢噻肟、阿莫西林、头孢噻呋、硫酸头孢喹肟中的一种。这几种抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，半衰期延长，无肾毒性。对革兰阴性菌具有抗菌作用，对革兰阳性菌的作用增强，对内酰胺酶稳定。适于非肠道给药，内酰胺类抗生素在猪肌肉和脂肪组织中消除较快，在肝脏和肾脏组织中消除较慢。但在畜禽上应用，存在只能口服给药，包括饮水或拌料，存在效价降低，治疗效果缓慢，往往不能达到迅速治疗的目的。本发明所述混悬剂，解决了内酰胺类抗生素只能口服用药的弊端，解决了内酰胺类抗生素在水中易降解，不易于做成针剂的缺点。本方法使用方便，便于养殖户直接给予病猪注射，更有利于病猪能够及时有效的缓解病情。达到治疗效果。
发明内容基于以上原因，本发明公开了一种含有内酰胺类的混悬注射剂及其制备工艺，本发明通过特殊工艺将内酰胺类混悬于油酸乙酯中，其分散性好。解决目前使用不方便的目的。为实现上述目的，发明人经过长期试验，付出创造性劳动，获得了如下实施方式1、一种含有β-内酰胺类的混悬注射剂，其特征在于所述组合物是由下述组分组成β-内酰胺类抗生素、助悬剂、增稠剂、柠檬酸钠、混合甲酚、苯甲醇、抗氧化剂、油酸乙酯。2、上述含有β-内酰胺类的混悬注射剂，各组分的含量范围为β-内酰胺类抗生M2%-5%(W/V)、助悬剂2%士0.5%(W/V)、增稠剂0.1-3%(V/V)、柠檬酸钠0.1-2%(W/V)、混合甲酚0.1-2%(V/V)、苯甲醇0.1-2%(V/V)、抗氧化剂1-10%(V/V)、油酸乙酯加至100%。3、上述含有β-内酰胺类的混悬注射剂，各组分的含量范围优选，β“内酰胺类抗生素2.5%(W/V)、助悬剂2%(W/V)、增稠剂0.5%(V/V)、柠檬酸钠0.3%(W/V)、混合甲酚0.5%(V/V)、苯甲醇0.5%(V/V)、抗氧化剂5%(V/V)、油酸乙酯加至100%。4、所述β-内酰胺类抗生素包括头孢氨苄、头孢噻肟、阿莫西林、头孢噻呋、硫酸头孢喹肟中的一种。5、助悬剂包括但不限于羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸铝中的一种或几种混合物，优选硬脂酸铝。6、所述增稠剂包括吐温-80，司盘-80，优选吐温-80.7、所述抗氧化剂包括焦性没食子酸，维生素E油，优选维生素E油。工业化生产实施步骤Α、按处方量取各组分，备用。B、将油酸乙酯，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120_125°C，加热30_45分钟。C、取出约1/3，放冷至60-80°C，加入硬脂酸铝，加热制成凝胶。D、向上述制备的凝胶中加入剩余的油酸乙酯，制备成油胶，备用。E、取处方量的内酰胺类抗生素，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入柠檬酸钠。F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80、混合甲酚、苯甲醇、VE-油，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混勻，过高压均质机温度控制在30°C以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。本发明的有益效果是1、动物用β-内酰胺类液体混悬剂不但保持了原料药的全部有效成分，由于“粒径”极大地缩小，有效成分的释出量和释出速度大为提高，生物利用度高。2、由于生物利用度的提高，疗效确切。3、使用方便，生产工艺简单，易于扩大化生产。具体实施例方式实施例一组方组分用量硫酸头孢喹肟2500g士5%硬脂酸铝200g士5%司盘-8030g士5%柠檬酸钠50g士5%混合甲酚30g士5%苯酚0.IL士5%VE油0.5L士5%油酸乙酯加至IOL制备方法A、按处方量取各组分，备用。B、将油酸乙酯，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120_125°C，加热30_45分钟。C、取出约1/3，放冷至60-80°C，加入硬脂酸铝，加热制成凝胶。D、向上述制备的凝胶中加入剩余的油酸乙酯，制备成油胶，备用。E、取硫酸头孢喹肟，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入柠檬酸钠。F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80、混合甲酚、苯酚、VE-油，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混勻，过高压均质机温度控制在30°C以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。实施例二组方组分用量头孢噻肟2500g士5%硬脂酸铝200g士5%吐温-8030g士5%柠檬酸钠50g士5%焦性没食子酸30g士5%苯甲醇0.1L士5%油酸乙酯加至IOL制备方法A、按处方量取各组分，备用。B、将油酸乙酯，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120_125°C，加热30_45分钟。C、取出约1/3，放冷至60-80°C，加入硬脂酸铝，加热制成凝胶。D、-向上述制备的凝胶中加入剩余的油酸乙酯，制备成油胶，备用。E、取头孢噻肟，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入柠檬酸钠。F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80、焦性没食子酸、苯甲醇，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混勻，过高压均质机温度控制在30°C以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。实施例三组方组分用量头孢氨苄2500g士5%硬脂酸铝200g士5%吐温-8030g士5%柠檬酸钠30g士5%混合甲酚40g士5%苯甲醇0.2L士5%VE油0.3L士5%油酸乙酯加至IOL制备方法A、按处方量取各组分，备用。B、将油酸乙酯，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120_125°C，加热30_45分钟。C、取出约1/3，放冷至60-80°C，加入硬脂酸铝，加热制成凝胶。D、向上述制备的凝胶中加入剩余的油酸乙酯，制备成油胶，备用。E、取头孢氨苄，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入柠檬酸钠。F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80、混合甲酚、苯甲醇、VE-油，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混勻，过高压均质机温度控制在30°C以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。实施例四本发明混悬剂的沉降体积比试验1.材料与方法1.1材料上述实施例一所制得的混悬剂。1.2方法检测方法为2005版《中国兽药典》混悬剂项下标准注射用混悬剂照下述方法检查，沉降体积比应不低于0.90。检查法除另有规定外，用具塞量筒取供试品50ml，密塞，用力阵摇1分钟，记下混悬物的开始高度Htl，静置3小时，记下混悬物的最终高度H。按下式计算沉降体积比=H/H0照上法检查沉降体积比，应符合规定。2.实验结果表1营养散剂与混悬剂的混悬情况及沉降体积比<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>从表1可见，本发明所述的一种含有头孢喹肟的动物用混悬剂，沉降体积比符合混悬剂的规定，适用于动物直接注射使用。权利要求一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述混悬剂由下述组分组成β-内酰胺类抗生素、助悬剂、增稠剂、柠檬酸钠、混合甲酚、苯甲醇、抗氧化剂、油酸乙酯。2.根据权利要求1所述的一种含有内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述混悬剂各组分含量范围为β-内酰胺类抗生素2%-5%(W/V)、助悬剂2%士0.5%(W/V)、增稠剂0.1-3%(V/V)、柠檬酸钠0.1-2%(W/V)、混合甲酚0.1-2%(V/V)、苯甲醇0.1-2%(V/V)、抗氧化剂1-10%(V/V)、油酸乙酯加至100%。3.根据权利要求1或2所述的一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述混悬剂各组分含量范围优选β-内酰胺类抗生素2.5%(W/V)、助悬剂2%(W/V)、增稠剂0.5%(V/V)、柠檬酸钠0.3%(W/V)、混合甲酚0.5%(V/V)、苯甲醇0.5%(V/V)、抗氧化剂5%(V/V)、油酸乙酯加至100%。4.根据权利要求1所述的一种含有内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述β-内酰胺类抗生素包括头孢氨苄、头孢噻肟、阿莫西林、头孢噻呋、硫酸头孢喹肟中的一种。5.根据权利要求1所述的一种含有内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述助悬剂包括但不限于羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸铝中的一种或几种混合物，优选硬脂酸铝。6.根据权利要求1所述的一种含有内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述增稠剂包括但不限于吐温-80，司盘-80，优选吐温-80.7.根据权利要求1所述的一种含有内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述抗氧化剂包括焦性没食子酸，维生素E油，优选维生素E油。8.根据权利要求1-7所述的一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于其制备是通过下述技术路线实现的Α、按处方量取各组分，备用。B、将油酸乙酯，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125°C，加热30-45分钟。C、取出约1/3，放冷至60-80°C，加入硬脂酸铝，加热制成凝胶。D、向上述制备的凝胶中加入剩余的油酸乙酯，制备成油胶，备用。E、取处方量的内酰胺类抗生素，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入柠檬酸钠。F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80、混合甲酚、苯甲醇、抗氧化剂，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混勻，过高压均质机温度控制在30°C以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。全文摘要本发明公开了一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂及其制备工艺，本发明通过特殊工艺将β-内酰胺类抗生素均匀混悬于溶剂中，分散性好，生物利用度高。同时为扩大化生产提供了可行性途径。文档编号A61K31/546GK101822637SQ200910245219公开日2010年9月8日申请日期2009年12月31日优先权日2009年12月31日发明者刘桂兰,夏雪林,张涛,程志瑛申请人:天津瑞普生物技术股份有限公司