一种促进骨和骨关节健康的药物组合物的制作方法
专利名称：一种促进骨和骨关节健康的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种促进骨骼和骨关节健康的药物组合物，它是由含有中药牡蛎、水 解胶原蛋白为主要原料制备成的制剂，另外还由含有中药淫羊藿、骨碎补、续断、枸杞子、低 聚果糖、维生素中的一种或几种为原料制备而成的制剂，属于中药或保健食品领域。
背景技术：
人体骨骼主要由2/3钙盐和1/3的胶原蛋白两部分构成，关节软骨主要由胶原蛋 白(59%)、蛋白多糖(氨糖)和软骨细胞等组成。中国居民营养与健康状况调查的结果显 示，全国城乡居民的钙摄入量不到推荐摄入量的一半，严重影响了骨骼健康，尤其对于生长 发育期的儿童和青少年，中老年人特别是更年期妇女，胶原蛋白、钙、蛋白多糖流失的速度 超过了骨形成，骨组织变得脆弱，骨密度快速下降，从而导致骨质疏松、骨质增生和骨关节 炎，现代医学称“骨衰”；也就是说“骨衰”是直接导致骨与骨关节疾病的原因。国内外多项 研究表明，在“骨衰”发生发展过程中，骨和软骨的营养及代谢具有重要作用，真正发病的内 因与骨和软骨营养缺乏和营养代谢紊乱有关，始终补充和保持骨营养是营养和修复骨骼和 骨关节的正常形态结构，维持完整生理功能，预防和治疗骨质疏松、骨质增生和骨关节炎的 重要环节。医学研究发现，单纯补钙不仅不能改变骨衰，甚至增加骨骼的脆性而导致外力性 骨折。钙是骨骼的重要组成部分，胶原蛋白能使骨骼具有柔韧性和弹性，促进钙在骨骼上的 沉积，提高骨骼对钙的利用率，使骨骼更加坚硬，达到高效能补钙的效果，同时使软骨多糖 (氨糖)等成分不会流失，从而骨质疏松症、关节疼痛的症状得到缓解。除胶原蛋白、钙外， 还有人体必须的微量元素、甲壳素、壳聚糖和D-氨基葡萄糖等，都是骨和软骨的重要营养 物质，天然食物很难充分补充，膳食中摄入十分必要。牡蛎(Oyster)，民间俗称“蚝”、“海蛎子”，是一种可药食同用的贝类海产品。牡蛎 营养极为丰富，素有“海底牛奶”、“海族中最贵者”，日本人则称其为“根之源”，“天上地下牡 蛎独尊”的美誉。含有丰富的钙铁镁锌硒等待16种人体必须的矿物质和微量元素以及多种 维生素几氨基酸等营养成分。水解胶原蛋白主要含胶原多肽，可以促进钙在胃肠的吸收、转运、促进钙在骨骼中 的沉积，从而增强骨质的密度和韧性，所以胶原蛋白又被科学家称为“骨营养素”。淫羊藿性味辛甘、温，有补肾壮阳、祛风除湿的功效。淫羊藿有雄性激素样的作用， 可促进骨骼的生长发育。骨碎补性味性温，味苦。功能主治补肾强骨，续伤止痛。续断 性味归经苦、辛，微温。归肝、肾经。功能主治补肝肾，强筋骨，续折伤，止崩漏。枸杞子在 临床上用于补肝肾、明目、益精血、抗衰老、抗肿瘤、保肝，提高免疫功能及促进造血系统机 能等的应用。由于肾主骨，枸杞子可以促进骨骼的生长发育。低聚果糖生理功能有双向调节体内菌群，促进维生素的合成，促进钙、镁、铁等矿 物质吸收等。维生素C主要生理功能促进骨胶原的生物合成，改善铁、钙和叶酸的利用，促 进牙齿和骨骼的生长等。
专利CN1454646、CN1460498、CN1824249公开了牡蛎加壮骨中药的复方制剂用于 治疗骨质疏松，CN1500523公开了增强骨质的蛋白制剂，是由胶原蛋白和氨基酸螯合钙、葡 萄糖酸钙、碳酸钙组成，CN1669582公开了胶原蛋白加钙经分解处理后得便于人体吸收胶原 钙。CN1785427公开了一种航天员用复合钙制剂，是由碳酸钙、胶原蛋白肽、水苏糖、VD3组 成。但至今还没有以中药牡蛎和水解胶原蛋白为主要成份，另外还含有中药淫羊藿、骨碎 补、续断、枸杞子、低聚果糖、维生素中的一种或几种为原料制备成的制剂报道。
发明内容
本发明的技术方案提供一种了具有标本兼冶，用于预防和治疗骨质疏松、骨质增 生和骨关节炎的药物组合物，它是由含有中药牡蛎、水解胶原蛋白为原料制备而成的制剂， 其中，牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎500-2000份、水解胶原蛋白100-2000份。优选地，所述的牡蛎、水解胶原蛋白的优选重量配比为牡蛎700-1200份、水解胶原蛋白100-1000份。更优选地，所述的牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎1000份、水解胶原蛋白100-1000份。进一步优选地，所述的牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎1000份、水解胶原蛋白1000份。其中，上述的水解胶原蛋白的分子量为2000-4000D。进一步地，所述组合物还由含有枸杞子1500-7500份、低聚果糖500-5000份、维生 素C 40-100份、维生素D 0.002-0. 01份中的一种或几种为原料制备成的制剂。所述的维生素D可选择维生素D2或维生素D3。更进一步地，所述组合物还由含有淫羊藿1500-7500份、骨碎补1500-7500份、续 断1500-7500份中的一种或几种为原料制备成的制剂。其中，上述组分的优选重量配比为枸杞子1500-2500份、低聚果糖1000-2500 份、维生素C 40-100份、维生素D 0. 002-0. 01份、淫羊藿1500-2500份、骨碎补1500-2500 份、续断1500-2500份。其中，上述的各组分的更优选重量配比为牡蛎1000份、枸杞子2500份、低聚果 糖1000份、胶原蛋白1000份、维生素C 60份、维生素D 0. 006份、淫羊藿2500份、骨碎补 2500份、续断2500份。其中，所述的制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。本发明还提供了该组合物在制备预防或/和治疗骨质疏松的药物或保健食品中 的用途。本发明还提供了该组合物在制备预防或/和治疗骨质增生或骨关节炎的药物或 保健食品中的用途。本发明将中药牡蛎和水解胶原蛋白配伍使用，具有协同增效作用，再加入淫羊藿、 骨碎补、续断、枸杞子、低聚果糖、维生素中一种或几种，对骨质疏松、骨关节炎具有标本兼 治的作用，其疗效独特，作用持久，安全可靠，是目前预防和治疗骨质疏松、骨关节炎理想的 组合物，可广泛用于药品及保健食品领域。
具体实施例方式以下通过试验来进一步阐述本发明所述组合物的有效效果。实施例1本发明组合物片剂的制备按下述配比称取原料牡蛎500g 水解胶原蛋白1500g将牡蛎超微粉碎至200目细粉；再将其与水解胶原蛋白和适量赋形剂混勻，制粒， 压片，即得片剂2000片实施例2本发明组合物胶囊剂的制备按下述配比称取原料牡蛎500g 水解胶原蛋白2000g将牡蛎超微粉碎至200目细粉；再将其与水解胶原蛋白和适量赋形剂混勻，制粒， 装胶囊2000粒实施例3本发明组合物颗粒剂的制备按下述配比称取原料牡蛎IOOOg 水解胶原蛋白IOOOg将牡蛎超微粉碎至200目细粉；再将其与水解胶原蛋白和适量赋形剂混勻，制粒， 分装，得颗粒剂1000袋。实施例4本发明组合物口服液的制备按下述配比称取原料牡蛎2000g 水解胶原蛋白IOOg将牡蛎超微粉碎至200目细粉；再将其与水解胶原蛋白混勻，加入适量水和矫味 剂，搅勻，分装，得IOml 口服液，1000瓶。实施例5本发明组合物口服液的制备称取原料牡蛎800g、水解胶原蛋白lOOOg，维生素D35mg按实施例4的方法制备。实施例6本发明组合物颗粒剂的制备取牡蛎1200g、水解胶原蛋白500g，维生素D36mg按实施例3的方法制备。实施例7本发明组合物片剂片的制备取牡蛎7g、水解胶原蛋白Ig按实施例1的方法制备得片剂10片实施例8本发明组合物片剂的制备按下述配比称取原料牡蛎7g、胶原蛋白lg、枸杞25g、低聚果糖25g、维生素C 0. 6g。生产方法如下将牡蛎超微粉碎至200目细粉，备用；再将枸杞加水煎煮3次，每次加10倍量水， 每次煎煮1小时，滤过，浓缩成稠膏，备用；将上述牡蛎微粉、稠膏与低聚果糖、胶原蛋白和 维生素C、适量赋形剂混勻，制粒，干燥，压片即得。实施例9本发明组合物胶囊剂的制备按下述配比称取原料牡蛎10g、胶原蛋白10g、枸杞15、低聚果糖20g、维生素C 0. 5g，按实施例8的方法
5制备。实施例10本发明组合物颗粒剂的制备按下述配比称取原料牡蛎10g、胶原蛋白10g、淫羊藿15g、骨碎补15g、续断15g、枸杞15g、低聚果糖 10g、维生素C 0. 5g、维生素D3 6mg生产方法如下将牡蛎超微粉碎至200目细粉，备用；再将淫羊藿、骨碎补、续断、枸杞加水煎煮3 次，每次加10倍量水，每次煎煮1小时，滤过，浓缩成稠膏，备用；将上述牡蛎微粉、稠膏与低 聚果糖、胶原蛋白和维生素C、D3、适量赋形剂混勻，制粒，干燥，分装，即得颗粒剂。实施例11本发明组合物口服液的制备按下述配比称取原料牡蛎10g、胶原蛋白10g、淫羊藿50g、骨碎补75g、续断75g、枸杞50g、低聚果糖 25g、维生素C lg，按实施例4和10的方法制备成口服液。实施例12本发明药物口服液的制备称取原料牡蛎10g、胶原蛋白10g、淫羊藿75g、骨碎补50g、续断40g、枸杞75g、低 聚果糖15g、维生素C lg，按实施例4和10的方法制备。实施例13本发明药物颗粒剂的制备取牡蛎10g、胶原蛋白10g、淫羊藿25g、骨碎补25g、续断25g、枸杞子25g、低聚果 糖10g、维生素C 0. 6g、维生素D 6mg按实施例3和10的方法制备。本发明人证实按适当的比例可以发挥协同作用。以下通过具体的功效学试验证明 本发明的有益效果。试验例1本发明组合物对卵巢切除致大鼠骨质疏松模型的影响①动物行为变化动态观察300克左右Wistar雌性大鼠90只，切除卵巢，按体重随机分为9组，按对卵巢切除 致大鼠骨质疏松模型造模，实验中发现，大鼠在手术3周后，模型组和正常组比较，活动迟 缓，精神萎靡不振，反应迟钝，毛发逐渐稀疏，试验1-5组(实施例2-6)、阳性组(骨松宝颗 粒)、对照组(牡蛎组)，对照组也均有相同表现；给药1个月后，试验1-5组、阳性组和模型 组比较，毛发逐渐光洁，精神及活动逐渐正常。②给药两个月后测定大鼠整体骨密度表1大鼠给药两个月后整体骨密度比较 注和模型组比较，*P < 0. 05，< 0. 01 ；与对照组比较，#P < 0. 05。对照组为等剂量对比试验，换算成人用剂量牡蛎为2g/天/60kg，为人用牡蛎一天 剂量的2倍即为牡蛎加胶原蛋白量，而单纯补充水解胶原蛋白并没有增加骨密度的功效， 只有与补钙剂合用时，增强钙在骨中聚集，增加骨密度的功效。从上表可知，模型组和正常组比较，整体骨密度显著降低(#P < 0.01)，造模成 功；试验1-5组、阳性组与模型组比较，骨密度显著增高(*P < 0. 05, **P < 0. 01)；与对照 组比较，#P <0.05。由上可见，在给药两个月后，试验1-5组已经表现出一定的疗效，与阳性药相比， 无显著性差异。其中，试验2、4、5组效果更优；试验2的效果最为显著。 给药两个月后测定大鼠活体腰椎骨密度表2大鼠给药两个月后活体腰椎骨密度比较 注和模型组比较，< 0.01，*P < 0. 05 ；与对照组比较，##P < 0.01，#P < 0. 05。从上表可知，模型组和正常组比较，腰椎骨密度显著降低(*P < 0. 05)，造模成功， 且模型组腰椎骨密度与自身整体骨密度比较，腰椎骨丢失更为严重；试验1-5组、阳性组与 模型组比较，骨密度显著增高(*P < 0. 05，**P < 0.01)，与对照组比较，骨密度显著增高 (##P < 0. 01，#P < 0. 05)。由上可见，在给药两个月后，试验1-5组已经表现出抗卵巢切除致大鼠骨质疏松 较好的作用，与阳性药相比，无显著性差异。其中，试验2、4、5组效果更优，以试验2组的效 果最为显著。
试验例2本发明组合物对角叉菜胶诱发大鼠足爪肿胀试验的影响选取体重为150-180克Wistar雄性大鼠50只，随机分成五组，每组10只，测 量各组大鼠右后足爪容积后，第一、二、三组大鼠分别按实施例3灌胃给予实施例3组合 物360mg/kg、180mg/kg、90mg/kg(中剂量相当于人临床等效剂量2000mg/天/60kg)，第四 组大鼠灌胃给予阳性对照药盐酸氨基葡萄糖314mg/kg，其配制成一定浓度灌胃体积均为 lml/100克体重，第五组大组灌胃相同体积蒸馏水。给药1小时后，给各组大鼠右后足跖皮下注射角叉菜胶0. Iml/只致炎，致炎 后1、2、3、4、5、6小时各测一次大鼠右后足爪容积变化，以致炎前后足爪容积的差值作为肿胀度。计算各组大鼠足爪肿胀度均值与标准差，并作t检验，比较各给药组与空白对照 组间差异显著性。结果见表3。表3组合物对角叉菜胶诱发大鼠足爪肿胀影响试验结果 与空白对照组相比*P < 0. 01。由表3可见，组合物与空白对照组相比，高中剂量组(360mg/kg，180mg/kg)、阳性 对照药(314mg/kg)对角叉菜胶诱发的大鼠足爪肿胀在测定的1-6小时内均有显著抑制作 用，中剂量为最佳剂量。试验例3本发明组合物对大鼠佐剂性关节炎试验的影响选取体重150-180克Wistar雄性大鼠60只，随机分成6组，每组10只，测量各 组大鼠右后足爪体积后，一、二、三组大鼠分别灌胃给实施例3组合物(简称PA)360mg/ kg、180mg/kg、90mg/kg(中剂量相当于人临床等效剂量2000mg/天/60kg)，四、五、六组大 鼠分别灌胃给予阳性对照组牡蛎180mg/kg、水解胶原蛋白组180mg/kg，灌胃同体积蒸馏 水，给药水体积均为lml/100克体重，各组大鼠灌胃给药1小时后，一、二、三、四、五、六 组大鼠每鼠右后足跖皮内注射弗氏完全佐剂(LIFE TECHNOLOGIES出品，IOml/瓶，批号 1005345)0. 1ml，注射佐剂后18小时，测量上述七组大鼠右后足爪体积，以给佐剂前后足爪 容积的差值作为肿胀度。计算各组大鼠足爪肿胀度均值与标准差并作七检验，比较一、二、 三、五给药大鼠与第六组模型组间差异显著性，结果见表4。表4组合物(PA)及对照组对佐剂性关节炎试验大鼠局部炎症的影响组别动物数(只)体重(克)给药剂量 (mg/kg)给佐剂前足爪体积(ml)给佐剂后肿胀体积(ml)PA高剂量组10167±113600. 7670. 496±0.066**#PA中剂量组10166±111800. 7720. 487±0.046**#PA低剂量组10164±10900. 7540. 590±0.06*牡蛎组10164±101800. 7600.610±0.076水解胶原蛋白组10167±101800. 7650. 600±0.059模型组10165±9同体积蒸馏水0. 7790. 660±0.067与模型组相比，*P < 0.05，< 0.01与牡蛎组、水解胶原蛋白组比#P < 0. 01。由表4可见，组合物高、中剂量组，阳性对照组、牡蛎组、水解胶原蛋白对佐剂引起 的局部炎症有抑制作用。在相同的给药剂量下，组合物的中剂量组效果明显优于牡蛎组、水 解胶原蛋白组(P < 0. 05)，中剂量组为最佳剂量。组合物药效学明显优于单用牡蛎和单用 水解胶原蛋白，说明牡蛎与水解胶原蛋白有协同增效作用。试验例4本组合物对卵巢切除致大鼠骨质疏松模型的影响实验用250克左右Wistar雌性大鼠156只，切除卵巢，按体重随机分为13组，每 组12只。按对卵巢切除致大鼠骨质疏松模型造模。试验6、7、8组(实施例8、10、13)、大 鼠900mg/kg/天剂量相当于临床等效剂量组，阳性组为动力钙片(实施例7)，每天按3片 (1. Ig/片，钙元素含量690mg/天)给药。其余各组为组合物的各单一组分，每组用量按组 合物的中剂量组等量给药，等量给药比较各单一组分与组合物之间的疗效差异，从而证明 各单一组分之间有协同作用。给药两个月后测定大鼠整体骨密度表5大鼠给药两个月后整体骨密度比较
组别动物数剂量骨密度(g/cm2)正常组12一0. 163 ±0. 005**模型组12一0. 149±0. 009试验6组12900mg/kg0. 160±0. 008*试验7组12900mg/kg0. 163±0. 005**试验8组12900mg/kg0. 162 ±0. 007**淫羊藿组12900mg/kg0. 156±0. 008骨碎补组12900mg/kg0. 154±0. 007续断组12900mg/kg0. 153±0. 008牡蛎组12900mg/kg0. 156±0. 009枸杞组12900mg/kg0. 152±0. 006低聚果糖组12900mg/kg0. 149±0. 006水解胶原蛋白组12900mg/kg0. 151 ±0. 008阳性组12900mg/kg0. 161 ±0. 008*注和模型组比较，*P< 0. 05，**P < 0. 01从上表可知，模型组和正常组比较，整体骨密度显著降低(#P < 0.01)，造模成 功；试验6、7、8组、阳性组与模型组比较，骨密度显著增高(*P < 0. 05、< 0. 01)；由上 可见，在给药两个月后，试验6、7、8组均已经表现出优于各单一组分。给药两个月后测定大鼠活体腰椎骨密度
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表6大鼠给药两个月后活体腰椎骨密度比较 注和模型组比较，**P< 0. 01，*P < 0. 05从上表可知，模型组和正常组比较，腰椎骨密度显著降低(*P < 0. 05)，造模成功， 且模型组腰椎骨密度与自身整体骨密度比较，腰椎骨丢失更为严重；试验6、7、8组、阳性组 与模型组比较，骨密度显著增高(*P < 0. 05，< 0. 01)。由上可见，在给药两个月后，试验6、7、8组已经表现出抗卵巢切除致大鼠骨质疏 松较好的作用，优于各单一组分。上述药效学试验证明，本发明的牡蛎和水解胶原蛋白有协同增效作用，再加入淫 羊藿、骨碎补、续断、枸杞子、低聚果糖、维生素中一种或几种，对骨质疏松、骨关节炎具有标 本兼治的作用，本发明组合物是用于预防和治疗骨质疏松、骨关节炎的理想选择。
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权利要求
一种促进骨骼和骨关节健康的药物组合物，其特征在于它是由含有中药牡蛎、水解胶原蛋白为原料制备而成的制剂，其中，牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎500 2000份、水解胶原蛋白100 2000份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎700-1200份、水解胶原蛋白100-1000份。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎1000份、水解胶原蛋白100-1000份。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述的牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎1000份、水解胶原蛋白1000份。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的组合物，其特征在于所述的水解胶原蛋白的分 子量为 2000-4000D。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的组合物，其特征在于所述组合物还由含有枸杞 子1500-7500份、低聚果糖500-5000份、维生素C 40-100份、维生素DO. 002-0. 01份中的 一种或几种为原料制备成的制剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于所述组合物还由含有淫羊藿1500-7500 份、骨碎补1500-7500份、续断1500-7500份中的一种或几种为原料制备成的制剂。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，其特征在于所述的各组分的重量配比为枸杞子1500-2500份、低聚果糖1000-2500份、维生素C 40-100份、维生素D 0. 002-0. 01 份、淫羊藿 1500-2500 份、骨碎补 1500-2500 份、续断 1500-2500 份。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于所述的各组分的重量配比为牡蛎 1000份、胶原蛋白1000份、枸杞子2500份、低聚果糖1000份、维生素C 60份、维生素D 0. 006份、淫羊藿2500份、骨碎补2500份、续断2500份。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的组合物，其特征在于所述的制剂是片剂、胶囊 剂、颗粒剂或口服液。
11.权利要求1-10任意一项所述的组合物在制备预防或/和治疗骨质疏松的药物或保 健食品中的用途。
12.权利要求1-10任意一项所述的组合物在制备预防或/和治疗骨质增生或骨关节炎 的药物或保健食品中的用途。
全文摘要
本发明提供一种促进骨骼和骨关节健康的药物组合物，它是由含有中药牡蛎、水解胶原蛋白为主要原料制备成的制剂，另外还由含有中药淫羊藿、骨碎补、续断、枸杞子、低聚果糖、维生素中的一种或几种为原料制备成的制剂。该组合物具有协同增效作用，动物试验表明对切除卵巢致大鼠骨质疏松模型具有显著的作用，对角叉菜胶诱发大鼠足爪肿胀、大鼠佐剂型关节炎有显著抑制作用。该制剂标本兼治，用于预防和治疗骨质疏松、骨质增生和骨关节炎。
文档编号A61P19/10GK101926978SQ200910246038
公开日2010年12月29日 申请日期2009年11月20日 优先权日2009年1月7日
发明者严强, 何宇新, 刘小军, 刘忠荣, 李玲 申请人:成都自豪药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种促进骨骼和骨关节健康的药物组合物，它是由含有中药牡蛎、水 解胶原蛋白为主要原料制备成的制剂，另外还由含有中药淫羊藿、骨碎补、续断、枸杞子、低 聚果糖、维生素中的一种或几种为原料制备而成的制剂，属于中药或保健食品领域。
背景技术：
人体骨骼主要由2/3钙盐和1/3的胶原蛋白两部分构成，关节软骨主要由胶原蛋 白(59%)、蛋白多糖(氨糖)和软骨细胞等组成。中国居民营养与健康状况调查的结果显 示，全国城乡居民的钙摄入量不到推荐摄入量的一半，严重影响了骨骼健康，尤其对于生长 发育期的儿童和青少年，中老年人特别是更年期妇女，胶原蛋白、钙、蛋白多糖流失的速度 超过了骨形成，骨组织变得脆弱，骨密度快速下降，从而导致骨质疏松、骨质增生和骨关节 炎，现代医学称“骨衰”；也就是说“骨衰”是直接导致骨与骨关节疾病的原因。国内外多项 研究表明，在“骨衰”发生发展过程中，骨和软骨的营养及代谢具有重要作用，真正发病的内 因与骨和软骨营养缺乏和营养代谢紊乱有关，始终补充和保持骨营养是营养和修复骨骼和 骨关节的正常形态结构，维持完整生理功能，预防和治疗骨质疏松、骨质增生和骨关节炎的 重要环节。医学研究发现，单纯补钙不仅不能改变骨衰，甚至增加骨骼的脆性而导致外力性 骨折。钙是骨骼的重要组成部分，胶原蛋白能使骨骼具有柔韧性和弹性，促进钙在骨骼上的 沉积，提高骨骼对钙的利用率，使骨骼更加坚硬，达到高效能补钙的效果，同时使软骨多糖 (氨糖)等成分不会流失，从而骨质疏松症、关节疼痛的症状得到缓解。除胶原蛋白、钙外， 还有人体必须的微量元素、甲壳素、壳聚糖和D-氨基葡萄糖等，都是骨和软骨的重要营养 物质，天然食物很难充分补充，膳食中摄入十分必要。牡蛎(Oyster)，民间俗称“蚝”、“海蛎子”，是一种可药食同用的贝类海产品。牡蛎 营养极为丰富，素有“海底牛奶”、“海族中最贵者”，日本人则称其为“根之源”，“天上地下牡 蛎独尊”的美誉。含有丰富的钙铁镁锌硒等待16种人体必须的矿物质和微量元素以及多种 维生素几氨基酸等营养成分。水解胶原蛋白主要含胶原多肽，可以促进钙在胃肠的吸收、转运、促进钙在骨骼中 的沉积，从而增强骨质的密度和韧性，所以胶原蛋白又被科学家称为“骨营养素”。淫羊藿性味辛甘、温，有补肾壮阳、祛风除湿的功效。淫羊藿有雄性激素样的作用， 可促进骨骼的生长发育。骨碎补性味性温，味苦。功能主治补肾强骨，续伤止痛。续断 性味归经苦、辛，微温。归肝、肾经。功能主治补肝肾，强筋骨，续折伤，止崩漏。枸杞子在 临床上用于补肝肾、明目、益精血、抗衰老、抗肿瘤、保肝，提高免疫功能及促进造血系统机 能等的应用。由于肾主骨，枸杞子可以促进骨骼的生长发育。低聚果糖生理功能有双向调节体内菌群，促进维生素的合成，促进钙、镁、铁等矿 物质吸收等。维生素C主要生理功能促进骨胶原的生物合成，改善铁、钙和叶酸的利用，促 进牙齿和骨骼的生长等。
专利CN1454646、CN1460498、CN1824249公开了牡蛎加壮骨中药的复方制剂用于 治疗骨质疏松，CN1500523公开了增强骨质的蛋白制剂，是由胶原蛋白和氨基酸螯合钙、葡 萄糖酸钙、碳酸钙组成，CN1669582公开了胶原蛋白加钙经分解处理后得便于人体吸收胶原 钙。CN1785427公开了一种航天员用复合钙制剂，是由碳酸钙、胶原蛋白肽、水苏糖、VD3组 成。但至今还没有以中药牡蛎和水解胶原蛋白为主要成份，另外还含有中药淫羊藿、骨碎 补、续断、枸杞子、低聚果糖、维生素中的一种或几种为原料制备成的制剂报道。
发明内容
本发明的技术方案提供一种了具有标本兼冶，用于预防和治疗骨质疏松、骨质增 生和骨关节炎的药物组合物，它是由含有中药牡蛎、水解胶原蛋白为原料制备而成的制剂， 其中，牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎500-2000份、水解胶原蛋白100-2000份。优选地，所述的牡蛎、水解胶原蛋白的优选重量配比为牡蛎700-1200份、水解胶原蛋白100-1000份。更优选地，所述的牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎1000份、水解胶原蛋白100-1000份。进一步优选地，所述的牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎1000份、水解胶原蛋白1000份。其中，上述的水解胶原蛋白的分子量为2000-4000D。进一步地，所述组合物还由含有枸杞子1500-7500份、低聚果糖500-5000份、维生 素C 40-100份、维生素D 0.002-0. 01份中的一种或几种为原料制备成的制剂。所述的维生素D可选择维生素D2或维生素D3。更进一步地，所述组合物还由含有淫羊藿1500-7500份、骨碎补1500-7500份、续 断1500-7500份中的一种或几种为原料制备成的制剂。其中，上述组分的优选重量配比为枸杞子1500-2500份、低聚果糖1000-2500 份、维生素C 40-100份、维生素D 0. 002-0. 01份、淫羊藿1500-2500份、骨碎补1500-2500 份、续断1500-2500份。其中，上述的各组分的更优选重量配比为牡蛎1000份、枸杞子2500份、低聚果 糖1000份、胶原蛋白1000份、维生素C 60份、维生素D 0. 006份、淫羊藿2500份、骨碎补 2500份、续断2500份。其中，所述的制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。本发明还提供了该组合物在制备预防或/和治疗骨质疏松的药物或保健食品中 的用途。本发明还提供了该组合物在制备预防或/和治疗骨质增生或骨关节炎的药物或 保健食品中的用途。本发明将中药牡蛎和水解胶原蛋白配伍使用，具有协同增效作用，再加入淫羊藿、 骨碎补、续断、枸杞子、低聚果糖、维生素中一种或几种，对骨质疏松、骨关节炎具有标本兼 治的作用，其疗效独特，作用持久，安全可靠，是目前预防和治疗骨质疏松、骨关节炎理想的 组合物，可广泛用于药品及保健食品领域。
具体实施例方式以下通过试验来进一步阐述本发明所述组合物的有效效果。实施例1本发明组合物片剂的制备按下述配比称取原料牡蛎500g 水解胶原蛋白1500g将牡蛎超微粉碎至200目细粉；再将其与水解胶原蛋白和适量赋形剂混勻，制粒， 压片，即得片剂2000片实施例2本发明组合物胶囊剂的制备按下述配比称取原料牡蛎500g 水解胶原蛋白2000g将牡蛎超微粉碎至200目细粉；再将其与水解胶原蛋白和适量赋形剂混勻，制粒， 装胶囊2000粒实施例3本发明组合物颗粒剂的制备按下述配比称取原料牡蛎IOOOg 水解胶原蛋白IOOOg将牡蛎超微粉碎至200目细粉；再将其与水解胶原蛋白和适量赋形剂混勻，制粒， 分装，得颗粒剂1000袋。实施例4本发明组合物口服液的制备按下述配比称取原料牡蛎2000g 水解胶原蛋白IOOg将牡蛎超微粉碎至200目细粉；再将其与水解胶原蛋白混勻，加入适量水和矫味 剂，搅勻，分装，得IOml 口服液，1000瓶。实施例5本发明组合物口服液的制备称取原料牡蛎800g、水解胶原蛋白lOOOg，维生素D35mg按实施例4的方法制备。实施例6本发明组合物颗粒剂的制备取牡蛎1200g、水解胶原蛋白500g，维生素D36mg按实施例3的方法制备。实施例7本发明组合物片剂片的制备取牡蛎7g、水解胶原蛋白Ig按实施例1的方法制备得片剂10片实施例8本发明组合物片剂的制备按下述配比称取原料牡蛎7g、胶原蛋白lg、枸杞25g、低聚果糖25g、维生素C 0. 6g。生产方法如下将牡蛎超微粉碎至200目细粉，备用；再将枸杞加水煎煮3次，每次加10倍量水， 每次煎煮1小时，滤过，浓缩成稠膏，备用；将上述牡蛎微粉、稠膏与低聚果糖、胶原蛋白和 维生素C、适量赋形剂混勻，制粒，干燥，压片即得。实施例9本发明组合物胶囊剂的制备按下述配比称取原料牡蛎10g、胶原蛋白10g、枸杞15、低聚果糖20g、维生素C 0. 5g，按实施例8的方法
5制备。实施例10本发明组合物颗粒剂的制备按下述配比称取原料牡蛎10g、胶原蛋白10g、淫羊藿15g、骨碎补15g、续断15g、枸杞15g、低聚果糖 10g、维生素C 0. 5g、维生素D3 6mg生产方法如下将牡蛎超微粉碎至200目细粉，备用；再将淫羊藿、骨碎补、续断、枸杞加水煎煮3 次，每次加10倍量水，每次煎煮1小时，滤过，浓缩成稠膏，备用；将上述牡蛎微粉、稠膏与低 聚果糖、胶原蛋白和维生素C、D3、适量赋形剂混勻，制粒，干燥，分装，即得颗粒剂。实施例11本发明组合物口服液的制备按下述配比称取原料牡蛎10g、胶原蛋白10g、淫羊藿50g、骨碎补75g、续断75g、枸杞50g、低聚果糖 25g、维生素C lg，按实施例4和10的方法制备成口服液。实施例12本发明药物口服液的制备称取原料牡蛎10g、胶原蛋白10g、淫羊藿75g、骨碎补50g、续断40g、枸杞75g、低 聚果糖15g、维生素C lg，按实施例4和10的方法制备。实施例13本发明药物颗粒剂的制备取牡蛎10g、胶原蛋白10g、淫羊藿25g、骨碎补25g、续断25g、枸杞子25g、低聚果 糖10g、维生素C 0. 6g、维生素D 6mg按实施例3和10的方法制备。本发明人证实按适当的比例可以发挥协同作用。以下通过具体的功效学试验证明 本发明的有益效果。试验例1本发明组合物对卵巢切除致大鼠骨质疏松模型的影响①动物行为变化动态观察300克左右Wistar雌性大鼠90只，切除卵巢，按体重随机分为9组，按对卵巢切除 致大鼠骨质疏松模型造模，实验中发现，大鼠在手术3周后，模型组和正常组比较，活动迟 缓，精神萎靡不振，反应迟钝，毛发逐渐稀疏，试验1-5组(实施例2-6)、阳性组(骨松宝颗 粒)、对照组(牡蛎组)，对照组也均有相同表现；给药1个月后，试验1-5组、阳性组和模型 组比较，毛发逐渐光洁，精神及活动逐渐正常。②给药两个月后测定大鼠整体骨密度表1大鼠给药两个月后整体骨密度比较 注和模型组比较，*P < 0. 05，< 0. 01 ；与对照组比较，#P < 0. 05。对照组为等剂量对比试验，换算成人用剂量牡蛎为2g/天/60kg，为人用牡蛎一天 剂量的2倍即为牡蛎加胶原蛋白量，而单纯补充水解胶原蛋白并没有增加骨密度的功效， 只有与补钙剂合用时，增强钙在骨中聚集，增加骨密度的功效。从上表可知，模型组和正常组比较，整体骨密度显著降低(#P < 0.01)，造模成 功；试验1-5组、阳性组与模型组比较，骨密度显著增高(*P < 0. 05, **P < 0. 01)；与对照 组比较，#P <0.05。由上可见，在给药两个月后，试验1-5组已经表现出一定的疗效，与阳性药相比， 无显著性差异。其中，试验2、4、5组效果更优；试验2的效果最为显著。 给药两个月后测定大鼠活体腰椎骨密度表2大鼠给药两个月后活体腰椎骨密度比较 注和模型组比较，< 0.01，*P < 0. 05 ；与对照组比较，##P < 0.01，#P < 0. 05。从上表可知，模型组和正常组比较，腰椎骨密度显著降低(*P < 0. 05)，造模成功， 且模型组腰椎骨密度与自身整体骨密度比较，腰椎骨丢失更为严重；试验1-5组、阳性组与 模型组比较，骨密度显著增高(*P < 0. 05，**P < 0.01)，与对照组比较，骨密度显著增高 (##P < 0. 01，#P < 0. 05)。由上可见，在给药两个月后，试验1-5组已经表现出抗卵巢切除致大鼠骨质疏松 较好的作用，与阳性药相比，无显著性差异。其中，试验2、4、5组效果更优，以试验2组的效 果最为显著。
试验例2本发明组合物对角叉菜胶诱发大鼠足爪肿胀试验的影响选取体重为150-180克Wistar雄性大鼠50只，随机分成五组，每组10只，测 量各组大鼠右后足爪容积后，第一、二、三组大鼠分别按实施例3灌胃给予实施例3组合 物360mg/kg、180mg/kg、90mg/kg(中剂量相当于人临床等效剂量2000mg/天/60kg)，第四 组大鼠灌胃给予阳性对照药盐酸氨基葡萄糖314mg/kg，其配制成一定浓度灌胃体积均为 lml/100克体重，第五组大组灌胃相同体积蒸馏水。给药1小时后，给各组大鼠右后足跖皮下注射角叉菜胶0. Iml/只致炎，致炎 后1、2、3、4、5、6小时各测一次大鼠右后足爪容积变化，以致炎前后足爪容积的差值作为肿胀度。计算各组大鼠足爪肿胀度均值与标准差，并作t检验，比较各给药组与空白对照 组间差异显著性。结果见表3。表3组合物对角叉菜胶诱发大鼠足爪肿胀影响试验结果 与空白对照组相比*P < 0. 01。由表3可见，组合物与空白对照组相比，高中剂量组(360mg/kg，180mg/kg)、阳性 对照药(314mg/kg)对角叉菜胶诱发的大鼠足爪肿胀在测定的1-6小时内均有显著抑制作 用，中剂量为最佳剂量。试验例3本发明组合物对大鼠佐剂性关节炎试验的影响选取体重150-180克Wistar雄性大鼠60只，随机分成6组，每组10只，测量各 组大鼠右后足爪体积后，一、二、三组大鼠分别灌胃给实施例3组合物(简称PA)360mg/ kg、180mg/kg、90mg/kg(中剂量相当于人临床等效剂量2000mg/天/60kg)，四、五、六组大 鼠分别灌胃给予阳性对照组牡蛎180mg/kg、水解胶原蛋白组180mg/kg，灌胃同体积蒸馏 水，给药水体积均为lml/100克体重，各组大鼠灌胃给药1小时后，一、二、三、四、五、六 组大鼠每鼠右后足跖皮内注射弗氏完全佐剂(LIFE TECHNOLOGIES出品，IOml/瓶，批号 1005345)0. 1ml，注射佐剂后18小时，测量上述七组大鼠右后足爪体积，以给佐剂前后足爪 容积的差值作为肿胀度。计算各组大鼠足爪肿胀度均值与标准差并作七检验，比较一、二、 三、五给药大鼠与第六组模型组间差异显著性，结果见表4。表4组合物(PA)及对照组对佐剂性关节炎试验大鼠局部炎症的影响组别动物数(只)体重(克)给药剂量 (mg/kg)给佐剂前足爪体积(ml)给佐剂后肿胀体积(ml)PA高剂量组10167±113600. 7670. 496±0.066**#PA中剂量组10166±111800. 7720. 487±0.046**#PA低剂量组10164±10900. 7540. 590±0.06*牡蛎组10164±101800. 7600.610±0.076水解胶原蛋白组10167±101800. 7650. 600±0.059模型组10165±9同体积蒸馏水0. 7790. 660±0.067与模型组相比，*P < 0.05，< 0.01与牡蛎组、水解胶原蛋白组比#P < 0. 01。由表4可见，组合物高、中剂量组，阳性对照组、牡蛎组、水解胶原蛋白对佐剂引起 的局部炎症有抑制作用。在相同的给药剂量下，组合物的中剂量组效果明显优于牡蛎组、水 解胶原蛋白组(P < 0. 05)，中剂量组为最佳剂量。组合物药效学明显优于单用牡蛎和单用 水解胶原蛋白，说明牡蛎与水解胶原蛋白有协同增效作用。试验例4本组合物对卵巢切除致大鼠骨质疏松模型的影响实验用250克左右Wistar雌性大鼠156只，切除卵巢，按体重随机分为13组，每 组12只。按对卵巢切除致大鼠骨质疏松模型造模。试验6、7、8组(实施例8、10、13)、大 鼠900mg/kg/天剂量相当于临床等效剂量组，阳性组为动力钙片(实施例7)，每天按3片 (1. Ig/片，钙元素含量690mg/天)给药。其余各组为组合物的各单一组分，每组用量按组 合物的中剂量组等量给药，等量给药比较各单一组分与组合物之间的疗效差异，从而证明 各单一组分之间有协同作用。给药两个月后测定大鼠整体骨密度表5大鼠给药两个月后整体骨密度比较
组别动物数剂量骨密度(g/cm2)正常组12一0. 163 ±0. 005**模型组12一0. 149±0. 009试验6组12900mg/kg0. 160±0. 008*试验7组12900mg/kg0. 163±0. 005**试验8组12900mg/kg0. 162 ±0. 007**淫羊藿组12900mg/kg0. 156±0. 008骨碎补组12900mg/kg0. 154±0. 007续断组12900mg/kg0. 153±0. 008牡蛎组12900mg/kg0. 156±0. 009枸杞组12900mg/kg0. 152±0. 006低聚果糖组12900mg/kg0. 149±0. 006水解胶原蛋白组12900mg/kg0. 151 ±0. 008阳性组12900mg/kg0. 161 ±0. 008*注和模型组比较，*P< 0. 05，**P < 0. 01从上表可知，模型组和正常组比较，整体骨密度显著降低(#P < 0.01)，造模成 功；试验6、7、8组、阳性组与模型组比较，骨密度显著增高(*P < 0. 05、< 0. 01)；由上 可见，在给药两个月后，试验6、7、8组均已经表现出优于各单一组分。给药两个月后测定大鼠活体腰椎骨密度
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表6大鼠给药两个月后活体腰椎骨密度比较 注和模型组比较，**P< 0. 01，*P < 0. 05从上表可知，模型组和正常组比较，腰椎骨密度显著降低(*P < 0. 05)，造模成功， 且模型组腰椎骨密度与自身整体骨密度比较，腰椎骨丢失更为严重；试验6、7、8组、阳性组 与模型组比较，骨密度显著增高(*P < 0. 05，< 0. 01)。由上可见，在给药两个月后，试验6、7、8组已经表现出抗卵巢切除致大鼠骨质疏 松较好的作用，优于各单一组分。上述药效学试验证明，本发明的牡蛎和水解胶原蛋白有协同增效作用，再加入淫 羊藿、骨碎补、续断、枸杞子、低聚果糖、维生素中一种或几种，对骨质疏松、骨关节炎具有标 本兼治的作用，本发明组合物是用于预防和治疗骨质疏松、骨关节炎的理想选择。
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权利要求
一种促进骨骼和骨关节健康的药物组合物，其特征在于它是由含有中药牡蛎、水解胶原蛋白为原料制备而成的制剂，其中，牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎500 2000份、水解胶原蛋白100 2000份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎700-1200份、水解胶原蛋白100-1000份。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎1000份、水解胶原蛋白100-1000份。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述的牡蛎、水解胶原蛋白的重量配比为牡蛎1000份、水解胶原蛋白1000份。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的组合物，其特征在于所述的水解胶原蛋白的分 子量为 2000-4000D。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的组合物，其特征在于所述组合物还由含有枸杞 子1500-7500份、低聚果糖500-5000份、维生素C 40-100份、维生素DO. 002-0. 01份中的 一种或几种为原料制备成的制剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于所述组合物还由含有淫羊藿1500-7500 份、骨碎补1500-7500份、续断1500-7500份中的一种或几种为原料制备成的制剂。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，其特征在于所述的各组分的重量配比为枸杞子1500-2500份、低聚果糖1000-2500份、维生素C 40-100份、维生素D 0. 002-0. 01 份、淫羊藿 1500-2500 份、骨碎补 1500-2500 份、续断 1500-2500 份。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于所述的各组分的重量配比为牡蛎 1000份、胶原蛋白1000份、枸杞子2500份、低聚果糖1000份、维生素C 60份、维生素D 0. 006份、淫羊藿2500份、骨碎补2500份、续断2500份。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的组合物，其特征在于所述的制剂是片剂、胶囊 剂、颗粒剂或口服液。
11.权利要求1-10任意一项所述的组合物在制备预防或/和治疗骨质疏松的药物或保 健食品中的用途。
12.权利要求1-10任意一项所述的组合物在制备预防或/和治疗骨质增生或骨关节炎 的药物或保健食品中的用途。
全文摘要
本发明提供一种促进骨骼和骨关节健康的药物组合物，它是由含有中药牡蛎、水解胶原蛋白为主要原料制备成的制剂，另外还由含有中药淫羊藿、骨碎补、续断、枸杞子、低聚果糖、维生素中的一种或几种为原料制备成的制剂。该组合物具有协同增效作用，动物试验表明对切除卵巢致大鼠骨质疏松模型具有显著的作用，对角叉菜胶诱发大鼠足爪肿胀、大鼠佐剂型关节炎有显著抑制作用。该制剂标本兼治，用于预防和治疗骨质疏松、骨质增生和骨关节炎。
文档编号A61P19/10GK101926978SQ200910246038
公开日2010年12月29日 申请日期2009年11月20日 优先权日2009年1月7日
发明者严强, 何宇新, 刘小军, 刘忠荣, 李玲 申请人:成都自豪药业有限公司
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