富勒烯类的残留溶剂的去除方法
专利名称：富勒烯类的残留溶剂的去除方法
技术领域：
本申请的发明涉及作为具有抗氧化活性、抗癌性、抗菌性等生理活性的物质而备受瞩目的富勒烯(Fullerene)类的残留溶剂的去除方法。
背景技术：
具有C60、C70、以及更复杂的碳球壳结构或管状结构的富勒烯，作为包括其化学修饰物或复合物、包合物等的富勒烯类，作为具有抗氧化活性、抗癌性、抗菌性等的生理活性的物质正逐渐受到瞩目。
但是，想要实际使用这些富勒烯类时，能使其显示出如上所述的生理活性等优良特性、并可以在实际中利用却未必容易。例如，使富勒烯类变成可溶性，而且使之变成水溶性物质都是很困难的。
在这样的情况下，本申请的发明人等已经提出了含有富勒烯类的新型抗氧化剂和外用组合物、及其化妆品材料等(例如专利文献1)，具体提出了水溶性富勒烯类、富勒烯类的水溶液。而后，尤其是提出了因生理活性的表现性和稳定性这两方面，而使富勒烯或者富勒烯混合物与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的复合物备受瞩目的上述物质。
虽然进行了这样的新的开发，但是对于富勒烯类的实际利用来说，特别是在发挥其生理活性而应用于药品、化妆品等的场合，不得不留意在制备、处理富勒烯类时，作为萃取溶剂等所用的有机溶剂的残留问题。实际中，在迄今的用电弧放电法等制备富勒烯类、之后进行处理时，作为萃取溶剂等，甲苯、二甲苯、氯苯等被广泛使用，但这些有机溶剂作为对机体有害的溶剂，是被严格限制混入药品中的。例如，根据目前的《药品的残留溶剂指导原则》(日本厚生省医药安全局1998年3月)，应该限制其在药品中的残留量的溶剂明确规定第二类溶剂的浓度限值(ppm)如下，甲苯(890ppm)、二甲苯(2170ppm)、氯苯(360ppm)、二氯甲烷(600ppm)、己烷(290ppm)、乙腈(410ppm)等。
但是，迄今为止，作为富勒烯类的溶剂已知的物质，例如即使是甲苯，降低至上述规定浓度限值以下也是困难的。
其理由，推测是由于富勒烯类特有的分子结构，而使残留溶剂牢固地附着在其上的缘故。
专利文献1特开2004-250690号公报发明内容在此，为了在如上所述的背景下也可以将富勒烯类应用在药品用途上，本申请发明的课题是提供能够以简便的方法显著降低作为机体有害溶剂的残留溶剂，且能够将之去除至作为上述限制目标的浓度限值以下的新方法。
本申请提供以下发明来解决上述课题。
〔1〕富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，将残留有溶剂的富勒烯类，于50Torr以下的减压度下、在比溶剂沸点高150℃以上的温度加热处理，降低溶剂残留量。
〔2〕上述残留溶剂的去除方法，其特征在于，溶剂为芳香烃、脂肪烃或卤代烃。
〔3〕富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，将残留有溶剂甲苯的富勒烯类，于10Torr以下的减压度下、在300℃-600℃的温度加热处理，使甲苯的残留量降低至890ppm以下。
〔4〕上述〔3〕的残留溶剂的去除方法，其特征在于，加热20小时以上。
〔5〕富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，上述任一种方法中，在加热处理前，添加与残留溶剂相同的溶剂进行溶胀处理。
具体实施例方式
本申请的发明具有如上所述的特征，以下对其实施方式进行说明。
本申请的发明的残留溶剂的去除方法，首先可以通过所谓的减压下加热处理的简便方法实现。此时，作为富勒烯类，以通过各种制法制得的富勒烯或富勒烯混合物为目标。例如，可以是目前已知的具有C60、C70、以及更复杂的碳球壳结构的物质、或具有碳纳米管、富勒烯管等管状结构的物质，或者是它们的混合物。
另外，根据本申请的发明的目的，也可以是被各种取代基取代的物质。
这些富勒烯类，因为萃取等而有溶剂残留的，更详细地说，对机体有害的溶剂在如前述限定的浓度限值(ppm)之上残留的是本申请的发明的主要对象。
残留溶剂的种类可以是各种溶剂，代表性的例如可例示甲苯、二甲苯等芳香烃，己烷等脂肪烃，氯苯、二氯甲烷等卤代烃等。
本申请的发明的方法中，残留溶剂的去除，是在50Torr以下的减压度、更优选30Torr以下、进一步优选10Torr以下的减压度下，且在比溶剂沸点高150℃以上的温度进行加热处理。在此加热过程中，必须将温度设定在富勒烯类本身不发生热变性的范围内。作为一般标准考虑将温度设定在600℃以下。
更具体地，对作为富勒烯类的最有代表性的溶剂甲苯的情况进行说明，将该残留有溶剂甲苯的富勒烯类，于10Torr以下的减压度、300℃-600℃的温度下进行加热处理，由此将甲苯残留量降至作为前述限定值的浓度限值890ppm以下。为了避免富勒烯类的热变性并将甲苯有效去除，例如可适当考虑在350℃左右(±20℃)的温度下加热处理20小时以上，更具体的加热处理24小时左右。
然后，在本申请的发明中，在加热处理前，还可以添加与残留溶剂相同或类似的溶剂进行溶胀处理(swelling)，这也是有效的。
这里，示出以下实施例，更详细地说明本发明。当然本发明并不限于以下实施例。
实施例以甲苯(和光纯药制，一级品)作为萃取溶剂、以电弧放电法制备的富勒烯混合物采用MF(市售品C60富勒烯50wt％以上、C70富勒烯10wt％以上、其余为高级富勒烯)。
该MF中溶剂甲苯的残留量如后所述为17200ppm。
实施例1将上述MF样品5g粉碎(玛瑙研钵)，装入玻璃容器中，在减压加热装置内进行加热处理。
将加热处理后的MF样品0.05g在200倍的二氯苯中搅拌溶解至无固形物存在，用GC-MS定量分析样品中甲苯的残留量。
表1中示出了作为10Torr减压度下加热处理24小时后的结果的不同加热温度下甲苯的残留量的差异。
表2中示出了在10Torr减压度下、在350℃下加热时，经时变化的甲苯残留量。
此外，表3中示出了350℃下加热24小时后的不同减压度下甲苯的残留量的差异。
表1富勒烯的溶剂(甲苯)残留量随温度变化10Torr 24小时
表2富勒烯的溶剂(甲苯)残留量的经时变化10Torr 350℃
表3富勒烯的溶剂(甲苯)残留量随减压度变化24小时 350℃
此外，由表2还可明确，加热处理前甲苯的残留量为17200ppm。
由表2可知，在加热温度350℃、加热处理24小时、10Torr减压度下，甲苯量由上述的17200ppm降低至302ppm。
另外，由表1、表2及表3可知，在50Torr以下的减压度、进而10Torr以下的减压度下，比甲苯沸点高150℃以上的温度、进而在300℃以上、尤其是350℃左右的温度下加热，对残留甲苯的显著降低是有效的。
实施例2残留甲苯量为17200ppm的MF样品中，在10Torr减压、0℃下加热处理24小时之前，作为预处理，加入与MF样品同等重量以上的甲苯，放置1小时，使MF样品溶胀。示出此时的残留甲苯量。可知残留甲苯量降低至未进行该预处理时的约1/10。
表4富勒烯的溶剂(甲苯)残留量的预处理效果(甲苯的溶胀效果)24小时 350℃ 10Torr
注1加入与样品同等重量以上的甲苯放置1小时，使样品溶胀。
工业实用性根据如上所述的本申请的发明可以用简便的方法显著降低作为机体有害溶剂的残留溶剂，将之去除至上述限制目标的浓度限值以下，从而可将富勒烯类应用在药品用途上。
权利要求
1.富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，将残留有溶剂的富勒烯类，于50Torr以下的减压度下、在比溶剂沸点高150℃以上的温度进行加热处理，降低溶剂残留量。
2.权利要求1所述的残留溶剂的去除方法，其特征在于，溶剂为芳香烃、脂肪烃或卤代烃。
3.富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，将残留有溶剂甲苯的富勒烯类，于10Torr以下的减压度下、在300℃-600℃的温度进行加热处理，使甲苯的残留量降低至890ppm以下。
4.权利要求3所述的残留溶剂的去除方法，其特征在于，加热20小时以上。
5.富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，在权利要求1～4所述的任一种方法中，在加热处理前，添加与残留溶剂相同或类似的溶剂进行溶胀处理。
全文摘要
将残留有溶剂的富勒烯类于50 Torr以下的减压度下、在比溶剂沸点高150℃以上的温度加热处理，降低溶剂残留量可以为使富勒烯类应用在药品用途上，以简便的方法降低对机体有害的残留溶剂，将之去除至规定的限度值以下。
文档编号A61K33/44GK1942397SQ200580011798
公开日2007年4月4日 申请日期2005年4月18日 优先权日2004年4月19日
发明者松林贤司, 小久保研, 高田弘弥 申请人:维生素C60生化学研究公司
技术领域：
本申请的发明涉及作为具有抗氧化活性、抗癌性、抗菌性等生理活性的物质而备受瞩目的富勒烯(Fullerene)类的残留溶剂的去除方法。
背景技术：
具有C60、C70、以及更复杂的碳球壳结构或管状结构的富勒烯，作为包括其化学修饰物或复合物、包合物等的富勒烯类，作为具有抗氧化活性、抗癌性、抗菌性等的生理活性的物质正逐渐受到瞩目。
但是，想要实际使用这些富勒烯类时，能使其显示出如上所述的生理活性等优良特性、并可以在实际中利用却未必容易。例如，使富勒烯类变成可溶性，而且使之变成水溶性物质都是很困难的。
在这样的情况下，本申请的发明人等已经提出了含有富勒烯类的新型抗氧化剂和外用组合物、及其化妆品材料等(例如专利文献1)，具体提出了水溶性富勒烯类、富勒烯类的水溶液。而后，尤其是提出了因生理活性的表现性和稳定性这两方面，而使富勒烯或者富勒烯混合物与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的复合物备受瞩目的上述物质。
虽然进行了这样的新的开发，但是对于富勒烯类的实际利用来说，特别是在发挥其生理活性而应用于药品、化妆品等的场合，不得不留意在制备、处理富勒烯类时，作为萃取溶剂等所用的有机溶剂的残留问题。实际中，在迄今的用电弧放电法等制备富勒烯类、之后进行处理时，作为萃取溶剂等，甲苯、二甲苯、氯苯等被广泛使用，但这些有机溶剂作为对机体有害的溶剂，是被严格限制混入药品中的。例如，根据目前的《药品的残留溶剂指导原则》(日本厚生省医药安全局1998年3月)，应该限制其在药品中的残留量的溶剂明确规定第二类溶剂的浓度限值(ppm)如下，甲苯(890ppm)、二甲苯(2170ppm)、氯苯(360ppm)、二氯甲烷(600ppm)、己烷(290ppm)、乙腈(410ppm)等。
但是，迄今为止，作为富勒烯类的溶剂已知的物质，例如即使是甲苯，降低至上述规定浓度限值以下也是困难的。
其理由，推测是由于富勒烯类特有的分子结构，而使残留溶剂牢固地附着在其上的缘故。
专利文献1特开2004-250690号公报发明内容在此，为了在如上所述的背景下也可以将富勒烯类应用在药品用途上，本申请发明的课题是提供能够以简便的方法显著降低作为机体有害溶剂的残留溶剂，且能够将之去除至作为上述限制目标的浓度限值以下的新方法。
本申请提供以下发明来解决上述课题。
〔1〕富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，将残留有溶剂的富勒烯类，于50Torr以下的减压度下、在比溶剂沸点高150℃以上的温度加热处理，降低溶剂残留量。
〔2〕上述残留溶剂的去除方法，其特征在于，溶剂为芳香烃、脂肪烃或卤代烃。
〔3〕富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，将残留有溶剂甲苯的富勒烯类，于10Torr以下的减压度下、在300℃-600℃的温度加热处理，使甲苯的残留量降低至890ppm以下。
〔4〕上述〔3〕的残留溶剂的去除方法，其特征在于，加热20小时以上。
〔5〕富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，上述任一种方法中，在加热处理前，添加与残留溶剂相同的溶剂进行溶胀处理。
具体实施例方式
本申请的发明具有如上所述的特征，以下对其实施方式进行说明。
本申请的发明的残留溶剂的去除方法，首先可以通过所谓的减压下加热处理的简便方法实现。此时，作为富勒烯类，以通过各种制法制得的富勒烯或富勒烯混合物为目标。例如，可以是目前已知的具有C60、C70、以及更复杂的碳球壳结构的物质、或具有碳纳米管、富勒烯管等管状结构的物质，或者是它们的混合物。
另外，根据本申请的发明的目的，也可以是被各种取代基取代的物质。
这些富勒烯类，因为萃取等而有溶剂残留的，更详细地说，对机体有害的溶剂在如前述限定的浓度限值(ppm)之上残留的是本申请的发明的主要对象。
残留溶剂的种类可以是各种溶剂，代表性的例如可例示甲苯、二甲苯等芳香烃，己烷等脂肪烃，氯苯、二氯甲烷等卤代烃等。
本申请的发明的方法中，残留溶剂的去除，是在50Torr以下的减压度、更优选30Torr以下、进一步优选10Torr以下的减压度下，且在比溶剂沸点高150℃以上的温度进行加热处理。在此加热过程中，必须将温度设定在富勒烯类本身不发生热变性的范围内。作为一般标准考虑将温度设定在600℃以下。
更具体地，对作为富勒烯类的最有代表性的溶剂甲苯的情况进行说明，将该残留有溶剂甲苯的富勒烯类，于10Torr以下的减压度、300℃-600℃的温度下进行加热处理，由此将甲苯残留量降至作为前述限定值的浓度限值890ppm以下。为了避免富勒烯类的热变性并将甲苯有效去除，例如可适当考虑在350℃左右(±20℃)的温度下加热处理20小时以上，更具体的加热处理24小时左右。
然后，在本申请的发明中，在加热处理前，还可以添加与残留溶剂相同或类似的溶剂进行溶胀处理(swelling)，这也是有效的。
这里，示出以下实施例，更详细地说明本发明。当然本发明并不限于以下实施例。
实施例以甲苯(和光纯药制，一级品)作为萃取溶剂、以电弧放电法制备的富勒烯混合物采用MF(市售品C60富勒烯50wt％以上、C70富勒烯10wt％以上、其余为高级富勒烯)。
该MF中溶剂甲苯的残留量如后所述为17200ppm。
实施例1将上述MF样品5g粉碎(玛瑙研钵)，装入玻璃容器中，在减压加热装置内进行加热处理。
将加热处理后的MF样品0.05g在200倍的二氯苯中搅拌溶解至无固形物存在，用GC-MS定量分析样品中甲苯的残留量。
表1中示出了作为10Torr减压度下加热处理24小时后的结果的不同加热温度下甲苯的残留量的差异。
表2中示出了在10Torr减压度下、在350℃下加热时，经时变化的甲苯残留量。
此外，表3中示出了350℃下加热24小时后的不同减压度下甲苯的残留量的差异。
表1富勒烯的溶剂(甲苯)残留量随温度变化10Torr 24小时
表2富勒烯的溶剂(甲苯)残留量的经时变化10Torr 350℃
表3富勒烯的溶剂(甲苯)残留量随减压度变化24小时 350℃
此外，由表2还可明确，加热处理前甲苯的残留量为17200ppm。
由表2可知，在加热温度350℃、加热处理24小时、10Torr减压度下，甲苯量由上述的17200ppm降低至302ppm。
另外，由表1、表2及表3可知，在50Torr以下的减压度、进而10Torr以下的减压度下，比甲苯沸点高150℃以上的温度、进而在300℃以上、尤其是350℃左右的温度下加热，对残留甲苯的显著降低是有效的。
实施例2残留甲苯量为17200ppm的MF样品中，在10Torr减压、0℃下加热处理24小时之前，作为预处理，加入与MF样品同等重量以上的甲苯，放置1小时，使MF样品溶胀。示出此时的残留甲苯量。可知残留甲苯量降低至未进行该预处理时的约1/10。
表4富勒烯的溶剂(甲苯)残留量的预处理效果(甲苯的溶胀效果)24小时 350℃ 10Torr
注1加入与样品同等重量以上的甲苯放置1小时，使样品溶胀。
工业实用性根据如上所述的本申请的发明可以用简便的方法显著降低作为机体有害溶剂的残留溶剂，将之去除至上述限制目标的浓度限值以下，从而可将富勒烯类应用在药品用途上。
权利要求
1.富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，将残留有溶剂的富勒烯类，于50Torr以下的减压度下、在比溶剂沸点高150℃以上的温度进行加热处理，降低溶剂残留量。
2.权利要求1所述的残留溶剂的去除方法，其特征在于，溶剂为芳香烃、脂肪烃或卤代烃。
3.富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，将残留有溶剂甲苯的富勒烯类，于10Torr以下的减压度下、在300℃-600℃的温度进行加热处理，使甲苯的残留量降低至890ppm以下。
4.权利要求3所述的残留溶剂的去除方法，其特征在于，加热20小时以上。
5.富勒烯类的残留溶剂的去除方法，其特征在于，在权利要求1～4所述的任一种方法中，在加热处理前，添加与残留溶剂相同或类似的溶剂进行溶胀处理。
全文摘要
将残留有溶剂的富勒烯类于50 Torr以下的减压度下、在比溶剂沸点高150℃以上的温度加热处理，降低溶剂残留量可以为使富勒烯类应用在药品用途上，以简便的方法降低对机体有害的残留溶剂，将之去除至规定的限度值以下。
文档编号A61K33/44GK1942397SQ200580011798
公开日2007年4月4日 申请日期2005年4月18日 优先权日2004年4月19日
发明者松林贤司, 小久保研, 高田弘弥 申请人:维生素C60生化学研究公司
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