一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂的制作方法
专利名称：一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂。
背景技术：
在药物制剂领域，药物活性成分的粒径对固体制剂的制备过程和质量密切相关。 在具体的药物制剂的制备工艺中，通常依据药物的溶解特性和生物膜通透性，来选择合适 的药物活性成分的粒径。例如，若属于溶解性较差，药物溶出是吸收限速过程的药物，可选 择较小的粒径，以促进药物的吸收。再例如，若属于可压性较差的药物，可通过选择合适的 粒径，以及加入适宜的辅料来改善其可压性。因此，在药物固体制剂的制备工艺中，时常涉 及到对药物活性成分的粒径的选择控制。目前，大多通过选择不同的机械粉碎方法及粉碎 工艺条件，以实现对药物活性成分粒径的选择控制。但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等问题。对于一些高活 性药物，还容易在机械粉碎过程中，使操作人员产生不良反应，存在严重的安全隐患。例如， 相当多的镇静安眠药物，如右旋佐匹克隆、阿普唑仑等药物活性较高，吸入较低剂量的药物 粉末即可快速产生催眠效果，在对这类药物进行粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催 眠的不良反应，引发安全事故。再例如，在对一些高活性的激素或抗肿瘤等药物进行粉碎处 理时，吸入或接触药物粉末，极易使操作人员产生严重的药物不良反应。并且，目前广泛使用的普通机械粉碎方法(如采用常用的万能粉碎机)，平均粒径 一般达到100左右微米。由该方法处理制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。在机械粉碎处理的工艺中，对于在固体制剂中含量较低(如彡5wt% )的高活性药 物活性成分，还涉及其与辅料混合的分散均勻性问题。通常，采用将药物活性成分与辅料等 量稀释逐步扩大的方法，以使药物活性成分在固体制剂中分散均勻。但该方法工艺操作繁 琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足需要。例如，是否能保 证较佳的含量均勻度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存 期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质(即杂质)的含量、固体制剂性状稳定性、以及 溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。因此，针对上述现有技术的缺陷，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上 述缺陷，又可保证固体制剂各种性能优良的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的固体制剂制备方法通过机械粉碎 的方式选择控制药物活性成分的粒径，会造成环境污染，存在严重的安全隐患，损耗大，且 所得固体药物制剂的溶出特性不够理想的缺陷，而针对水不溶性或水难溶性碱性药物，提 供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所制得的固体制剂具有优异的 溶出特性、稳定性和含量均勻度的制备方法及所得固体制剂。
为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解水不溶性或 水难溶性碱性药物，之后随制粒过程，使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸 多缺陷，并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定 性和含量均勻度。本发明的制备方法包括如下步骤将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分 溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液，之后，将含药酸性液和辅料均勻的混合，进 行湿法制粒。本发明中，所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分选自现有的各种符 合上述性质的药物活性成分，包括同时具有酸性基团和碱性基团的两性药物活性成分。本 领域中，所述的碱性药物活性成分大都为弱碱类药物活性成分。本发明尤其适用于活性较 高、在固体制剂中含量较低(一般为20%以下，较佳的为5%以下，更佳的为1 %以下，百分 比为质量百分比)的水不溶性和/或水难溶性碱性药物。更具体的，本发明优选但不限于阿 立哌唑、右旋佐匹克隆、地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、佐匹克隆、利醅酮、阿戈美拉汀、伊潘 立酮、帕潘立酮、奋乃静、狄戈辛、氟哌啶醇、双嘧达莫、奥氮平、米非司酮、卡比马唑、甲氧氯 普胺、米诺地尔或利血平。根据水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分在固体制剂中 的常规含量，即可确定制备过程中，水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分占湿法制 粒干物料的质量百分比。根据需要，除水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分之外，还 可加入其他药物活性成分，制备为复方固体制剂，如奥氮平与盐酸氟西汀的复方固体制剂。本发明中，所述的酸化剂是指能使水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶 解形成含药酸性液的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与 水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分相配伍的试剂。所述的酸化剂可为单一的酸 化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，可选自各种酸，如无机强酸、无机中强酸和 有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、氢溴酸、富马酸、琥珀 酸、马来酸、乳酸、醋酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、酒石酸、 苹果酸、乳酸或醋酸。更具体的，本发明特别优选下述酸化剂，可使得固体制剂具有较优的 稳定性当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆时，选择枸橼酸、酒 石酸、苹果酸或盐酸，最优选枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为佐匹 克隆时，选择盐酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，最优选盐酸或酒石酸。当水不溶性和/或水难 溶性碱性药物活性成分为利醅酮时，选择盐酸、枸橼酸或酒石酸。当水不溶性和/或水难溶 性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，选择盐酸或枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性 药物活性成分为阿立哌唑时，选择盐酸、枸橼酸、苹果酸或乳酸。所述的酸化剂的用量至少为能使水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完 全溶解的最小量，较佳的为此最小量的1 1. 2倍，更佳的为1 1. 05倍。可溶解水不溶性 和/或水难溶性碱性药物活性成分的酸化剂的量与诸多因素有关，如酸化剂种类、溶剂种 类、水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的溶解性、其分子中的碱性中心数、酸化剂 中可与药物分子的碱性中心相结合的氢离子数、以及含药酸性液配制条件有关。其中，所述 的碱性中心是指水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分中可与酸化剂分子中氢离子 结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，对某种水 不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分而言，某种酸化剂可将其完全溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增 大某种酸化剂的用量溶解某种水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分，刚好完全溶解 时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，酸化剂与水不溶性和/或水难 溶性碱性药物活性成分的摩尔比值一般为0. 2 2. 5，大多为0. 3 1. 5。本发明特别优选 下述酸化剂的用量当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆时，选择右旋佐匹 克隆摩尔量0. 8 1. 1倍的枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为佐匹克隆时，选择佐匹克隆摩尔 量0. 95 1. 1倍的盐酸或酒石酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为利醅酮时，选择利醅酮摩尔量 0. 8 2. 1倍的盐酸，或利醅酮摩尔量0. 3 1. 1倍的枸橼酸，或利醅酮摩尔量0. 25 1. 1 倍的酒石酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，选择双嘧达莫摩尔 量0. 7 1. 2倍的盐酸，或双嘧达莫摩尔量0. 7 1. 1倍的枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为阿立哌唑时，选择阿立哌唑摩 尔量0. 9 1. 2倍的盐酸，或阿立哌唑摩尔量0. 8 1. 3倍的枸橼酸，或阿立哌唑摩尔量 0. 8 1. 1倍的苹果酸。本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为水、有机溶剂或者水和有机 溶剂的混合液，优选水或水和有机溶剂的混合液。根据本领域常识，选择的溶剂应为酸化剂 中离子可解离的溶剂。例如，酸化剂为无机物时，可选择水或水和有机溶剂的混合液；酸化 剂为有机物时，可为水、水和有机溶剂的混合液、或者有机溶剂。若药物活性成分在某些有 机溶剂中有优于在水中的溶解性，则较佳的选择水与该有机溶剂的混合液，以利于药物活 性成分的溶解，减少酸性溶液的用量，利于后续制粒步骤的操作。所述的有机溶剂根据其对 药物活性成分的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳的为能与 水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙酮、丙二醇、丙三醇、异 丙醇和叔丁醇等，优选乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，特别优选乙醇。水与有 机溶剂的混合液中，有机溶剂的用量可任意选择。所述的酸性溶液中溶剂的用量至少为湿 法制粒所需制粒液最小量，一般为湿法制粒干物料的质量百分比5 100%，较佳的为10 50%。在制备含药酸性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分 散体的水溶性载体等。较佳的，在将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸 化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性 载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与辅料均勻混合，进行湿法 制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分同 时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保 证水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以 下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸 性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选聚乙二醇 400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80、硬脂酸聚烃氧40酯、环糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶 剂的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的0. 05 3倍。所 述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性 成分质量的1 20倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加水不溶性和/或 水难溶性碱性药物活性成分在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的 操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中 的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得水不溶性和/或水难溶性碱性药 物活性成分固体制剂的溶出特性更佳。较佳的，在制备含药酸性液时，可以通过热水浴等常规加热方法，适当升高含药酸 性液的配制温度，以利于药物活性成分的溶解。以水为溶剂时，较佳的升高至40 80°C。 以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时，较佳的升高为40 70°C，更佳的为50 60°C。以 乙醇为溶剂时，较佳的升高为30 50°C。本发明中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、粘 合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂等等。其中，所述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、淀粉、 预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的粘 合剂较佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。所说的崩 解剂较佳的为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素 钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉或硬脂 酸镁。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。本发明中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的制粒方法的常规步 骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾 制粒和离心喷雾制粒等。对于在固体制剂中含量较大(一般大于20%)，或在含酸化剂的 酸性溶液中溶解度较小，需较大量的酸性溶液才可溶解完全的水不溶性和/或水难溶性碱 性药物活性成分，可选择对制粒溶液量限制小的湿法制粒工艺，如流化喷雾制粒或离心喷 雾制粒。湿法制粒完成后，可直接得到固体颗粒制剂，也可作为制剂中间体，经进一步的常 规步骤，制得片剂或胶囊剂等其他形式的固体制剂。本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发 明各较佳实例。本发明中，所用试剂和原料可通过市售可得，部分原料药可按照现有文献方法制备。进一步的，本发明还涉及由上述方法制得的固体制剂。本发明的积极进步效果在于(1)本发明的制备方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐 患严重的缺陷。该方法操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。(2)本发明的制备方法制得的固体制剂的溶出特性较现有技术有显著的提高，生 物利用度高，个体差异小。(3)本发明的制备方法制得的固体制剂具有较佳的含量均勻度和较好的稳定性。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商 所建议的条件。剂型规格以药物活性成分含量计，如ang/片，是指每片中含药物活性成分 2mgo用量单位为克，百分比为质量百分比。药物活性成分和溶剂的质量百分比为占湿法制 粒干物料的质量百分比。其中，溶剂的用量包括酸化剂的水溶液中的水。
权利要求
1.一种固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤将水不溶性和/或水难溶 性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液，之后，将含药酸性液和 辅料均勻的混合，进行湿法制粒。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物 活性成分为在固体制剂中含量为20%以下，较佳的为5%以下，更佳的为1 %以下的水不溶 性和/或水难溶性碱性药物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物 活性成分为阿立哌唑、右旋佐匹克隆、地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、佐匹克隆、利醅酮、阿戈 美拉汀、伊潘立酮、帕潘立酮、奋乃静、狄戈辛、氟哌啶醇、双嘧达莫、奥氮平、米非司酮、卡比 马唑、甲氧氯普胺、米诺地尔或利血平。
4.如权利要求1 3任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂为无机强酸、无机 中强酸和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、氢溴酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋 酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、乳酸或醋酸。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆时，所述的酸化剂 为枸橼酸、酒石酸、苹果酸或盐酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为佐匹克隆时，所述的酸化剂为盐 酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为利醅酮时，所述的酸化剂为盐 酸、枸橼酸或酒石酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，所述的酸化剂为盐 酸或枸橼酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为阿立哌唑时，所述的酸化剂为盐 酸、枸橼酸、苹果酸或乳酸。
6.如权利要求1 5任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂的用量为，能使水 不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解的最小量的1 1. 2倍，更佳的为1 1. 05 倍。
7.如权利要求1 5任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂与水不溶性和/或 水难溶性碱性药物活性成分的摩尔比值为0. 2 2. 5，更佳的为0. 3 1. 5。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆时，所述的酸化剂 为右旋佐匹克隆摩尔量0. 8 1. 1倍的枸橼酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为佐匹克隆时，所述的酸化剂为佐 匹克隆摩尔量0. 95 1. 1倍的盐酸或酒石酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为利醅酮时，所述的酸化剂为利醅 酮摩尔量0. 8 2. 1倍的盐酸，或利醅酮摩尔量0. 3 1. 1倍的枸橼酸，或利醅酮摩尔量 0. 25 1. 1倍的酒石酸；当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，所述的酸化剂为双嘧达 莫摩尔量0. 7 1. 2倍的盐酸，或双嘧达莫摩尔量0. 7 1. 1倍的枸橼酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为阿立哌唑时，所述的酸化剂为阿 立哌唑摩尔量0. 9 1. 2倍的盐酸，或阿立哌唑摩尔量0. 8 1. 3倍的枸橼酸，或阿立哌唑 摩尔量0.8 1. 1倍的苹果酸。
9.如权利要求1 8任一项所述的方法，其特征在于所述的含酸化剂的酸性溶液中 的溶剂为水、水和有机溶剂的混合液、或者有机溶剂，且酸化剂中离子在该溶剂中可解离； 所述的有机溶剂为对水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的溶解性优于水的药剂 领域可接受的溶剂；所述的有机溶剂较佳的为乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇中的一种或多 种，更佳的为乙醇。
10.如权利要求1 9任一项所述的方法，其特征在于所述的酸性溶液中溶剂的用量 为湿法制粒干物料的质量百分比5 100%，更佳的为10 50%。
11.如权利要求1 10任一项所述的方法，其特征在于在将水不溶性和/或水难溶性 碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增 溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤， 即与辅料均勻混合，进行湿法制粒；所述的表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种较佳的为聚维 酮、聚乙二醇400-8000、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80、硬脂酸聚 烃氧40酯、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、β -环糊精和麦芽 糖醇中的一种或多种；所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药物 活性成分质量的0. 05 3倍；所述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药 物活性成分质量的1 20倍。
12.如权利要求1 11任一项所述的方法，其特征在于在制备所述的含药酸性液时， 按照下述操作进行溶液配制当以水为溶剂时，升温至40 80°C ；当以水和有机溶剂的混 合溶液为溶剂时，升温至40 70°C，更佳的升温至50 60°C ；当以乙醇为溶剂时，升高温 度至30 50°C。
13.如权利要求1 12任一项所述的方法，其特征在于所述的湿法制粒为挤压制粒、 搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒；所述的挤压制粒为摇摆机挤压制粒、螺旋挤压制 粒或旋转挤压制粒。
14.如权利要求1 13任一项所述的方法，其特征在于将如权利要求1 13任一项 所述的方法制得的固体颗粒，经进一步的常规步骤，制得片剂或胶囊剂。
15.如权利要求1 14任一项所述的方法制得的固体制剂。
全文摘要
本发明公开了一种固体制剂的制备方法将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液，之后，将含药酸性液和辅料均匀的混合，进行湿法制粒。本发明还公开了上述方法制得的固体制剂。本发明的方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。该方法制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。
文档编号A61K47/12GK102106806SQ200910247349
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者谭波, 郑斯骥 申请人:上海中西三维药业有限公司, 上海中西制药有限公司
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂。
背景技术：
在药物制剂领域，药物活性成分的粒径对固体制剂的制备过程和质量密切相关。 在具体的药物制剂的制备工艺中，通常依据药物的溶解特性和生物膜通透性，来选择合适 的药物活性成分的粒径。例如，若属于溶解性较差，药物溶出是吸收限速过程的药物，可选 择较小的粒径，以促进药物的吸收。再例如，若属于可压性较差的药物，可通过选择合适的 粒径，以及加入适宜的辅料来改善其可压性。因此，在药物固体制剂的制备工艺中，时常涉 及到对药物活性成分的粒径的选择控制。目前，大多通过选择不同的机械粉碎方法及粉碎 工艺条件，以实现对药物活性成分粒径的选择控制。但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等问题。对于一些高活 性药物，还容易在机械粉碎过程中，使操作人员产生不良反应，存在严重的安全隐患。例如， 相当多的镇静安眠药物，如右旋佐匹克隆、阿普唑仑等药物活性较高，吸入较低剂量的药物 粉末即可快速产生催眠效果，在对这类药物进行粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催 眠的不良反应，引发安全事故。再例如，在对一些高活性的激素或抗肿瘤等药物进行粉碎处 理时，吸入或接触药物粉末，极易使操作人员产生严重的药物不良反应。并且，目前广泛使用的普通机械粉碎方法(如采用常用的万能粉碎机)，平均粒径 一般达到100左右微米。由该方法处理制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。在机械粉碎处理的工艺中，对于在固体制剂中含量较低(如彡5wt% )的高活性药 物活性成分，还涉及其与辅料混合的分散均勻性问题。通常，采用将药物活性成分与辅料等 量稀释逐步扩大的方法，以使药物活性成分在固体制剂中分散均勻。但该方法工艺操作繁 琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足需要。例如，是否能保 证较佳的含量均勻度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存 期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质(即杂质)的含量、固体制剂性状稳定性、以及 溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。因此，针对上述现有技术的缺陷，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上 述缺陷，又可保证固体制剂各种性能优良的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的固体制剂制备方法通过机械粉碎 的方式选择控制药物活性成分的粒径，会造成环境污染，存在严重的安全隐患，损耗大，且 所得固体药物制剂的溶出特性不够理想的缺陷，而针对水不溶性或水难溶性碱性药物，提 供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所制得的固体制剂具有优异的 溶出特性、稳定性和含量均勻度的制备方法及所得固体制剂。
为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解水不溶性或 水难溶性碱性药物，之后随制粒过程，使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸 多缺陷，并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定 性和含量均勻度。本发明的制备方法包括如下步骤将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分 溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液，之后，将含药酸性液和辅料均勻的混合，进 行湿法制粒。本发明中，所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分选自现有的各种符 合上述性质的药物活性成分，包括同时具有酸性基团和碱性基团的两性药物活性成分。本 领域中，所述的碱性药物活性成分大都为弱碱类药物活性成分。本发明尤其适用于活性较 高、在固体制剂中含量较低(一般为20%以下，较佳的为5%以下，更佳的为1 %以下，百分 比为质量百分比)的水不溶性和/或水难溶性碱性药物。更具体的，本发明优选但不限于阿 立哌唑、右旋佐匹克隆、地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、佐匹克隆、利醅酮、阿戈美拉汀、伊潘 立酮、帕潘立酮、奋乃静、狄戈辛、氟哌啶醇、双嘧达莫、奥氮平、米非司酮、卡比马唑、甲氧氯 普胺、米诺地尔或利血平。根据水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分在固体制剂中 的常规含量，即可确定制备过程中，水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分占湿法制 粒干物料的质量百分比。根据需要，除水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分之外，还 可加入其他药物活性成分，制备为复方固体制剂，如奥氮平与盐酸氟西汀的复方固体制剂。本发明中，所述的酸化剂是指能使水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶 解形成含药酸性液的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与 水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分相配伍的试剂。所述的酸化剂可为单一的酸 化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，可选自各种酸，如无机强酸、无机中强酸和 有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、氢溴酸、富马酸、琥珀 酸、马来酸、乳酸、醋酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、酒石酸、 苹果酸、乳酸或醋酸。更具体的，本发明特别优选下述酸化剂，可使得固体制剂具有较优的 稳定性当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆时，选择枸橼酸、酒 石酸、苹果酸或盐酸，最优选枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为佐匹 克隆时，选择盐酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，最优选盐酸或酒石酸。当水不溶性和/或水难 溶性碱性药物活性成分为利醅酮时，选择盐酸、枸橼酸或酒石酸。当水不溶性和/或水难溶 性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，选择盐酸或枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性 药物活性成分为阿立哌唑时，选择盐酸、枸橼酸、苹果酸或乳酸。所述的酸化剂的用量至少为能使水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完 全溶解的最小量，较佳的为此最小量的1 1. 2倍，更佳的为1 1. 05倍。可溶解水不溶性 和/或水难溶性碱性药物活性成分的酸化剂的量与诸多因素有关，如酸化剂种类、溶剂种 类、水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的溶解性、其分子中的碱性中心数、酸化剂 中可与药物分子的碱性中心相结合的氢离子数、以及含药酸性液配制条件有关。其中，所述 的碱性中心是指水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分中可与酸化剂分子中氢离子 结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，对某种水 不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分而言，某种酸化剂可将其完全溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增 大某种酸化剂的用量溶解某种水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分，刚好完全溶解 时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，酸化剂与水不溶性和/或水难 溶性碱性药物活性成分的摩尔比值一般为0. 2 2. 5，大多为0. 3 1. 5。本发明特别优选 下述酸化剂的用量当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆时，选择右旋佐匹 克隆摩尔量0. 8 1. 1倍的枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为佐匹克隆时，选择佐匹克隆摩尔 量0. 95 1. 1倍的盐酸或酒石酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为利醅酮时，选择利醅酮摩尔量 0. 8 2. 1倍的盐酸，或利醅酮摩尔量0. 3 1. 1倍的枸橼酸，或利醅酮摩尔量0. 25 1. 1 倍的酒石酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，选择双嘧达莫摩尔 量0. 7 1. 2倍的盐酸，或双嘧达莫摩尔量0. 7 1. 1倍的枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为阿立哌唑时，选择阿立哌唑摩 尔量0. 9 1. 2倍的盐酸，或阿立哌唑摩尔量0. 8 1. 3倍的枸橼酸，或阿立哌唑摩尔量 0. 8 1. 1倍的苹果酸。本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为水、有机溶剂或者水和有机 溶剂的混合液，优选水或水和有机溶剂的混合液。根据本领域常识，选择的溶剂应为酸化剂 中离子可解离的溶剂。例如，酸化剂为无机物时，可选择水或水和有机溶剂的混合液；酸化 剂为有机物时，可为水、水和有机溶剂的混合液、或者有机溶剂。若药物活性成分在某些有 机溶剂中有优于在水中的溶解性，则较佳的选择水与该有机溶剂的混合液，以利于药物活 性成分的溶解，减少酸性溶液的用量，利于后续制粒步骤的操作。所述的有机溶剂根据其对 药物活性成分的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳的为能与 水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙酮、丙二醇、丙三醇、异 丙醇和叔丁醇等，优选乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，特别优选乙醇。水与有 机溶剂的混合液中，有机溶剂的用量可任意选择。所述的酸性溶液中溶剂的用量至少为湿 法制粒所需制粒液最小量，一般为湿法制粒干物料的质量百分比5 100%，较佳的为10 50%。在制备含药酸性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分 散体的水溶性载体等。较佳的，在将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸 化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性 载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与辅料均勻混合，进行湿法 制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分同 时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保 证水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以 下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸 性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选聚乙二醇 400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80、硬脂酸聚烃氧40酯、环糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶 剂的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的0. 05 3倍。所 述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性 成分质量的1 20倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加水不溶性和/或 水难溶性碱性药物活性成分在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的 操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中 的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得水不溶性和/或水难溶性碱性药 物活性成分固体制剂的溶出特性更佳。较佳的，在制备含药酸性液时，可以通过热水浴等常规加热方法，适当升高含药酸 性液的配制温度，以利于药物活性成分的溶解。以水为溶剂时，较佳的升高至40 80°C。 以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时，较佳的升高为40 70°C，更佳的为50 60°C。以 乙醇为溶剂时，较佳的升高为30 50°C。本发明中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、粘 合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂等等。其中，所述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、淀粉、 预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的粘 合剂较佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。所说的崩 解剂较佳的为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素 钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉或硬脂 酸镁。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。本发明中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的制粒方法的常规步 骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾 制粒和离心喷雾制粒等。对于在固体制剂中含量较大(一般大于20%)，或在含酸化剂的 酸性溶液中溶解度较小，需较大量的酸性溶液才可溶解完全的水不溶性和/或水难溶性碱 性药物活性成分，可选择对制粒溶液量限制小的湿法制粒工艺，如流化喷雾制粒或离心喷 雾制粒。湿法制粒完成后，可直接得到固体颗粒制剂，也可作为制剂中间体，经进一步的常 规步骤，制得片剂或胶囊剂等其他形式的固体制剂。本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发 明各较佳实例。本发明中，所用试剂和原料可通过市售可得，部分原料药可按照现有文献方法制备。进一步的，本发明还涉及由上述方法制得的固体制剂。本发明的积极进步效果在于(1)本发明的制备方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐 患严重的缺陷。该方法操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。(2)本发明的制备方法制得的固体制剂的溶出特性较现有技术有显著的提高，生 物利用度高，个体差异小。(3)本发明的制备方法制得的固体制剂具有较佳的含量均勻度和较好的稳定性。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商 所建议的条件。剂型规格以药物活性成分含量计，如ang/片，是指每片中含药物活性成分 2mgo用量单位为克，百分比为质量百分比。药物活性成分和溶剂的质量百分比为占湿法制 粒干物料的质量百分比。其中，溶剂的用量包括酸化剂的水溶液中的水。
权利要求
1.一种固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤将水不溶性和/或水难溶 性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液，之后，将含药酸性液和 辅料均勻的混合，进行湿法制粒。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物 活性成分为在固体制剂中含量为20%以下，较佳的为5%以下，更佳的为1 %以下的水不溶 性和/或水难溶性碱性药物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物 活性成分为阿立哌唑、右旋佐匹克隆、地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、佐匹克隆、利醅酮、阿戈 美拉汀、伊潘立酮、帕潘立酮、奋乃静、狄戈辛、氟哌啶醇、双嘧达莫、奥氮平、米非司酮、卡比 马唑、甲氧氯普胺、米诺地尔或利血平。
4.如权利要求1 3任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂为无机强酸、无机 中强酸和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、氢溴酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋 酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、乳酸或醋酸。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆时，所述的酸化剂 为枸橼酸、酒石酸、苹果酸或盐酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为佐匹克隆时，所述的酸化剂为盐 酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为利醅酮时，所述的酸化剂为盐 酸、枸橼酸或酒石酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，所述的酸化剂为盐 酸或枸橼酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为阿立哌唑时，所述的酸化剂为盐 酸、枸橼酸、苹果酸或乳酸。
6.如权利要求1 5任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂的用量为，能使水 不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解的最小量的1 1. 2倍，更佳的为1 1. 05 倍。
7.如权利要求1 5任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂与水不溶性和/或 水难溶性碱性药物活性成分的摩尔比值为0. 2 2. 5，更佳的为0. 3 1. 5。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆时，所述的酸化剂 为右旋佐匹克隆摩尔量0. 8 1. 1倍的枸橼酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为佐匹克隆时，所述的酸化剂为佐 匹克隆摩尔量0. 95 1. 1倍的盐酸或酒石酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为利醅酮时，所述的酸化剂为利醅 酮摩尔量0. 8 2. 1倍的盐酸，或利醅酮摩尔量0. 3 1. 1倍的枸橼酸，或利醅酮摩尔量 0. 25 1. 1倍的酒石酸；当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，所述的酸化剂为双嘧达 莫摩尔量0. 7 1. 2倍的盐酸，或双嘧达莫摩尔量0. 7 1. 1倍的枸橼酸；所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为阿立哌唑时，所述的酸化剂为阿 立哌唑摩尔量0. 9 1. 2倍的盐酸，或阿立哌唑摩尔量0. 8 1. 3倍的枸橼酸，或阿立哌唑 摩尔量0.8 1. 1倍的苹果酸。
9.如权利要求1 8任一项所述的方法，其特征在于所述的含酸化剂的酸性溶液中 的溶剂为水、水和有机溶剂的混合液、或者有机溶剂，且酸化剂中离子在该溶剂中可解离； 所述的有机溶剂为对水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的溶解性优于水的药剂 领域可接受的溶剂；所述的有机溶剂较佳的为乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇中的一种或多 种，更佳的为乙醇。
10.如权利要求1 9任一项所述的方法，其特征在于所述的酸性溶液中溶剂的用量 为湿法制粒干物料的质量百分比5 100%，更佳的为10 50%。
11.如权利要求1 10任一项所述的方法，其特征在于在将水不溶性和/或水难溶性 碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增 溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤， 即与辅料均勻混合，进行湿法制粒；所述的表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种较佳的为聚维 酮、聚乙二醇400-8000、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80、硬脂酸聚 烃氧40酯、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、β -环糊精和麦芽 糖醇中的一种或多种；所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药物 活性成分质量的0. 05 3倍；所述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药 物活性成分质量的1 20倍。
12.如权利要求1 11任一项所述的方法，其特征在于在制备所述的含药酸性液时， 按照下述操作进行溶液配制当以水为溶剂时，升温至40 80°C ；当以水和有机溶剂的混 合溶液为溶剂时，升温至40 70°C，更佳的升温至50 60°C ；当以乙醇为溶剂时，升高温 度至30 50°C。
13.如权利要求1 12任一项所述的方法，其特征在于所述的湿法制粒为挤压制粒、 搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒；所述的挤压制粒为摇摆机挤压制粒、螺旋挤压制 粒或旋转挤压制粒。
14.如权利要求1 13任一项所述的方法，其特征在于将如权利要求1 13任一项 所述的方法制得的固体颗粒，经进一步的常规步骤，制得片剂或胶囊剂。
15.如权利要求1 14任一项所述的方法制得的固体制剂。
全文摘要
本发明公开了一种固体制剂的制备方法将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液，之后，将含药酸性液和辅料均匀的混合，进行湿法制粒。本发明还公开了上述方法制得的固体制剂。本发明的方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。该方法制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。
文档编号A61K47/12GK102106806SQ200910247349
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者谭波, 郑斯骥 申请人:上海中西三维药业有限公司, 上海中西制药有限公司
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