作为jack3激酶调节剂的新的喹啉－甲酰胺类化合物的制作方法

专利名称：作为jack3激酶调节剂的新的喹啉－甲酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类作为JAK3激酶抑制剂的新的化合物、这些化合物的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在医疗中的用途。
Janus激酶3(JAK3)是Janus蛋白激酶的家族成员。虽然该家族的其它成员基本上表达于所有的组织中，但是JAK3表达仅限于造血细胞中。这与其通过IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-15受体经JAK3与这些多链受体的共同的γ链的非共价结合的信号传导的基本作用一致。这些细胞因子都具有一种共同的功能，即它们与淋巴细胞的分化和增殖有关。XSCID患者人群被检查出JAK3蛋白水平的严重降低或者通常的γ链的遗传缺陷，这表明免疫抑制应由阻断通过JAK3途径的信号引起。动物研究表明JAK3不仅在B-和T-淋巴细胞成熟中起关键作用，维持T-细胞功能基本上还需要JAK3。通过这种新机理调节免疫活性可以证明在T-细胞增殖疾病(如移植排斥和自身免疫性疾病)的治疗上的用途。
在敲除小鼠中已描述了肥大细胞中JAK3的作用。因此，在由JAK3缺陷小鼠产生的肥大细胞中，IgE/抗原诱发的脱粒和介体的释放基本降低。JAK3缺陷并不影响体外肥大细胞的增殖，还已证明在JAK3-/-和JAK3+/+肥大细胞中的IgE受体水平和介体(mediator)含量是相同的。因此，JAK3显示出对IgE激发的肥大细胞的完全响应的必要性。在小鼠系统中已完全确立了肥大细胞激活中JAK3的作用，但是，对于在AR-SCID患者中肥大细胞的功能尚无公开的数据。靶向作用于JAK3提供新的和有效治疗肥大细胞介导的过敏反应的基础。
迄今已公开的JAK3抑制剂包括喹唑啉类(Sudbeck，E.A.等，Clinical Cancer Res.5(1999)1569-82，WO 00/0202)和吡咯并[2，3-d]嘧啶类(Blumenkopf，T.A.等，WO 99/65909)。具有JAK3抑制活性的4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺公开于WO 02/092571中。在WO 00/18761和WO 98/43960中公开声称具有激酶抑制活性的取代的喹啉-3-甲腈衍生物。
EP 0 259 174、EP 0 346 208、EP 0 480 052和WO 2004/103998中公开具有其它药理作用的喹啉衍生物，例如作为抗溃疡剂、磷酸二酯酶抑制剂或胃酸分泌抑制剂。
本发明提供一种式(I)化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2可以相同或不同，代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2连接在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3基团独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基或者卤素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自独立代表氢或选自下列的基团C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)环烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7-(C1-C8)烷基、C3-C8环烷基，所述基团各自可被一或多个羟基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任选取代，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被至少一个选自羟基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，或者R4和R5中之一为氢或C1-C8烷基，而另一个是任选含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元杂环环系；R6是氢、C1-C8烷基(本身任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代)、苯基、苄基、-CO(C1-C8)烷基或饱和单环的4-7元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环本身可被至少一个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，其中任何C1-C8烷基任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代；R7是氢或C1-C8烷基；Ra是氢或C1-C8烷基；Rx选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基或包含一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环的4-7元环，其中任何C3-C8环烷基或饱和单环的4-7元环被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基团任选取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-基团本身被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素或苯基的取代基任选取代；或者Rx是基团Ar；Ar选自苯基、四氢化萘基、吲哚基、吡唑基、二氢化茚基、1-氧代-2，3-二氢化茚基、吲唑基、二氢异喹啉基、氧代二氢异喹啉基、四氢异喹啉基或氧代四氢异喹啉基，其各自可被一或多个可以相同或不同的选自下列的基团任选取代卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多个羟基、叠氮基或氰基或氟原子任选取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；R8是氢或C1-C8烷基；R9和R10各自独立是氢或C1-C8烷基；
R11是氢或C1-C8烷基；R12是氢或选自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14的基团；n是0-5；R13基团独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、羟基(C1-C8)烷基、氨基或卤素；R14是氢或选自下列的基团-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者饱和或不饱和的4-10元环，该环任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述基团各自可被一或多个选自下列的基团任选取代羟基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2任选取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羟基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子；或者R11和R12与其连接的氮原子一起形成4-10元饱和或不饱和的杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基团或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被一或多个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷基)-CO-的取代基任选取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、-CONH2或-C(NH2)＝NH；
前提是，当Rx是Ar，X是-CO，且R1和R2独立是硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、-CH2(CH2)pOCOR6，或者R1和R2连接在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，其中各R3基团独立是氢、C1-C8烷基、羟基或者卤素，R4和R5各自独立代表氢或C1-C8烷基，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有另外的氧、硫或NR6基团，或者R4和R5中之一为氢或C1-C8烷基，而另一个是任选含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元杂环环系；以及R6选自氢、(C1-C8)烷基、-CO(C1-C8)烷基、羟基取代的(C1-C8)烷基、卤素取代的(C1-C8)烷基、苯基或苄基时，则Ar选自二氢异喹啉基、氧代二氢异喹啉基、四氢异喹啉基或氧代四氢异喹啉基，其各自可任选被取代，或者Ar是被至少一个选自下列取代基取代的苯基叠氮基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12或C1-C8烷基-SR12，其中R12选自-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14，或者R11和R12与其连接的氮原子一起形成4-10元饱和或不饱和的杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基团或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被一或多个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，前提是Ar不是被一或多个选自下列基团取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
除另有说明，术语“烷基”当单独或联合使用时，指直链或支链烷基部分。C1-C8烷基具有1-8个碳原子，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基等。对于单一的烷基，如“丙基”，仅特指直链基因，对于单一的支链烷基，如“异丙基”，仅特指支链基团。
类似地，术语“C1-C8烷氧基”当单独或联合使用时，应清楚指直链或支链的、分别具有1-8个或者1-4个碳原子的基团，包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
术语“环烷基”当单独或联合使用时，指具有3-8个碳原子的饱和脂族基团，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
术语芳基包括苯基和萘基。
C2-C4链烯基是例如乙烯基或烯丙基。C2-C4炔基是例如乙炔基或丙炔-2-基。
在此使用的“任选取代的”是指在任何适合的可利用的位置上，被特定的基团任选取代。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。当环包括氮原子时，如果必要，它们可被取代以满足氮的价键要求，或者它们可通过该氮原子连接于该结构的其余的部分。氮原子也可以是N-氧化物形式。硫原子可以是S、S(O)或SO2形式。在杂环基环中，-CH2-基团可由-C(O)任选替换。
此处所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的“饱和或不饱和的4-10元环”可以是饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环。该环可以是碳环(是仅具有环碳原子的脂族环)或者是含有4-10个原子的杂环，其中至少一个原子是选自氮、氧和硫的杂原子，并且除另有说明，该环可以是碳或氮连接。适合的碳环的实例包括环丁基、环戊基、环己基和环庚基。适合的4-10元杂环可以是吡啶基、咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、硫吗啉基、吗啉基、四氢呋喃基、哌嗪基、咪唑并吡咯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、异吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹啉基(如1，2-二氢喹啉基或1，2，3，4-四氢喹啉基)、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基。因此，应清楚含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的单环的4-7元环是指含有4-7个原子的杂环，除另有说明，该环可以是碳或氮连接。这些环系的具体实例包括如上所列中包括的吡咯烷基和哌啶基。
“含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元杂芳环”是完全不饱和的、芳族的单环，其含有4-7个原子，其中至少一个原子是选自氮、氧和硫的杂原子，并且除另有说明，该环可以是碳或氮连接。这些环系的具体实例包括以上给出的吡啶基、咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基或噻吩基。
应清楚的是将选择本发明化合物中环上的取代基的数量和性质以避免立体空间上不合要求的组合。
在一具体实施方案中，本发明提供一种式(Ia)化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2中之一代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2连接在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3基团独立是氢、羟基、C1-C8烷氧基或者卤素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自独立代表氢或选自下列的基团C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)环烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7-(C1-C8)烷基、C3-C8环烷基，所述基团各自可被一或多个羟基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任选取代，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元、饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被至少一个选自羟基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，或者R4和R5中之一为氢或C1-C8烷基，而另一个是任选含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元杂环环系；R6是氢、C1-C8烷基(本身任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代)、苯基、苄基、-CO(C1-C8)烷基或饱和单环的4-7元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环本身可被至少一个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，其中任何C1-C8烷基任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代；R7是氢或C1-C8烷基；Ra是氢或C1-C8烷基；Rx选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基或包含一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环的4-7元环，其中任何C3-C8环烷基或饱和单环的4-7元环被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基团任选取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-基团本身被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素或苯基的取代基任选取代；或者Rx是基团Ar；Ar选自苯基、四氢化萘基、吲哚基、吡唑基、二氢化茚基、1-氧代-2，3-二氢化茚基、吲唑基、二氢异喹啉基、氧代二氢异喹啉基、四氢异喹啉基或氧代四氢异喹啉基，其各自可被一或多个可以相同或不同的选自下列的基团任选取代卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多个羟基、叠氮基或氰基或氟原子任选取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；R8是氢或C1-C8烷基；R9和R10各自独立是氢或C1-C8烷基；R11是氢或C1-C8烷基；R12是氢或选自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14的基团；n是0-5之间；R13独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、羟基(C1-C8)烷基、氨基或卤素；R14是氢或选自下列的基团-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者饱和或不饱和的4-10元环，该环任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述基团各自可被一或多个选自下列的基团任选取代羟基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2任选取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羟基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子；或者R11和R12与其连接的氮原子一起形成4-10元、饱和或不饱和的杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被一或多个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷基)-CO-的取代基任选取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、-CONH2或-C(NH2)＝NH；R1和R2中的另一个是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6或Y(CR32)pOCOR6，其中至少一个R3是C1-C8烷氧基，或者R4和R5中之一选自任选取代的-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)环烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7(C1-C8)烷基或C3-C8环烷基，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成一个取代的4-7元、饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有另外的氧、硫或NR6基团，或者R6选自-CO(C1-C8)烷基或任选取代的饱和单环的4-7元环，该环系任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且该环可被至少一个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基-CO-、＝O或(C1-C8烷氧基)-CO-任选取代，其中任何C1-C8烷基被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基任选取代；
在另一具体实施方案中，本发明提供一种式(Ib)化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2可以相同或不同，代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2连接在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3基团独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基或者卤素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自独立代表氢或选自下列的基团C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)环烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7-(C1-C8)烷基、-C3-C8环烷基，所述基团各自可被一或多个羟基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任选取代，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成一个4-7元、饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被至少一个选自羟基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，或者R4和R5中之一为氢或C1-C8烷基，而另一个是任选含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元杂环环系；R6是氢、C1-C8烷基(本身任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代)、苯基、苄基、-CO(C1-C8)烷基或饱和单环的4-7元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环本身可被至少一个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代；C1-C8烷基-CO-，其中任何C1-C8烷基任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代；R7是氢或C1-C8烷基；Ra是氢或C1-C8烷基；Rx选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基或包含一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环的4-7元环，其中任何C3-C8环烷基或饱和单环的4-7元环被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基团任选取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-基团本身被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素或苯基的取代基任选取代；或者Rx基团是Ar；Ar选自二氢异喹啉基、氧代二氢异喹啉基、四氢异喹啉基或氧代四氢异喹啉基，其各自可被一或多个可以相同或不同的选自下列的基团任选取代卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多个羟基、叠氮基或氰基或氟原子任选取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；或者Ar是被至少一个选自下列取代基取代的苯基叠氮基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR11R12a、C1-C8烷基-OR12a、C1-C8烷基-SR12a，其中R12a选自-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14；R8是氢或C1-C8烷基；R9和R10各自独立为氢或C1-C8烷基；R11是氢或C1-C8烷基；R12是氢或选自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14；
n是0-5；R13基团独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、羟基(C1-C8)烷基、氨基或卤素；R14是氢或选自下列的基团-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者饱和或不饱和的4-10元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述基团各自可被一或多个选自下列的基团任选取代羟基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羟基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氰、氧和硫的杂原子；或者R11和R12与其连接的氮原子一起形成一个4-10元、饱和或不饱和的杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基团或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被一或多个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷基)-CO-的取代基任选取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、CONH2或-C(NH2)＝NH；前提是Ar不是被一或多个选自下列基团取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
适合的X是-CHOH或-C＝O，优选-C＝O。
在一实施方案中，Rx选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基或包含一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环的4-7元环，其中任何C3-C8环烷基或饱和单环的4-7元环被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基团任选取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-本身被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素或苯基的取代基任选取代。
在一优选的实施方案中，Rx是C3-C8环烷基或包含一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环的4-7元环，所述基团各自按如上所述被任选取代。优选的Rx是如上所述被任选取代的环己基、吡咯烷基或哌啶基。
取代基可以存在于Rx基团的任何位置上，可以存在可相同或不同的一个以上的取代基。当Rx被取代时，优选被1或2个取代基取代。
Rx上的优选的取代基包括C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-，其各自任选被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素、-CONH2、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷氧基)-CO-或苯基的取代基取代。
Rx上的特别优选的取代基包括甲基、乙基、苄基、(CH3)C-O-CO-、-COCN。
在另一实施方案中，Rx是Ar。
适合的Ar选自任选按如上所述取代的苯基、四氢化萘基、吲哚基、吡唑基、二氢化茚基、1-氧代-2，3-二氢化茚基或吲唑基。取代基可以存在于Ar基团的任何合适位置上。可以存在一个以上的取代基，这些取代基可以相同或不同。优选的Ar是任选被取代的二氢异喹啉基、氧代二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、氧代四氢异喹啉基或苯基，最优选苯基。
当Ar是苯基时，其优选被1个以及尤其是2个取代基取代。优选的取代基包括C1-C8烷基，如甲基或乙基，羟基(C1-C8)烷基，如羟基甲基或羟基乙基，或者C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12，如CH2SR12、CH2OR12或尤其是-CH2NR11R12。
在一优选的实施方案中，Ar是被至少一个选自下列取代基取代的苯基C1-C8烷基-NR11R12a、C1-C8烷基-OR12a、C1-C8烷基-SR12a，其中R12a选自-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14；前提是Ar不是被一或多个选自下列基团取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
在一实施方案中，R11优选是氢。
在另一实施方案中，R12优选是-(CR132)nR14。
R13优选是氢。
R14可以是氢、-NR15R16或C1-C8烷基，但是优选是饱和或不饱和的4-10元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述基团各自可被一或多个选自下列的基团任选取代羟基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羟基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子；在一具体的实施方案中，R11和R12与其连接的氮原子一起形成一个4-10元、饱和或不饱和的杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基或-COOH基团或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被一或多个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代。
Ra是氢或C1-C8烷基，如甲基或乙基。当Ra是C1-C8烷基时，其优选是甲基。
在一实施方案中，Ra是C1-C8烷基，尤其是甲基。
在一具体的实施方案中，Ra是氢。
适合的R1和R2独立选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6；或者R1和R2一起连接为-OCH2O-或-OCH2CH2O-。
在一实施方案中，R1和R2独立优选代表C1-C8烷氧基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pOCOR6、Y(CR32)pR6。
在一实施方案中，R1和R2中之一或两者是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6或Y(CR32)pOCOR6，其中至少一个R3是烷氧基，或者R4和R5中之一选自-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)环烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7-(C1-C8)烷基或-C3-C8环烷基，所述基团各自可被一或多个羟基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任选取代，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成一个4-7元、饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环系可被至少一个选自羟基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-任选取代，或者R6选自-CO(C1-C8)烷基或饱和单环的4-7元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环本身可被至少一个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代。
在另一实施方案中，R1和R2独立优选代表甲氧基、乙氧基、-O(CH2)2NR4R5、-O(CH2)3NR4R5、-OR6、-O(CH2)2R6、-N(CR3)2NR4R5、-N(CR3)3NR4R5、-N(CR3)2OR6、-N(CR3)3OR6。
R3各自独立可以代表氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基或者卤素，但是优选R3各自独立代表氢或C1-C8烷氧基，如甲氧基或乙氧基。
R4和R5各自独立优选代表氢或选自C1-C8烷基、-CO(C1-C8)烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-C3-C8环烷基的基团，所述基团各自可按如上所述被任选取代，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成一个4-7元、取代或未取代的、饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有另外的氧、硫或NR6基团。特别优选R4和R5各自独立代表氢、-CH3、-(CH2)2CN、-COCH3、-COCH(CH3)2、-CH(CH3)2、环丙基、-CO-环丙基、-SO2CH3、-C(＝O)-O-(CH3)3，或者R4和R5一起代表任选取代的哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1，2，4-三唑基、2，5-二氧代吡咯烷基或2，5-二氧代咪唑烷基。
在一具体的实施方案中，R1和R2都是C1-C8烷氧基，或者R1和R2中之一是C1-C8烷氧基，而另一个是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6。
当R1和R2都是C1-C8烷氧基时，其优选是甲氧基或乙氧基。在一具体的实施方案中，R1和R2都是甲氧基或乙氧基。
本发明优选的化合物包括(1)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(2)6，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(3)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(4)6，7-二乙氧基-4-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(5)4-{[3-(叠氮基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(6)6，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(7)4-{[3-({[4-(氨基磺酰基)苄基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(8)4-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(9)4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(10)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(11)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基环己基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(12)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(13)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-咪唑-2-基硫代)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(14)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(15)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(16)4-({2-乙基-3-[(4-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(17)4-[(2-乙基-3-{[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐，(18)4-({2-乙基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(19)1-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)-1H-咪唑-4-甲酸，(20)4-({3-[(环戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(21)4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(22)4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(23)4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(24)4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(25)4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(26)4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(27)4-({3-[(苄基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(28)4-({2-乙基-3-[(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(29)4-({2-乙基-3-[(1H-四唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(30)4-({3-[(5-氨基-1H-四唑-1-基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(31)4-{[2-乙基-3-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(32)4-{[2-乙基-3-({[(2S)-2-羟基环己基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(33)4-({2-乙基-3-[(哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(34)4-{[2-乙基-3-({[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(35)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(36)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(37)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(38)4-{[3-(1，4’-联哌啶-1’-基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(39)4-[(3-{[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(40)4-[(3-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(41)4-[(3-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(42)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(43)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(44)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(45)4-{[3-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺，(46)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(47)4-{[3-({[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(48)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(49)4-{[3-({[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(50)4-{[3-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(51)4-{[3-({[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(52)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，(53)4-({3-[(环戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(54)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-喹啉-3-甲酰胺，(55)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，(56)4-{[3-({[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(57)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺，(58)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1，3-噻唑烷-3-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(59)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(60)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(61)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(2-噻吩基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(62)4-{[3-({[4-(氨基磺酰基)苄基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(63)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(64)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(65)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(66)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(67)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(68)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(69)4-({3-[(苄基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(70)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(71)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(72)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(73)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(74)4-({3-[({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(75)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(76)4-[(3-{[(4-氯苄基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(77)4-[(3-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(78)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-甲氧基苄基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(79)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(80)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(81)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)，(82)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羟基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)，(83)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)，(84)6，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羟基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺，(85)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(86)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(87)N-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)丝氨酸(serinate)甲酯双(三氟乙酸盐)，(88)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(89)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(90)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(91)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2R)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(92)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(93)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羟基甲基)丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(94)4-{3-[(1-氨基甲酰基-2-羟基-丙基氨基)-甲基]-2-乙基-苯基氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺，(95)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(96)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(97)4-{[3-({[2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(98)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(99)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(100)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(101)4-[(3-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(102)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(羟基甲基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(103)4-{[3-({[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)，(104)4-{[3-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)，(105)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(106)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(107)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(108)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羟基-1-(羟基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(109)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)，(110)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(111)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羟基-1-(羟基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(112)6，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羟基-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)甲基]苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(113)4-[(3-{[(2-氰基乙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(114)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(115)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(116)(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)氨基甲酸叔丁基酯，(117)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(118)4-{[3-(氨基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(119)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-酪氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(120)6，7-二乙氧基-4-{[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(121)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(122)6，7-二乙氧基-4-({2-甲基-3-[({[(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(123)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(124)4-{[2-乙基-3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(125)4-[(2-乙基-3-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(126)4-({2-乙基-3-[(L-缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(127)4-[(3-{[(3-环己基-L-缬氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(128)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-甲硫氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(129)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(130)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-苏氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(131)N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)-L-α-谷氨酰胺二(三氟乙酸盐)，(132)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(133)4-({3-[(L-精氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)，(134)4-({3-[(L-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(135)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-丝氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(136)4-[(3-{[(3-环己基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(137)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4S)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(138)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羟基-L-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(139)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(140)N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)-L-天冬酰胺二(三氟乙酸盐)，(141)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2S)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(142)4-[(3-{[(3-环己基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(143)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2R)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)-苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(144)4-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-烯酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)(145)4-{[3-({[(2S)-氮杂环丁烷-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(146)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-([(5-甲基-L-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(147)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(148)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-硝基-D-苯丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二[三氟乙酸盐)，(149)4-{[3-({[(1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(150)4-{[3-({[(1-氨基环己基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(151)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(152)4-{[3-({[(2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(153)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(154)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-哌啶-4-基-L-脯氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)，(155)4-[(3-{[(3-氨基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)，(156)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-苯丙氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(157)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(158)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(159)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(160)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(161)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(162)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(163)4-{[3-({[(2S)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(164)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[甘氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(165)4-{[3-({[2-氨基-4-(甲基亚磺酰基)丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(166)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-呋喃基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(167)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-2-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)，(168)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(169)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1，3-噻唑-4-基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)，(170)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(171)4-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-炔酰基(pent-4-ynoyl)]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(172)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-正缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(173)4-{[3-({[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(174)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羟基-D-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(175)4-({3-[(β-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(176)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)，(177)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)，(178)4-{[3-({[N～5～-(氨基羰基)-L-鸟氨酰]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(179)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-D-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(180)4-[(3-{[(2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基羰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(181)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-异亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(182)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(183)4-{[3-({[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(184)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[异丁酰基(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(185)7-{3-[乙酰基(异丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(186)6-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(187)6-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(188)6-{2-[乙酰基(异丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(189)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[异丁酰基(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(190)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[异丁酰基(异丙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(191)7-{3-[乙酰基(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(192)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[民丁酰基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(193)7-{3-[乙酰基(环丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(194)7-{3-[环丙基(异丁酰基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(195)7-[3-(乙酰基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(196)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-[3-(异丁酰基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(197)6-{2-[(环丙基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(198)6-{2-[(环丙基羰基)(异丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(199)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[异丙基(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(200)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}喹啉-3-甲酰胺，(201){3-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}异丙基氨基甲酸叔丁基酯，(202)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{异丙基[(异丙基氨基)羰基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(203)7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(204)6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(205)7-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(206)4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(207)7-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(208)4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺，(209)4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺，(210)6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-喹啉-3-甲酰胺，(211)7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(212)7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(213)4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(214)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(215)7-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(216)6-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(217)6-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-[(4-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(218)6-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-[(3-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(219)6-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(220)6-{2-[(2-氰基乙基)氨基]乙氧基}-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(221)6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(222)6-{3-[(氰基甲基)氨基]丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(223)6-[3-(氨基甲酰基甲基-氨基)-丙氧基]-4-(2-乙基-苯基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(224)N-[3-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)丙基]甘氨酸甲酯二(三氟乙酸盐)，(225)7-(3-氰基丙氧基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐(盐)，(226)乙酸2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]乙酯三氟乙酸盐(盐)，(227)6-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(228)7-[3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(229)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(230)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(231)7-(环戊基氧基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(232)6-(环戊基氧基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(233)1-{3-[(3-(氨基羰基)-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}-1-甲基吡咯烷碘化物，(234)4-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(235)4-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(236)3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基丙烷-2-磺酸酯，(237)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺，(238)4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺，(239)6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(240)6-{3-[(2-氰基乙基)氨基]-2-羟基丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(241)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-[2-羟基-3-(2-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(242)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-(2-羟基-3-哌嗪-1-基丙氧基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(243)6-{[(2R)-3-(环丙基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(244)6-{[(2S)-3-(环丙基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(245)6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(246)6-{[(2R)-3-(环丙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(247)6-{[(2S)-3-(环丙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(248)2-甲基丙酸3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基酯，(249)6，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(250)6，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(251)5-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯，(252)6，7-二乙氧基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氨基)喹啉-3-甲酰胺，(253)4-{[3-(叠氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(254)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(255)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-{3-[异丁酰基(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
(256)4-{[3-(叠氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(257)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(258)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6-{3-[乙酰基(环丙基)氨基]-2-羟基丙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(259)6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(260)6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(261)6-{[(2S)-3-(环丙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[2-乙基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(262)氨基{6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基苯基)氨基]喹啉-3-基}甲醇(263)6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(264)4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲酰胺(265)6-(乙基氨基)-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(266)6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(267)6-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(268)[2-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(269){2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(270)6-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(271)4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺(272)6，7-二乙氧基-4-[(2-甲基环己基)氨基}喹啉-3-甲酰胺(273)4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺(274)4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺及其任何一种化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物。
当本发明化合物含有一或多个不对称取代的碳原子时，本发明化合物包括所有的立体异构体，包括对映体和非对映体以及其包括外消旋混合物的混和物。互变异构体及其混合物也包括在内。
采用已知的方法(cf.Advanced Organic Chemistry第3版，作者J March，p104-107)，可将消旋体拆分成各对映体。适合的方法包括通过使外消旋体原料与手性辅料反应形成非对映体衍生物，接着通过分离(例如通过层析)所述非对映体，然后断裂辅料部分。
本发明化合物可以以药学上可接受的盐的形式提供。适合的药学上可接受的盐包括碱性盐，如碱金属盐(如钠)、碱土金属盐(如钙或镁)、有机胺盐，如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸(如赖氨酸)。另一方面，如果所述化合物碱性足够强，适合的盐包括酸加成盐，如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。
本发明还提供一种制备如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
(a)使式(II)化合物 其中R1和R2按式(I)中定义或者是其被保护的衍生物，R20是离去基团，与式(III)化合物反应Rx-N(Ra)H(III)其中Rx和Ra按式(I)中的定义或者是其被保护的衍生物，或者(b)为制备式(I)化合物，其中R1和/或R2是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR3)pCO2R6、Y(CR32)pOR6或Y(CR32)pR6，其中Y是氧，使式(IV)化合物 其中将被转化为基团Y(CR32)pNR4R5、YCCR32)pCONR4R5、Y(CR3)pCO2R6、Y(CR32)pOR6或Y(CR32)pR6的R1’或R2’是羟基，另一个R1’或R2’与Rx一起按以上方法(a)中定义，与式(V)化合物反应L-(CR32)pR21(V)其中R21是NR4R5、CONR4R5、CO2R6、OR6或R6，R4、R5和R6按式(I)中的定义或者是其被保护的衍生物，并且任选在方法(a)或(b)之后，·除去任何保护基，·将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物，·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
在方法(a)中，基团R20是离去基团，如卤素，尤其是氯。该反应可在惰性溶剂(如DMF)中，在升高温度(如约100℃)下进行。
在方法(b)中，离去基团L优选是卤素，尤其是氟。该反应可在碱(如碳酸铯)存在下，在惰性溶剂(如DMF或乙醇)中进行。
式(II)化合物可通过使式(VI)化合物 其中R1、R2和R20按式(II)中定义，与氯化剂(如亚硫酰氯)反应，接着使对应的酰氯与氨反应来制备。
式(VI)化合物可用本领域常规的方法制备。
使用本领域常规的标准方法，可将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。
可使用的转化反应的类型的实例包括通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化反应。这些方法的试剂和反应条件是化学领域熟知的，在下列实施例中举例说明。例如，通过与氯化剂(如亚硫酰氯)反应，可将羟基用氯代基团代替，而该氯代基团本身可进行亲核取代反应。另外，可将氯代取代基用叠氮化钠处理以用叠氮基代替氯代基，而叠氮基可再被还原为氨基。氨基可常规被酰氯或异氰酸酯酰基化，然后通过用适当的酸处理转化为酰胺。
应清楚某些官能团可能需要用标准保护基保护。官能团的保护和脱保护在例如J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)出版的“Protective Groups in Organic Chemistry”中以及在第三版T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)出版的“Protective Groups inOrganic Synthesis”中描述。
JAK3介导的疾病包括炎症、免疫性疾病和支气管肺病。
本发明还涉及一种药用组合物，该组合物用于(a)治疗或预防选自器官移植性排斥、狼疮、多发性硬化病、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、鼻炎、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、阿尔兹海默氏病、白血病和其它自身免疫性疾病的疾病或病症，或者(b)抑制哺乳动物(包括人)中蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)，该组合物包括有效作用于这些疾病或病症的量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明化合物优选用于治疗哮喘、类风湿性关节炎和宿主抗移植物排斥/移植排斥。
本发明还涉及一种药用组合物，该组合物用于(a)治疗或预防选自器官移植性排斥、狼疮、多发性硬化病、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、鼻炎、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、阿尔兹海默氏病、白血病和其它自身免疫性疾病的疾病或病症，或者(b)抑制哺乳动物(包括人)中蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)，该组合物包括有效作用于这些疾病或病症的量的单独的或者与T-细胞免疫抑制剂或抗炎药联合的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及抑制哺乳动物(包括人)中蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法，该方法包括给与该哺乳动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
给予的所述化合物的剂量依据相关病征、患者的年龄、体重和性别而变化，并可通过主治医生确定。该剂量优选在0.1-100mg/kg的范围。
可将所述化合物以溶液、混悬液、HFA气雾剂或干粉制剂形式，如在已知的如Turbuhaler的吸入装置中的制剂，进行局部给药，如给予肺部和/或呼吸道；或者全身给药，例如通过以片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂形式口服给药，或者诸如以无菌非肠道溶液或混悬液形式非肠道给药，或者通过诸如以栓剂形式直肠给药。
可将本发明化合物以其本身形式或以药用组合物形式给药，所述药用组合物包含本发明化合物以及药学上可接受的稀释剂、辅助剂或载体。特别优选不含有能引起副作用(如过敏反应)的物质的组合物。
本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口腔或鼻腔吸入给药。对于吸入给药，可将所述化合物按要求分散为极细粉末。该分散很好的化合物优选具有物质的平均直径小于10μm，可将其悬浮于带有帮助分散的抛射剂混合物中，如C8-C20脂肪酸或其盐(如油酸)、胆酸盐、磷脂、烷基糖类、全氟化物或多乙氧基化的表面活性剂或者其它药学上可接受的分散剂。
本发明化合物还可通过干粉吸入器的途径给药。该吸入器可以是单剂量或多剂量吸入器，和可以是呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能是将分散极细的化合物与载体物质，如单、二或多糖、糖醇或其它多元醇相混合。适合的载体是糖，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇；以及淀粉。另外，可将所述分散极细的化合物通过另一物质包衣。还可将该粉末分配到硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有所要求量的活性化合物。
另一种可能是将该分散极细粉末加工成小球，该小球在吸入步骤中破碎。可将这种球化的粉末填充到多剂量吸入器(如已知的Turbuhaler)的药物储库中，该吸入器中剂量单位计量所要求的剂量，然后由患者吸入。用这种系统，在有或无载体物质下，可将活性化合物传递给患者。
对于口服给药，可将活性化合物与辅助剂或载体，如乳糖、糖类、山梨醇、甘露糖醇；淀粉，如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，如明胶或聚乙烯吡咯烷酮，和/或润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜂蜡、石蜡等混合，然后压制成片。如果需要包衣片剂，可将如上所述制备的片芯用浓缩的糖溶液包衣，该糖溶液可含有如阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等。另外，可将所述片剂用溶解于易于挥发的有机溶剂中的适合的多聚物包衣。
为制备软明胶胶囊，可将所述化合物与诸如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有使用上述片剂中所提及的赋形剂的该化合物的颗粒。还可将该药物的液体或半固体制剂填充到硬明胶胶囊中。
口服应用的液体制剂可以是糖浆剂或混悬剂形式，例如含有所述化合物、平衡糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。这些液体制剂任选可含有着色剂、矫味剂、糖类和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素以及本领域技术人员熟知的其它赋形剂。
还可将本发明化合物与其它用于治疗上述病症的化合物联合给药。
此处所用的术语“医学治疗”是指包括在人或其它哺乳动物的体内或体外进行的预防、诊断和治疗的方案。术语“治疗”和“治疗上”同上理解。
下列实施例举例说明本发明。
通用方法除另有说明，所有反应均在室温、氩气下，在干燥玻璃仪器中进行。使用的所有溶剂和试剂都是可接受的。用Merck硅胶60(0.040-0.063mm)进行制备硅胶层析。制备HPLC使用Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Nobel)和乙腈/水的混合物，流速10ml/min。反应监测通过分析HPLC在254nm下进行，使用KromasilC-18柱(150×4.6mm)和5-100％乙腈的水溶液(含0.1％三氟乙酸)的梯度洗脱，流速1ml/min。采用旋转蒸发仪，在最高温度40℃下，减压下进行溶剂的蒸发。产物的干燥在40℃下减压进行。
1H-NMR光谱采用Varian Inova-400或Unity-500+仪器记录。使用氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲亚砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.35ppm)的中央溶剂峰作为内标物。低分辨质谱采用装备APCI离子化室的Hewlett Packard 1100LC-MS系统获得。
用Merck硅胶60(0.040-0.063mm)进行制备硅胶层析。制备HPLC使用Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Noble)和乙腈/水的混合物，流速10ml/min。反应监测通过分析HPLC在254nm下进行，使用Kromasil C-18柱(150×4.6mm)和5-100％乙腈的水溶液(含0.1％三氟乙酸)的梯度洗脱，流速1ml/min。采用旋转蒸发仪，在最高温度40℃下，减压下进行溶剂的蒸发。产物的干燥在40℃下减压进行。
在以下实施例的1H NMR数据中，quintet表示五重峰，mult表示多重峰。
实施例16，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺a)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺本标题化合物根据WO02/092571中所述的方法制备。
b)4-{[3-(氯甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺向6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺(1.1g，2.7mmol)在二氯甲烷(7ml)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(0.7g，5.77mmol)。15分钟后，该混悬液溶解。与甲苯共沸蒸发过量的亚硫酰氯，得到标题化合物1.15g(100％)，为黄色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.5(1H，s)；9.12(1H，s)；8.69(1H，br s)；8.08(1H，br s)；7.52(1H，d)；7.45(1H，s)；7.33(1H，t)；7.23(1H，d)；6.63(1H，s)；4.92(2H，s)；4.18(2H，q)；3.72(2H，br s)；2.83(2H，br s)；1.39(3H，t)；1.17(3H，t)；1.05(3H，t)；APCI-LC/MS m/z428.4[MH+]6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺将咪唑(110mg，1.6mmol)加入到4-{[3-(氯甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺(40.2mg，0.094mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的溶液中。将混合物在70℃下加热2小时，冷却至室温，用水稀释。产物经制备型HPLC纯化。冷冻干燥后，得到标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(1H，s)，8.88(1H，s)，8.30(1H，s)，7.70(1H，s)，7，63(1H，s)，7.22(1H，s)，7.09(1H，s)，7.04(2H，t)，6.93(1H，s)，6.87(1H，d)，6.60(2H，d)，6.55(1H，s)，5.31(2H，s)，4.14(2H，q)，2.85(2H，q)，1.36(3H，t)，1.02(5H，dd)APCI-LC/MS m/z460.2[MH+]根据与实施例1类似的方式，制备实施例2-115的标题化合物。
实施例26，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z447.5[MH+]实施例36，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(1H，s)，8.87(1H，s)，8.29(1H，s)，7.60(1H，s)，7.21(1H，s)，7.03(2H，d)，6.98(2H，t)，6.61(1H，s)，6.56(2H，d)，4.14(2H，q)，3.57(5H，s)，3.51(3H，s)，2.87(2H，q)，2.38(4H，s)，1.36(3H，t)，1.24(3H，t)，1.01(3H，t)APCI LC-MS m/z479.4MH+]实施例46，7-二乙氧基-4-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCILC-MS m/z446.5[MH+]实施例54-{[3-(叠氮基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z421.5[MH+]
实施例66，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z447.5[MH+]实施例74-{[3-({[4-(氨基磺酰基)苄基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z550.4[MH+]实施例84-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z448.2[MH+]实施例94-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，8.90(s，1H)，8.32(s，1H)，7.72(s，1H)，7.64(s，1H)，7.25(s，1H)，7.09(s，1H)，7.06(d，1H)，6.93(s，1H)，6.87(d，1H)，6.64(d，1H)，6.56(s，1H)，5.33(s，2H)，3.88(s，3H)，3.17(s，3H)，2.86(q，2H)，1.03(t，3H)APCI LC-MS m/z432.4[MH+]实施例106，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z487.1[MH+]
实施例116，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基环己基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z507.5[MH+]实施例126，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z505.6[MH+]实施例136，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-咪唑-2-基硫代)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z492.6[MH+]实施例146，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z495.6[MH+]实施例156，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z505.6[MH+]实施例164-({2-乙基-3-[(4-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z477.2[MH+]
实施例174-[(2-乙基-3-{[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐(盐)APCI LC-MS m/z462.5[MH+]实施例184-({2-乙基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z446.5[MH+]实施例191-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)-1H-咪唑-4-甲酸APCI LC-MS m/z476.5[MH+]实施例204-({3-[(环戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.87(1H，s)，8.28(1H，s)，7.59(1H，s)，7.22(1H，s)，7.12(1H，d)，7.00(1H，t)，6.63(1H，s)，6.57(1H，d)，3.87(3H，s)，3.73(2H，s)，3.19(3H，s)，3.03(1H，t)，2.86(2H，q)，1.73(2H，mult)，1.61(2H，mult)，1.46(2H，mult)，1.35(2H，mult)，1.21(3H，t)APCI LC-MS m/z449.2[MH+]
实施例214-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(1H，s)，9.00(2H，d)，8.60(1H，s)，8.07(1H，s)，7.52(2H，s)，7.48(2H，d)，7.37(2H，mult)，7.23(1H，d)，6.67(1H，s)，4.34(2H，s)，3.94(4H，s)，3.40(3H，t)，3.20(4H，s)，3.11(3H，t)，2.81(2H，s)，1.14(3H，t)APCI LC-MS m/z475.2[MH+]实施例224-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.87(1H，s)，8.28(1H，s)，7.59(1H，s)，7.22(1H，s)，7.12(1H，d)，7.00(1H，t)，6.62(2H，s)，6.58(2H，d)，439(1H，s)，3.86(3H，s)，3.68(2H，s)，3.25(2H，d)，3.19(3H，s)，2.87(2H，d)，1.23(3H，t)，1.02(6H，s).
APCI LC-MS m/z453.1[MH+]实施例234-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z464.1[MH+]实施例244-[(2-乙基-3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z439.3[MH+]实施例254-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z501.3[MH+]
实施例264-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，dmso-d6)δ11.03(1H，s)，8.88(1H，s)，8.34(1H，s)，7.88(2H，d)，7.63(2H，d)，7.57(1H，s)，7.22(1H，s)，7.16(1H，d)，7.03(1H，t)，6.63(1H，s)，6.59(1H，d)，3.87(3H，s)，3.84(2H，s)，3.76(2H，s)，3.18(6H，s)，2.83(2H，d)，1.17(3H，t)APCI LC-MS m/z549.3[MH+]实施例274-({3-[(苄基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.88(1H，br s)，8.27(1H，br s)，7.60(1H，s)，7.33(4H，mult)，7.22(2H，mult)，7.16(1H，d)，7.03(1H，t)，6.63(1H，s)，6.59(1H，d)，3.87(3H，s)，3.73(4H，d)，3.18(3H，s)，2.81(2H，q)，1.16(3H，t)APCI LC-MS m/z 471.3[MH+]实施例284-({2-乙基-3-[(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z478.5[MH+]实施例294-({2-乙基-3-[(1H-四唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z449.2[MH+]实施例304-({3-[(5-氨基-1H-四唑-1-基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z449.2[MH+]
实施例314-{[2-乙基-3-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.87(1H，s)，8.28(1H，br s)，7.60(1H，br s)，7.22(1H，s)，7.13(1H，d)，7.01(1H，t)，6.62(1H，s)，6.58(1H，d)，6.22(1H，s)，3.87(3H，s)，3.77(2H，s)，3.29(2H，t)，3.19(5H，mult)，3.14(2H，t)，2.85(2H，q).
APCI LC-MS m/z 493.3[MH+]实施例324-{[2-乙基-3-({[(2S)-2-羟基环己基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z479.3[MH+]实施例334-({2-乙基-3-[(哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z464.3[MH+]实施例344-{[2-乙基-3-({[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.5[MH+]实施例356，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z584.6[MH+]
实施例366，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z507.5[MH+]实施例376，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z507.5[MH+]实施例384-{[3-(1，4’-联哌啶-1’-基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z560.7[MH+]实施例394-[(3-{[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z520.5[MH+]实施例404-[(3-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z579.7[MH+]实施例414-[(3-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z580.6[MH+]
实施例426，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z489.5[MH+]实施例436，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z522.6[MH+]实施例446，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z493.5[MH+]实施例454-{[3-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z5576[MH+]实施例466，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z519.5[MH+]实施例474-{[3-({[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z517.6[MH+]
实施例486，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z534.6[MH+]实施例494-{[3-({[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z547.5[MH+]实施例504-{[3-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z547.6[MH+]实施例514-{[3-({[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z547.6[MH+]实施例526，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z529.6[MH+]实施例534-({3-[(环戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z477.5[MH+]
实施例546，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z503.6[MH+]实施例556，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z591.7[MH+]实施例564-{[3-({[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z523.5[MH+]实施例576，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z492.5[MH+]实施例586，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1，3-噻唑烷-3-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.5[MH+]实施例596，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z514.5[MH+]
实施例606，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z476.6[MH+]实施例616，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(2-噻吩基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z581.5[MH+]实施例624-{[3-({[4-(氨基磺酰基)苄基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z578.6[MH+]实施例636，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z552.6[MH+]实施例646，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z549.7[MH+]实施例656，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z520.6[MH+]
实施例666，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z569.6[MH+]实施例676，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z500.6[MH+]实施例686，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z500.6[MH+]实施例694-({3-[(苄基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z499.5[MH+]实施例706，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z489.6[MH+]实施例716，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z467.5[MH+]
实施例726，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z467.5[MH+]实施例736，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z565.6[MH+]实施例744-({3-[({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z592.7[MH+]实施例756，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z520.7[MH+]实施例764-[(3-{[(4-氯苄基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z533.5[MH+]实施例774-[(3-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z582.7[MH+]
实施例786，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-甲氧基苄基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z529.5[MH+]实施例796，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z529.7[MH+]实施例806，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z517.6[MH+]实施例816，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z541.5[MH+]实施例826，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羟基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z582.5[MH+]实施例836，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z524.5[MH+]
实施例846，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羟基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)，APCI LC-MS m/z529.5[MH+]实施例856，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z497.3[MH+]实施例866，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z497.5[MH+]实施例87N-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)丝氨酸甲酯双(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z511.3[MH+]实施例886，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z483.5[MH+]实施例896，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z509.5[MH+]
实施例906，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z506.5[MH+]实施例916，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2R)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z497.3[MH+]实施例926，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z509.5[MH+]实施例936，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羟基甲基)丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z495.5[MH+]实施例944-{3-[(1-氨基甲酰基-2-羟基-丙基氨基)-甲基]-2-乙基-苯基氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z510.4[MH+]实施例956，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z557.5[MH+]
实施例966，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z543.5[MH+]实施例974-{[3-({[2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z561.5[MH+]实施例986，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z467.5[MH+]实施例996，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z467.5[MH+]实施例1006，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z453.5[MH+]实施例1014-[(3-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z483.5[MH+]
实施例1026，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(羟基甲基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z515.4[MH+]实施例1034-{[3-({[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z549.6[MH+]实施例1044-{[3-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z543.5[MH+]实施例1056，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z480.4[MH+]实施例1066，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z563.5[MH+]实施例1076，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z529.5[MH+]
实施例1086，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羟基-1-(羟基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z493.5[MH+]实施例1096，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z559.5[MH+]实施例1106，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z522.4[MH+]实施例1116，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羟基-1-(羟基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z559.5[MH+]实施例1126，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羟基-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)甲基]苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z559.5[MH+]实施例1134-[(3-{[(2-氰基乙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z462.5[MH+]
实施例1146，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z495.5[MH+]实施例1156，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z577.5[MH+]实施例1163-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基氨基甲酸叔丁基酯将4-氯-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺(96.5mg，0.33mmol)、3-氨基-2-乙基苄基氨基甲酸叔丁基酯(根据WO 02/092571)(119mg，0.476)在NMP(2ml)中的混合物在115℃下加热过夜。冷却后，将该溶液用水稀释，用碳酸氢钠碱化。用乙酸乙酯(3x)从该水性溶液中提取所述化合物。将提取物用水(2x)、盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。残留物经硅胶层析纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到105mg(62％)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-d6)δ10.98(1H，s)，8.86(1H，s)，8.27(1H，s)，7.58(1H，s)，7.19(1H，s)，7.00(2H，mult)，6.56(2H，mult)，4.22(2H，d)，4.12(4H，mult)，3.40(1H，s)，2.81(2H，d)，1.39(9H，s)，1.33(3H，t)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t)APCI-LC/MS m/z509.4[MH+]实施例1174-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺向冷却的3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基氨基甲酸叔丁基酯(105mg，0.21mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(4ml)。在0℃下40分钟后，蒸发溶剂。将残留物溶解于乙腈/氨水的溶液中，经制备HPLC纯化，冷冻干燥后，得到为白色粉末的标题化各物(36mg，42％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.97(1H，s)，8.85(1H，s)，8.27(1H，s)，7.57(1H，s)，7.19(1H，s)，7.17(1H，s)，7.01(1H，t)，6.63(1H，s)，6.54(1H，d)，4.13(2H，q)，3.80(2H，s)，2.81(2H，q)，1.35(3H，t)，1.18(3H，t)，1.01(3H，t)APCI-LC/MS m/z409.2[MH+]实施例1184-{[3-(氨基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺按类似于实施例117的方法制备标题化合物。
APCI-LC/MS m/z395.2[MH+]实施例1196，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-酪氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，向boc-L-酪氨酸(45mg，0.16mmol)、HATU(61mg，0.16mmol)和DIEA(26mg，0.2mmol)在NMP/二氯甲烷(1ml)中的混合物中，加入4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺(15mg，0.039mmol)。室温下，将反应物搅拌1小时。然后加入TFA(50％的DCM溶液，1ml)，将反应混合物再搅拌1小时。然后将混合物用水(1.0ml)稀释，经制备HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，流速20ml/min。冷冻干燥该混合物后，得到收率为20％的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，s，)；8.98(1H，s，)；8.85(1H，s，)；8.54(1H，s，)；8.20(3H，s，)；8.02(1H，s，)；7.28(1H，s，)；7.16(1H，s，)；7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)；6.65(1H，s，)；4.49(1H，s，)；4.34(1H，d，J＝11.3Hz)；4.20(2H，q，J＝7.0Hz)；3.99(1H，s，)；2.96(2H，t，J＝6.7Hz)；2.70(1H，d，J＝27.3Hz)；1.39(3H，t，J＝7.0Hz)；1.13(6H，t，J＝7.5Hz)；1.07(9H，t，J＝6.7Hz).
APCI-LC/MS m/z572.6[MH+]根据类似实施例119的方法，用4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺、4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙甲氧基喹啉-3-甲酰胺或4-{[3-(氨基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺和适当的氨基酸、酰氯或异氰酸酯，制备实施例120-183的标题化合物实施例1206，7-二乙氧基-4-{[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z466.5[MH+]实施例1214-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z437.4[MH+]实施例1226，7-二乙氧基-4-({2-甲基-3-[({[(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z585.1[MH+]实施例1234-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z423.4[MH+]实施例1244-{[2-乙基-3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z585.1[MH+]
实施例1254-[(2-乙基-3-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z459.2[MH+]实施例1264-({2-乙基-3-[(L-缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z480.2[MH+]实施例1274-[(3-{[(3-环己基-L-缬氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z534.5[MH+]实施例1286，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-甲硫氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，APCI LC-MS m/z540.5[MH+]实施例1296，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，APCI LC-MS m/z506.4[MH+]实施例1306，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-苏氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z510.4[MH+]
实施例131N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)-L-α-谷氨酰胺二(三氟乙酸盐)，APCI LC-MS m/z538.5[MH+]实施例1326，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z508.5[MH+]实施例1334-({3-[(L-精氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z565.6[MH+]实施例1344-({3-[(L-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z480.4[MH+]实施例1356，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-丝氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z496.4[MH+]实施例1364-[(3-{[(3-环己基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z562.5[MH+]
实施例1376，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4S)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z524.4[MH+]实施例1386，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羟基-L-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，APCI LC-MS m/z522.5[MH+]实施例1396，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，APCI LC-MS m/z522.5[MH+]实施例140N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)-L-天冬酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z523.2[MH+]实施例1416，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2S)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z520.5[MH+]实施例1424-[(3-{[(3-环己基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z562.5[MH+]
实施例1436，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2R)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)-苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z520.5[MH+]实施例1444-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-烯酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z506.5[MH+]实施例1454-{[3-({[(2S)-氮杂环丁烷-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z492.4[MH+]实施例1466，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-L-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z536.5[MH+]实施例1476，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z524.4[MH+]实施例1486，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-硝基-D-苯丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z601.5[MH+]
实施例1494-{[3-({[(1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z568.5[MH+]实施例1504-{[3-({[(1-氨基环己基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z534.5[MH+]实施例1516，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z568.5[MH+]实施例1524-{[3-({[(2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z570.5[MH+]实施例1536，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z568.5[MH+]实施例1546，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-哌啶-4-基-L-脯氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z589.6[MH+]
实施例1554-[(3-{[(3-氨基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z495.4[MH+]实施例1566，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-苯丙氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z556.5[MH+]实施例1574-{[3-({[(2S)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z570.5[MH+]实施例1586，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z520.5[MH+]实施例1596，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z520.5[MH+]实施例1604-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z542.5[MH+]
实施例1616，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z522.5[MH+]实施例1626，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z506.5[MH+]实施例1634-{[3-({[(2S)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z504.4[MH+]实施例1646，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(甘氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z466.4[MH+]实施例1654-{[3-({[2-氨基-4-(甲基亚磺酰基)丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z556.5[MH+]实施例1666，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-呋喃基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z546.5[MH+]
实施例1676，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-2-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z557.5[MH+]实施例1686，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z562.4[MM+]实施例1696，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1，3-噻唑-4-基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z563.5[MM+]实施例1704-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z534.5[MM+]实施例1714-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-炔酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z504.4[MH+]实施例1726，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-正缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z508.5[MM+]
实施例1734-{[3-({[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z542.5[MH+]实施例1746，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羟基-D-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z522.4[MH+]实施例1754-({3-[(β-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z480.4[MH+]实施例1766，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z557.5[MM+]实施例1776，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z557.5[MH+]实施例1784-{[3-({[N～5～-(氨基羰基)-L-鸟氨酰]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z566.5[MH+]
实施例1796，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-D-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，APCI LC-MS m/z536.5[MH+]实施例1804-[(3-{[(2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基羰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z554.5[MH+]实施例1816，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-异亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z522.5[MH+]实施例1826，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z508.5[MH+]实施例1834-{[3-({[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z520.5[MH+]实施例1844-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[异丁酰基(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺向4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-[3-(异丙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(根据WO 02/092571中所述方法制备，10mg，0.021mmol)、三乙胺(0.2ml)在NMP(1ml)中的溶液中，加入异丁酸酐(3.8mg，0.024mmol)。室温下，将混合物搅拌过夜。将该溶液用水稀释，产物经制备HPLC纯化。冷冻干燥后，得到6.7mg(59％)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.87(1H，s)，8.28(1H，s)，7.60(1H，s)，7.21(2H，mult)，7.04(1H，t)，6.65(1H，d)，6.59(1H，d)，5.16(1H，t)，4.60(2H，d)，4.46(1H，quintet)，4.13(2H，mult)，3.23(1H，t)，3.21(3H，d)，2.81(3H，mult)，1.96(2H，s)，1.19(3H，t)，1.12(3H，t)，1.05(3H，d)，0.98(3H，d)，0.90(3H，d)APCI-LC/MS m/z537.3[MH+]按照与实施例184类似的方法，用适当的酸酐、酰氯和异氰酸酯制备下列实施例185-202。
实施例1857-{3-[乙酰基(异丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.07(1H，s)，8.87(1H，s)，8.29(1H，s)，7.61(1H，s)，7.24(1H，s)，7.19(2H，d)，7.05(1H，t)，6.65(1H，d)，6.60(1H，d)，5.16(1H，t)，4.59(2H，d)，4.44(.5H，t)，4.12(2H，dt)，4.00(.5H，quintet)，3.23(1H，t)，3.21(3H，d)，2.79(2H，q)，1.97(5H，mult)，1.19(3H，t)，1.08(6H，mult)APCI LC-MS m/z509.3[MH+]实施例1866-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z423.2[MH+]
实施例1876-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z437.2[MH+]实施例1886-{2-[乙酰基(异丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.2[MH+]实施例1894-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[异丁酰基(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.2[MH+]实施例1904-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[异丁酰基(异丙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z493.3[MH+]实施例1917-{3-[乙酰基(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.5[MH+]实施例1924-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[异丁酰基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z509.6[MH+]
实施例1937-{3-[乙酰基(环丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z507.6[MH+]实施例1947-{3-[环丙基(异丁酰基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z534.7[MH+]实施例1957-[3-(乙酰基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z467.3[MH+]实施例1964-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-[3-(异丁酰基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z494.7[MH+]实施例1976-{2-[(环丙基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z463.2[MH+]实施例1986-{2-[(环丙基羰基)(异丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z491.2[MH+]
实施例1994-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[异丙基(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z545.3[MH+]实施例2004-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z503.6[MH+]实施例201{3-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}异丙基氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.81-6.74(m，2H)，4.75(s，2H)，4.16(t，J＝5.9Hz，3H)，3.36-3.31(m，2H)，3.28(s，3H)，2.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.42(s，9H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H).
APCI LC-MS m/z567.3[MH+]实施例2024-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{异丙基[(异丙基氨基)羰基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz ，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，8.88(s，1H)，8.29(s，1H)，7.61(s，1H)，7.24(s，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，5.61(d，J＝7.8Hz，1H)，5.17(t，J＝5.4Hz，1H)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H)，4.22(quintet，J＝6.7Hz，1H)，4.12(t，J＝6.2Hz，2H)，3.76(quintet，J＝6.8Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.18(t，J＝7.3Hz，2H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，1.99-1.87(m，2H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06-0.97(m，12H)APCI LC-MS m/z552.3[MH+]根据WO 02/092571中所述的方法制备下列实施例203-233。
实施例2037-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.4[MH+]实施例2046-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.02(1H，s)；8.88(1H，s)；8.29(1H，br s)；7.61(1H，br s)；7.23(1H，s)；7.18(1H，d，J＝7.4Hz)；7.04(1H，t，J＝7.8Hz)；6.65(1H，s)；6.60(1H，d，J＝7.7Hz)；5.19(1H，br s)；4.61(2H，s)；3.88(3H，s)；3.37(2H，s)；2.80(2H，q，J＝7.4Hz)；1.99(1H，dquintet，J＝6.7，3.4Hz)；1.57(2H，quintet，J＝6.6Hz)；1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；0.34(2H，td，J＝6.4，4.2Hz)；0.15(2H，dt，J＝6.1，3.7Hz).
APCI-LC/MS m/z465.4[MH+]实施例2057-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z478.3[MH+]实施例2064-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z493.3[MH+]实施例2077-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z478.2[MH+]
实施例2084-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z495.3[MH+]实施例2094-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z495.3[MH+]实施例2106-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z463.3[MH+]实施例2117-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.3[MH+]实施例2127-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.3[MH+]实施例2134-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.1[MH+]
实施例2144-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z477.6[MH+]实施例2157-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z437.5[MH+]实施例2166-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z437.2[MH+]实施例2176-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-[(4-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z421.5[MH+]实施例2186-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-[(3-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z421.5[MH+]实施例2196-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z407.2[MH+]
实施例2206-{2-[(2-氰基乙基)氨基]乙氧基}-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z450.2[MH+]实施例2216-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z435.3[MH+]实施例2226-{3-[(氰基甲基)氨基]丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z434.3[MH+]实施例2236-[3-(氨基甲酰基甲基-氨基)-丙氧基]-4-(2-乙基-苯基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z452.3[MH+]实施例224N-[3-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)丙基]甘氨酸甲酯二(三氟乙酸盐)APCI LC-MS m/z467.3[MH+]实施例2257-(3-氰基丙氧基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐(盐)APCI LC-MS m/z435.2[MH+]
实施例226乙酸2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]乙酯三氟乙酸盐(盐)APCI LC-MS m/z568.5[MH+]实施例2276-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z421.1[MH+]实施例2287-[3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z507.6[MH+]实施例2294-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z522.6[M+]实施例2304-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z550.5[MH+]实施例2317-(环戊基氧基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z436.2[MH+]
实施例2326-(环戊基氧基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z406.5[MH+]实施例2331-{3-[(3-(氨基羰基)-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}-1-甲基吡咯烷碘化物向7-(3-氯丙氧基)-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(0.050g，0.116mmol)的丙酮(4.0ml)混合物中加入1-甲基吡咯烷(0.040g，0.46mmol)和碘化钠，将混合物在60℃下加热24小时。冷却后，蒸发丙酮，将反应混合物用水(2.0ml)稀释，经制备HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，流速20ml/min。将该混合物冷冻干燥后，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(1H，s，)；7.27(1H，d，J＝7.2Hz)；7.22(1H，s，)；7.14(1H，t，J＝7.6Hz)；6.86(1H，d，J＝7.5Hz)；6.81(1H，s，)；4.70(2H，s，)；4.26(2H，t，J＝5.2Hz)；3.61(7H，m，)；3.14(3H，s，)；2.38(2H，m，)；2.36(3H，s，)；2.25(3H，m，)；1.91(3H，s，)APCI-LC/MS m/z479.4[M+]实施例2344-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(112.6mg，0.31mmol)(根据WO 02/092571中所述的方法制备)、4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(99.7mg，0.36mg)和碳酸铯(158.5mg，0.49mmol)的二甲亚砜(2ml)混合物在70℃下加热10小时。将反应混合物冷却，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(9.6∶0.4)洗脱，得到标题化合物，为黄色粉末(39mg，23％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.06(1H，s)，8.87(1H，s)，8.37(1H，s)，7.69(1H，s)，7.32(1H，s)，7.17(1H，s)，7.05(1H，s)，6.65(2H，s)，6.62(2H，d)，5.16(1H，s)，4.59(2H，d)，3.69(2H，mult)，3.19(5H，s)，2.79(2H，d)，2.02(1H，s)，1.53(2H，mult)，1.39(9H，s)，1.19(3H，t)APCI-LC/MS m/z551.4[MH+]实施例2354-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯根据实施例235中所述制备标题化合物。
APCI-LC/MS m/z521.4[MH+]实施例2363-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基丙烷-2-磺酸酯(sulfonate)将4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐(根据WO 02/092571中所述的方法制备)(77.2mg，0.17mmol)、三乙胺(0.5ml，3.6mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮的溶液中，加入丙烷-2-磺酰氯(0.1ml，0.89mmol)。室温下搅拌48小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(24.6mg，32％)。
1HNMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.14(1H，s)，9.01(1H，s)，8.36(1H，s)，7.70(1H，s)，7.45(1H，s)，7.34(1H，dd)，7.20(1H，s)，7.14(2H，t)，7.07(1H，td)，6.75(1H，d)，3.94(3H，s)，3.13(1H，t)，2.70(2H，q)，1.17(6H，d)，1.16(3H，t)APCI-LC/MS m/z444.1[MH+]
实施例2374-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺将实施例235中所述的4-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(32mg，0.06mmol)溶解于冰冷却的二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)。室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂。残留物经制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色粉末(7mg，26％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.84(1H，s)，8.25(1H，s)，7.56(1H，s)，7.24(1H，s)，7.16(1H，d)，7.03(1H，t)，6.62(1H，s)，6.59(1H，d)，4.63(3H，s)，3.17(3H，s)，2.93(2H，q)，2.77(2H，q)，2.60(3H，t)，1.95(2H，dd)，1.44(2H，mult)，1.18(3H，t)APCI-LC/MS m/z451.2[MH+]实施例2384-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺根据实施例238中所述制备标题化合物。
1H NMR(399.99MHz DMSO-d6)δ10.83(1H，s)，8.88(1H，s)，8.29(1H，br s)，7.62(1H，br s)，7.32(1H，dd)，7.25(1H，s)，7.04(2H，quintet)，6.67(1H，s)，6.60(1H，d)，3.87(3H，s)，3.54(1H，mult)，2.77(4H，mult)，2.20(2H，d)，1.48(2H，s)，1.21(5H，mult)APCI-LC/MS m/z421.2[MH+]实施例2396-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺向4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(根据WO02/092571)(0.070g，0.2mmol)和碳酸铯(0.100g，0.3mmol)在NMP(3.0ml)中的混合物中，加入表溴代醇(epibromohydrine)(0.034g，0.25mmol)，将混合物在90℃下加热0.5小时。冷却后，加入环丙胺(0.05g，0.87mmol)，将混合物在70℃下加热过夜。冷却后，将反应混合物用水(2.0ml)稀释，经制备型HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，流速20ml/min。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.89(s，1H)，8.29(s，1H)，7.61(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.26(s，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.68-6.66(m，1H)，6.65(s，1H)，4.83(d，1H)，3.90(s，3H)，3.70(q，1H)，3.29-3.18(m，2H)，2.72(q，2H)，2.55-2.45(m，2H)，2.05-2.00(m，1H)，1.25(t，3H)，0.36-0.33(m，2H)，0.18-0.14(m，2H)APCI-MS m/z451.5[MH+]按照与实施例239类似的方式，制备实施例240-247的标题化合物。
实施例2406-{3-[(2-氰基乙基)氨基]-2-羟基丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z464.1[MH+]实施例2414-[(2-乙基苯基)氨基]-6-[2-羟基-3-(2-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.3[MH+]实施例2424-[(2-乙基苯基)氨基]-6-(2-羟基-3-哌嗪-1-基丙氧基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z480.3[MH+]实施例2436-{[(2R)-3-(环丙基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.6[MH+]
实施例2446-{[(2S)-3-(环丙基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.6[MH+]实施例2456-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.2[MH+]实施例2466-{[(2R)-3-(环丙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z451.5[MH+]实施例2476-{[(2S)-3-(环丙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z451.5[MH+]实施例2482-甲基丙酸3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基酯APCI LC-MS m/z408.4[MH+]实施例2496，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺按照WO 02/092571中所述，由5-氨基-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮和4-氯-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.28(1H，s)，11.26(1H，d)，8.85(1H，s)，8.27(1H，s)，8.11(1H，d)，7.58(1H，s)，7.33(1H，t)，7.22(1H，s)，7.11(1H，d)，6.99(1H，d)，6.64(1H，s)，4.14(2H，mult)，3.37(3H，mult)，3.25(2H，mult)，1.35(3H，t)，0.92(3H，t)APCI-LC/MS m/z433.2[MH+]实施例2506，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺按照WO 02/092571中所述类似的方式，由5-氨基-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和4-氯-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺制备标题化合物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.28(1H，s)，11.26(1H，d)，8.85(1H，s)，8.27(1H，s)，8.12(1H，d)，7.58(1H，s)，7.33(1H，t)，7.22(1H，s)，7.11(1H，d)，6.99(1H，d)，6.64(1H，s)，4.14(1H，quintetd)，3.37(3H，dq)，3.23(4H，mult)，1.35(3H，t)，0.92(3H，t)APCI-LC/MS m/z435.3[MH+]实施例2515-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯将4-氯-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺(178mg，0.61mmol，根据WO02/092571制备)、5-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(198mg，0.80mmol)、乙酸(7μl)在NMP(3ml)中的混合物在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却，然后在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用CH2Cl2/MeOH(10∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为浅棕色粉末(214mg，69％)。
1H MR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.63(1H，s)，8.84(1H，s)，8.24(1H，br s)，7.58(1H，br s)，7.22(1H，s)，7.06(1H，t)，6.95(1H，d)，6.65(2H，s)，6.61(2H，d)，4.53(2H，s)，4.15(2H，q)，3.59(2H，t)，3.49(2H，d)，2.70(2H，t)，1.39(9H，s)，1.36(3H，t)，1.06(3H，t).
APCI-LC/MS m/z507.2[MH+]
实施例2526，7-二乙氧基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氨基)喹啉-3-甲酰胺按照实施例117中所述类似的方式制备标题化合物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.62(1H，s)，8.84(1H，s)，8.24(1H，s)，7.58(1H，s)，7.22(1H，s)，6.96(1H，d)，6.80(1H，d)，6.70(1H，s)，6.52(1H，d)，4.15(2H，d)，3.85(2H，s)，3.51(2H，s)，2.98(2H，s)，2.61(2H，s)，1.37(3H，s)，1.15(3H，s)APCI-LC/MS m/z407.2[MH+]实施例2534-{[3-(叠氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照实施例1中所述类似的方式，用叠氮化钠制备标题化合物。
APCI LC-MS m/z490.3[MH+]实施例2544-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照WO 02/092571中所述的方法，用5％钯-碳和实施例253中所述的化合物制备标题化合物。
APCI LC-MS m/z464.3[MH+]实施例2554-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-{3-[异丁酰基(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照实施例255类似的方法，用实施例185中所述的化合物制备标题化合物。
APCI LC-MS m/z536.4[MH+]
实施例2564-{[3-(叠氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照实施例240类似的方法，制备标题化合物。
APCI LC-MS m/z506.6[MH+]实施例2574-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照实施例254类似的方法，制备标题化合物。
APCI LC-MS m/z480.6[MH+]实施例2584-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6-{3-[乙酰基(环丙基)氨基]-2-羟基丙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照实施例119类似的方法，用化合物257和乙酸酐制备标题化合物。
APCI LC-MS m/z564.6[MH+]按照实施例239类似的方法，制备实施例259-261的标题化合物。
实施例2596-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI-LC/MS m/z480.6[MH+]
实施例2606-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照实施例239中所述，用4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6-羟基-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺、表溴代醇和环丙胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(1H，s，)；8.90(1H，s，)；8.32(1H，s，)；7.72(1H，s，)；7.64(1H，s，)；7.26(1H，s，)；7.11(1H，s，)；7.05(2H，t，J＝7.8Hz)；6.94(1H，s，)；6.77(1H，d，J＝7.6Hz)；6.62(2H，mult，)；5.34(2H，s，)；4.89(1H，d，J＝4.3Hz)；3.90(3H，s，)；3.72(1H，s，)；2.83(2H，q，J＝7.2Hz)；2.06(1H，mult，)；0.35(2H，mult，)；0.16(1H，d，J＝1.8Hz)APCI-LC/MS m/z531.6[MH+]实施例2616-{[(2S)-3-(环丙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[2-乙基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI-LC/MS m/z550.7[MH+]实施例262氨基{6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基苯基)氨基]喹啉-3-基}甲醇在氩气下，将Red-A1(5.3mg，0.13mmol)慢慢加入到根据WO02/092571中所述方法制备的6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺(10mg，0.26mmol)的THF混合液中，在50℃下搅拌18小时。将得到的混合物用水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗产物在HPLC上纯化，得到1mg(2.62mmol，10％)所要求的产物。
APCI-MSm/z 382.5[MH+]
实施例2636-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照实施例253类似的方法，制备标题化合物。
APCI-LC/MS m/z515.4[MH+]实施例2644-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲酰胺a)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲酰胺将4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(根据WO 02/092571所述的方法制备)(32.2mg，0.09mmol)、2-溴乙基甲基醚(23.7mg，0.17mmol)、碳酸铯(45.3mg，0.14mmol)和NMP(1ml)的混合物在60℃下加热4小时。冷却后，将反应混合物用水稀释，经制备HPLC纯化，得到19mg所述化合物。
APCI-LC/MS m/z426.3[MH+]b)按照实施例1类似的方法制备标题化合物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.02(1H，s)；8.89(1H，d，J＝5.2Hz)；8.31(1H，brs)；7.72(1H，s)；7.64(1H，br s)；7.26(1H，s)；7.09(1H，s)；7.06(1H，d，J＝7.7Hz)；6.93(1H，s)；6.87(2H，d，J＝7.5Hz)；6.64(1H，d，J＝7.7Hz)；6.57(1H，s)；5.33(2H，s)；4.22(2H，t，J＝4.3Hz)；3.70(2H，t，J＝4.4Hz)；3.31(2H，br s)；3.18(3H，br s)；2.86(2H，q，J＝7.4Hz)；1.03(3H，t，J＝7.4Hz).
APCI-LC/MS m/z476.4[MH+]
实施例2656-(乙基氨基)-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺a)6-(乙基氨基)-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯在一schlenk容器中，在氩气下放入根据实施例1类似途径制备的6-溴-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(71.2mg，0.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(12.1mg，0.01mmol)、二(二苯膦)1.1萘(28.3mg，0.05mmol)、碳酸铯(83mg，0.26mmol)、乙胺(0.34mg，7.6mmol)和甲苯(10ml)。将该容器密封，在75℃下加热48小时。将反应混合物冷却，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化，得到24mg所要求的化合物。
APCI-LC/MS m/z474.3[MH+]b)将氰化钾(5mg)和第一步骤的产物混悬于用氨饱和的无水甲醇(10ml)中。将该schlenk密封，在65℃下加热50小时。将反应混合物冷却，然后真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(8mg，13％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.65(1H，s)；8.73(1H，s)；8.23(1H，br s)；7.68(1H，s)；7.56(1H，br s)；7.12(1H，s)；7.06(1H，s)；6.98(2H，t，J＝7.8Hz)；6.92(1H，s)；6.81(1H，d，J＝7.5Hz)；6.47(1H，d，J＝7.8Hz)；6.05(1H，s)；5.29(3H，m)；3.91(3H，s)；2.84(2H，d，J＝7.2Hz)；2.52(1H，br s)；1.02(3H，t，J＝7.4Hz)；0.75(3H，t，J＝7.1Hz).
APCI-LC/MS m/z445.3[MH+].
按照实施例265类似的方式制备实施例266-268的标题化合物。
实施例2666-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.61(1H，s)；8.75(1H，s)；8.24(1H，s)；7.57(1H，s)；7.28(1H，m)；7.16(1H，s)；7.00(2H，m)；6.50(1H，m)；6.24(1H，s)；5.24(1H，t，J＝5.8Hz)；4.15(1H，t，J＝5.5Hz)；3.94(3H，s)；3.12(6H，s)；2.73(2H，q，J＝7.5Hz)；2.65(2H，t，J＝5.7Hz)；1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
APCI-LC/MS m/z425.4[MH+]实施例2676-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(299.946MHz，DMSO-d6)δ10.58(1H，s)，8.73(1H，s)，8.28(1H，br s)，7.62(1H，br s)，7.24(1H，mult)，7.13(1H，s)，6.98(2H，dquintet)，6.51(1H，mult)，6.14(1H，s)，5.42(1H，t)，4.32(1H，t)，3.91(3H，s)，3.49(2H，mult)，3.36(2H，mult)，2.72(2H，q)，2.53(2H，q)，1.51(2H，dd)，1.25(3H，t)，1.08(6H，t)APCI-LC/MS m/z467.4[MH+]实施例268[2-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯APCI-LC/MS m/z480.3[MH+]实施例269{2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯a)6-溴-4-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯在室温、氩气下，将6-溴-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(406mg，0.89mmol)、叔丁基(氯代)二甲基硅烷(0.95g，6.3mmol)、咪唑(1.9g，27.9mmol)的DMF(3ml)混合液搅拌48小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱，得到标题化合物，为灰色粉末(309mg，60％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.24(1H，s)；9.01(1H，s)；7.54(1H，s)；7.37(1H，s)；7.29(1H，d，J＝7.4Hz)；7.11(1H，t，J＝7.8Hz)；6.81(1H，d，J＝7.8Hz)；4.79(2H，s)；4.31(2H，q，J＝7.1Hz)；3.94(3H，s)；2.76(2H，q，J＝7.5Hz)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)；1.15(3H，t，J＝7.5Hz)；0.89(9H，s，J＝2.9Hz)；0.09(6H，s，J＝3.1Hz).
APCI-LC/MS m/z573.1，574.2，575.1[M+]，[M+1]，[M+2]b)6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-4-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯在一schlenk容器中，在氩气下，放入6-溴-4-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(250mg，0.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21mg，0.02mmol)、二(二苯膦)1.1萘(48mg，0.08mmol)、碳酸铯(230mg，0.71mmol)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(101mg，0.63mmol)和甲苯(8ml)。将该容器密封，在85℃下将反应混合物加热过夜。冷却，然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶3)洗脱，得到标题化合物，为黄色粉末(205mg，73％)。
1H NMR(399.988MHz，CDCl3)δ10.21(1H，s)；9.03(1H，s)；7.25(1H，d，J＝7.3Hz)；7.21(2H，s)；7.06(1H，t，J＝7.8Hz)；6.76(1H，d，J＝7.8Hz)；4.83(2H，s)；4.64(1H，br s)；4.54(1H，br s)；4.43(2H，q，J＝7.1Hz)；3.97(3H，s)；3.00-2.83(5H，m)；2.83-2.61(4H，m)；1.48-1.43(13H，m)；1.31(3H，t，J＝7.5Hz)；0.98(9H，s，J＝2.8Hz)；0.16(6H，s，J＝3.0Hz)；APCI-LC/MS m/z653.3[MH+]
c){2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯在一高压瓶中，放入6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-4-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(148mg，0.23mmol)、氰化钾(7mg，0.1mmol)和用氨饱和的无水甲醇(10ml)。将该烧瓶密封，在55℃下加热96小时。冷却，然后真空浓缩，将残留物与氟化四丁基铵水合物(150mg，0.57mmol)在四氢呋喃(5ml)中搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色粉末(52mg，44％)。
按实施例266类似的方式，使用6-溴-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯和(3-氨基-丙基)-环丙基-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。根据实施例117方法，用TFA除去氨基甲酸叔丁基酯衍生物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.69(1H，s)；8.73(1H，s)；8.21(1H，br s)；7.53(1H，br s)；7.16-7.07(2H，m)；6.96(1H，t，J＝7.7Hz)；6.70(1H，t，J＝5.3Hz)；6.45(1H，d，J＝7.8Hz)；6.10(1H，s)；5.37(1H，t，J＝4.8Hz)；5.12(1H，t，J＝5.3Hz)；4.59(2H，d，J＝5.3Hz)；3.90(3H，s)；2.81(4H，m)；1.36(9H，s)；1.27(2H，s)；1.21(3H，t，J＝7.4Hz)；APCI-LC/MS m/z510.3[MH+]实施例2706-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺a)6-溴-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯根据WO02/092571制备。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.12(1H，s)；9.01(1H，s)；7.67(1H，s)；7.44-7.38(2H，m)；7.25(1H，t，J＝7.3Hz)；7.16(1H，t，J＝12.5Hz)；6.93(1H，d，J＝7.7Hz)；4.27(2H，q，J＝7.1Hz)；3.98(3H，s)；2.71(2H，q，J＝7.5Hz)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)；1.21(3H，t，J＝7.5Hz).
APCI-LC/MS m/z429.1，431.1[MH+]b)(3-氨基-丙基)-环丙基-氨基甲酸叔丁基酯环丙基(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯将3-溴丙-1-醇(4.5g，32.4mmol)、环丙胺(12.4g，216.5mmol)和四氢呋喃(40ml)的混合物在60℃下加热7小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用四氢呋喃(20ml)/三乙胺(10ml)的混合物稀释，再真空浓缩。向残留物中加入二碳酸二叔丁基酯(7.2g，33.0mmol)、四氢呋喃(30ml)和三乙胺(5ml)。将该悬浮液在50℃下加热过夜，冷却至室温，用乙醚稀释，过滤，真空浓缩滤液。残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱(100∶3)，得到标题化合物，为无色油状物(3.1g，44％)。
1H NMR(299.944MHz，CDCl3)δ3.56(2H，quintet，J＝5.7Hz)；3.38(2H，t，J＝6.1Hz)；2.45(1H，ddd，J＝10.8 7.0 3.9Hz)；1.70(2H，quintet，J＝8.1Hz)；1.46(9H，s)；0.77-0.68(2H，m)；0.62-0.56(2H，m).
3-溴丙基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯用20分钟，向环丙基(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.6g，7.4mmol)、三苯膦(2.5g，9.7mmol)和四氢呋喃(25ml)的冷却的溶液中加入四溴化碳3.2g，9.7mmol)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，然后升至室温。室温下3小时后，将反应混合物用乙醚稀释，过滤除去沉淀。将滤液真空浓缩，残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷/庚烷洗脱(2∶1)，得到标题化合物，为无色油状物(1.2g，59％)。
1H NMR(399.988MHz，CDCl3)δ3.39(2H，t，J＝6.7Hz)；3.33(2H，t，J＝7.1Hz)；2.49(1H，septet，J＝5.1Hz)；2.11(2H，五重峰，J＝6.9Hz)；1.45(9H，s)；0.75(2H，td，J＝7.1 5.1Hz)；0.60(2H，m).
3-叠氮基丙基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯室温下，将3-溴丙基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.1g，3.9mmol)、叠氮化钠(0.33g，5.1mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(7ml)的混合物搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.92g，96％)。
1H NMR(399.988MHz，CDCl3)δ3.29(4H，q，J＝13.1Hz)；2.48(1H，septet，J＝5.7Hz)；1.82(2H，quintet.J＝7.0Hz)；1.45(9H，s)；0.74(2H，m)；0.59(2H，m).
(3-氨基-丙基)-环丙基-氨基甲酸叔丁基酯在1个大气压氢气下，将3-叠氮基丙基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.9g，3.7mmol)、5％披钯碳(60mg)在乙醇(15ml)和乙酸乙酯(15ml)中的混和物剧烈搅拌19小时。在反应期间，将氢气气氛改变2次。过滤催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物，为无色油状物(0.79g，98％)。
1H NMR(399.988MHz，CDCl3)δ3.27(2H，t，J＝6.9Hz)；2.70(2H，t，J＝6.8Hz)；2.45(1H，dt，J＝6.93.4Hz)；1.76(2H，s)；1.69(2H，五重峰，J＝6.9Hz)；1.44(9H，s)；0.72(2H，dd，J＝12.26.9Hz)；0.57(2H，m).
c)6-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺根据实施例266类似的方式，使用6-溴-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯和(3-氨基-丙基)-环丙基-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。根据实施例117的方法，用TFA除去氨基甲酸叔丁基酯衍生物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.57(1H，s)；8.73(1H，s)；8.22(1H，br s)；7.55(1H，br s)；7.27(1H，m)；7.13(1H，s)；6.99(2H，m)；6.50(1H，m)；6.14(1H，s)；5.65(1H，t，J＝5.5Hz)；3.92(3H，s)；2.74(2H，q，J＝7.4Hz)；2.58(2H，q，J＝6.4Hz)；2.40(2H，t，J＝6.2Hz)；2.00-1.89(2H，m)；1.35-1.22(5H，m)；0.33(2H，m)；0.17(2H，m).
APCI-LC/MS m/z434.5[MH+]按照上述方法的类似的方法，制备实施例271-274的标题化合物。
实施例2714-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z364.1[MH+]实施例2726，7-二乙氧基-4-[(2-甲基环己基)氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z372.3[MH+]实施例2734-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z384.1[MH+]实施例2744-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z398.1[MH+]药理学数据JAK3 HTRF试验JAK3激酶试验利用一种与GroEL/S共表达在大肠杆菌上的一种融合蛋白(与谷胱甘肽S-转移酶(GST)稠合的Jak3激酶结构域)，并经谷胱甘肽琼脂糖凝胶亲和层析纯化。将该酶用10mM Tris-HCl、150mMNaCl、5％甘露醇、2mM 2-巯基乙醇和30％甘油稀释。该激酶反应中的底物是以2μM使用的JAK3的自动磷酸化位点的生物素化的肽(生物素-LPDKDYYVVREPG)。试验条件如下在室温下，将JAK3、化合物和底物在25mM Trizma碱、5mM MgCl2、5mM MnCl2、0.05％TritonX-100和2μM ATP中孵育45分钟。反应体积为20μM。加入的终止溶液使终浓度达到100μM EDTA。最后，加入在50mM Hepes、0.5M KF和0.1％BSA中的0.065mg/ml PT66-K和10.42μM SA-XL665。孵育60分钟后，在Discovery仪器上读板。
所述各实施例化合物的IC50值小于10μM。
权利要求
1.一种式(I)化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2可以相同或不同，代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2连接在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3基团独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基或者卤素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自独立代表氢或选自下列的基团C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)环烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7-(C1-C8)烷基、C3-C8环烷基，所述基团各自可被一或多个羟基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任选取代，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元、饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被至少一个选自羟基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，或者R4和R5中之一为氢或C1-C8烷基，而另一个是任选含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元杂环环系；R6是氢、C1-C8烷基(本身任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代)、苯基、苄基、-CO(C1-C8)烷基或饱和单环的4-7元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环本身可被至少一个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，其中任何C1-C8烷基任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代；R7是氢或C1-C8烷基；Ra是氢或C1-C8烷基；RX选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基或包含一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环的4-7元环，其中任何C3-C8环烷基或饱和单环的4-7元环被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基团任选取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-基团本身被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素或苯基的取代基任选取代；或者RX是基团Ar；Ar选自苯基、四氢化萘基、吲哚基、吡唑基、二氢化茚基、1-氧代-2，3-二氢化茚基、吲唑基、二氢异喹啉基、氧代二氢异喹啉基、四氢异喹啉基或氧代四氢异喹啉基，其各自可被一或多个可以相同或不同的选自下列的基团任选取代卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多个羟基、叠氮基或氰基或氟原子任选取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；R8是氢或C1-C8烷基；R9和R10各自独立是氢或C1-C8烷基；R11是氢或C1-C8烷基；R12是氢或选自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14的基团；n是0-5之间；R13基团独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、羟基(C1-C8)烷基、氨基或卤素；R14是氢或选自下列的基团-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者饱和或不饱和的4-10元环，该环任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述基团各自可被一或多个选自下列的基团任选取代羟基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、羟基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2任选取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羟基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子；或者R11和R12与其连接的氮原子一起形成4-10元饱和或不饱和的杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被一或多个羟基、羟基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基团或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被一或多个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷基)-CO-的取代基任选取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、-CONH2或-C(NH2)＝NH；前提是，当RX是Ar，X是-CO，且R1和R2独立是硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、-CH2(CH2)pOCOR6，或者R1和R2连接在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，其中R3基团各自独立是氢、C1-C8烷基、羟基或者卤素，R4和R5各自独立代表氢或C1-C8烷基，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成未取代的4-7元饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有另外的氧、硫或NR6基团，或者R4和R5中之一为氢或C1-C8烷基，而另一个是任选含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元杂环环系；以及R6选自氢、(C1-C8)烷基、-CO(C1-C8)烷基、羟基取代的(C1-C8)烷基、卤素取代的(C1-C8)烷基、苯基或苄基时、则Ar选自二氢异喹啉基、氧代二氢异喹啉基、四氢异喹啉基或氧代四氢异喹啉基，其各自可任选被取代，或者Ar是被至少一个选自下列取代基取代的苯基叠氮基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12或C1-C8烷基-SR12，其中R12选自-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14，或者R11和R12与其连接的氮原子一起形成4-10元饱和或不饱和的杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基团或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被一或多个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，前提是Ar不是被一或多个选自下列基团取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
2.一种式(Ia)化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2中之一代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2连接在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3基团独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基或者卤素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自独立代表氢或选自下列的基团C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)环烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7(C1-C8)烷基、C3-C8环烷基，所述基团各自可被一或多个羟基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任选取代，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元、饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被至少一个选自羟基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，或者R4和R5中之一为氢或C1-C8烷基，而另一个是任选含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元杂环环系；R6是氢、C1-C8烷基(本身任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代)、苯基、苄基、-CO(C1-C8)烷基或饱和单环的4-7元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环本身可被至少一个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，其中任何C1-C8烷基任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代；R7是氢或C1-C8烷基；Ra是氢或C1-C8烷基；RX选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基或包含一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环的4-7元环，其中任何C3-C8环烷基或饱和单环的4-7元环被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基团任选取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-基团本身被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素或苯基的取代基任选取代；或者RX是基团Ar；Ar选自苯基、四氢化萘基、吲哚基、吡唑基、二氢化茚基、1-氧代-2，3-二氢化茚基、吲唑基、二氢异喹啉基、氧代二氢异喹啉基、四氢异喹啉基或氧代四氢异喹啉基，其各自可被一或多个可以相同或不同的选自下列的基团任选取代卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多个羟基、叠氮基或氰基或氟原子任选取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；R8是氢或C1-C8烷基；R9和R10各自独立是氢或C1-C8烷基；R11是氢或C1-C8烷基；R12是氢或选自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14的基团；n是0-5；R13基团独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、羟基(C1-C8)烷基、氨基或卤素；R14是氢或选自下列的基团-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者饱和或不饱和的4-10元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述基团各自可被一或多个选自下列的基团任选取代羟基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、羟基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羟基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子；或者R11和R12与其连接的氮原子一起形成一个4-10元饱和或不饱和的杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被一或多个羟基、羟基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基团或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被一或多个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、-CONH2或-C(NH2)＝NH；以及R1和R2中的另一个是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6或Y(CR32)pOCOR6，其中至少一个R3是C1-C8烷氧基，或者R4和R5中之一选自任选取代的-CO-(C1-C8)烷基、-CO(C1-C8)环烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7(C1-C8)烷基或C3-C8环烷基，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成取代的4-7元饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有另外的氧、硫或NR6基团，或者R6选自-CO(C1-C8)烷基或任选取代的饱和单环的4-7元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且该环可被至少一个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷基)-CO-任选取代，其中任何C1-C8烷基被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基任选取代。
3.一种式(Ib)化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2可以相同或不同，代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2连接在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基或者卤素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自独立代表氢或选自下列的基团C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)环烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7(C1-C8)烷基、C3-C8环烷基，所述基团各自可被一或多个羟基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任选取代，或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元、饱和或芳族杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身被至少一个选自羟基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，或者R4和R5中之一为氢或C1-C8烷基，而另一个是任选含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元杂环环系；R6是氢、C1-C8烷基(本身任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代)、苯基、苄基、-CO(C1-C8)烷基或饱和单环的4-7元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环本身被至少一个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代，其中任何C1-C8烷基任选被一或多个羟基、氰基、卤素或氨基取代；R7是氢或C1-C8烷基；Ra是氢或C1-C8烷基；RX选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基或包含一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环的4-7元环，其中任何C3-C8环烷基或饱和单环的4-7元环被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基团任选取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-本身被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素或苯基的取代基任选取代；或者RX是基团Ar；Ar选自二氢异喹啉基、氧代二氢异喹啉基、四氢异喹啉基或氧代四氢异喹啉基，其各自可被一或多个可以相同或不同的选自下列的基团任选取代卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多个羟基、叠氮基或氰基或氟原子任选取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；或者Ar是被至少一个选自下列的取代基取代的苯基叠氮基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR11R12a、C1-C8烷基-OR12a、C1-C8烷基-SR12a，其中R12a选自-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14；R8是氢或C1-C8烷基；R9和R10各自独立为氢或C1-C8烷基；R11是氢或C1-C8烷基；R12是氢或选自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14；n是0-5；R13独立是氢、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、羟基(C1-C8)烷基、氨基或卤素；R14是氢或选自下列的基团-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者饱和或不饱和的4-10元环，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述基团各自可被一或多个选自下列的基团任选取代羟基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、羟基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羟基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子；或者R11和R12与其连接的氮原子一起形成4-10元饱和或不饱和的杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身被一或多个羟基、羟基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基团或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被一或多个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷基)-CO-的取代基任选取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、-CONH2或-C(NH2)＝NH；前提是Ar不是被一或多个选自下列取代基取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中X是C＝O。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中RX选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基或包含一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环的4-7元环，其中任何C3-C8环烷基或饱和单环的4-7元环被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基团任选取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-本身被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素或苯基的取代基任选取代。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中RX是包含一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环的4-7元环，该环被一或多个C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基团任选取代，所述基团各自被一或多个选自羟基、叠氮基、氰基、氨基、卤素、-CONH2-、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷氧基)-CO-或苯基的取代基任选取代。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中RX是基团Ar。
8.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中Ar是被一或多个可以相同或不同的选自下列的基团任选取代的苯基卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多个羟基、叠氮基或氰基或氟原子任选取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12。
9.根据权利要求3或8的化合物，其中Ar是被至少一个选自下列取代基取代的苯基叠氮基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR11R12a、C1-C8烷基-OR12a、C1-C8烷基-SR12a，其中R12a选自-(CR132)nR14、-CO(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14，前提是Ar不是被一或多个选自下列基团取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中Ar是被一或多个-CH2NR11R12基团取代的苯基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R11和R12与其连接的氮原子一起形成4-10元饱和或不饱和的杂环环系，该环系任选含有一或多个选自氧、硫或氮的另外的杂原子，该环本身可被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元饱和或不饱和的、任选含有另外的氧、硫或氮原子的杂环环系任选取代，该环被一或多个羟基、羟基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基团任选取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基团或者被饱和单环的4-7元环任选取代，该环可任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被一或多个选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任选取代。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1和R2独立代表C1-C8烷氧基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pOCOR6、Y(CR32)pR6。
13.根据权利要求12的化合物，其中R1和R2都是C1-C8烷氧基，或者R1和R2中之一是C1-C8烷氧基，另一个是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pOR6或Y(CR32)pR6。
14.根据权利要求1的化合物，所述化合物为(1)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(2)6，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(3)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(4)6，7-二乙氧基-4-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(5)4-{[3-(叠氮基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(6)6，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(7)4-{[3-({[4-(氨基磺酰基)苄基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(8)4-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(9)4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(10)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(11)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基环己基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(12)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(13)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-咪唑-2-基硫代)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(14)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(15)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(16)4-({2-乙基-3-[(4-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(17)4-[(2-乙基-3-{[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(18)4-({2-乙基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(19)1-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)-1H-咪唑-4-甲酸，(20)4-({3-[(环戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(21)4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(22)4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(23)4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(24)4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(25)4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，(26)4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(27)4-({3-[(苄基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(28)4-({2-乙基-3-[(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(29)4-({2-乙基-3-[(1H-四唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(30)4-({3-[(5-氨基-1H-四唑-1-基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(31)4-{[2-乙基-3-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(32)4-{[2-乙基-3-({[(2S)-2-羟基环己基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(33)4-({2-乙基-3-[(哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(34)4-{[2-乙基-3-({[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(35)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(36)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(37)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(38)4-{[3-(1，4’-联哌啶-1’-基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(39)4-[(3-{[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(40)4-[(3-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(41)4-[(3-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(42)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(43)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(44)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(45)4-{[3-({[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺，(46)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(47)4-{[3-({[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(48)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(49)4-{[3-({[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(50)4-{[3-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(51)4-{[3-({[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(52)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，(53)4-({3-[(环戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(54)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-喹啉-3-甲酰胺，(55)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，(56)4-{[3-({[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(57)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺，(58)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1，3-噻唑烷-3-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(59)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(60)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(61)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(2-噻吩基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(62)4-{[3-({[4-(氨基磺酰基)苄基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(63)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(64)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(65)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(66)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(67)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(68)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(69)4-({3-[(苄基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(70)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(71)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(72)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(73)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(74)4-({3-[({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(75)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(76)4-[(3-{[(4-氯苄基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(77)4-[(3-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(78)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-甲氧基苄基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(79)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(80)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(81)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)，(82)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羟基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)，(83)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)，(84)6，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羟基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺，(85)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(86)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(87)N-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)丝氨酸甲酯双(三氟乙酸盐)，(88)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(89)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(90)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(91)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2R)-2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(92)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(93)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羟基甲基)丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(94)4-{3-[(1-氨基甲酰基-2-羟基-丙基氨基)-甲基]-2-乙基-苯基氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺，(95)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(96)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(97)4-{[3-({[2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(98)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(99)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(100)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(101)4-[(3-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(102)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(羟基甲基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(103)4-{[3-({[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)，(104)4-{[3-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(105)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(106)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(107)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(108)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羟基-1-(羟基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(109)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(110)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(111)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羟基-1-(羟基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(112)6，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羟基-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)甲基]苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺，(113)4-[(3-{[(2-氰基乙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(114)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(115)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(116)(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)氨基甲酸叔丁基酯，(117)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(118)4-{[3-(氨基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(119)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-酪氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(120)6，7-二乙氧基-4-{[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(121)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(122)6，7-二乙氧基-4-({2-甲基-3-[({[(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(123)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(124)4-{[2-乙基-3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(125)4-[(2-乙基-3-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(126)4-({2-乙基-3-[(L-缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(127)4-[(3-{[(3-环己基-L-缬氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(128)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-甲硫氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(129)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(130)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-苏氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(131)N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)-L-α-谷氨酰胺，(132)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(133)4-({3-[(L-精氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(134)4-({3-[(L-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(135)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-丝氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺，(136)4-[(3-{[(3-环己基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(137)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4S)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(138)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羟基-L-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(139)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(140)N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基苄基)-L-天冬酰胺，(141)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2S)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(142)4-[(3-{[(3-环己基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(143)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2R)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)-苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(144)4-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-烯酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(145)4-{[3-({[(2S)-氮杂环丁烷-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(146)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-L-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(147)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(148)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-硝基-D-苯丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(149)4-{[3-({[(1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(150)4-{[3-({[(1-氨基环己基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(151)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(152)4-{[3-({[(2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(153)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(154)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-哌啶-4-基-L-脯氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(155)4-[(3-{[(3-氨基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(156)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-苯丙氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(157)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(158)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(159)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(160)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(161)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(162)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(163)4-{[3-({[(2S)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(164)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(甘氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(165)4-{[3-({[2-氨基-4-(甲基亚磺酰基)丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(166)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-呋喃基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(167)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-2-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(168)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(169)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1，3-噻唑-4-基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(170)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-环戊基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(171)4-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-炔酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(172)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-正缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(173)4-{[3-({[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(174)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羟基-D-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(175)4-({3-[(β-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(176)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(177)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(178)4-{[3-({[N～5～-(氨基羰基)-L-鸟氨酰]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(179)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-D-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(180)4-[(3-{[(2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基羰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(181)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-异亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(182)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-缬氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(183)4-{[3-({[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(184)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[异丁酰基(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(185)7-{3-[乙酰基(异丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(186)6-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(187)6-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(188)6-{2-[乙酰基(异丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(189)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[异丁酰基(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(190)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[异丁酰基(异丙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(191)7-{3-[乙酰基(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(192)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[异丁酰基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(193)7-{3-[乙酰基(环丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(194)7-{3-[环丙基(异丁酰基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(195)7-[3-(乙酰基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(196)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-[3-(异丁酰基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(197)6-{2-[(环丙基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(198)6-{2-[(环丙基羰基)(异丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(199)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[异丙基(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(200)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}喹啉-3-甲酰胺，(201){3-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}异丙基氨基甲酸叔丁基酯，(202)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{异丙基[(异丙基氨基)羰基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(203)7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(204)6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(205)7-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)，(206)4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(207)7-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(208)4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺，(209)4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺，(210)6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-喹啉-3-甲酰胺，(211)7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(212)7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(213)4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(214)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(215)7-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(216)6-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(217)6-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-[(4-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(218)6-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-[(3-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(219)6-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(220)6-{2-[(2-氰基乙基)氨基]乙氧基}-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(221)6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(222)6-{3-[(氰基甲基)氨基]丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(223)6-[3-(氨基甲酰基甲基-氨基)-丙氧基]-4-(2-乙基-苯基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(224)N-[3-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)丙基]甘氨酸甲酯，(225)7-(3-氰基丙氧基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(226)乙酸2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]乙酯，(227)6-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(228)7-[3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(229)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(230)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(231)7-(环戊基氧基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(232)6-(环戊基氧基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(233)1-{3-[(3-(氨基羰基)-4-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}-1-甲基吡咯烷碘化物，(234)4-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(235)4-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(236)3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基丙烷-2-磺酸酯，(237)4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺，(238)4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺，(239)6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(240)6-{3-[(2-氰基乙基)氨基]-2-羟基丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(241)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-[2-羟基-3-(2-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(242)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-(2-羟基-3-哌嗪-1-基丙氧基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(243)6-{[(2R)-3-(环丙基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(244)6-{[(2S)-3-(环丙基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(245)6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(246)6-{[(2R)-3-(环丙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(247)6-{[(2S)-3-(环丙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(248)2-甲基丙酸3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基酯，(249)6，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(250)6，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(251)5-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯，(252)6，7-二乙氧基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氨基)喹啉-3-甲酰胺，(253)4-{[3-(叠氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(254)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(255)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-{3-[异丁酰基(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(256)4-{[3-(叠氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(257)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(258)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6-{3-[乙酰基(环丙基)氨基]-2-羟基丙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(259)6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(260)6-[3-(环丙基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(261)6-{[(2S)-3-(环丙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[2-乙基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(262)氨基{6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基苯基)氨基]喹啉-3-基}甲醇(263)6-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(264)4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲酰胺(265)6-(乙基氨基)-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(266)6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(267)6-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(268)[2-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(269){2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(270)6-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(271)4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺(272)6，7-二乙氧基-4-[(2-甲基环己基)氨基}喹啉-3-甲酰胺(273)4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺(274)4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.一种药用组合物，它包含根据权利要求1-4中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
16.一种制备权利要求15要求的药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1-14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
17.一种用于医疗的权利要求1-14中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种用于治疗由JAK3介导的疾病或病症的权利要求1-14中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1-14中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途器官移植性排斥、狼疮、多发性硬化病、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、鼻炎、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、阿尔兹海默氏病、白血病和其它自身免疫性疾病。
20.根据权利要求19的用途，该用途为制备用于治疗哮喘、宿主抗移植物排斥/移植排斥或类风湿性关节炎的药物。
21.一种治疗由JAK3介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的权利要求1-14中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21的方法，其中所述疾病或病症是哮喘、宿主抗移植物排斥/移植排斥或类风湿性关节炎。
23.一种制备权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括(a)使式(II)化合物 其中R1和R2如权利要求1中定义或者是其被保护的衍生物，及R20是离去基团，与式(III)化合物反应RX-NH2(III)其中RX如权利要求1中的式(I)的定义或者是其被保护的衍生物，或者(b)为制备式(I)化合物，其中R1和/或R2是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR3)pCO2R6、Y(CR32)pOR6或Y(CR32)pR6的基团，其中Y是氧，而R3、R4、R5和R6如权利要求1中定义，使式(IV)化合物 其中将被转化为基团Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR3)pCO2R6、Y(CR32)pOR6或Y(CR32)pR6的R1’或R2’是羟基，另一个R1’或R2’与RX一起如以上方法(a)中定义，与式(V)化合物反应L-(CR32)pR21(V)其中R21是NR4R5、CONR4R5、CO2R6、OR6或R6，且R4、R5和R6如权利要求1中式(I)中的定义或者是其被保护的衍生物，并且任选在方法(a)或(b)之后，·除去任何保护基，·将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物，·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及新的为JAK3激酶抑制剂的化合物、其制备方法以及含有所述化合物的药用组合物。式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是－CHOH或－C＝O。
文档编号A61P11/06GK1942445SQ200580011909
公开日2007年4月4日 申请日期2005年2月7日 优先权日2004年2月10日
发明者L·戴维, J·贾斯塔夫森, K·拉维特茨, T·穆西, A·尼斯蒂迪斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司